JPH06716B2 - フエニルノナテトラエン酸誘導体 - Google Patents

フエニルノナテトラエン酸誘導体

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JPH06716B2
JPH06716B2 JP60164183A JP16418385A JPH06716B2 JP H06716 B2 JPH06716 B2 JP H06716B2 JP 60164183 A JP60164183 A JP 60164183A JP 16418385 A JP16418385 A JP 16418385A JP H06716 B2 JPH06716 B2 JP H06716B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、Ｒ1は水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメ
チルであり；Ｒ2は低級アルコキシ、トリフルオロメチ
ル低級アルコキシまたは水素であり；Ｒ3は水素であ
り；Ｒ4は炭素原子８または９個の直鎖長を有するアル
キル基または−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨであり、ここ
でｎは６であり；Ｘは −Ｏ−または であり；Ｒ5は であり；Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は各々水素または低級
アルキルである、 の化合物及び、Ｒ9が水素である場合のその塩、その製
造方法並びに該化合物を含有する薬剤調整物に関する。
次の反応式１、２、３、４、５、６および７は上記式Ｉ
の化合物を製造するための図式的製造工程を表わす。
本発明の化合物において、「ハロゲン」なる用語には全
て４種のハロゲン、即ち塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素
が含まれ、塩素及び臭素が好ましい。本明細書に用いた
如き「低級アルキル」なる用語は炭素原子１〜７個を有
する直鎖状及び分枝鎖状の双方の低級アルキル基を示
す。好ましい低級アルキル基の中にはメチル、エチル、
イソプロピル、ｎ−ブチル等があり、メチル及びエチル
が特に好ましい。「低級アルコキシ」なる用語は炭素原
子１〜７個を含む低級アルコキシ基、例えばメトキシ、
エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ等を示す。
「トリフルオロメチル低級アルコキシ」なる用語は低級
アルコキシ置換基で置換されたトリフルオロメチルを示
し、この場合に、低級アルコキシは上に定義した通りで
ある。「アルキリデン」なる用語は末端炭素原子が２価
である脂肪族飽和炭化水素を示す。
「アリール」なる用語は未置換であるか、または１つも
しくはそれ以上の位置において低級アルキル基で置換さ
れていてもよい単核の芳香族炭化水素基、例えばフエニ
ルまたはトリル等、並びに未置換であるか、または１つ
もしくはそれ以上の位置において低級アルキル基で置換
されていてもよい多核の芳香族基、例えばナフチル、フ
エナンスリルまたはアンスリルを示す。好ましいアリー
ル基はフエニルである。
式Ｉの化合物の一具体例においては、Ｘは−Ｏ−であ
り、Ｒ7及びＲ8は低級アルキル、好ましくはメチルであ
る。他の好ましい具体例においては、Ｒ4は−（ＣＨ2）
yＨであり、ｙは６〜９、殊に８〜９、特に好ましくは
９である。本発明のこの具体例においては、Ｒ1、Ｒ2及
びＲ3は好ましくは水素であるか、或いはＲ1及びＲ3は
水素であり、そしてＲ2は低級アルコキシ、例えばメト
キシまたはエトキシであることができる。一方、この具
体例において、Ｒ2及びＲ3は水素であることができ、Ｒ
1は塩素またはフッ素であるか、或いはＲ1及びＲ2は水
素であることができ、Ｒ3は塩素またはフッ素である。
式Ｉの化合物の他の具体例においては、Ｒ4は−ＣＨ
2（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨである。式Ｉの化合物のこの具体
例において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は水素であるか、或いは
Ｒ1は塩素またはフッ素であり、Ｒ2及びＲ3は水素であ
る。一方、式Ｉの化合物のこの具体例においては、Ｒ1
及びＲ3は水素であり、そしてＲ2は低級アルコキシ、好
ましくはメトキシまたはエトキシである。また、Ｒ1及
びＲ2が水素であり、そしてＲ3が塩素またはフッ素であ
る式Ｉの化合物の具体例が好ましい。
また、本発明には製薬学的に許容し得る無毒性の無機ま
たは有機塩基による式Ｉの化合物の塩、例えばアルカリ
金属及びアルカリ土類金属塩が含まれる。好ましい塩の
中にはナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩、並び
にアンモニアまたは適当な無毒性のアミン、例えば低級
アルキルアミン例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−
低級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス（１−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはシクロアル
キルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、或いはベ
ンジルアミン、例えばＮ，Ｎ′−ジベンジル−エチレン
ジアミン及びジベンジルアミンによる塩がある。これら
の塩は、Ｒ9が水素である式Ｉの化合物を当該分野にお
いてよく知られた普通の方法によつて無機または有機塩
基で処理して製造することができる。
式Ｉの化合物並びにその塩は変形関節炎並びに関連した
疾患、例えば骨関節症を処置する際の病気調節剤(disea
se modifiers)として有効である。
式Ｉの化合物は変形関節炎及び関連した疾患にかかった
患者を処置するために用いることができる。かかる場
合、本化合物はこれらの病気に起因する骨関節の破壊を
減じ、並びに変形関節炎及び関連した疾患による骨関節
の炎症、熱及び痛みを感じることによって、これらの病
気の作用を改善する。また式Ｉの化合物及びその塩は免
疫性機能亢進(immune hyperactivity)、例えば移植自己
免疫、自己免疫病及び宿主に対する移植片一対一宿主病
(graft versus host disease)により生ずる病気を処置
する際に有用である。本発明の化合物の予想外の低毒性
は、化合物（全Ｅ）−９−〔２−（ノニルオキシ）フエ
ニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテト
ラエン酸がマウスにおいて腹腔内及び径口の双方で1000
mg/kgより大のLD50を有することによつて知ることがで
きる。
本発明の化合物が有効な抗関節炎剤であることは、ビリ
ンガム(Billingham)及びデイビス(Davies)による「ハン
ドブック・オブ・エクスペリメンタル・フアーマコロジ
ー("Handbook of Experimental Pharmacoloqy"、第５０
／II巻、１０８〜１４４頁〔編集者、ジエイ・アール・
ベイン(J.R.Vane)及びエス・エイチ・フエライラ(S.H.F
erreira)、Springer-Verlag、Berlin、１９７９〕に記載さ
れた慢性補助剤関節炎試験系に従って、本化合物をラッ
トに投与した場合、得られた結果から知ることができ
る。
この方法において、０日にアジユバンド〔ジギトニン0.
2％を含有する重油中の熱殺菌し、脱水した牛酪菌(Myco
bacterium butyricum)、0.５％（ｗ／ｖ）の懸濁液〕0.
０５mlを、個々に飼育した且つ飼料及び水を十分に与え
た雄のチヤールス・リバー・ルイス(Charles River Lew
is)ラット（１２０〜１４０ｇ）の右後足に足底下(subp
lautar)注射によつてアジユバント関節炎を誘発させ
た。足の容積（双方の足）をアジユバントの注射直後に
測定した。また関節炎の足における炎症−誘発された膨
化の発展に従って、３〜７日の間隔で、水銀肢体容積計
中に外側の踝のレベルに足を浸漬して足の容積を測定し
た。
薬剤を１日１回（アジユバントの注射の日から出発し
て）、賦形剤として0.２５ml／１００ｇ体重の投薬量で
ツウイン(Tween)８０（ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート）を用いて投与した。関節炎対照ラット
には毎日賦形剤のみを与えた。２３〜２５日目に、ラッ
トを殺し、血漿を捕集し、血漿線維素原レベルをイクス
ナー(Exner)等によりアメリカン・ジヤーナル・オブ・
クリニカル・パソロジイ(Amer.J.Clin Path)、７１：５
２１〜５２７（１９７９）に記載された如くして測定し
た（硫酸アンモニウム混濁度測定法）。試験薬剤の抗炎
症活性を、薬剤処置した関節炎ラットにおける足膨化
（特定の日、即ち４日〜２５日目の足容積−０日目の足
容積）の程度と賦形剤処置した関節炎ラットの足膨化の
程度とを比較して決定した。血漿線維素原のレベルにお
ける薬剤−誘発された減少、アジユバント−誘発された
関節炎によるラットの血漿中に増加する急性相蛋白質を
また抗炎症活性を定量するために用いた。
インドメタシン及び１３−シス−ビタミンＡと比較した
場合、本発明の種々な化合物による結果を次の第Ｉ表に
示す。
上記の第Ｉ表において、足容積における百分率減少は、
アジユバント関節炎に起因する膨化を減少させるため
に、本発明の化合物の有効性を立証する。この表中の結
果からわかるように、本発明の化合物はアジユバントに
起因する膨化を効果的に減少させる。更に本発明の化合
物は一般に変形関節炎に伴う血漿線維素原を減少させる
際に有効である。更に動物の体重増加からわかるよう
に、試験した投薬量で本発明の化合物は動物の体重増加
において実質的な減少をもたらさない。このことは本発
明の化合物によって示される毒性が少ないことを示して
いる。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は種々な
形態の薬剤調製物として用いることができる。これらの
調製物において、本化合物を経口投与単位形態、例えば
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、並びに注射可能な溶
液、座薬、乳液、分散液の形態、及び他の適当な形態で
投与することができる。式Ｉの化合物を含有する薬剤調
製物は、無毒性の製薬学的有機担体または無毒性の製薬
学的無機担体と配合することによって有利に製造され
る。製薬学的に許容し得る担体の典型的なものは、例え
ば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、黄色ワセリン及び通常用いられる製薬学的に許容し
得る担体である。また薬剤調製物には無毒性の補助物
質、例えば乳化剤、保存剤、湿潤剤等、例えばソルビタ
ンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、
ポリオキシエチレンソルビタン、ジオクチルナトリウム
スルホサクシネート等を含ませることができる。
勿論、本化合物を投与する１日当りの投薬量は用いる特
定の新規化合物、選んだ投与径路及び受容者(recipieu
t)の大きさによって変わるであろう。投与する投薬量は
正確な範囲に従わなくてもよいが、しかし通常、この量
は本発明の化合物の薬理学的機能の有効量であろう。式
Ｉの化合物またはその塩を投与する典型的な方法の例は
経口投与である。この径路によって、式Ｉの化合物また
はその塩を0.５mg／kg／日p.o.〜１００mg／kg／日p.o.
