JPH0669964B2 - 発泡性カップルの製造法 - Google Patents

発泡性カップルの製造法

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JPH0669964B2
JPH0669964B2 JP62013273A JP1327387A JPH0669964B2 JP H0669964 B2 JPH0669964 B2 JP H0669964B2 JP 62013273 A JP62013273 A JP 62013273A JP 1327387 A JP1327387 A JP 1327387A JP H0669964 B2 JPH0669964 B2 JP H0669964B2
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タラル・ルネ
マンシオン・ジャキュ
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ラボラトワ−ル・スミス・クライン・アンド・フレンチ
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、発泡性カツプル、それを含有するヒスタミン
H2−拮抗剤発泡性組成物およびその製造に関する。これ
らの組成物は、発泡を伴つて溶解する粉末および錠剤と
して処方される。
発明の背景 哺乳動物に内生する生理学的に活性な化合物であるヒス
タミンは、受容体と称するある種の部位と相互作用する
ことによつてその活性を発揮する。１つの型の受容体
は、ヒスタミンH1−受容体として知られており（アツシ
ユおよびシルド、ブリテイシユ・ジヤーナル・オブ・フ
アーマコロジー（Brit.J.Pharmac.）,1966,27,427）、
これらの受容体を介して伝達されるヒスタミンの活性
は、通常「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンH1−拮抗剤）
と称する薬剤、一般的な例としてはメピラミンにより抑
制される。もう１つの型のヒスタミン受容体は、H2−受
容体として知られている（ブラツクら、ネイチヤー（Bl
ack et al.Nature）,1972,236,385）。これらの受容体
はメピラミンにより抑制されないが、ブリマミドにより
抑制される。これらのヒスタミンH2−受容体を抑制する
化合物は、ヒスタミンH2−拮抗剤と呼ばれている。
標準的ヒスタミンH2−拮抗剤として、シメチジン、フア
モチジン、ラニチジン、ニザチジン、エチンチジン、ル
ピチジン、ミフエンチジン、ニペロチジン、ロキサチジ
ン、スホチジン、ツバチジンおよびザルチジンを挙げる
ことができる。
これらの製品は、胃十二指腸粘膜の潰瘍（十二指腸潰
瘍、良性胃潰瘍、再発生潰瘍および外科手術後の消化性
潰瘍）、消化性食道炎、食道から生じた出血、胃または
十二指腸の潰瘍またはびらんおよびゾリンジヤー−エリ
ソン症候群の治療に有用である。
再発性十二指腸潰瘍の前歴を有する患者において、それ
らは、再発防止に有用である。
経口投与のために、ヒスタミンH2−拮抗剤は、錠剤また
は懸濁水溶液形態に処方できる。
ヨーロツパ特許出願公告EP第0138540号は、シメチジン
の苦味を減少させるため、所望によりフレーバーを加え
た懸濁水溶液として処方したシメチジンの経口投与組成
物を開示しており、これらの組成物は、また、制酸剤、
すなわち、アルカリ性で、例えば、炭酸カルシウムのよ
うな胃の酸性度を中和できる医薬上許容される化合物を
含有することができる。
発明の開示 以前から知られるヒスタミンH2−拮抗剤の経口投与用の
医薬形態、とりわけ、ヨーロツパ特許出願公告EP第0138
540号のものとは異なり、本発明の組成物はそのままで
は投与されないが、それらはその場で水性担体（例え
ば、飲料水）中に入れ、その中で発泡して該ヒスタミン
H2−拮抗剤化合物の迅速な溶解をもたらす。好ましい態
様により、本発明の医薬組成物は、容易に風味を加える
ことのできる透明溶液を形成し、特に快適な処方を提供
する。
本発明の組成物は、貯蔵の間の特に良好な安定性および
補足的な制酸剤活性により特徴づけられる。本発明の医
薬組成物は、さらに詳しくは、咀爵可能なまたは嚥下可
能な錠剤の場合のような容積要件の制限がないので、そ
れらは、また、例えば、水酸化アルミニウムもしくは水
酸化マグネシウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、好ましくは、アル
カリ金属炭酸水素塩のような制酸剤を相当量含有可能で
ある。さらに、標準的な錠剤処方と比較した場合、アル
カリ金属炭酸水素塩を含有する本発明の発泡性組成物
は、H2−拮抗剤の生物学的利用率を変化させないが、そ
