PL154164B1

PL154164B1 - A method of killing the acid effervescent combinations and effervescent agents including these combinations with h 2-antagonist of histamine

Info

Publication number: PL154164B1
Application number: PL1987263720A
Authority: PL
Priority date: 1986-01-22
Filing date: 1987-01-19
Publication date: 1991-07-31
Also published as: BG50924A3; JPH0669964B2; FI870199L; PT84148A; HUT43950A; IE59652B1; IE870120L; ZA87433B; DD285720A5; DK30087D0; NO870243L; CA1299583C; CS265231B2; OA08464A; NO173972B; CS35587A2; ES2017531B3; NO173972C; DE3764816D1; NZ218895A

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 154 164

POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 01 19 (P. 263720)

Pierwszeństwo: 86 01 22 Francja

Int. Cl.⁵ A61K 9/46

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

O^pis ^patentow^y o^publ^ikowano: ^{1992 02 28}

Twórca wynalazkk--Uprawniony z patentu: Laboratoires Smith Kline and French, Paryż (Francja)

Sposób wytwarzania mieszaniny musującej do stosowania łącznie z cimetydyną

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny musującej do stosowania łącznie z cimetydyną. Mieszaniny te stosuje się w postaci proszku lub tabletek, które rozpuszczają się z musowaniem. Ί

Cimetydyną jest jednym z klasycznych ^-antagonistów histaminy. Histamina, fizjologicznie aktywny związek endogenny u ssaków, przejawia swoją aktywność oddziaływując z pewnymi miejscami zwanymi receptorami. Receptor jednego typu jest znany jako Hi-receptor histaminowy (Ash i Schild, Brit. J. Pharmac. Chemoter., 27,427 /1966./) i działania histaminy za pośrednictwem tego receptora są blokowane przez leki zazwyczaj zwane „przeciwhistaminowymi (Hi-antagoniści histaminy). Pospolitym przykładem leków tego rodzaju jest mepyramine. Receptor histaminowy drugiego typu jest znany jako FF-rcceptor (Black i wsp., Naturę, 236,385 /1972/). Receptorów tego typu mepyramine nie blokuje, ale są one blokowane przez burimamide. Związki blokujące te ^-receptory histaminowe zwane są FF-antagonistami histaminy.

Klasycznymi H2-antagonistami histaminy są cimetidine, famotidine, ranitidine, nizatidine, etintidine, lupitidine, mifentidine, niperotidine, roxatidine, sufotidine, tuvatidine i zaltidine. Produkty te są użyteczne w leczeniu owrzodzeń błony śluzowej żołądka i dwunastnicy (wrzód dwunastnicy, łagodny wrzód żołądka, wrzód nawracający i wrzód trawienny pooperacyjny), trawiennego zapalenia przełyku, krwotoków spowodowanych owrzodzeniami lub nadżerkami przełyku, żołądka albo dwunastnicy, oraz zespołu Zołlingera-Ellisona. Są one także użyteczne w zapobieganiu nawrotowi u pacjentów cierpiących poprzednio na nawracające owrzodzenie dwunastnicy.

Do podawania doustnego można podawać HF-antagonistów histaminy w postać tabletek lub zawiesiny wodnej. I tak, opis zgłoszenia patentu europejskiego nr 0 138 540 ujawnia środek do doustnego podawania cimetidine tworzony w postaci wodnych zawiesin, ewentualnie przyprawiony dla złagodzenia goryczy tego związku. Środki te mogą także zawierać środek zobojętniający kwas, to jest farmaceutycznie dozwolony związek o charakterze zasadowym i zdolny, jak np. węglan wapniowy, do zobojętniania kwasu w żołądku.

W przeciwieństwie do dotychczas znanych postaci farmaceutycznych H2-antagonistów histaminy do podawania doustnego, a wśród nich postaci przedstawionych w opisie zgłoszenia patentu

154 164 europejskiego nr 0 138 540, środków wytwarzanych sposobem według wynalazku nie podaje się jako takich, lecz bezpośrednio przed podaniem wprowadza się je do nośnika wodnego, takiego jak woda do picia, w którym musują, prowadząc do szybkiego rozpuszczenia związku będącego łk-antagonistą histaminy. Zgodnie z korzystnym zastosowaniem, środki farmaceutyczne wytwarzane sposobem według wynalazku tworzą przejrzyste roztwory, które można łatwo przyprawiać i przedstawiają one sobą środki szczególnie przyjemne.