の投薬量で投与することができる。好ましくは本化合物
を１日当りの投薬量１〜３０mg／kg体重で単位経口投与
形態において患者に毎日投与することができ、１〜１０
mg／kgの投薬量が特に好ましい。
Ｘが−Ｏ−である式Ｉの化合物は反応式１を経て式 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の通りである、 の化合物から製造することができる。
反応式１において、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7及びＲ8は
上記の通りであり、Ｒ9′は低級アルキルであり、Ｚは
離脱性基(leaving group)であり、Ｙはアリール、好ま
しくはフエニルであり、そしてＺ′はハロである。
式IIIの化合物を反応工程(a)を介して、アルデヒド基を
アルコールに還元することによって式IVの化合物に転化
する。この反応はアルデヒドをアルコールに転化する普
通の還元剤を用いて行われる。工程(a)の反応におい
て、この目的に対する全ての普通の還元剤を用いること
ができる。この反応を行う際に、一般に還元剤としてア
ルカリ金属水素化ホウ素化物、例えば水素化ホウ素ナト
リウムを用いることが好ましい工程(a)の反応を行うた
めに、かかる還元反応には普通の条件を用いることがで
きる。Ｒ2がヒドロキシである場合、一般に式IIIの化合
物の還元及び式II−Ａの化合物へのその続いての転化
中、Ｒ2によって表わされるヒドロキシを保護すること
が好ましい。Ｒ2がヒドロキシである場合、該ヒドロキ
シ基を保護するために、普通の加水分解可能なヒドロキ
シ保護基、例えば低級アルカノイル基を用いることがで
きる。このエステル保護基を、式XIII及びXVIのビッテ
イヒ(Wittig)塩の生成後、または式Ｘのエーテルの生成
後、普通のエステル加水分解によつて開裂させることが
できる。
式IVの化合物を反応工程(b)を介して、式IVの化合物を
トリアリールホスフインヒドロハライドで処理すること
によって式VIの化合物に転化する。この方法において、
式VIのホスホニウム塩を生成する。この反応を行うため
に、アリル性アルコールをトリアリールホスフインヒド
ロハライドと反応させる普通の方法を用いることができ
る。式VIのホスホニウム塩をビッテイヒ反応を介して、
工程(c)において式VIIの化合物と反応させて式VIIIの化
合物を生成させる。工程(c)の反応を行うために、ビッ
テイヒ反応に用いられる全ての普通の条件を用いること
ができる。
一方、式IIIの化合物を反応工程(e)における如くして、
式IXの化合物のホスホニウム塩との反応を介して、式VI
IIの化合物に直接転化することができる。式IXのホスホ
ニウム塩と式IIIの化合物との反応による式VIIIの化合
物の生成は反応工程(c)に関連して述べた如き同一条件
を用いて行われる。
式VIIIの化合物を反応工程(d)における如く、式VIIIの
化合物を式Ｖの化合物でエーテル化またはアルキル化に
よって式Ｘの化合物に転化する。式Ｖの化合物におい
て、Ｚは普通の離脱性基、例えばメシルオキシ、トシル
オキシまたはハライドであることができる。工程(d)の
反応を行うために、ハライドまたは離脱性基との反応に
よるヒドロキシ基のエーテル化の普通の方法を用いるこ
とができる。
本発明の他の具体例によれば、Ｒ2が加水分解可能なエ
ステルを介して保護されるヒドロキシである式Ｘの化合
物は、式IIIの化合物の式Ｖの化合物によるアルキル化
またはエーテル化によって式XIの化合物を生成させるこ
とにより、式IIIの化合物から製造することができる。
この反応は工程(d)における如く、式IIIの化合物を式Ｖ
の化合物でアルキル化することによって行われる。Ｒ4
がヒドロキシアルキルである工程(f)及び(d)の反応にお
いては、Ｒ4に含まれるヒドロキシを保護する必要はな
い。このことは、この反応工程に用いる条件下で、式Ｖ
の化合物が式IIIの化合物または式VIIIの化合物と反応
して、アルキル鎖上に含まれるヒドロキシ基を保護する
必要なく、式XIの化合物または式Ｘの化合物を生成する
ためである。アルキル化またはエーテル化が式IIIの化
合物または式VIIIの化合物におけるフエニルヒドロキシ
部分で直接起こり、Ｒ4によつて示されるアルキル鎖に
含まれるヒドロキシ基との反応はたとえあるにしても少
ないであろう。式XIの化合物を還元によって反応工程
(g)を介して式XIIの化合物に転化する。式XIの化合物を
式XIIの化合物に転化するために、反応工程(a)に関連し
て述べた同一条件を用いることができる。
式XIIの化合物を反応工程(h)を介して、工程(b)に関連
して上に述べた方法において、式XIIの化合物をトリア
リールホスフインヒドロハライドで処理して式XIIIの化
合物に転化する。式XIIIの化合物を反応工程(i)を介し
て、式XIIIの化合物を式VIIの化合物と反応させて式Ｘ
の化合物に転化する。この反応工程は反応工程(c)に関
連して上に述べた如き同一方法で行われる。
本発明の他の具体例によれば、式Ｘの化合物は最初に式
XIの化合物を式XIVの化合物に転化することによって製
造される。式XIの化合物を式XXの化合物によるアルドー
ル縮合によって式XIVの化合物に転化する。式XIの化合
物を式XXの化合物と反応させて式XIVの化合物を生成さ
せるために、アルドール縮合の全ての普通の方法を用い
ることができる。次の工程において、式XIVの化合物を
ビニルマグネシウムハライドによるグリニアール反応或
いはビニルリチウムによるリチウム縮合反応を介して縮
合させ、式XVの化合物を生成させる。工程(k)の反応は
リチウム縮合またはグリニアール縮合反応において普通
の条件を用いて行うことができる。式XVの化合物を工程
(b)の反応に関連して上に述べた方法において、式XVの
化合物をトリアリールホスフインヒドロハライドと反応
させて式XVIの化合物に転化する。その後、式XVIの化合
物を反応工程(m)を介して、式XVIIの化合物との反応に
よって式Ｘの化合物に転化する。工程(m)の反応は工程
(c)の反応に関連して述べた如き標準ビッテイヒ反応を
用いて行われる。式XVIの化合物は式XVIIの化合物との
反応により式Ｘの化合物を生成する。式Ｘの化合物はエ
ステル加水分解によつて遊離酸、即ちＲ5がＣＯＯＨで
ある式Ｉの化合物に転化することができる。エステル加
水分解の任意の普通の方法によりＲ5がＣＯＯＨである
式Ｉの化合物を生成する。
Ｘが である式Ｉの化合物は反応式２を介して式 式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の通りである、の化合物
から製造される。
反応式２において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
0′、Ｚ′及びＹは上記の通りである。反応式２におい
て、Ｒ13はＲ4と同一であるが、Ｒ4に含まれるアルキル
基よりも炭素原子が１個少ない。従って、Ｒ13は炭素原
子３〜９個を含むアルキル基または-CH2(CH2)mCH2OHで
あり、ここでｍはｎよりも１つ小さい数、即ち５〜６の
整数である。反応式２において、Ｒ10は水素または炭素
原子１〜７個を含む低級アルキルであり、そしてＲ′10
は炭素原子１〜７個を含む低級アルキルである。この具
体例において、Ｒ″10はＲ′10によって示されたアルキ
ル基よりも１個少ない炭素原子を有する低級アルキルで
ある。
反応式２において、式XXIIの化合物をＺ′がハロゲンで
ある式XIXの酸塩化物と反応させ、式XXIIIの化合物を生
成させ、後者を式XXVIを化合物またはXXXIの化合物に転
化する。式XIXの化合物におけるＲ13が-CH2(CH2)mCH2OH
である場合、但しｍは炭素原子５〜６の整数である、Ｒ
13の置換基におけるヒドロキシ基の存在は式XXVIの化合
物または式XXXIの化合物の生成に対する反応に影響を与
えぬであろう。このヒドロキシ基は反応式２に示した一
連の反応を通して影響を受けずに残ることが見出され
た。
他方、このヒドロキシ基を、これらの反応を通して該ヒ
ドロキシ基を保護する加水分解可能なエーテル官能基を
生成させる方法によって、保護することができる。これ
らの反応を通してヒドロキシ基を保護するために、全て
の普通の保護基を用いることができる。好ましいエーテ
ル保護基の中にはテトラヒドロピラニルオキシ、ｔ−ブ
トキシ、トリ低級アルキルシリルオキシ、即ちトリメチ
ルシリルオキシ等が含まれる。Ｒ13として存在し得る末
端ヒドロキシ基を保護するために、全ての普通のエーテ
ル保護基を用いることができる。一方、反応式２に示し
た反応は末端ヒドロキシ基を保護せずに行うことができ
る。
反応の第一工程において、式XXIIの化合物を式XIXの化
合物と反応させて式XXIIIの化合物を生成させる。この
反応を行うために、アミンを酸ハライドと縮合させる全
ての普通の方法を用いることができる。次の工程におい
て、式XXIIIの化合物を反応工程(n)を介して、該式XXII
Iの化合物を還元剤で処理して、式XXIVの化合物に転化
する。この反応を行うために、任意の普通の水素化アル
カリ金属アルミニウム還元剤を用いることができ、好ま
しい還元剤は水素化リチウムアルミニウムである。この
反応を行うために、水素化アルカリ金属アルミニウム還
元剤による還元に対して普通の全ての条件を用いること
ができる。
式XXIVの化合物を中間体XXVを介して、式XXVIの化合物
に転化することができる。この方法の第一工程(o)にお
いて、式XXIVの化合物を、工程(b)の反応に関連して上
に述べた如くして、トリアリールホスフインヒドロハラ
イドとの反応によって、式XXXのホスホニウム塩に転化
する。式XXVの化合物を反応工程(p)を介して、式VIIの
アルデヒドとの反応によって式XXVIの化合物に転化す
る。（反応式１参照）。式XXVIの化合物を生成させる工
程(p)の反応は、前記の反応工程(c)に述べた如き同一方
法において、ビッテイヒ反応によって行われる。Ｒ9が
低級アルキルである式XXVIの化合物を必要に応じて普通
の塩基性加水分解によって遊離酸に転化することができ
る。式XXVIの化合物を遊離酸に転化するために、エステ
ルを加水分解する塩基性加水分解の全ての普通の方法を
用いることができる。他方では、Ｒ4が普通のエーテル
保護基でエーテル化された末端ヒドロキシ基を含む式XX
VIの化合物を酸加水分解によって遊離アルコールに転化
することができる。この反応を行うために、エーテルを
加水分解する全ての普通の方法を用いることができる。
式XXVIの化合物のエーテル加水分解は、エーテル保護基
Ｒ′9を加水分解するために用いる酸加水分解の前また
は後に行うことができる。他方では、反応式１における
式Ｘの化合物中のＲ4がエーテル化されたヒドロキシ基
を含む場合、式Ｘの化合物を、式XXVIの化合物と同様の
方法で加水分解することができる。
他方では、式XXIVの化合物を式XXXIの末端アミン化合物
に転化することができる。この反応において、式XXIVの
化合物を反応工程(q)を介して、式XXXIIの化合物を式XX
IIIの化合物に転化させる反応に関連して上に述べた同
一方法において、式XIX-Aの酸ハライドと反応させて式X
XVIIの化合物を生成させる。
式XXVIIの化合物を反応工程(r)を介して、工程(n)の反
応に関連して述べた如く、該式XXVIIの化合物を水素化
リチウムアルミニウム還元剤で処理して式XXIXの化合物
に転化する。
この反応式の次の工程において、式XXIXの化合物を反応
工程(s)を介して、トリアリールホスフインヒドロハラ
イドで処理して式XXXの化合物に転化する。この反応は
上記の反応工程(b)に関連して述べた如き同一方法で行
われる。式XXXの化合物を反応工程(t)を介して式VIIの
化合物との反応によって（反応式１）、式XXXIの化合物
に転化する。工程(t)の反応を行う際に、ビッテイヒ反
応を用いる。工程(t)の反応は工程(c)の反応に関連して
上に述べた如き同一方法において行うことができる。必