の吸収の促進を誘発するということが認められた。
したがつて、本発明の発泡性形態は、いずれの統計的に
有意な生物学的利用率の減少をもともなわずに標準錠剤
形態よりはるかに迅速に有効な血漿濃度に到達させる。
標準的錠剤および本発明に従つて製造した発泡性錠剤の
相対的生物学的利用率を比較するため、800mgのシメチ
ジンを配合した錠剤を用いて、４日間連続して12人の患
者に２つの別の経路で投与した。これらの患者には男女
が含まれ、平均年令は25才（±１才）、体重62kg（±3k
g）であり、彼らの血液予備試験は、何ら異常を示さな
かつた。
10日間の間隔で、標準的錠剤および発泡性錠剤を用いて
治療を施した。
それぞれの場合において、19時の夕食の最中に投与を行
なつた。該夕食は、野菜スープ、マヨネーズをかけた２
個のかたゆでタマゴ、グリーンサラダおよびフルーツサ
ラダからなる。
高速液体クロマトグラフイーで患者の血漿および尿から
シメチジンを測定した。
血漿において、Cmax平均値（両方の錠剤形態の１回目お
よび４回目の投与後に観察された血漿濃度ピークの指
標）は接近していたが（それらは、１日目および４日目
に３％および８％しか違わない）、発泡性錠剤の１回目
および４回目の投与後１時間の間に測定し、次表に示し
たシメチジン血漿濃度（μg/ml-1）の平均値は、標準錠
剤の吸収後に観察されたものより有意に高いということ
を分析は示した。
注：括弧内に示した値は標準偏差値である。
したがつて、本発明の発泡性錠剤形態は、生物学的利用
率のいずれもの統計的有意性の減少をともなうことな
く、標準的錠剤形態より迅速に有効な血漿濃度に到達さ
せる。
尿において、０時間目と24時間目および27時間目と96時
間目の間に排泄されたシメチジンの全量は、両方のタイ
プの錠剤について実質的に同じであつた。
該組成物を粉末または錠剤形態のどちらに処方するかに
より、それは、また、公知の種々の添加剤を含有させる
ことができ、そのような添加剤としては、結合剤および
滑沢剤（例えば、ポリビニルピロリドン、安息香酸ナト
リウム、ポリエチレングリコール、Ｌ−ロイシンまたは
ラウリル硫酸マグネシウム）ならびにフレーバーおよび
着色剤が挙げられ、それらのうち本明細書で滑沢剤とし
て考えられているシリコーン処理安息香酸ナトリウムが
特に注目された。
発泡性医薬組成物を製造するための原則は知られており
（例えば、リーバーマン，エツチ・エーおよびラクマ
ン，エル，フアーマシユーテイカル・ドーセツジ・フオ
ームズ（タブレツツ／第１巻）、エム・デツカー編（Ph
armaceutical Dosoge Forms（Tablets/vol.1）by Liebe
rman H.A.and Lachman L.,M.Dekker editions New Yor
k）、1980、第５章、アール・モール、エフアベツセン
ト・タブレツツ（Effervescent Tablets by R.Mohrl
e）、255〜258頁参照）、組成物の改良した安定性また
はその製造の手段について種々の方法が記載されてい
る。例えば、フランス特許第1484202号は、有機ポリ酸
を粉末形態で該有機ポリ酸の中和を完結するのに必要な
化学量論量より少ない量にて炭酸水素ナトリウムと反応
させるという事実により特徴づけられる発泡性組成物用
酸性化合物の製造法を記載しており、米国特許第298454
3号は、二酸化炭素発生化合物（すなわち、細かく分割
した形態の炭酸塩または炭酸水素塩）をゴム糊または天
然もしくは合成親水性ガム溶液に浸漬した粉末形態の炭
酸水素塩発泡性組成物の安定化方法を開示しており、米
国特許第2985562号は、少量のモノカルボキシルアミノ
酸の添加、ついで60〜120℃の間の熱処理による発泡性
組成物の自由流動特性の改良方法を開示しており、米国
特許第3105792号は、予備熱処理の間に該炭酸水素塩粒
子表面が対応する炭酸塩に変換される該炭酸水素塩の該
処理による発泡性錠剤の物理特性の改良方法を開示して
おり、米国特許第3875073号は、水分に対する発泡性混
合物の安定化のためのタンパク質の添加を特許請求して
おり、米国特許第3773922号、同第3946996号、PCT特許
出願84/02468およびベルギー特許第781358号は、発泡性
錠剤または顆粒製造のための種々の装置または方法を開
示しており、ベルギー特許第760288号は、炭酸塩または
炭酸水素塩および酸成分が純粋なクエン酸二水素ナトリ
ウムで構成されている酸から製造された発泡性粉末およ
び錠剤を開示しており、ヨーロツパ特許第0011489号
は、発泡形成物質がクエン酸二水素ナトリウムまたはク
エン酸水素二ナトリウムのいずれかであることを特徴と
する鎮痛性発泡粉末の製造法を開示しており、ヨーロツ
パ特許第0076340号は、数回の反復工程からなるプロセ