Środki wytwarzane sposobem według wynalazku charakteryzują się szczególnie dobrą stabilnością podczas przechowywania. Ponieważ nie są one ograniczone wymaganiami dotyczącymi objętości, jak to wyraźniej dotyczy przypadków tabletek nadających się do pokruszenia lub przełknięcia, środki farmaceutyczne wytwarzane sposobem według wynalazku mogą również zawierać w znacznej ilości środek zobojętniający kwas, taki jak wodorotlenek glinowy, wodorotlenek magnezowy lub węglan metalu alkalicznego albo węglan metalu ziem alkalicznych, względnie wodorowęglan metalu alkalicznego lub wodorowęglan metalu ziem alkalicznych, korzystnie wodorowęglan metalu alkalicznego. Należy jednak zauważyć, że w porównaniu z postacią typowej tabletki, środki musujące wytwarzane sposobem według wynalazku, zawierające wodorowęglan metalu alkalicznego, nie zmieniają biodostępności H2-antagonisty, lecz wywołują przyspieszenie jego absorpcji.

Tak więc, postać musująca wytwarzana sposobem według wynalazku pozwala na osiągnięcie w osoczu wystarczającego poziomu znacznie szybciej, aniżeli zachodzi to w przypadku typowej tabletki i to bez jakiegokolwiek statystycznie znaczącego obniżenia biodostępności.

W celu porównania względnej biodostępności tabletek typowych i tabletek musujących wytwarzanych sposobem według wynalazku, zastosowano dawki 800 mg cimetidiny w tabletkach podawanych w dwóch oddzielnych seriach 12 pacjentom w ciągu 4 kolejnych dni. Pacjenci, obydwu płci, mieli średnio 25 lat (±1 rok), ich waga wynosiła 62 kg (±3 kg), a wstępne badanie ich krwi nie ujawniło anomalii.

Po 10-dniowej przerwie, pacjentów poddano leczeniu tabletkami typowymi i leczeniu tabletkami musującymi.

W każdym przypadku podawania dokonywano o godzinie 19 w połowie posiłku wieczornego, który składał się z zupy jarzynowej, 2 jaj na twardo z majonezem, zielonej sałaty i sałatki owocowej.

Pomiar poziomu cimetidiny przeprowadzono w osoczu i moczu pacjentów przy wykorzystaniu cieczowej chromatografii ciśnieniowej.

W osoczu, aczkolwiek średnie wartości Cmax (charakterystyczny pik poziomu w osoczu obserwowany po pierwszym i czwartym podaniu obydwu postaci tabletek) były zbliżone (różniły się tylko od 3 do 8% pierwszego dnia i czwartego dnia), analizy wykazały, że średnie wartości poziomu cimetidiny w osoczu (mg/ml^-1) mierzone podczas pierwszej godziny po pierwszym i czwartym podaniu tabletki musującej i przedstawione w poniższej tabeli, były znacząco wyższe od wartości obserwowanych po absorpcji tabletki typowej.

Tabela

Czas (godz)	Tabletka typowa	Tabletka musująca
1 dzień	4 dzień	1 dzień	4 dzień
0,25	0,053	0,135	1,791	1,600
	(0,026)	(0,091)	(0,242)	(0,382)
0,50	0,492	0,312	3,176	2,506
	(0,146)	(0.148)	(0,376)	(0,345)
0,75	1,532	0,937	3,088	2,459
	(0,515)	(0.332)	(0,322)	(0,224)
1,00	2,071	1,372	3,042	2,312
	(0,362)	(0,427)	(0,248)	(0,183)

Uwaga: w tabeli wartości w nawiasach są wartościami odchylenia standardowego.