要に応じて、Ｒ′9が低級アルキルである式XXXIの化合
物を塩基性加水分解によって、遊離酸基を含む式XXXIの
対応する化合物に転化することができる。他方では、Ｒ
4が加水分解可能なエーテルの生成によって保護された
末端ヒドロキシ基を含む場合、式XXXIの化合物を普通の
エーテル加水分解によつて、Ｒ4が遊離ヒドロキシ基で
ある対応する化合物に転化することができる。このエー
テル加水分解はＲ′9で表わされたエステル基の加水分
解の前または後に行うことができる。
反応式２の反応において、Ｒ2がヒドロキシである場
合、このヒドロキシ基をエステル保護基の生成によって
保護することが好ましい。エステル保護基は式XXXのビ
ッテイヒ塩の生成後に除去することができる。
Ｘが である式Ｉの化合物は反応式３に示した如くして式 式中、Ｚ″はエーテルブロまたはヨードであり；Ｒ1、
Ｒ2及びＲ3は上記の通りであり； そしてＲ10は水素または低級アルキルである、の化合物
から製造される。反応式３において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ′9、Ｒ10、Ｒ13、Ｙ、Ｚ′及びＺ″
は上記の通りである。
反応式３において、式XXXVの化合物を最初に反応工程
(u)を介して式XXXIVの化合物と反応させて式XXXVIの化
合物を生成させる。この反応はビッテイヒ反応を介して
行われる。式XXXVIの化合物において、Ｒ13は-CH2-(C
H2)m-OHであることができ、この遊離ヒドロキシ基を、
必要に応じて前記の普通のエーテル基の生成によって保
護することができる。他方では、このＯＨ基は遊離ヒド
ロキシ基であることができ、エーテル保護基を用いて保
護する必要はないことが見出された。反応式３の反応を
行う際に、この遊離ヒドロキシ基は式XXXVIの化合物を
式XXXXIの化合物に転化する反応に影響されない。しか
しながら、良好な収率を得るために、一般にこのヒドロ
キシ基を加水分解可能なエーテルの生成を介して保護す
ることが好ましい。
工程(u)の反応は、反応工程(c)に関連して上に述べた如
き同一反応条件を用いて、式XXXVの化合物及び式XXXIV
の化合物間のビッテイヒ反応を介して行われる。
式XXXVIの化合物を反応工程(v)を介して、水素添加によ
って式XXXVIIの化合物に転化することができる。この反
応を行うために、全ての普通の水素添加法を用いること
ができる。普通の方法の水素添加には式XXXVIの化合物
を触媒の存在下において、不活性有機溶媒質中で水素ガ
スによつて処理することが含まれる。好ましい触媒には
パラジウムが含まれる。この反応を行う際に、全ての普
通の不活性有機溶媒を用いることができる。更に、触媒
的水素添加において普通の条件を反応工程(v)に用いる
ことができる。
この反応の次の工程において、式XXXVIIの化合物を反応
工程(w)を介して、該式XXXVIIの化合物をホルムアルデ
ヒドまたはホルムアルデヒドを遊離する化合物で処理し
て式XXXIXの化合物に転化する。この反応を行う際に、
式XXXVIIの化合物をまずアルカリ金属アルキル、例えば
ｎ−ブチルリチウムで金属化する。一般にこの反応は不
活性有機溶媒、例えばエーテル溶媒中で行われる。好ま
しい溶媒にはジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン
が含まれる。この反応を行う際に、温度及び圧力は臨界
的ではない。この反応を室温及び大気圧下で行うことが
できる。必要に応じて、高温及及び低温を用いることが
できる。式XXXVIIIの化合物をアルカリ金属アルキルで
処理した後、この反応媒質にホルムアルデヒドまたはホ
ルムアルデヒドを遊離する化合物を加える。この反応を
行う際に、ホルムアルデヒドを遊離し得る全ての普通の
化合物、例えばパラホルムアルデヒドを用いることがで
きる。この反応は式XXXVIIIの化合物の金属化を行う同
一反応媒質中で同一条件を用いて行われる。
式XXXIXの化合物を反応工程(x)を介して、式XXXIXの化
合物をトリアリールホスフインヒドロハライドで処理し
て、式XXXXの化合物に転化する。この反応は前記の如き
反応工程(b)に関連して述べた方法と同様にして行われ
る。式XXXXの化合物を反応工程(y)を介して、式VIIの化
合物との反応によつて、式XXXXIの化合物に転化する。
（反応式１参照）。この工程(y)の反応は反応工程(c)に
関連して述べた同一条件を用いて、ビッテイヒ反応を介
して行われる。式XXXXIの化合物を、Ｒ′9の代りに遊離
カルボキシル基を含む対応する化合物に転化することが
できる。この反応は前記と同様の普通のエステル加水分
解によって行われる。エステル加水分解の任意の普通の
方法を用いることができる。Ｒ4がエーテル保護基を用
いて保護された末端ヒドロキシ基を含む場合、このエー
テル基を普通のエーテル加水分解によって、例えば水性
無機酸を用いて加水分解し、遊離ヒドロキシ基を生成さ
せることができる。エーテル加水分解の任意の普通の方
法を用いることができる。保護されたエーテルヒドロキ
シ基を、式XXXXIの化合物の遊離酸を生成させるために
エステルの加水分解の前または後に加水分解することが
できる。
Ｘが である式Ｉの化合物の製造を意図する場合、反応式３に
おける式XXXVの化合物を反応工程(u)を介して、Ｒ13が
Ｒ4である式XXXIVの化合物と反応させ、Ｒ13がＲ4であ
る式XXXVIの化合物を生成させる。次にＲ4がＲ13である
この式XXXVIの化合物を式XXXVIIの化合物と同様な一連
の反応、即ち反応工程(w)、(x)及び(y)に付し、Ｘが である式Ｉの化合物を生成させる。
反応式３の反応において、式XXXVの化合物におけるＲ2
がヒドロキシ基である場合、この基を低級アルカン酸に
よってエステル化を介して保護することができる。この
エステル保護基を式XXXXのビッテイヒ塩の生成後に開裂
させることができる。
Ｘが である式Ｉ及びIIの化合物は反応式４の反応によって式 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＺ″は上記の通りである、 の化合物から製造することができる。反応式４におい
て、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ′9、Ｙ及び
Ｚ″は上記の通りであり、そしてＲ15はＲ4であるが、
但し、Ｒ15に含まれるヒドロキシ基は加水分解可能なエ
ーテル基、例えばテトラヒドロピラニル並びに前記のエ
ーテル基の形態で保護される。
式Ｌの化合物を式Ｌ−Ａのアルカリ金属アルコレートと
の反応によって式ＬＩの化合物に転化する。この反応は
アルカリ金属アルコレートとハライドとの反応において
は普通の条件を用いて、式Ｌの化合物を式Ｌ−Ａの化合
物と反応させることによって行われる。
この工程において、式ＬＩの化合物を最初に、式ＬＩの
化合物を金属化するために、式ＬＩの化合物をアルキル
リチウム、例えばｎ−ブチルリチウムで処理して式ＬII
の化合物に転化する。その後、金属化された式ＬＩの化
合物をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドを遊離
する化合物と反応させる。式ＬＩの化合物を式ＬIIの化
合物に転化する際、反応工程(w)に関連して述べた如き
同一反応条件がこの転化に用いられる。式ＬIIの化合物
を上記反応工程(b)に示した方法において、式ＬIIの化
合物をトリアリールホスフインヒドロハライドで処理し
て、式ＬIIIのホスホニウム塩に転化する。式ＬIIIのホ
スホニウム塩をビッテイヒ反応を介して式ＬVIIの化合
物と反応させ（反応式１参照）、式ＬIVの化合物を生成
させる。式ＬIVの化合物を生成させるこの反応は上記工
程(e)に関連して述べた如き同一方法において行われ
る。
式ＬIVの化合物におけるＲ15が保護されたヒドロキシ置
換基を含む場合、該置換基を、容易に除去し得るエーテ
ル基を加水分解する普通の方法によって加水分解し、遊
離ヒドロキシ化合物を生成させることができる。エーテ
ル保護基を加水分解する際の全ての普通の方法を用いる
ことができる。エーテル保護基を加水分解する際の普通
の条件は式ＬIVの化合物に含まれる他のエーテル基に影
響を及ぼさぬであろう。式ＬIVの化合物を普通のエステ
ル加水分解によって遊離酸に転化することができる。
式Ｌ、ＬＩ、ＬII及びＬIIIの化合物におけるＲ2がヒド
ロキシである場合、このヒドロキシ基を加水分解可能エ
ステル基、例えば低級アルカノイルオキシを介して保護
することが好ましい。加水分解可能なエステル保護基を
式ＬIIIのビッテイヒ塩を生成させた後に開裂させるこ
とができる。
必要に応じて、位置２−３、４−５、６−７及び８−９
で式Ｉの化合物内の二重結合はシスまたはトランス立体
配置であることができる。他方では、これらの化合物は
種々なシス及びトランス異性体の混合物であることがで
きる。式VIIの化合物において、これに含まれる二重結
合は、式Ｉの化合物内の二重結合の所望の立体配置に応
じて、シスまたはトランス立体配置であることができ
る。このビッテイヒ反応は例えば工程(c)、(e)、(i)等
において式Ｉ及びIIの化合物を製造する際に行われ、８
−９シス及びトランス異性体の混合物として８−９位置
に二重結合を生ずる。これらのシス及びトランス異性体
を普通の方法、例えば分別結晶等によって分離すること
ができる。
加えて、式Ｉの化合物が２−３位置にトランス立体配置
において二重結合を有する場合、この異性体を当該分野
において公知の普通の異性化法によって対応するシス二
重結合に転化することができる。これらの方法には式Ｉ
の化合物を不活性有機溶媒中にてヨウ素で処理すること
が含まれる。ヨウ素で異性化することによって、シス位
置に２−３二重結合を有する式Ｉの化合物を生ずる。
式Ｉの化合物には、これらの幾何異性体の混合物を含め
て、その幾何異性体の全てが含まれる。
Ｒ1がフルオロである式XIの化合物は新規な化合物であ
り、これらのものは反応式５に示した反応を介して式 式中、Ｒ2及びＲ3は上記の通りである、 の化合物から製造することができる。反応式５におい
て、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の通りである。
反応式５において、式ＬVの化合物をアリルブロマイド
との反応によってアルキル化する。Ｒ2がヒドロキシで
ある化合物を所望する場合、Ｒ2によって示されるヒド
ロキシ基がエステルによって保護されている式ＬVの化
合物、即ちＲ2が保護されたヒドロキシ基である式ＬVの
化合物を出発物質として用いる。式ＬVの化合物を式ＬV
Iの化合物に転化する反応を行うために、ヒドロキシ基
を臭化アリルでアルキル化する全ての普通の方法を用い
ることができる。式ＬVIの化合物を１９０〜２３０℃の
温度に加熱することにより、式ＬVIの化合物を式ＬVII
の化合物に転位させる。この転位は溶媒を使用せずに、
または高沸点炭化水素溶媒の存在下において行うことが
できる。Ｒ3が水素である場合、アリル基がベンゼン環
におけるフッ素置換分に対してｐ−位置にある式ＬVII
の化合物の異性体を有する混合物として、式ＬVIIの化
合物を生成する。この異性体を分離することができ、ま
たは続いての反応に用いることができ、そして後の工程
で反応混合物から分離することができる。
その後、式ＬVIIの化合物を、前記の反応工程(d)に示し
た如くして、式Ｖの化合物との反応によって（反応式
１）、式ＬVIIIの化合物を転化する。この反応の次の工
程において、式ＬVIIIの化合物を不活性有機溶媒の存在
下において強塩基、例えばアルカリ金属アルコレート、
好ましくはジメチルホキシド中のカリウムtert。-ブチレ
ートで異性化することにより、式ＬIXの化合物に転化す
る。式ＬIXの化合物を、該化合物ＬIXをオゾンガスで処
理することにより、式ＬXの化合物に転化する。この反
応を行う際に、−７０℃乃至−２０℃の温度を用いる。
更にこの反応は不活性有機溶媒中で行われる。全ての普