スで該顆粒の表面の皮膜保護を達成させる発泡性顆粒の
製造法を特許請求しており、フランス特許出願公告第25
52308号は、結晶化固体有機酸および二酸化炭素源によ
り形成され、該酸結晶が炭酸カルシウム含有保護皮膜を
有する発泡性混合物を特許請求しており、英国特許出願
第2091625号、同第2093052号および同第2093376号は、
発泡性顆粒の製造および水分に対するその抵抗性の増加
のためのその表面の処理を許容する装置の別の変形を開
示している。
ヒスタミンH2−拮抗剤（シメチジン）、二酸化炭素源
（炭酸水素ナトリウム）および酸（クエン酸）の混合物
からの発泡性組成物の製造は、酸の存在下におけるヒス
タミンH2−拮抗剤の不安定性に帰因する特定の問題を生
じ、クエン酸をクエン酸二水素ナトリウムに代替しても
ヒスタミンH2−拮抗剤安定性は充分に改善されないが、
クエン酸をクエン酸水素二ナトリウムに代替すると該溶
液の発泡性およびヒスタミンH2−拮抗剤の溶解性が強く
減少するということが認められた。
にもかかわらず、これが本発明の目的であり、クエン酸
が、8/1〜1/10の間、好ましくは、2/1〜6/10の間からな
る重量比でクエン酸二水素ナトリウムまたはカリウム／
クエン酸水素二ナトリウムまたは二カリウムカツプルと
して存在する場合、ヒスタミンH2−拮抗剤安定性を損う
ことなく許容できる発泡濃度を維持することが可能であ
ることが判明した。
例えば、クエン酸含有発泡性シメチジン錠剤を製造した
場合、シメチジンの即時分解が認められ、クエン酸の代
りに純粋なクエン酸モノナトリウムを用いた場合、70℃
で一週間後に30％の分解が認められるが、同一条件に
て、本発明のカツプルを用いた場合、分解は認められな
い。
本明細書において「カツプル」の意味は、湿式造粒、つ
いでポリカルボン酸および該媒体の酸性度に関して少な
くとも化学量論量のアルカリ性二酸化炭素源の混合物の
乾燥により、酸が一部中和されるような操作条件下で得
られる生成物として定義される。
すなわち、本発明のカツプルは、医薬上許容されるポリ
カルボン酸および二酸化炭素源から製造される制酸剤発
泡性カツプルであつて、それらが、8/1〜1/10の間、好
ましくは、2/1〜6/10の間からなる重量／重量比でクエ
ン酸二水素ナトリウムまたはカリウムおよびクエン酸水
素二ナトリウムまたは二カリウムを含むことを特徴とす
る制酸剤発泡性カツプルである。
化学量論量のクエン酸および炭酸水素ナトリウムから製
造したカツプルについては、そのような結果は、二酸化
炭素の潜在的量の24〜54％が遊離した時点で反応が停止
することによつて達成される。
該カツプルは、また、前記の最終組成物と同様の方法に
て別の添加物を含有させることができる。これらの添加
物のうち、微粉化し、かつ、シリコーン処理した安息香
酸アルカリ塩の形態の安息香酸塩が特に有用であること
が判明した。
付言するならば、当業者は主に水分の存在下における該
酸／二酸化炭素源カツプルそれ自体の安定性を取扱つて
いたが、本発明において、第一目的は、医薬活性成分も
安定化することであるのに注意すべきである。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。
実施例１ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジヤケツト付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる100℃（±５℃）に加熱した乾燥造粒ブレンダー
中に、粉末無水クエン酸43.250Kgおよび炭酸水素ナトリ
ウム56.750Kgを1mm開口格子篩に通して供給する。該混
合物を激しく攪拌しながら加熱する。生成物の温度が40
℃（±１℃）に達したら、ジヤケツトのサーモスタツト
を75℃（±１℃）に設定する。
該混合物の温度が45℃（±１℃）に達したら、減圧下
（600mmHg）で水160mlを加え、大気圧排出装置を開け
る。該混合物を激しく攪拌しながら40分間反応させる。
ついで攪拌速度を減じ、残圧および温度（約５〜10℃）
の低下を引き起こす激しく、かつ、連続的な吸引下での
乾燥によつて反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を
再度上昇させる。
ついで真空を緩め、2mm開口格子篩を通して塊りを分類
する。
32.2％クエン酸二水素ナトリウム、31.4％クエン酸水素
二ナトリウムおよび36.4％炭酸水素ナトリウムの組成物
に対応する64.2％発泡活性（最初の潜在的二酸化炭素の
百分率で示す）を有する化学量論のカツプル78.5Kgが得
られる。ここで百分率は全て重量／重量であり、二酸化
炭素量は、既知のクエン酸および炭酸水素ナトリウムの