Tak więc, postać tabletki musującej wytwarzana sposobem według wynalazku pozwala na osiągnięcie wystarczającego poziomu w osoczu szybciej aniżeli postać tabletki typowej bez jakiegokolwiek statystycznie znaczącego obniżenia biodostępności.

154 164 3

W moczu, całkowita ilość cimetidiny, wydzielonej między godziną O a 24, oraz między godziną 27 a 96, była, jak to wykazano, praktycznie dla obydwóch typów tabletek.

W zależności od tego, czy środek jest stosowany w postaci proszku lub tabletki, może zawierać rozmaite dodatki, dobrze znane w tej dziedzinie. Dodatkami takimi są środki wiążące i poślizgowe, takie jak poliwinylopirolidon, benzoesan sodowy, glikol polietylenowy, l-leucyny lub laurylosiarczan magnezowy oraz środki smakowo-zapachowe i barwniki. Spośród nich, szczególnie korzystny jest, jak wykazano, silikonowany benzoesan sodowy, brany w niniejszym opisie pod uwagę jako środek poślizgowy.

Zasady wytwarzania musujących środków farmaceutycznych są znane [patrz np. Pharmaceutical Dosage Forms (Tablets/tom 1)(H. A. Lieberman i L. Lachman, wyd. M. Dekker, New York, 1980, rozdział 5, Effervescent Tablets /R. Mohrle/, str. 255-258)] i opisano rozmaite metody polepszania stabilności tych środków oraz sposoby ich sporządzania. I tak np., francuski opis patentowy nr 1 484 202 opisuje sposób wytwarzania kwasowego związku do środków musujących, charakteryzujący się tym, że poddaje się polikwas organiczny w postaci sproszkowanej reakcji z wodorowęglanem sodowym w ilości mniejszej niż stechiometryczna ilość wymagana do całkowitego zobojętnienia polikwasu organicznego; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr

984 543 ujawnia sposób stabilizowania wodorowęglanowych musujących środków w proszku, w którym związek wytwarzający dwutlenek węgla (to jest węglan lub wodorowęglan w postaci subtelnie rozdrobnionej) impregnowany jest klejem roślinnym lub roztworem naturalnej lub syntetycznej gumy hydrofilowej; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2985 562 ujawnia sposób polepszania charakterystyki swobodnego spływania środków musujących za pomocą dodania niewielkiej ilości aminokwasu z jedną grupą karboksylową, a następnie obróbki cieplnej w temperaturze 60-120°C; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 105 792 ujawnia sposób polepszania charakterystyki fizycznej tabletek musujących za pomocą wstępnej obróbki cieplnej wodorowęglanu, w trakcie której powierzchnia cząstek wodorowęglanu zostaje przekształcona w odpowiedni węglan; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr

875 073 zastrzega dodawanie białka w celu stabilizacji mieszanin musujących przeciwdziałającego wpływom wilgoci; opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 773 922 i 3946996, opis patentowy nr PCT 84/02 468 oraz belgijski opis patentowy nr 781 358 ujawniają rozmaite urządzenia lub sposoby wytwarzania musujących tabletek lub granulek; opis belgijski nr 760 288 ujawnia proszki i tabletki musujące wytworzone z węglanu lub wodorowęglanu i kwasu, w których kwasowy składnik reprezentowany jest przez czysty diwodorocytrynian sodowy; opis patentu europejskiego nr 0011 489 ujawnia sposób wytwarzania przeciwbólowego proszku musującego, charakteryzujący się tym, że jako materiał, który będzie musować, stosuje się albo diwodorocytrynian sodowy, albo wodorocytrynian disodowy; opis patentu europejskiego nr 0 076 340 zastrzega sposób wytwarzania granulek musujących, pozwalający na dokonanie pasywacji powierzchni granulek w procesie obejmującym kilka powtarzających się stadiów; zgłoszenie patentu francuskiego opublikowane pod nr 2 552 308 zastrzega mieszaninę musującą wytworzoną z krystalizowanego stałego kwasu organicznego i źródła dwutlenku węgla i w której kryształy kwasu stanowią ochronną powłokę węglanu wapniowego; zgłoszenia patentów brytyjskich nr nr 2091625, 2 093 052 i 2 093 376 ujawniają różne warianty aparatu, dzięki któremu można wytwarzać granulki musujące oraz sposób traktowania ich powierzchni mający na celu zwiększenie ich odporności na wpływ wilgoci.