通の不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンの如きハ
ロゲン化された炭化水素を用いることができる。
式ＬXの化合物はＲ1がフルオロである式XIの化合物であ
る。この化合物を反応式１に示した反応に従って式Ｘの
化合物に転化することができる。
Ｒ2が式IIIの化合物においてヒドロキシである場合、２
個のヒドロキシ基が存在する。従って一般に、反応式６
に示した如く、式ＬXIの化合物から、Ｒ2が保護された
ヒドロキシ基である式XIの化合物を製造することが好ま
しい。この方法において、Ｘが−Ｏ−であり；Ｒ2がヒ
ドロキシであり；そしてＲ3及びＲ4が上記の通りである
式Ｉの化合物を製造することができる。反応式６におい
て、Ｒ1及びＲ15は、その結合した酸素原子と一緒にな
って、普通の加水分解可能な保護基、好ましくは低級ア
ルカノイルで保護されたヒドロキシである。
反応式６において、式ＬXIの化合物を、式ＬVの化合物
の式ＬVIの化合物への転化に関連して述べた如き同一反
応を用いて、式ＬXIIの化合物に転化する。（反応式６
参照）。次に式ＬXIIの化合物を、式ＬVI→ＬVIIの化合
物の転化に関連して述べた同一方法を用いて、式ＬXIII
の化合物に転化する。次の工程において、式ＬXIIIの化
合物を、反応式５における工程（ｇ′）に関連して述べ
た同一方法によって式ＬXIVの化合物に、次に反応式５
における工程（ｈ′）に関連して述べた方法によって式
ＬXVの化合物に転化する。式XVのブロモベンゼン化合物
の式ＬXVIのフエノール化合物への転化は、キドウエル
(Kidwell)及びダーリング(Darling)によりテトラヘドロ
ン・レターズ(Tetrahedron Letters)、５３１〜５３５
頁（１９６６）に記載された如き当該分野においてよく
知られた公知の方法によって行われる。
Ｒ2が保護されたヒドロキシ基である式XIの中間体、即
ち式XI−Ａの化合物を製造する次の工程において、該ヒ
ドロキシ基を普通の加水分解可能なエステル基でエステ
ル化することによって、式ＬXVIの化合物において保護
し、Ｒ15が結合した酸素と一緒になって加水分解可能な
エステル基を形成する式ＬXVIIの化合物を生成させる。
式ＬXVIIの化合物を製造するために、ヒドロキシ基を有
機酸、例えば炭素原子１〜７個を含む低級アルカン酸で
エステル化する全ての普通の方法を用いることができ
る。式XI−Ａの化合物を、式ＬIX→ＬXの化合物の転化
に関して上に述べた反応によって（反応式５参照）、式
ＬXVIIの化合物から生成させる。
反応式１における如く、式XI−Ａの化合物の式XVIの化
合物への転化を行う際に、一般に式XIIIまたはXVIのビ
ッテイヒ塩の生成後に、Ｒ2を形成するエステル置換基
を加水分解することが好ましい。
本発明の他の具体例によれば、Ｒ1がＣＦ3である式XIの
化合物（式XI−Ｂの化合物）は、反応式７に概要を述べ
た反応によって、式ＬXXの化合物から生成させることが
できる。この反応の第一工程において、式ＬXXの化合物
を、式VIIIの化合物を式Ｖの化合物と反応させて式Ｖの
化合物を生成させる工程(d)を介して、この反応に関連
して上に述べた同一方法を用いて式ＬXXIの化合物に転
化する。この反応において、Ｒ2がＯＨである場合、Ｃ
Ｆ3基に対してｏ−位置のヒドロキシ基においてアルキ
ル化が極めて徐々に起こる。従って、この基の保護は必
要でなく、その理由は、アルキル化がｍ−ヒドロキシに
よって好ましく進行するためである。この反応によって
得られるアルキル化された生成物の全ての混合物を普通
の分離法によって分離することができる。式ＬXXIの化
合物を、ベンゼン環をホルミル化する普通の方法によっ
て、例えばアルキルリチウム及びジメチルホルムアミド
で処理して式XIII−Ｂの化合物に転化する。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、しかし
限定するものではない。実施例中、エーテルはジエチル
エーテルであり、そして溶媒は真空下で除去した。
実施例１ 〔〔（２−（ノニルオキシ）フエニル〕メチル〕トリフ
エニルホスホニウムブロマイド ２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１０ｇ）を１−ブ
ロモノナン（１８０ｇ）、無水炭酸カリウム及びジメチ
ルホルムアミド（８００ml）と混合してアルキル化し
た。この混合物を８０℃に１４時間加熱した。次にヘキ
サン及び水を加え、ヘキサン抽出液を濃縮し、残渣を蒸
留し、２−ノニルオキシベンズアルデヒド（２１０ｇ）
を得た、沸点１２１℃（0.3mmHg）。エタノール（１０
００ml）中の上で製造した２−ノニルオキシベンズアル
デヒド（１００ｇ）の溶液を、過剰量の水素化ホウ素ナ
トリウム（６ｇ）で０℃にて処理し、その後、更に室温
で１５〜２０分間攪拌して還元し、化合物２−ノニルオ
キシベンジルアルコールをヘキサンで抽出して単離し
た。ヘキサンを真空下で除去し、粗製の２−ノニルオキ
シベンジルアルコール（９８ｇ）を得た。得られた２−
ノニルオキシベンジルアルコールをアセトニトリル（５
００ml）中のトリフエニルホスフイン臭化水素酸塩（１
４４ｇ）の混合物に加え、得られた溶液を環流下で１４
時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をテトラヒ
ドロフラン／エチルエーテル混合物から結晶させ、純粋
な〔〔２−（ノニルオキシ）フエニル〕メチル〕トリフ
エニルホスホニウムブロマイド（２０８ｇ）を得た。
実施例２ 〔（２−ヒドロキシフエニル）メチル〕トリフエニルホ
スホニウムブロマイド 実施例１に述べた如くして、２−ヒドロキシベンジルア
ルコールをアセトニトリル 中にてトリフエニルホスフ
イン臭化水素酸塩で処理し、〔（２−ヒドロキシフエニ
ル）メチル〕トリフエニルホスホニウムブロマイドを得
た。
実施例３ 全(E)−９−（２−ヒドロキシフエニル）−３，７−ジ
メチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエス
テル テトラヒドロフラン中の〔（２−ヒドロキシフエニル）
メチル〕トリフエニルホスホニウムブロマイドの溶液
（１モル）を−３５℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ム（2.１モル当量）によつてイリドに転化し、次に７−
ホルミル−３−メチル−２，４，６−オクタテトラエン
酸エチルエステル（１モル）にさらし、次に−７０℃で
更に１５分間攪拌した。有機生成物をヘキサン／酢酸エ
チル混合物（４：１容量部）及び希釈無機酸（２Ｍ水性
ＨＣｌ）で単離し、クロマトグラフイーにかけ、次いで
ジクロロメタン／ヘキサン混合物から結晶させた後、純
粋な全(E)−９−（２−ヒドロキシフエニル）−３，７
−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチル
エステルを得た（収率９０％）。
実施例４ 全(E)−９−（２−ヒドロキシフエニル）−３，７−ジ
メチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエス
テル １，２−エポキシブタン（７５０ml）中の２−ヒドロキ
シベンズアルデヒド（0.５モル）、（７−カルボキシ−
２，６−ジメチル−２，４，６−ヘプタトリエン−１−
イル）トリフエニルホスホニウムブロマイド（0.6モ
ル）の混合物を還流下で３０分間加熱し、冷却し、エー
テル／ヘキサン混合物（１：１容量部）に注ぎ、過
し、そして濃縮した。次に残渣をヘキサン／エーテル混
合物から結晶させ、全(E)−９−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテト
ラエン酸エチルエステルを得た（収率３８％）、融点１
４３〜１４５℃。
実施例５ （全Ｅ）−９−〔２−（ノニルオキシ）フエニル〕−
３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸 テトラヒドロフラン（１１００ml）中の〔〔２−（ノニ
ルオキシ）フエニル〕メチル〕トリフエニルホスホニウ
ムブロマイド（１５０ｇ）の溶液を−５０℃に冷却し、
固体塩の細かい懸濁液を得た。この混合物にヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの溶液（１８０ml、1.6モル）を
加え、イリドの溶液を得た。次にこの混合物を−４０℃
で更に１５分間攪拌し、−７０℃に冷却し、テトラヒド
ロフラン（２５０ml）に溶解した７−ホルミル−３−メ
チル−２，４，６−オクタリエン酸エチルエステル（６
５ｇ）で処理した。この臭化水素酸塩にヘキサン及び水
性メタノール（４０％）を添加し、次にヘキサン抽出液
を濃縮し、全(E)−９−〔２−（ノニルオキシ）フエニ
ル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラ
エン酸エチルエステル（６４ｇ、収率５８％）を得た、
融点５２〜５３℃。次にこのエステルを、エタノール
（１０００ml）中の該エステル（７０ｇ）の溶液を生成
させることによって加水分解した。この溶液を水酸化ナ
トリウム水溶液（水４００ml中８０ｇ）で処理し、還流
下で１時間加熱した。次に水及び水性無機酸を加え、固
体分をクロロホルムで抽出した。有機抽出液を濃縮し、
残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶させ、全
(E)−９−〔２−（ノニルオキシ）フエニル〕−３，７
−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸（３８
ｇ）を得た、融点１０２〜１０３℃。
実施例６ （全Ｅ）−９−〔２−（ノニルオキシ）フエニル〕−
３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸 水素化ナトリウム（２４ｇ、鉱油中５０重量％）及びジ
メチルホルムアミド（１０００ml）の混合物を１０℃に
て全(E)−９−（２−ヒドロキシフエニル）−３，７−
ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエ
ステル（0.４当量）で処理した。次に得られた混合物
を、全ての水素の発生が止まり、全(E)−９−（２−ヒ
ドロキシフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，
８−ノナテトラエン酸エチルエステルのナトリウム塩を
生成するまで、室温で攪拌した。次にこの塩溶液にジメ
チルホルムアミド（２００ml）中の１−ノニルトシレー
トの溶液（0.5当量）を加え、反応混合物を４５℃で１
４時間攪拌した。次にヘキサン／水を注意して加え、ヘ
キサン抽出液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフイーによって精製した。ヘキサンから結晶させ、
純粋な全(E)−９−〔２−（ノニルオキシ）フエニル〕
−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン
酸エチルエステルを得た。このエステルを実施例５にお
ける如くして加水分解し、（全Ｅ）−９−〔２−（ノニ
ルオキシ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，
６，８−ノナテトラエン酸を得た。
実施例７ （全Ｅ）−３，７−ジメチル−９−〔２−〔２，２−ジ
メチル−オクチル）オキシ〕フエニル〕−２，４，５，
８−ノナテトラエン酸 実施例１における如くして、２−ヒドロキシベンズアル
デヒドを２，２−ジメチル−１−ヨードオクタンと縮合
させて２−（２，２−ジメチル−オクチルオキシ）ベン
ズアルデヒドを生成させ、このものを２−（２，２−ジ
メチル−オクチルオキシ）ベンジルアルコールに還元
し、次に〔〔２−（２，２−ジメチル−オクチルオキ
シ）フエニル〕メチル〕トリフエニルホスホニウムブロ