量にて決定した標準化に基づいて体積測定により行なつ
た。
実施例２ それぞれ20℃（±２℃）および20％（±１％）相対湿度
のモニターした温度および相対湿度雰囲気下にて、シメ
チジン1Kg、実施例１の最後に得られた該カツプル15Kg
および微粉化安息香酸ナトリウム700gを充分に混合す
る。
1.670gの重量の直径20mm円形平面型押しを取付けた交番
プレスで該混合物を圧縮して、100mgシメチジン投与量
の錠剤を得る。
クラフト／ポリエチレン（12.5g）／アルミナ（30μ
ｍ）／ポリエチレン（25g）複合シートをシールして形
成した袋で錠剤を包装する。
錠剤の安定性を測定するために、シートを乾燥オーブン
中70℃（±１℃）にて７日間および60℃（±１℃）にて
10日間貯蔵し、PARTISIL −10−SCXカラム（ワツトマ
ン・インコーポレーシヨン、クリフトン、ニュージヤー
ジー、ユー・エス・エー（WHATMAN Inc.,Clifton,N.
J.,U.S.A）により製造、販売されているカチオン交換樹
脂）上、高速液体クロマトグラフイー（HPLC）に付し、
移動相として硫酸アンモニウム0.075M（65容）、スペク
トル用メタノール（35容）、アンモニアqsp pH7を用い
て、シメチジン分解生成物、すなわちＮ−カルバミル−
Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンおよびＮ−メチ
ル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチル〕グアニジンの最終的存在を調べた。こ
れらの条件において、痕跡のシメチジン分解生成物も検
出されなかつたので錠剤の完全な安定性を示している。
他方、同一の圧縮および貯蔵条件下にて、シメチジン1K
g、安息香酸ナトリウム700gおよび実施例１の最後で得
られたカツプルのそれと同じ発泡（63.2％）活性を有す
るクエン酸二水素ナトリウム4.575Kg、クエン酸水素ナ
トリウム5.050Kgおよび炭酸水素ナトリウム5.385Kgから
なる混合物の単純混合物は、70℃で７日後に5.8％の含
量のＮ−カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５
−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グア
ニジンおよび0.5％の含量のＮ−メチル−Ｎ′−〔２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕
グアニジンを示し、60℃で10日後に8.5％の含量のＮ−
カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンお
よび0.6％の含量のＮ−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メ
チル−４−イミダソリルメチルチオ）エチル〕グアニジ
ンを示した。
実施例３ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジヤケツト付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる100℃（±５℃）に加熱した乾燥造粒ブレンダー
中に、粉末無水クエン酸33.560Kgおよび炭酸水素ナトリ
ウム44.040Kgを1mm開口格子篩に通して供給する。該混
合物を激しく攪拌しながら加熱する。生成物の温度が43
℃（±１℃）に達したら、ジヤケツトのサーモスタツト
を65℃（±１℃）に設定する。
混合物の温度が51℃（±１℃）に達したら、減圧下（60
0mmHg）で水165mlを加え、大気圧排出装置を開ける。該
混合物を激しく攪拌しながら35分間反応させる。ついで
攪拌をゆるめ、激しく、かつ、連続的に吸引下で乾燥に
より反応を止める。
塊りが乾燥したら、真空を軽減し、2mm開口格子篩に通
して塊りを分類する。
38.6％クエン酸二水素ナトリウム、22.9％クエン酸水素
二ナトリウムおよび38.5％炭酸水素ナトリウムの組成物
に対応する67.8％発泡活性（最初の潜在的二酸化炭素の
百分率で示す）を有する化学量論のカツプル61.2Kgが得
られる。ここで百分率は全て重量／重量であり、二酸化
炭素量は、既知のクエン酸および炭酸水素ナトリウムの
量にて決定した標準化に基づいて体積測定により行なつ
た。
実施例４ 前記実施例２の方法を用い、実施例３にて製造したカツ
プルを用いてシメチジン錠剤を製造し、袋中の安定性を
試験した。
70℃（±１℃）にて７日間貯蔵後、高速液体クロマトグ
ラフイー（HPLC）によりシメチジン分解生成物（それぞ