Obecnie zauważono, że wytwarzanie środków musujących z mieszaniny ^-antagonisty histaminy (cimetidine), źródła dwutlenku węgla (wodorowęglan sodowy) i kwasu (kwas cytrynowy) stanowi szczególny problem z powodu niestabilności F₂-antagonisty histaminy w obecności kwasu oraz z tego powodu, że zastąpienie kwasu cytrynowego diwodorocytrynianem sodowym nie polepsza w stopniu dostatecznym stabilności H₂-antagonisty histaminy, podczas gdy zastąpienie kwasu wodorocytrynianem disodowym silnie upośledza musowanie roztworu i rozpuszczalność H₂-antagonisty histaminy. Tym niemniej jednak stwierdzono, i stanowi to przedmiot niniejszego wynalazku, że możliwe jest utrzymanie nadającego się do zakceptowania stopnia musowania i to bez szkodliwego działania na stabilność H₂-antagonisty histaminy.

Sposób wytwarzania mieszaniny musującej do stosowania łącznie z cimetydyną, w którym kwas cytrynowy miesza się z co najmniej stechiometryczną ilością węglanu metalu alkalicznego lub

154 164 wodorowęglanu metalu alkalicznego, po czym zhomogenizowaną mieszaninę granuluje się, według wynalazku polega na tym, że mieszaninę kwasu cytrynowego i węglanu metalu alkalicznego lub wodorowęglanu metalu alkalicznego poddaje się reakcji do uwolnienia 24-54% potencjalnej ilości dwutlenku węgla, oraz wytwarzania mieszaniny monometalicznej soli kwasu cytrynowego z metalem alkalicznym i dimetalicznej soli z metalem alkalicznym w stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie około od 8:1 do 1:10, korzystnie około od 2:1 do 6:10, a następnie reakcję zatrzymuje się za pmocą suszenia masy.

Korzystnie do reakcji stosuje się wodorowęglan sodowy, a jako sól monometaliczną kwasu cytrynowego z metalem alkalicznym i sól dimetaliczną kwasu cytrynowego z metalem alkalicznym uzyskuje się, odpowiednio, diwodorocytrynian sodowy i wodorocytrynian disodowy.

I tak np., przy wytwarzaniu tabletek musujących z cimetidiny, zawierających kwas cytrynowy, zauważa się natychmiastowy rozkład cimetydyny a w przypadku, gdy kwas cytrynowy zostanie zastąpiony czystym diwodorocytrynianem sodowym obserwuje się 38% rozkładu po upływie tygodnia w temperaturze 70°C. Natomiast, w tych samych warunkach, przy zastosowaniu mieszaniny wytworzonej sposobem według wynalazku rozkładu nie wykrywa się.

Określenie „mieszanina definiuje się w niniejszym opisie jako produkt otrzymany w wyniku granulacji na wilgotno, z następującym po tym suszeniem, mieszaniny kwasu wielokarboksylowego i zasadowego źródła dwutlenku węgla w ilości zbliżonej do stechimetrycznej w stosunku do kwasowości środowiska, lecz w takich warunkach prowadzenia procesu, że kwas zostaje częściowo zobojętniony. Tak więc, mieszaniny wytwarzane sposobem według wynalazku są musującymi połączeniami zobojętniającymi kwas, otrzymywanymi z farmaceutycznie dozwolonego kwasu wielokarboksylowego i źródła dwutlenku węgla, charakteryzującymi się tym, że zawierają diwodorocytrynian sodowy i wodorocytrynian disodowy, lub diwodorocytrynian potasowy i wodorocytrynian dipotasowy, we wzajemnym stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie od 8:1 do 1:10, korzystnie od 2:1 do 6:10.

W przypadku mieszanin wytwarzanych ze stechiometrycznych ilości kwasu cytrynowego i wodorowęglanu sodowego rezultat ten osiąga się za pomocą zatrzymania reakcji w momencie, gdy zostanie uwolnionych 23 do 54% potencjalnej ilości dwutlenku węgla.