マイドに転化した。実施例３に述べた如くしてこのホス
ホニウムブロマイドを７−ホルミル−３−メチル−２，
４，６−オクタトリエン酸と縮合させ、次に実施例３に
おける如くして加水分解し、（全Ｅ）−３，７−ジメチ
ル−９−〔２−〔（２，２−ジメチル−オクチル）オキ
シ〕フエニル〕−２，４，５，８−ノナテトラエン酸を
得た、融点１１３〜１１７℃（ジクロロメタン／ヘキサ
ン混合物から結晶化）。
実施例８ （全Ｅ）−３，７−ジメチル−９−〔２−〔（オクチル
オキシ）メチル〕フエニル〕−２，４，６，８−ノナテ
トラエン酸 テトラヒドロフラン／ヘキサン／ジメチルホルムアミド
の混合物中の、オクタノール及びｎ−ブチルリチウムか
ら製造したリチウムオクタノエートを２−ブロモベンジ
ルブロマイドと縮合させ、２−（オクチルオキシ）メチ
ルブロモベンゼンを得た。この物質をエーテル／ヘキサ
ン混合物中のｎ−ブチルリチウムで処理し、次にパラホ
ルムアルデヒドで処理し、２−（オクチルオキシ）メチ
ルベンジルアルコールを得た。次にこの物質をトリフエ
ニルホスホニウムブロマイドで処理し、〔〔２−〔（オ
クチルオキシ）メチル〕トリフエニルホスホニウムブロ
マイドを得た。実施例３における如くして、この物質を
７−ホルミル−３−メチル−２，４，６−オクタトリエ
ン酸エチルエステルと縮合させ、次に実施例５における
如くして加水分解し、（全Ｅ）−３，７−ジメチル−９
−〔２−〔（オクチルオキシ）メチル〕フエニル〕−
２，４，６，８−ノナテトラエン酸を得た、融点１２０
〜１２１℃（ジクロロメタン／ヘキサン混合物から結晶
化）。
実施例９ （全Ｅ）−９−〔２−クロロ−６−（ノニルオキシ）フ
エニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテ
トラエン酸 実施例１における如くして、２−クロロ−６−ヒドロキ
シ−ベンズアルデヒドを１−ブロモノナンでアルキル化
し、２−クロロ−６−ノニルオキシベンズアルデヒドを
得た。実施例１における如くして、水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元し、２−クロロ−６−ノニルオキシベンジル
アルコールが得られ、このものを実施例１の如くしてア
セトニトリル中のトリフエニルホスフイン臭化水素酸塩
で処理し、〔〔２−クロロ−６−ノニルオキシ〕フエニ
ル〕メチル〕トリフエニルホスホニウムブロマイドを得
た。実施例３に述べた如くして、７−ホルミル−３−メ
チル−２，４，６−オクタトリエン酸エチルエステルと
縮合させ、（全Ｅ）−９−〔２−クロロ−６−（ノニル
オキシ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，
８−ノナテトラエン酸エチルエステルを製造した。この
エステルを実施例５における如くして加水分解し、（全
Ｅ）−９−〔２−クロロ−６−（ノニルオキシ）フエニ
ル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラ
エン酸を製造した、融点１２９〜１３１℃（酢酸エチル
／ヘキサン混合物から結晶化）。
実施例１０ （全Ｅ）−９−（５−メトキシ−２−ノニルオキシフエ
ニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテト
ラエン酸 実施例１における如くして、２−メトキシ−２−ヒドロ
キシベンズアルデヒドをノニルブロマイドでアルキル化
し、水素化ホウ素ナトリウムで還元して５−メトキシ−
２−ノニルオキシ−ベンジルアルコールが得られ、この
ものをトリフエニルホスフイン臭化水素酸塩にさらし、
〔（５−メトキシ−２−ノニルオキシフエニル）メチ
ル〕トリフエニルホスホニウムブロマイドを得た。この
物質を実施例３における如くして、７−ホルミル−３−
メチル−２，４，６−オクタトリエン酸エチルエステル
と縮合させ、次に実施例５における如くして加水分解
し、（全Ｅ）−９−（５−メトキシ−２−ノニルオキシ
フエニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナ
テトラエン酸を得た、融点１２５〜１２６℃（メタノー
ルから結晶化）。
実施例１１ 全(E)−９−〔２−（８−ヒドロキシオクチル）オキ
シ〕フエニル−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
ナテトラエン酸 実施例６に述べた如くして製造したジメチルホルムアミ
ド中の全(E)−９−（２−ヒドロキシフエニル−３，７
−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチル
エステルのナトリウム塩を実施例６に述べた如くして
１，８−ジヒドロキシオクタンモノトシレートで処理
し、シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけた後、全
(E)−９−〔２−〔８−ヒドロキシオクチル）オキシ〕
フエニル−３，７−ジエチル−２，４，６，８−ノナテ
トラエン酸エチルエステルを得た。実施例５における如
くして加水分解し、全(E)−９−〔２−〔（８−ヒドロ
キシオクチル）オキシ〕フエニル〕−３，７−ジメチル
フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナ
テトラエン酸を得た、融点１２２〜１２３℃（酢酸エチ
ルから結晶化）。
実施例１２ 全(E)−〔５−（２−ノニルオキシフエニル）−３−メ
チル−２，４−ペンタジエニル〕トリフエニルホスホニ
ウムブロマイド アセトン（５００ml）に溶解した２−（ノニルオキシ）
ベンズアルデヒド（６２ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液
（１００ml、１Ｍ）によって１８時間室温で処理した。
次に塩水及び酢酸エチル／ヘキサン（１：１容量部）を
加えた。有機相を濃縮し、次にヘキサンから結晶させ、
４−（２−ノニルオキシフエニル）−３−ブテン−２−
オン（５３ｇ）を得た。
テトラヒドロフラン（２００ml）中の４−（２−ノニル
オキシフエニル）−３−ブテン−２−オン（５８ｇ）の
溶液をテトラヒドロフラン様のビニルマグネシウムブロ
マイドの溶液（２００ml、1.６Ｍ、更にテトラヒドロフ
ランで１に希釈）を−３０℃で加えた。添加終了後、
この混合物を０℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液（１００ml）及びエーテル（２）で反応を止
め、固体分を別した。有機抽出液を濃縮し、シリカゲ
ル上でクロマトグラフイーによって精製し、油として
(E)−５−（２−ノニルオキシフエニル）−３−ヒドロ
キシ−３−メチル−１，４−ペンタジエン（４０ｇ）を
得た。
アセトニトリル（２５０ml）中の(E)−５−（２−ノニ
ルオキシフエニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−
１，１−ペンタジエン（６６ｇ）の溶液をアセトニトリ
ル（３００ml）中のトリフエニルホスフイン臭化水素酸
塩（６６ｇ）のスラリに１０℃で加えた。室温に加温し
た後、この温度で混合物を２時間攪拌して溶液を得た。
次にこの溶液をヘキサン（２×２５０ml）で抽出し、ア
セトニトリル層を濃縮し（約４００ml）、そして−０℃
に冷却した。固体分を別し、アセトニトリル及びヘキ
サンで洗浄し、乾燥し、純粋な全(E)−〔５−（２−ノ
ニルオキシフエニル）−３−メチル−２，４−ペンタジ
エニル〕トリフエニルホスホニウムブロマイド（２１
ｇ）を得た。
実施例１３ 全(E)−〔５−（２−ノニルオキシフエニル）−３−メ
チル−２，４−ペンタジエニル〕トリフエニルホスホニ
ウムブロマイドから出発し、そして実施例５の方法を用
いて、イリデンを３−ホルミル−２−クロトン酸エチル
エステルと反応させ、シリカゲル上でクロマトグラフイ
ーにかけて精製し、そして実施例５における如くして、
水−エタノール性水酸化カリウムで加水分解した後、全
(E)−９−（２−ノニルオキシフエニル）−３，７−ジ
メチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸を得た。
実施例１４ （Ｚ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−９−〔２−（ノニルオキシ）フエ
ニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテト
ラエン酸 全(E)−９−〔２−（ノニルオキシ）フエニル〕−３，
７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチ
ルエステル（１０ｇ）をヨウ素（0.５ｇ）を含むヘキサ
ン（２００ml）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。ヘ
キサンをチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）で洗
浄してヨウ素を除去し、乾燥し、濃縮し、二重結合異性
体の混合物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフイー
に分離し、純粋な（Ｚ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−９−〔２−（ノ
ニルオキシ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，
６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル（1.５ｇ）を
得た。還流下にて水−エタノール性水酸化カリウムで加
水分解し、純粋な（Ｚ，Ｅ，Ｅ，Ｅ）−９−〔２−（ノ
ニルオキシ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，
６，８−ノナテトラエン酸を得た：融点１３５〜１３６
℃。
実施例１５ （Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｚ）−９−〔２−ノニルオキシ）フエニ
ル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラ
エン酸 実施例５における全(E)−９−〔２−（ノニルオキシ）
フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナ
テトラエン酸エチルエステルの結晶化により生じた母液
物質は種々な異性体を含む混合物であつた。クロマトグ
ラフイーによって精製し、純度８０％のエチルエステル
が得られ、このものを実施例５における如くして加水分
解した後、純粋な（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｚ）−９−〔２−ノニ
ルオキシ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，
６，８−ノナテトラエン酸を得た：融点１０５〜１０６
℃。
実施例１６ ２−デシル−１−ブロモベンゼン テトラヒドロフラン（200ml）中のノニルメチルトリフ
エニルホスホニウムブロマイド（0.1モル）を−１０℃
にてｎ−ブチルリチウム（0.1モル当量、ヘキサン中1.6
M）でイリデンに転化した。
次にテトラヒドロフラン（２５ml）中の２−ブロモベン
ゾアルデヒド（0.０９モル）を加え、この混合物を０℃
で３０分間攪拌した後、ヘキサン及び水性メタノール
（４０：６０）を加えた。ヘキサン抽出液を濃縮し、残
渣を蒸留し、２−（１−デセニル）−１−ブロモベンゼ
ン（９０％）を得た。
この物質を、炭素に担持させたパラジウム（１０％）を
含むヘキサンに溶解し、オレフイン性鎖が飽和するま
で、室温及び常圧で水素添加した。固体分を別し、ヘ
キサンを除去し、残渣を蒸留し、純粋な２−デシル−１
−ブロモベンゼン（８０％）を得た：沸点１２０℃（0.