れ、Ｎ−カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５
−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グア
ニジンおよびＮ−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン）の
痕跡も検出されなかつた。
実施例５ 真空ポンプに連結した全容量130（有効容量90）の
循環ジヤケツト付容器、固体物質供給装置、分散形態の
液体供給装置、完全な均質化を確実にする混合装置、高
速回転カツターおよび大気圧排出装置からなる65℃に加
熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉末無水クエン酸20.9
75Kg、炭酸水素ナトリウム27.525Kgおよびポリエチレン
グリコール（分子量6000）1.500Kgを1mm開口格子篩に通
して供給する。該塊りを回転カツターで破壊し、ついで
激しく攪拌しながら加熱する。混合物の温度が51℃に達
したら、水300mlを等量ずつ６回に分けて３分間隔でそ
れに加え、最初の水の添加から31分間激しく攪拌しなが
ら該混合物を反応させる。
混合装置を用い、低速かつ不連続的計画により該塊りの
均質性を維持しながら、激しく、かつ、連続的に吸引下
に乾燥により該反応を停止させる。
乾燥後、化学量論カツプル39.200Kgを得る。このカツプ
ルは、42.25％クエン酸二水素ナトリウム、15.5％クエ
ン酸水素二ナトリウム、38.65％炭酸水素ナトリウムお
よび3.6％ポリエチレングリコールの組成物に対応する7
0.3％発泡活性（最初の潜在的二酸化炭素の百分率で示
す）を有する。ここで百分率は全て重量／重量であり、
二酸化炭素量は、既知のクエン酸および炭酸水素ナトリ
ウムの量にて決定した標準化に基づいて体積測定により
行なつた。
実施例６ 前期実施例２の方法を用い、実施例５にて製造したカツ
プルを用いてシメチジン錠剤を製造し、袋中の安定性を
試験した。
40℃（±１℃）にて20日間貯蔵後、高速液体クロマトグ
ラフイー（HPLC）により分解生成物（それぞれ、Ｎ−カ
ルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンおよ
びＮ−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン）の痕跡も検出
されなかつた。
実施例７ シメチジンをベースにした発泡性組成物の許容限界を決
定するため、前記実施例の発泡活性より高い発泡活性を
有するカツプルを製造した。この目的のため、反応時間
を40分から25分に減じる以外前記実施例１の方法に従つ
た。
78％発泡活性を有する化学量論のカツプル85Kgを得、実
施例２の方法に従つてシメチジン錠剤を製造するために
このカツプルを用いた。
安定性試験は、錠剤製造の終了時にＮ−カルバミル−
Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン0.89％および70
℃（±１℃）にて１週間貯蔵後６％のシメチジンの有意
な分解を示した。
さらに、実施例２の方法に従つて、シメチジン1Kg、安
息香酸ナトリウム700gならびにクエン酸二水素ナトリウ
ム8.40Kgおよび炭酸水素ナトリウム6.595Kgの混合物か
ら製造し、前記で製造したカツプルと同じ発泡活性（78
％）を有する錠剤の安定性試験は、70℃で７日後、38％
のＮ−カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−
メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニ
ジンおよび４％のＮ−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン
の分解生成物含量および50℃で10日後、４％のＮ−カル
バミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンの含量
を示した。
実施例８ 該方法は、実施例２の該安息香酸ナトリウムの代りに10
％のシリコーン油（50センチストークス）を補足した同
量のシリコーン処理安息香酸ナトリウムを用いる以外実
施例４の方法と同様である。この方法において、70℃で
７日後および60℃で10日後において分解を示さない錠剤
を得た。
実施例９ シリコーン処理安息香酸塩の限定された保護作用を実施
例７のクエン酸二水素ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
混合物を用いて得た錠剤に関して調べた。
この目的のため、前記の該カツプルおよび安息香酸ナト
リウムをそれぞれ同量のクエン酸二水素ナトリウム／炭