Jest oczywiste, że mieszaniny mogą również zawierać rozmaite dodatki, tak samo zresztą jak końcowy środek, jak wskazano w poprzedniej części niniejszego opisu. Spośród tych dodatków, szczególnie wartościowy jest, jak stwierdzono, benzoesan w postaci zmikronizowanego i silikonowanego benzoesanu alkalicznego.

Należy zauważyć, że w dotychczasowym stanie techniki fachowcy skupiali swoje wysiłki głównie na problemie stabilności połączenia kwas/źródło dwutlenku węgla jako takiego w obecności wilgoci, podczas gdy przedmiotem niniejszego wynalazku było przede wszystkim ustabilizowanie składnika czynnego pod względem leczniczym.

Wynalazek objaśniają następujące przykłady.

Przykład I. Do micszalnika-granulatora z suszeniem stanowiącego zbiornik wyposażony w płaszcz termostatowy, połączony z pompą próżniową, z otworem do załadowywania materiałów stałych, z otworem do wprowadzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do mieszania zapewniającego homogenność w całej masie, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atmosferycznym, oraz ogrzewanego do temperatury 100°C (±5°C) wprowadza się przez sito z siatki o wielkości oczek 1 mm 43,250 kg sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego oraz 56,750 kg wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ogrzewa się przy energicznym mieszaniu. Gdy temperatura produktu osiąga 40°C (±1°), urządzenie termostatowe płaszcza nastawia się na 75°C (±1°C).

Gdy temperatura mieszaniny osiągnie 45°C (±1°C) wprowadza się 160 ml wody pod ciśnieniem obniżonym do około 800 hPa i otwiera się urządzenie wylotowe służące do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atmosferycznym. Mieszaninie pozwala się reagować w ciągu 40 minut przy energicznym mieszaniu. Następnie redukuje się szybkość mieszania i reakcję zatrzymuje się przez suszenie przy silnym i ciągłym ssaniu powodującym zmniejszenie istniejącego ciśnienia i temperatury (około 5 do 10°C), przy czym temperatura ponownie podnosi się w miarę schnięcia masy.

Następnie ciśnienie wyrównuje się z ciśnieniem atmosferycznym i masę kalibruje przy użyciu sita z siatki o wielkości oczek 2 mm. W wyniku tego otrzymuje się 78,5 kg stechiometrycznej

154 164 7

N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny, a po upływie 10 dni w temperaturze 50°C 4% NikarbamoiIo-Ni-metylo~Ni-[2-(5imetylOi4iimidazolilometylotio)etylo]iguanidyny.

Przykład VIII. Proces prowadzi się w sposób jak wyżej opisano w przykładzie IV, z tą różnicą, że zamiast benzoesanu sodowego wspmnianego w powyższym przykładzie II stosuje się w tej samej ilości silikonowany benzoesan sodowy uzupełniony olejem silikonowym (50 mm2/s) w ilości 10%. W ten sposób otrzymuje się tabletki nie wykazujące rozkładu ani po upływie 7 dni w temperaturze 70°C, ani po upływie 10 dni w temperaturze 60°C.

Przykład IX. Ograniczony efekt ochronny silikonowanego benzoesanu sodowego określa się w przypadku tabletek wytworzonych z udziałem mieszaniny diwodorocytrynian sodowy//wodorowęglan sodowy z powyższego przykładu VII.

W tym celu, sposobem jak wyżej opisano w przykładzie II, z tą różnicą, że zamiast mieszaniny i benzoesanu sodowego wspomnianych w przykładzie II stosuje się mieszaninę diwodorocytrynian sodowy/wodorowęglan sodowy oraz silikonowany benzoesan sodowy uzupełniony 10% oleju silikonowego (50 mm²/s) w takich samych, odpowiednio, ilościach, wytwarza się tabletki, których podstawą jest cimetidina i bada ich stabilność po przechowywaniu w temperaturze 70°C w ciągu 7 dni. W tych warunkach, ilość N-karbamoilo-Ni-metylo-Ni-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyloj-guanidyny zmniejszyła się z 38% do 12%, a ilość N-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny zmniejszyła się z 4% do 1,2%.