001mmHg）。
実施例１７ ２−デシル−１−ヒドロキシメチルベンゼンエーテル
（１５０ml）に溶解した２−デシル−１−ブロモベンゼ
ン（0.1モル）をｎ−ブチルリチウム（0.11当量、ヘキ
サン中1.6M）で処理し、この混合物を室温で２時間攪拌
した。
次に乾燥パラホルムアルデヒド（0.2モル当量）を加
え、この混合物を室温で更に１８時間攪拌した。
次に水及びエーテルを加え、エーテル抽出液を乾燥し、
そして濃縮した。残渣をクロマトグラフイーにかけた
後、純粋な２−デシル−１−ヒドロキシメチルベンゼン
を得た（収率７５％）。
実施例１８ 全(E)−９−（デシルフエニル）−３，７−ジメチル−
２，４，６，８−ノナテトラエン酸 実施例１の方法によって、２−デシル−１−ヒドロキシ
メチルベンゼンをアセトニトリル中のトリフエニルホン
ホニウム臭化水素酸塩でホスホニウム塩に転化した。次
にこの塩をまずテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチ
ウムにさらし、次いで７−ホルミル−３−メチル−２，
４，６−ヘプタトリエン酸メチルエステルで処理した。
粗製の縮合生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイー
によつて精製し、次に塩基性加水分解に付し、純粋な全
(E)−９−（デシルフエニル）−３，７−ジメチル−
２，４，６，８−ノナテトラエン酸を得た：融点１０７
〜１０８℃（ヘキサン−エーテルから結晶化）。
実施例１９ 全(E)−９−（２−オクチルアミノフエニル）−３，７
−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチル
エステル ２−アミノベンジルアルコール（１モル）を０℃にてジ
クロロメタン−トリエチルアミン混合物中のオクタノイ
ルクロライド（2.2モル）で処理した。１０℃で３０分
間攪拌した後、混合物を水で洗浄し、エーテルを留去し
た。粗製の残渣をテトラヒドロフラン（２０００ml）に
溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１５００ml）
で処理し、室温で３時間攪拌した。
水及びエーテルを添加し、粗製のヒドロキシメチルオク
チルアミドを得た。クロマトグラフイーによって精製
し、純粋なオクチルアミド（８５％）を得た。
この物質（１００ｇ）をテトラヒドロフラン（５００m
l）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０００ml）中の
水素化リチウムアルミニウム（２モル当量）のスラリに
加えた。次に混合物を還流下で８時間加熱し、０℃に冷
却し、硫酸ナトリウム水溶液（１００ml）で反応を止め
た。
固体分を別し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーによって精製し、純粋な２
−ヒドロキシメチル−Ｎ−オクチルアマリン（７５ｇ）
を得た。
この物質をトリフエニルホスフイン臭化水素酸塩（1.1
当量）を含むアセトニトリル（３００ml）に溶解し、こ
の混合物を還流下で２４時間加熱し、次に濃縮した。残
渣をエーテルと共に砕解し、白色固体としてホスホニウ
ム塩を得た。
この物質をｎ−ブチルリチウム（1.5モル当量）と共に
０℃で１時間攪拌し、対応するイリデンに転化した。次
にテトラヒドロフラン中の過剰量の７−ホルミル−３−
メチル−２，４，６−ヘプタトリエン酸エチルエステル
（1.6モル当量）を加え、この混合物を１０℃で１時間
攪拌した。
ヘキサン及び水性メタノール（２：３）を加え、ヘキサ
ンを真空下で除去し、粗製のカップリングした生成物を
得た。シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ、ヘキ
サンから結晶させ、純粋な全(E)−９−（２−オクチル
アミノフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８
−ノナテトラエン酸エチルエステル（２５％）を得た：
融点３８〜４０℃。
実施例２０ ２−フルオロ−６−ノニルオキシベンジルアルコール 炭酸カリウム（１６５ｇ）を含むジメチルホルムアミド
（１０００ml）中の３−フルオロフエノール（１００
ｇ）の溶液をアリルブロマイド（１１５ｇ）で処理し、
８０℃に１８時間加熱した。
次に水及びヘキサンを加え、ヘキサン抽出液を水酸化ナ
トリウム水溶液（５％）、飽和塩水で洗浄し、濃縮し、
アリルエーテル（１５５ｇ）を得た。この物質（１３４
ｇ）を２２０℃に１６時間加熱し、３−フルオロ−２−
（２−ブテニル）フエノール及び５−フルオロ−２−
（２−ブテニル）フエノールの混合物を得た。この混合
物を１−ブロモノナン（１７０ｇ）及び炭酸カリウム
（１５０ｇ）を含むジメチルホルムアミド（２０００m
l）に溶解し、８０℃に１６時間加熱した。水で希釈
し、ヘキサンで抽出し、濃縮した際、生成物の混合物を
得た。蒸留によって３−〔（２−フルオロ−６−ノニル
オキシ）フエニル〕−ブテン及び３−〔（３−フルオロ
−２−ノニルオキシ）フエニル〕−ブテンの混合物（１
８６ｇ）を得た：沸点１２０〜１２５℃／0.1mm）。
カリウムtert.−ブチレート（1.5g）を含むジメチルス
ルホキシド（１０００ml）中の異性体混合物（１８５
ｇ）を室温で６時間放置した。水を加え、ヘキサンで抽
出し、１−〔（２−フルオロ−６−ノニルオキシ）フエ
ニル〕−ブテン及び１−〔（３−フルオロ−２−ノニル
オキシ）フエニル〕−ブテンの混合物を得た。
この異性体混合物（１７５ｇ）をジクロロメタン及びメ
タノールの混合物（９：１、２０００ml）に溶解し、−
４０℃でオゾン気流に８時間さらした。この時間後、反
応混合物を水、ヘキサン及びジメチルスルフアイドの混
合物（１００ml）に注ぎ、室温で１時間攪拌した。
ヘキサン抽出液を洗浄し（水）、乾燥し （ＭｇＳＯ4）、更にジメチルスルフアイド（５０ml）
で処理し、室温で１６時間放置した。
溶媒を除去し、２−フルオロ−６−ノニルオキシベンズ
アルデヒド及び４−フルオロ−２−ノニルオキシベンズ
アルデヒドの混合物（１５５ｇ）を得た。
エタノール（２０００ml）中のこのアルデヒドの混合物
（１５０ｇ）を５℃で水素化ホウ素ナトリウム（１５
ｇ）にさらし、次に室温で３０分間攪拌した。水（１５
００ml）、塩水（５００ml）を加え、このアルコールの
混合物をヘキサンで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけ（５％酢酸エチ
ル−ヘキサン混合物）、純粋な２−フルオロ−６−ノニ
ルオキシベンジルアルコール（７６ｇ）を得た。
実施例２１ （全Ｅ）−９−〔２−フルオロ−６−（ノニルオキシ）
フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナ
テトラエン酸 アセトニトリル（２５０ml）中の２−フルオロ−６−ノ
ニルオキシベンジルアルコール（１９ｇ）及びトリフエ
ニルホスフイン臭化水素酸塩（２６ｇ）の混合物を還流
下で１４時間加熱し、次に濃縮乾固させ、〔〔（２−フ
ルオロ−６−ノニルオキシ）フエニル〕メチル〕トリフ
エニルホスホニウムブロマイド（４２ｇ）を得た。この
ホスホニウム塩を−５０℃に冷却したテトラヒドロフラ
ン（６００ml）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（４５m
l、ヘキサン中1.６Ｍ）で処理した。
−５０℃で更に１５分間攪拌した後、７−ホルミル−３
−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸エチルエステ
ル（8.4g）を加え、この反応混合物を室温に加熱し、更
に１５分間攪拌した。次にヘキサンを加え、混合物を
水、４０％水性メタノールで洗浄し、そして乾燥した
（ＭｇＳＯ4）。ヘキサン抽出液を濃縮し、クロマトグ
ラフイーによつて精製し（５％エーテル−ヘキサン）、
純粋なトランス異性体（１１ｇ）を得た。
ヘキサン−酢酸エチルから結晶させ、（全Ｅ）−９−
〔２−フルオロ−６−（ノニルオキシ）フエニル〕−
３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸
エチルエステル（9.5g）を得た。
エタノール（１５０ml）中の上記エステル（6.5g）の溶
液を水（４０ml）中の水酸化カリウム（７ｇ）の溶液で
処理し、還流下で１時間加熱した。冷却した反応混合物
を冷水性塩酸中に注ぎ、酸をクロロホルムで抽出した。
溶媒を除去し、ヘキサン−酢酸エチルから結晶させ、純
粋な（全Ｅ）−９−〔２−フルオロ−６−（ノニルオキ
シ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−
ノナテトラエン酸を得た：融点１０７〜１０９℃。
実施例２４ 実施例２２の方法によって、活性成分（項１）が（全
Ｅ）−９−〔２−フルオロ−６−（ノニルオキシ）フエ
ニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテト
ラエン酸であることを除いて、カプセル剤を製造した。
実施例２５ 実施例２４と同様の方法において、活性成分（項１）が
（全Ｅ）−９−〔２−フルオロ−６−（ノニルオキシ）
フエニル〕−３，７−ジメチル−３，４，６，８−ノナ
テトラエン酸であることを胸いて、錠剤を製造した。
実施例２９ 〔〔２−トリフルオロメチル−６−（ノニルオキシ）フ
エニル〕メチル〕トリフエニルホスホニウムブロマイド ジメチルホルムアミド中のα，α，α−トリフルオロ−
ｍ−クレゾール（５１ｇ）、１−ブロモノナン（７０
ｇ）、炭酸カリウム（１００ｇ）の混合物を８５℃に４
８時間加熱した。水及びヘキサンを添加し、純粋な（３
−トリフルオロメチル）フエニルノニルエーテル（８９
ｇ）を得た：沸点１１５℃／0.1mmHg。エーテル（1.5
）中のこの生成物（８９ｇ）を−２０℃でｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中1.5M；233ml）と混合し、次に室
温で２時間攪拌した。この混合物を−４０℃に冷却し、
エーテル（１００ml）中の過剰量の乾燥ジメチルホルム
アミド（４０ml）で処理し、０℃に加温し、次に水で処
理した。ヘキサンで抽出し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかけ（５％エーテル−ヘキサン）、（２−ト
リフルオロメチル−６−ノニルオキシ）ベンズアルデヒ
ド（３５ｇ）を得た。この生成物を実施例１に示した方
法によって、エタノール中にて水素化ホウ素ナトリウム
で還元し、シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけた
後、（２−トリフルオロメチル−６−ノニルオキシ）ベ
ンゼンメタノール（３２ｇ）を得た。この物質（３１
ｇ）を実施例１に示した方法によって、トリフエニルホ
スフイン臭化水素酸塩との反応により、〔〔２−トリフ
ルオロメチル−６−（ノニルオキシ）フエニル〕メチ
ル〕トリフエニルホスホニウムブロマイドに転化した。
実施例３０ （全Ｅ）−９−〔２−（トリフルオロメチル）−６−
（ノニルオキシ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，
４，６，８−ノナテトラエン酸 テトラヒドロフラン（６００ml）中の〔〔２−トリフル
オロメチル−６−（ノニルオキシ）フエニル〕トリフエ
ニルホスホニウムブロマイド（97ミリモル）を実施例３
に示した方法によって、７−ホルミル−３−メチル２，
４，６−オクタトリエン酸エチルエステルとの反応によ
り、（全Ｅ）−９−〔２−（トリフルオロメチル）−６
−ノニルオキシ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，
４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステルを得た。
クロマトグラフイーによって精製し、ヘキサンから結晶
させ、純粋なエチルエステル（４１％）を得た。実施例