酸水素ナトリウム混合物および10％のシリコーン油（50
センチストークス）を補足したシリコーン処理安息香酸
ナトリウムに代える以外実施例２の方法に従つて、シメ
チジンをベースにした錠剤を製造し、その安定性を70℃
で７日間保存後に試験した。これらの条件において、Ｎ
−カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン
含量は38％から12％に減少し、Ｎ−メチル−Ｎ′−〔２
−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチ
ル〕グアニジン含量は４％から1.2％に減少した。
シリコーン処理安息香酸ナトリウムの限定された保護作
用を、また、前記実施例２のクエン酸二水素ナトリウム
／クエン酸水素ナトリウム／炭酸水素ナトリウム混合物
を用いて実施例２の方法により得た錠剤に関して調べ
た。60℃で10日間保存後、Ｎ−カルバミル−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチル〕グアニジンおよびＮ−メチル−Ｎ′−
〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チル〕グアニジン濃度は、それぞれ、8.5％から6.3％お
よび0.6％から0.2％に減少することが観察された。
実施例10 真空ポンプに連結した温度調節可能なジヤケツト付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる100℃に加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉末
無水クエン酸33.560Kgおよび炭酸水素ナトリウム44.040
Kgを1mm開口格子篩に通して供給し、該混合物を激しく
攪拌しながら加熱する。生成物の温度が43℃（±１℃）
に達したら、ジヤケツトのサーモスタツトを65℃（±１
℃）に設定する。
混合物の温度が51℃（±１℃）に達したら、155mlの水
を噴霧形態にて５分間隔で２回添加し、激しく攪拌しな
がら、該混合物を50分間（最初の添加から測定）反応さ
せる。
ついで、攪拌速度を減じ、残圧および温度（約５〜10
℃）の低下を引き起こす激しい吸引下での乾燥によつて
反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させ
る。
23.1％クエン酸二水素ナトリウム、23.1％クエン酸水素
二ナトリウム、43.4％クエン酸水素二ナトリウムおよび
33.5％炭酸水素ナトリウムの組成物に対応する59％発泡
活性を有する化学量論のカツプル57.7Kgが得られる。
実施例11 通常の室内条件（26℃および50〜55％相対湿度）におい
て、シメチジン2.500Kgおよび実施例10の最終で得られ
たカツプル25Kgを充分に混合し、クラフト複合シート50
g、ポリエチレン12.5g、アルミニウム30μｍおよびポリ
エチレン25gをシールして形成した袋に該混合物を分配
する。
そのように包装した粉末の安定性を試験するため、袋を
乾燥オーブン中60℃（±１℃）にて６週間貯蔵した。こ
の期間後、高速液体クロマトグラフイーにより分解生成
物は検出されなかつたが、同一貯蔵条件下にて、シメチ
ジン2.5Kg、粉末無水クエン酸10.815Kgおよび炭酸水素
ナトリウム14.185Kgの袋づめ混合物は、0.5％の濃度の
Ｎ−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチル〕グアニジンを示した。
同一貯蔵条件下にて、シメチジン2.5Kg、クエン酸二水
素ナトリウム12.058Kgおよび炭酸水素ナトリウム9.456K
gの混合物は、2.3％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ′−メ
チル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチル〕グアニジンおよび0.2％の濃度のＮ
−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチル〕グアニジンを示した。
実施例12 真空ポンプに連結した温度調節可能なジヤケツト付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる100℃に加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉末
無水クエン酸36.750Kgおよび炭酸水素ナトリウム63.250
Kgを1mm開口格子篩に通して供給し、該混合物を激しく
攪拌しながら加熱する。生成物の温度が40℃に達した