Bada się także organiczony wpływ ochronny silikonowanego benzoesanu sodowego na tabletki wytworzone sposobem opisanym w powyższym przykładzie II z zastosowaniem mieszaniny diwodorocytrynian sodowy/wodorocytrynian disodowy/wodorowęglan sodowy, wspomnianej w przykładzie II. Zaobserwowano, że po upływie 10 dni przechowywania w temperaturze 60°C ilość N-karbamoilo-Ni-metylo-Ni-[2i(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny i N-metylOiN'i[2i(5-metylo-4-imidazolίlometylotio)etylo]iguanidyny zmniejszyła się, odpowiednio, z 8,5% do 6,3% i z 0,6% do 0,2%.

Przykład X. Do mieszalnika-granulatora z suszeniem, stanowiącego zbiornik wyposażony w płaszcz termostatowy, połączony z pompą próżniową, z otworem do załadowywania materiałów stałych, z otworem do wprowadzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do mieszania zapewniającego homogenność w całej masie, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atmosferycznym, oraz ogrzewanego do temperatury 100°C, wprowadza się przez sito z siatki o wielkości oczek 1mm 33,560 kg sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego i 44,040 kg wodorowęglanu sodowego i mieszaninę ogrzewa się przy energicznym mieszaniu. Gdy temperatura produktu osiągnie 43°C (±1°C), urządzenie termostatowe płaszcza nastawia się na 65°C (±1°C).

Gdy temperatura mieszaniny osiągnie 51°C (±1°C), dokonuje się wprowadzenia wody w postaci rozpylonej, w dwóch porcjach po 155 ml, z 5-minutowym odstępnym, i przy energicznym mieszaniu pozwala się mieszaninie reagować w ciągu 50 minut, mierząc czas od pierwszego dodania.

Następnie redukuje się szybkość mieszania i zatrzymuje się reakcję przez suszenie przy silnym ssaniu powodującym obniżenie istniejącego ciśnienia i temperatury (około 5 do 10°C), przy czym temperatura ponownie podnosi się w miarę schnięcia masy. W wyniku tego otrzymuje się 57,7 kg stechiometrycznej mieszaniny o 59% zdolności musowania, co odpowiada składowi: 23,1% diwodorocytrynianu sodowego, 43,4% wodorocytrynianu disodowego i 33,5% wodorowęglanu sodowego.

Przykład XI. W typowych warunkach pokojowych (temperatura 26°C i 50-55% wilgotności względnej) miesza się starannie 2,5 kg cimetidiny i 25 kg mieszaniny wytworzonej w przykładzie X i otrzymaną mieszaninę i rodziela się do opakowań utworzonych przez zgrzanie wieloskładnikowych arkuszy papier pakowy (50 g), polietylen (12,5 g), aluminium (30 mm) i polietylen (25 g).

W celu zbadania stabilności tak zapakowanego proszku, opakowania przechowuje się w ciągu 6 tygodni w suszarce, w temperaturze 50°C (±1°C). Po tym okresie nie wykryto metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej produktów rozkładu, podczas gdy w tych samych warunkach przechowywania, zapakowana mieszanina 2,5 kg cimetidiny, 10,815 kg sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego i 14,185 kg wodorowęglanu sodowego wykazała obecność 0,5% N-metylo-N'^-^-metylo-limidazolilometylotio^tylo^guanidyny.

154 164 mieszaniny o 64,2% zdolności musowania (wyrażonej w % początkowej, potencjalnej ilości dwutlenku węgla), co odpowiada składowi: 32,2% diwodorocytrynianu sodowego, 31,4% wodorocytrynianu disodowego i 36,4% wodorowęglanu sodowego, przy czym wszystkie wartości procentowe są to wartości wag/wag, a ilości dwutlenku węgla ustala się wolumetrycznie przy przyjęciu poziomu ustalonego z uwzględnieniem znanych ilości kwasu cytrynowego i wodorowęglanu sodowego.