５における如くして加水分解し、純粋な（全Ｅ）−９−
〔２−（トリフルオロメチル）−６−（ノニルオキシ）
フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナ
テトラエン酸（３ｇ）を得た：融点１３５〜１３６℃
（酢酸エチル−ヘキサンから結晶化）。
実施例３１ （全Ｅ）−９−〔２−（ヘキシルオキシ）フエニル〕−
３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸 ２−ヒドロキシベンズアルデヒド及び１−ブロモヘキサ
ンを反応させて実施例１の方法によって製造した〔〔２
−（ヘキシルオキシ）フエニル〕トリフエニルホスホニ
ウムブロマイドを実施例３の方法によって（全Ｅ）−９
−〔２−（ヘキシルオキシ）フエニル〕−３，７−ジエ
チル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸を得た、融点
１３７〜１３８℃（エタノールから結晶化）。
実施例３２ 〔〔２−（ノニルオキシ−５−（ヒドロキシ）フエニ
ル〕メチル〕トリフエニルホスホニウムブロマイド テトラヒドロフラン（５００ml）中の４−ブロモフエノ
ール（１モル）の溶液を２５℃でジメチルホルムアミド
（1.2）中の水素化ナトリウム（1.17モル）のスラリ
に加えた。反応終了後、アリルクロライド（1.32モル）
を加え、４５℃で更に３時間攪拌した後、生成物を水及
びヘキサンで単離した。蒸留によってアリル−（４−ブ
ロモフエニル）エチルを得た、沸点６５〜６７℃／0.1m
m（８２％）。この物質をジメチルアナリンと共に１９
５℃に４時間加熱し、次に蒸留し、２−アリル−４−ブ
ロモフエノール（0.81モル）を得た。テトラヒドロフラ
ン（２００ml）中のこの物質（0.81モル）の溶液をジメ
チルホルムアミド（１）中の１−ブロモノナン（0.8
モル）、水素化ナトリウム（0.92モル）、ヨウ化カリウ
ム（１ｇ）の混合物に２５℃で加えた。水素の発生が終
了した後、混合物を５０℃に１４時間加熱し、冷却し、
過剰量の水に加え、ヘキサンで抽出した。蒸留によって
ノニル−（２−アリル−４−ブロモフエニル）エーテル
（２５６ｇ）を得た：沸点１４７〜１５６℃／0.1mm。
ジメチルスルホキシド（１）及びテトラヒドロフラン
（0.5）中の上記物質（２５５ｇ）をカリウムtert.−
ブチレート（２ｇ）と共に３５〜４０℃に２時間加熱
し、次に酢酸（５ml）及び水で反応を止めた。反応生成
物をヘキサンで単離し、純水な１−〔２−（ノニルオキ
シ−５−（ブロモ）フエニル〕プロペン（２３４ｇ）を
得た：沸点１４５〜１５５℃／0.1mm。テトラヒドロフ
ラン（６００ml）中の上記物質（0.56モル）の溶液を５
５℃で３時間、マグネシウム（１モル）によってグリニ
アール試薬に転化した。反応終了後、混合物を０℃に冷
却し、エーテル（２００ml）中のトリメチルボレート
（0.75モル）で処理した。２５℃で更に３０分間攪拌し
た後、混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム（１０
％）及び過酸化水素（１０％、５００ml）の混合物にさ
らし、２５℃で更に１時間攪拌した。水及びヘキサンを
加え、ヘキサンを真空下で除去した後、粗製の物質を得
た。粗製の生成物をシリカゲルの栓に通し、ｐ−〔２−
（１−プロペニル）−４−（ノニルオキシ）フエニル〕
フエノール（７３ｇ）を得た。この物質（0.8g）をジク
ロロメタン中のアセチルクロライド及びトリエチルアミ
ンでアセチル化し、〔２−（１−プロペニル）−４−
（ノニルオキシ）−１−（アセトキシ）〕ベンゼン（８
９％）を得た。この物質（９９ｇ）をメタノール（１５
０ml）及びジクロロメタン（1.5）の混合物に溶解
し、全ての出発物質を消費するまで、−４０℃にてオゾ
ンで処理した。次にジメチルスルフアイド(50ml)及び水
（５００ml）を加え、２５℃で３０分間はげしく攪拌し
た後、有機相を乾燥し（MgSO4)、濃縮し、〔２−（ノニ
ルオキシ−５−（アセトキシ）〕ベンズアルデヒド（８
３ｇ）を得た。この物質（８０ｇ）をエタノール（１
）中の水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ）で２時間２０
℃にて還元し、粗製の〔２−（ノニルオキシ−５−（ア
セトキシ）〕ベンゼンメタノールが得られ、このものを
直ちに６０℃で３０分間、エタノール（１）中の水性
水酸化カリウム（３００ml、４０％）にさらした。水性
酸（６Ｍ塩化水素）で酸性にし、クロロホルムで抽出
し、濃縮した際に粗製の生成物が得られた。残渣をヘキ
サンと共に砕解し、固体として純粋な〔３−（ヒドロキ
シメチル）−４−（ノニルオキシ）〕フエノール（６３
ｇ）を得た。アセトニトリル（0.5）及びトリフエニ
ルホスフイン臭化水素酸塩（８６ｇ）の混合物中の上記
物質（６２ｇ）の溶液を還流下で１４時間加熱し、５０
℃で濃縮乾固させ、ガラスとして〔〔２−（ノニルオキ
シ）−５−（ヒドロキシ）フエニル〕メチル〕トリフエ
ニルホスホニウムブロマイドを得た。
実施例３３ （全Ｅ）−９−〔５−ヒドロキシ−２−（ノニルオキ
シ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−
ノナテトラエン酸 テトラヒドロフラン（1.5）中の〔〔２−（ノニルオ
キシ）−５−（ヒドロキシ）フエニル〕メチル〕トリフ
エニルホスホニウムブロマイド（0.２３モル）を−７０
℃にてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M；315ml）
で処理し、次にテトラヒドロフラン中のエチル８−ホル
ミル−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエノ
エート（５９ｇ）で処理した。この混合物を-15℃に加
温し、酢酸で酸性にし、エーテル及び水性エタノール
（４０％）で抽出した。シリカゲル上でクロマトグラフ
イーによって精製し、純粋な（全Ｅ）−９−〔５−ヒド
ロキシ−２−（ノニルオキシ）フエニル〕−３，７−ジ
メチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエス
テルを得た。このエステル（６ｇ）を実施例５に示した
方法によって加水分解し、（全Ｅ）−９−〔５−ヒドロ
キシ−２−（ノニルオキシ）フエニル〕−３，７−ジメ
チル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸（3.５ｇ）を
得た：融点１７０〜１７３℃（酢酸エチルから結晶
化）。
実施例３４ （全Ｅ）−９−〔２−（ノニルオキシ）−５−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フエニル〕−３，７−
ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸 （全Ｅ）−９−〔５−ヒドロキシ−２−（ノニルオキ
シ）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−
ノナテトラエン酸エチルエステル（4.4g）をジメチルホ
ルムアミド（２００ml）中の炭酸カリウム（７ｇ）及び
２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トルエンスルホ
ネート（６ｇ）と共に９０℃に７２時間加熱した。水及
びヘキサンで処理し、次にシリカゲル上で精製し、純粋
なエチルエステル（0.75g）を得た。このエステル（0.9
g）を実施例５の方法によって加水分解し、テトラヒド
ロフラン及びヘキサンの混合物から結晶させた後、純粋
な（全Ｅ）−９−〔２−（ノニルオキシ）−５−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フエニル〕−３，７−
ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸（0.6g）
を得た：融点１２１℃。
実施例３５ （Ｚ）−〔〔２−（１−デセニル）フエニル〕メチル〕
トリフエニルホスホニウムブロマイド及び（Ｅ）−
〔〔２−（１−デセニル）フエニル〕メチル〕トリフエ
ニルホスホニウムブロマイド 実施例１６で製造した如き２−（１−デセニル）−１−
ブロモベンゼンの（Ｅ，Ｚ）混合物（１：４）を実施例
１７の方法によって、２−（１−デセニル）−１−ヒド
ロキシメチルベンゼンの（Ｅ，Ｚ）混合物に転化した。
この混合物をシリカゲル上でクロマトグラフイーによっ
て分離し、純粋な（Ｅ）及び（Ｚ）アルコールを得た。
実施例１における如くして、この異性体の各々をトリフ
エニルホスフイン臭化水素酸塩と反応させ、対応するホ
スホニウム塩、即ち（Ｚ）−〔〔２−（１−デセニル）
フエニル〕メチル〕トリフエニルホスホニウムブロマイ
ド及び（Ｅ）−〔〔２−（１−デセニル）フエニル〕メ
チル〕トリフエニルホスホニウムブロマイドを得た。
実施例３６ （全Ｅ）−９−〔２−（１−デセニル）フエニル〕−
３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸 実施例１に示した方法によって、（Ｅ）−〔〔２−（１
−デセニル）フエニル〕メチル〕トリフエニルホスホニ
ウムブロマイドを（全Ｅ）−９−〔２−（デセニル）フ
エニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテ
トラエン酸に転化した。実施例１における如くして塩基
によって加水分解し、粗製の酸をアセトニトリルから結
晶させ、（全Ｅ）−９−〔２−（１−デセニル）フエニ
ル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラ
エン酸を得た、融点１０５〜１０７℃。
実施例３７ （Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｚ）−９−〔２−（１−デセニル）
フエニル〕−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナ
テトラエン酸 実施例３６における如くして、（Ｚ）−〔〔２−（１−
デセニル）フエニル〕メチル〕トリフエニルホスホニウ
ムブロマイドを用いて表題の化合物を製造した。このエ
チルエステルを加水分解し、粗製の酸をエーテルから結
晶させ、純粋な（Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｅ，Ｚ）−９−〔２−
（１−デセニル）フエニル〕−３，７−ジメチル−２，
４，６，８−ノナテトラエン酸を得た、融点１０３〜１
０５℃。
以下の実施例において、化合物Ａは全（Ｅ）−９−〔２
−（ノニルオキシ）フエニル〕−３，７−ジメチル−
２，４，６，８−ノナテトラエン酸である。以下の実施
例において、化合物Ａを炎症の動物モデル及びアジユバ
ント関節炎に対するある慢性モデルにおいて、その抗炎
症活性に対する種々な試験によって試験した。
全ての試験において、化合物Ａ及び同時に試験した他の
レチノイド(retinoids)を酸化防止剤としてプロピルガ
レート0.05％を含む落花生油中に組成物化した。使用投
薬量はラットに対して3ml・kg-1及びマウスに対して10ml
・kg-1であった。対照には落花生油賦形剤の適当な容量
を投与した。
実施例３８ メチル化したウシ血清アルブミン（ＭＢＳＡ）に対する
遅延した過感作における化合物Ａの効果 動物 雄及び雌ＭＦＩマウス亜株Ｅ３３。初期体重ほぼ２５g
m。
物質 メチル化したウシ血清アルブミン（ＭＢＳＡ）〔シグマ
(sigma)〕、フロインド(Freunds)完全アジユバント〔デ
イフコ(Difco)〕。
方法 １０匹のマウス群を両腹部にＭＢＳＡ及びフロインド完
全アジユバントの油中水の乳液0.０５mlで皮下注射して
感作させた（０日）。９日目に、マウスの一定の号に１
％ＭＢＳＡ溶液２０μｌ及び反対の足(contralateral p
aw)に水２０μｌを注射して、マウスをチヤレンジさせ
た。２４時間後、水銀置換肢体容積計によって足の容積
を測定した。水にチヤレンジさせた足と比較して、ＭＢ