ら、ジヤケツトのサーモスタツトを75℃に設定する。該
混合物の温度が45゜〜46℃に達したら、激しく攪拌しな
がら噴霧形態の水160mlを加える。該混合物を30分（±
３分）間反応させる。ついで攪拌速度を減じ、残圧およ
び温度（約５〜10℃）の低下を引き起こす激しい吸引下
での乾燥によつて反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ温
度を再度上昇させる。
ついで、真空を緩め、2mm開口格子篩に通して該塊を分
類する。
24.45％クエン酸二水素ナトリウム、28.05％クエン酸水
素二ナトリウムおよび47.5％炭酸水素ナトリウムの組成
物に対応する60.5％発泡活性を有する過剰の炭酸水素塩
を用いたカツプル78.4Kgが得られる。
実施例13 実施例２の方法を用い、実施例12のカツプルを用いてシ
メチジン錠剤を製造し、袋中の該安定性を試験した。
60℃（±１℃）で13日間貯蔵後、高速液体クロマトグラ
フイーにより0.3％のＮ−カルバミル−Ｎ′−メチル−
Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾルメチルチ
オ）エチル〕グアニジンが検出された。
一方、同一貯蔵条件にて、シメチジン1Kgおよび安息香
酸ナトリウム700gとクエン酸二水素ナトリウム3.740K
g、クエン酸水素二ナトリウム4.12Kgおよび炭酸水素ナ
トリウム7.140Kgからなる前記カツプルと同じ発泡活性
を有する混合物を混合することによつて製造した錠剤
は、10.1％の分解濃度のＮ−カルバミル−Ｎ′−メチル
−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチル〕グアニジンおよび1.38％の分解濃度のＮ
−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチル〕グアニジンを示した。
実施例14 真空ポンプに連結した温度調節可能なジヤケツト付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる100℃（±５℃）に加熱した乾燥造粒ブレンダー
中に、粉末無水クエン酸43.250Kgおよび炭酸水素ナトリ
ウム56.750Kgを1mm開口格子篩に通して供給する。該混
合物を激しく攪拌しながら加熱する。生成物の温度が40
℃に達したら、ジヤケツトのサーモスタツトを75℃に設
定する。該混合物の温度が45゜〜46℃に達し、ジヤケツ
トの温度が75℃になつたら、激しく攪拌しながら噴霧形
態の水160mlを加える。該混合物を40分間反応させる。
ついで、攪拌速度を減じ、残圧および温度（約５〜10
℃）の低下を引き起こす激しい吸引下での乾燥によつて
反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させ
る。ついで真空を軽減し、2mm開口格子篩に通して塊り
を分類する。
28.8％クエン酸二水素ナトリウム、35.8％クエン酸水素
二ナトリウムおよび35.4％炭酸水素ナトリウムの組成物
に対応する62％発泡活性を有する化学量論のカツプル7
8.600Kgが得られる。
実施例15 温度20℃および相対湿度20％に調節した室内条件にて、
シメチジン塩酸塩1.1445部を実施例14で得られたカツプ
ル15部と充分に混合し、該混合物をクラフト複合シート
50g、ポリエチレン12.5g、アルミニウム30μｍおよびポ
リエチレン25gをシールして形成した袋に分配する。
そのように包装した粉末の安定性を試験するため、袋を
60℃で１週間貯蔵し、その期間後、高速液体クロマトグ
ラフイーにより分解生成物は検出されなかつた。
同一貯蔵条件にて、シメチジン塩酸塩1.1455部、炭酸水
素ナトリウム8.5125部、粉末無水クエン酸6.4875部の混
合物は、60℃で１週間後、59.6％の濃度のＮ−カルバミ
ル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イ
ミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンおよび3.5
％の濃度のＮ−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンを示し
た。
同一貯蔵条件にて、シメチジン塩酸塩1.1455部、クエン
酸二水素ナトリウム8.410部、炭酸水素ナトリウム6.590
部の混合物は、60℃で１週間後、3.6％の濃度のＮ−カ
ルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンを示
した。
同一貯蔵条件において、実施例14の最終で得られたカツ
プルと同じ発泡活性（62％）を示すシメチジン塩酸塩1.