Przykład II. 1kg cimetidiny, 15kg mieszaniny otrzymanej w powyższym przykładzie I i 700 g zmikronizowanego benzoesanu sodowego miesza się starannie, przy kontrolowanej temperaturze i wilgotności względnej powietrza, odpowiednio, 20°C (±2°C) i 20% (±1°C). Otrzymaną mieszaninę prasuje się przy użyciu prasy naprzemiennej wyposażonej w okrągłe płaskie stemple o średnicy 20 mm (waga 1,670 g), w wyniku czego otrzymuje się tabletki z cimetidiną w dawce 100 mg. Tabletki te zamyka się w opakowaniach utworzonych przez zgrzanie wieloskładnikowych arkuszy papier pakowy/polietylen (12,5g)//aluminium (30 mm)/polietylen (25 g).

W celu określenia stabilności tabletek otrzymane arkusze z zamkniętymi w nich tabletkami przechowuje się w ciągu 7 dni w suszarce w temperaturze 70°C (±1°C) oraz w ciągu 10 dni w suszarce w temperaturze 60° (±1°C) a następnie bada się ewentualną obecność produktów rozkładu cimetidiny, a mianowicie N-karbamoilo-N'-metylo[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyloj-guanidyny i N-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolliometylotio)etylo]-guanidyny, metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej na kolumnie PARTISIL ^R-10-SCX (kationowa żywica jonowymienna wytwarzana i sprzedawana przez WHATMAN Inc., Ćlifton, N. J., USA) z użyciem jako fazy ruchomej mieszaniny złożonej z 65 objętości 0,075 M siarczanu amonowego, 35 objętości metanolu spektralnie czystego i amoniaku q. s. do pH 7,0. Jeżeli w tych warunkach nie wykryje się śladów produktów rozkładu cimetidiny, wskazuje to na całkowitą stabilność tabletek. Z drugiej strony, tabletki wytworzone ze zwykłej mieszaniny 1 kg cimetidiny, 700 g benzoesanu sodowego i mieszaniny o 63,2% zdolności musowania, takiej samej jak w przypadku mieszaniny otrzymanej w przykładzie I i składającej się z 4,575 kg diwodorocytrynianu sodowego, 5,040 kg wodorocytrynianu disodowego i 5,385 kg wodorowęglanu sodowego, w takich samych warunkach prasowania i przechowywania, wykazały po 7 dniach przechowywania w temperaturze 70°C 5,8% Nkarbamoilo-N'-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometyIotio)etylo]-guanidyny i 0,5% N-metyloN'-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny, a po 10 dniach przechowywania w temperaturze 60°C 8,5% N-karbamoilo-N'-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyloj-guanidyny 0,6% N-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyIo]-guanidyny.

Przykład III. Do mieszalnika-granulatora z suszeniem, stanowiącego zbiornik wyposażony w płaszcz termostatowy, połączony z pompą próżniową, z otworem do załadowywania materiałów stałych, z otworem do wprowadzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do mieszania zapewniającego homogenność w całej masie, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atmosferycznym, oraz ogrzewanego do temperatury 100°C (±5°C) wprowadza się przez sito z siatki o wielkości oczek 1 mm 33,560 kg sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego oraz 44.040 kg wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ogrzewa się przy energicznym mieszaniu. Gdy temperatura produktu osiągnie 43°C (±1°C), urządzenie termostatowe płaszcza nastawia się na 65°C (±1°C).

Gdy temperatura mieszaniny osiągnie 51°C (±1°C), wprowadza się 165 ml wody pod ciśnieniem obniżonym do około 800 hPa i otwiera się urządzenie wylotowe służące do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atmosferycznym. Mieszaninie pozwala się reagować w ciągu 35 minut przy energicznym mieszaniu. Następnie redukuje się szybkość mieszania i reakcję zatrzymuje się przez suszenie przy energicznym i ciągłym mieszaniu.