ＳＡ−チヤレンジさせた足の容積における平均百分率増
加を各処置群に対して計算した。賦形剤及びレチノイド
の投与を０日に開始し、そして９日目に終了させた。
結果 結果を次の第II表に示す。
各群はマウスの雄４匹及び雌６匹からなっていた（別々
のかごに入れた）。薬剤を10ml・kg-1の投与容量で経口
的に投与した（１０回投与）。
ｎｓ．顕著でない。スチユーデント・ツウーテイルド(S
tudent′s two-tailed)ｔ試験と比較して＊＊ｐ＜0.01
＊＊＊ｐ＜0.001。
実施例３９ ラットにおけるアジユバント関節炎発現における化合物
Ａの効果 動物 初期体重範囲１１０〜１４０ｇを有するＡＨＨ／Ｒ雌ラ
ット（ＰＶＧ由来）を用いた。
物質 注射用アジユバント。液体パラフイン中の5mg・Ml-1の加
熱殺菌した結核菌(M.tuberculosis)（ヒト菌株Ｃ、ＤＴ
及びＰＮ）の均等化した懸濁液を調製した。
方法 ラットを無作別に５匹の群に分け、アジユバント関節炎
を、各ラットの右後足中にアジユバント懸濁液0.1mlの
足のうら注射によって誘発させた。試験化合物をアジユ
バント注射の日から開始して毎朝挿管法によって投与し
た。対照ラットの２群に、比較目的に対して誘発させた
３匹の正常ラットの群と同様に、賦形剤を投与した。最
初の週末（５日及び６日目）を除いて、１５日目に試験
が終るまで、投与を毎日行った。処置した群を第III表
に示し、これには標準レチノイドとしてエトレチネート
が含まれる。右後足の容積の測定を最初に行い、２日及
び４日後、そしてアジユバント注射（第一相）後に行っ
た。次に右及び左後足の容積を、１５日間の実験終了ま
で（第二相）、８日目及び２日または３日毎に測定し
た。この時点で、各踝関節の動き並びに鼻、耳、前足、
左後足及び尾における第二病変の出現率及び重さを、そ
れぞれ任意の評点系を用いて、可能な屈曲度の項として
評価した。
結果の評価 注射した足に対する時間経過曲線を、第一膨化を反映す
るために０日〜４日及び８日〜１５日（第二膨化）から
積分した。注射しなかった足における第二膨化を同様に
８日〜１５日から積分した。各積分した面積に対して平
均±ｓｅを計算する特定のコンピユーター・プログラム
を用いて計算を行つた。対照からの顕著な差異をスチユ
ーデント試験（２テイルド）によって測定し、対照面積
からの百分率減少を計算した。また関節の動きにおける
百分率改善及び病変評点における百分率減少を測定し
た。後者の場合、生のデータを用いる対照評点からの差
異を表現するために、ウイルコクソン・ランク・サム(W
ilcoxon rank sum)試験（２テイルド）を用いた。各群
における平均体重変化を記録した。
結果 その結果を次の第III表に示す。
実施例４０ 確立されたタイプIIコラーゲン関節炎における化合物Ａ
の効果 動物 雄及び雌のアルダーレイ・パーク(Alderley Park)種１
ラット。
物質 タイプ２コラーゲン（ウシ鼻中隔軟骨から製造したも
の）、フロインド不完全アジユバント (Difco) 方法 0.４５Ｍ NaCl、0.02Ｍトリス(Tris)、pH7.４、中のタ
イプ２コラーゲンのmg・ml-1溶液及びフロインド不完全
アジユバントの等部からなる油中水の乳液１mlを皮内に
注射して、ラットをタイプ２コラーゲンに感作させた。
関節炎を展開するラットを、感作後１５日目に、対照落
花生油処置した群（雄６匹、雌４匹）または化合物Ａ処
置した群（雄６匹、雌４匹）に配分した。群間のラット
の平等な分布を確実にするために、後足容積の測定を行
った。尿の一夜捕集を１５／１６日目に行い、１６日目
に投与を開始した。この尿の試料をグリコースアミノグ
リカン類(glycosamino-glycans)（ＧＡＧ）に対して分
析した。化合物Ａを１００mg・kg-1 ｐ．ｏで投与し
た。19/20日目に、第二の尿の一夜捕集を行った。これ
らの尿試料をグルコースアミノグリカン類（ＧＡＧ）に
対して分析した。２０日目に第二の後足測定を行った。
ラットをナトリウムペントバルビトンで麻酔し、採血
し、殺し、後足及び前足のＸ−線をとった。ラットに１
６〜１９日まで（４回）投与を行った。
結果 その結果を次の第IV表に示す。
実施例４１ 非免疫炎症における化合物Ａの効果 動物 実験開始時に体重１７０〜２０５ｇの雌のアルダーレイ
・パーク種１のラットを用いた。
物質 ラムダーカラゲエナン。塩水溶液として製造し、オート
クレープによって殺菌した。
方法 化合物Ａを８匹のラット群に１０，３０及び１００mg・
kg-1の投薬量で１０日間１日１回経口的に投与した。対
照動物には賦形剤を与えた。最初に投与してて１時間
後、動物をメトヘキシトン〔ブリエタール(Brietal)、
５０mg・kg-1〕で麻酔し、１％ラムダーカラゲエナン0.
2mlを胸膜腔内に注射した。４時間後、動物をペントバ
ルビトン〔サガタール(Sagatal)〕の過投薬量で殺し、
胸膜滲出液を捕集し、胸膜腔内をリン酸塩−緩衝した塩
水〔ＰＢＳ−Ａ、オキソイド(Oxoid)〕２mlで洗浄し
た。滲出液容量を記録し、自動細胞計数器〔コウルター
(Coulter)〕を用いて細胞数を測定した。多形核白血球
（ＰＭＮ）及び単核細胞（ＭＮ）の数を別個に測定する
ために、異なる細胞数をギームサ染色液(Giemsa stain)
で汚染された滲出液塗抹標本について行った。
胸膜滲出液の回収直後、動物の脛骨を切り取り、その破
壊歪力を測定した。
動物の体重を毎日記録した。スチユーデントのツウーテ
イルド「ｔ」試験(Student′s two-tailedt test)を用
いて統計的分析を行った。
結果 その結果を第Ｖ表に示した。次の表において、投薬量は
mg／kg／日である。
実施例４２ ラットにおける含浸したスポンジ肉芽腫試験における化
合物Ａの効果 動物 初期体重範囲１２０〜１４０ｇを有するＡＨＨ／Ｒ雌ラ
ット（ＰＶＧ由来）を用いた。
物質 スポンジ調製物。ペレット（直径6.5mm）をセルロース
・スポンジ布〔「ウエッテックス」("Wettex")〕から切
り出し、無菌の塩水中の加熱殺菌した結核菌(M.tubercu
losis)（ヒト菌株Ｃ．ＤＴ及びＰＮ）0.5mg・ml-1を含む
懸濁液0.1mlを各ペレットに塗布した。このペレットを
乾燥し、秤量し、そして消毒した。
方法 ラットを任意に５匹の群に分け、試験化合物による毎日
の投与を開始した。第５回目の投与後、ラットをサガタ
ール(Sagatal)（４５mg・kg-1ｉ．ｐ．）で麻酔し、背
中をそり、小さな背面正中切開術を介して、各ラットに
２個のペレットを皮下的に移植した（各側に１個）。切
開場所を閉じ、ラットを麻酔から回復させた。
移植して７日後、ラットを殺し、ペレットを取り出し、
外の組織を切り取り、そして秤量した。次に各ペレット
を蒸留水の部分標本４ml中に入れ、細かいはさみで細か
く切り刻み、そして超音波処理した。遠心分離後、上澄
液のＮａ＋及びＫ＋含有量を淡光分光法によって測定し
た。加えて、各ラットから副腎皮質及び胸腺を解剖し、
秤量し、脛骨の破壊歪力の測定のために、低部の後肢を
取り出した。また試験期間中、体重を記録した。
結果 その結果を次の第VI表に示す。
結果の評価 パラメータの各々に対する平均±ＳＥを計算し、対照値
からの差をスチユーデントの「ｔ」試験（２−テイル
ド）によって測定した。肉芽腫の百分率減少、Ｎａ＋及
びＫ＋含有量並びに副腎皮質及び胸腺の百分率変化、重
量及び脛骨破壊歪力を測定した。
実施例４３ 確立されたアジユバント関節炎の経過における効果 動物 チヤールス・リバー(Charles River)による雄ルイス(Le
wis)ラットをこれらの実験に用いた。
物質 加熱殺菌し、脱水した牛酪菌(Mycobacteriam butyricu
m)。
方法 補助液〔ジギトニン0.２％を含む重油中の加熱殺菌し、
乾燥した牛酪菌の懸濁液、0.５％（Ｗ／Ｖ）〕0.1mlを
尾の基部に注射して、アジユバント関節炎を誘発させ
た。関節炎を２１日間発展させ、次に水銀肢体容積計を
用いて、双方の後足の容積を測定した。ラットを等しい
平均足容積をもつ８匹の群に分け、次にラットを処置期
間の終了するまで７日間、化合物Ａ、インドメタシン
（対照薬剤として）または賦形剤で処置し、双方の後足
の容積を再び測定し、抗炎症効果を評価した。また体重
変化を測定し、実験終了時に、血漿繊維素原を測定する
ために血漿を捕集した〔イクスナー(Exner)等によるア
メリカン・ジヤーナル・オブ・クリニカル・パソロジイ
(Amer.J.Clin.Path.)、７１：５２１〜５２７（１９７
９）〕。
結果 その結果を次の第VII表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/56 8827−4Ｈ 59/66 8827−4Ｈ 59/68 8827−4Ｈ 69/65 9279−4Ｈ 69/732 Ｚ 9279−4Ｈ 69/734 Ｚ 9279−4Ｈ 229/44 8930−4Ｈ (72)発明者 アレン・ジヨン・ラベイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07006 ウエストコールドウエル・ウツドサイドア ベニユー 65 (72)発明者 マイケル・ローゼンバーガー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07006 コールドウエル・アーリントンアベニユー 79 (56)参考文献 特開 昭49−126637（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−125233（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、Ｒ1は水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメ
    チルであり；Ｒ2は低級アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル低級アルコキシまたは水素であり；Ｒ4は炭素原子８
    または９個の直鎖長を有するアルキル基または−ＣＨ2
    （ＣＨ2）6ＣＨ2ＯＨであり；Ｘは −Ｏ−、 または であり；Ｒ5はＣＯＯＲ9であり；Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ
    10は水素または低級アルキルである、 のフエニル誘導体及び、Ｒ9が水素である場合のその製
    薬学的に許容し得る塩からなる群より選ばれる化合物。
  2. 【請求項２】全（Ｅ）−９−［２−（ノニルオキシ）フ
    エニル］−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテ
    トラエン酸を有効成分として含有することを特徴とする
    抗リウマチ剤。
  3. 【請求項３】全（Ｅ）−９−［２−（ノニルオキシ）フ
    エニル］−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテ
    トラエン酸を有効成分として含有することを特徴とする
    抗関節炎剤。
  4. 【請求項４】全（Ｅ）−９−［２−（ノニルオキシ）フ
    エニル］−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテ
    トラエン酸を有効成分として含有することを特徴とする
    免疫抑制剤。
JP60164183A 1984-07-27 1985-07-26 フエニルノナテトラエン酸誘導体 Expired - Lifetime JPH06716B2 (ja)

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US63510084A 1984-07-27 1984-07-27
US635100 1984-07-27

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JPS6143135A JPS6143135A (ja) 1986-03-01
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