1445部、クエン酸二水素ナトリウム4.320部、クエン酸
二水素二ナトリム5.380部、炭酸水素ナトリウム5.300部
の混合物は、60℃で１週間後、3.2％の濃度のＮ−カル
バミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンを示し
た。
実施例16 真空ポンプに連結した温度調節可能なジヤケツト付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる100℃に加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉末
無水クエン酸36.750Kgおよび炭酸水素ナトリウム63.250
Kgを1mm開口格子篩に通して供給する。該混合物を激し
く攪拌しながら加熱する。生成物の温度が40℃（±１
℃）に達したら、ジヤケツトのサーモスタツトを75℃±
１℃に設定する。該混合物の温度が45゜〜46℃、ジヤケ
ツトの温度が75℃に達したら、激しく攪拌しながら噴霧
した水160mlを加える。該混合物を28分30秒間反応させ
る。ついで、攪拌速度を減じ、残圧および温度（約５〜
10℃）の低下を引き起こす激しく、かつ、連続的な吸引
下での乾燥によつて反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ
温度を再度上昇させる。ついで真空を軽減し、2mm開口
格子篩に通して塊りを分類する。
26.3％クエン酸二水素ナトリウム、25.7％クエン酸水素
二ナトリウムおよび48％炭酸水素ナトリウムの組成物に
対応する61.9％発泡活性を有する化学量論量より過剰の
炭酸水素ナトリウムを用いたカツプル73.520Kgが得られ
る。
実施例17 温度20℃および相対湿度20％に調節した室内条件にて、
シメチジン塩酸塩1.1445部を実施例16の最終で得られた
カツプル15部と充分に混合し、該混合物をクラフト複合
シート50g、ポリエチレン12.5g、アルミニウム30μｍお
よびポリエチレン25gをシールして形成した袋に分配す
る。
そのように包装した粉末の安定性を試験するため袋を60
℃で１週間貯蔵し、その期間後、高速液体クロマトグラ
フイーにより分解生成物は検出されなかつた。
同一貯蔵条件にて、シメチジン塩酸塩1.1455部、炭酸水
素ナトリウム9.4875部、粉末無水クエン酸5.5125部の混
合物は、60℃で１週間後、40.9％の濃度のＮ−カルバミ
ル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イ
ミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンおよび0.8
％の濃度のＮ−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンを示し
た。
同一貯蔵条件において、シメチジン塩酸塩1.445部、ク
エン酸二水素ナトリウム6.97部、炭酸水素ナトリウム8.
03部の混合物は、60℃で１週間後、5.4％の濃度のＮ−
カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンを
示した。
同一貯蔵条件において、実施例16の最終で得られたカツ
プルと同じ活性（61.9％）を示すシメチジン塩酸塩1.44
5部、クエン酸二水素ナトリウム3.94部、クエン酸水素
二ナトリウム3.86部、炭酸水素ナトリウム7.20部の混合
物は、60℃で１週間後、4.9％の濃度のＮ−カルバミル
−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチル〕グアニジンを示した。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】クエン酸を少なくとも化学量論量のアルカ
    リ金属炭酸塩または炭酸水素塩と混合し、該均質混合物
    を造粒する制酸剤発泡性カップルの製造法であって、ク
    エン酸が、約8/1〜約1/10の間からなる重量比のモノ−
    およびジ−アルカリ金属クエン酸塩に変換されるカップ
    ルが得られるまで該混合物を反応させ、該塊りの乾燥に
    よって反応を停止することを特徴とする制酸剤発泡性カ
    ップルの製造法。
  2. 【請求項２】重量比が約2/1〜約6/10の間からなる特許
    請求の範囲第（１）項記載の制酸剤発泡性カップルの製
    造法。
  3. 【請求項３】クエン酸／炭酸塩または炭酸水素塩混合物
    が化学量論量であり、かつ、潜在的二酸化炭素の約24〜
    54％が放出されると反応を停止する特許請求の範囲第
    （１）項または第（２）項記載のいずれか１つの製造
    法。
  4. 【請求項４】炭酸水素ナトリウムを用い、モノ−および
    ジ−アルカリ金属クエン酸塩がクエン酸二水素ナトリウ
    ムおよびクエン酸水素二ナトリウムである特許請求の範
    囲第（１）〜（３）項記載のいずれか１つの制酸剤発泡
    性カップルの製造法。
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