Gdy masa jest już sucha, ciśnienie wyrównuje się z ciśnieniem atmosferycznym i masę kalibruje się przy użyciu sita z siatki o wielkości oczek 2 mm. W wyniku tego otrzymuje się 61,2 kg stechiometrycznej mieszaniny o 67,8% zdolności musowania (wyrażonej w % początkowej, potencjalnej ilości dwutlenku węgla), co odpowiada składowi: 38,6% diwodorocytrynianu sodowego, 22,9% wodorocytrynianu disodowego i 38,5% wodorowęglanu sodowego, przy czym wszystkie wartości procentowe są to wartości wag/wag, a ilość dwutlenku węgla ustala się wolumetrycznie przy przyjęciu poziomu ustalonego z uwzględnieniem znanych ilości kwasu cytrynowego i wodorowęglanu sodowego.

154 164

Przykład IV. Sposobem opisanym w powyższym przykładzie II wytwarza się tabletki cimetidiny zawierające połączenie wytworzone w powyższym przykładzie III i bada się stabilność w opakowaniu.

Po upływie 7 dni przechowywania w temperaturze 70°C (± 1 °C) nie wykryto metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej śladów produktów rozkładu cimetidiny (N-karbamoilo-N-metylo-N'[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny i N-metylo-N'-metylo[2-(5-metylo-4imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny).

Przykład V. Do mieszalnika-granulatora z suszeniem, stanowiącego zbiornik wyposażony w płaszcz termostatowy z gorącą wodą w obiegu, o całkowitej pojemności 130 litrów, a pojemności użytecznej 90 litrów, połączony z pompą próżniową, z otworem do załadowywania materiałów stałych, z otworem do wprowadzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do mieszania zapewniającego homogenność w całej masie, z wysokoobrotową nożycą krążkową, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atmosferycznym, oraz ogrzewanego do temperatury 65°C, wprowadza się przy energicznym mieszaniu, przez sito z siatki o wielkości oczek 1 mm, 20,975 kg sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego, 27,525 kg wodorowęglanu sodowego i 1,500 kg glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 6000. Masę rozdrabnia się nożycą krążkową, a następnie ogrzewa przy energicznym mieszaniu. Gdy temperatura mieszaniny osiągnie 51°C, wprowadza się 300 ml wody w 6 równych porcjach, w odstępach 3-minutowych i pozwala się mieszaninie reagować, przy energicznym mieszaniu, w ciągu 31 minut od pierwszego wprowadzenia wody.

Reakcję zatrzymuje się przez suszenie przy silnym i ciągłym ssaniu, przy czym utrzymuje się homogenność masy za pomocą urządzenia mieszającego, pracującego przy niskich obrotach w sposób nieciągły. Po wysuszeniu otrzymuje się 39,200 kg stechiometrycznej mieszaniny. Wykazuje ono 70,3% zdolności musowania (wyrażonej w % początkowej, potencjalnej ilości dwutlenku węgla) i odpowiada składowi: 42,4% diwodorocytrynianu sodowego, 15,5% wodorocytrynianu disodowego, 38,65% wodorowęglanu sodowego i 3,2% glikolu polietylenowego, przy czym wszystkie wartości procentowe są to wartości wag/wag, a ilości dwutlenku węgla ustala się wolumetrycznie przy przyjęciu poziomu ustalonego z uwzględnieniem znanych ilości kwasu cytrynowego i wodorowęglanu sodowego.

Przykład VI. Sposobem opisanym w powyższym przykładzie II, wytwarza się tabletki cimetidiny zawierające mieszaninę wytworzoną w powyższym przykładzie V i bada się stabilność w opakowaniu.

Po upływie 20 dni przechowywania w temperaturze 40°C (±1°C) nie wykryto metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej śladów produktów rozkładu, N-karbamoilo-N--metylo-N--[2-(5metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny iN-metylo-N--[2-(5-metylo-4-imidazolilometylctio)etylo]-guanidyny.

Przykład VII. W celu określenia możliwych do przyjęcia zakresów dla środków musujących, których podstawą jest cimetidina, wytwarza się mieszaniny o większej zdolności musowania aniżeli w przypadku mieszanin wytworzonych sposobami opisanymi w powyższych przykładach. W tym celu powtarza się sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie I, z tą różnicą, że czas reakcji skraca się z 40 do 25 minut. W wyniku tego otrzymuje się 85 kg stechiometrycznej mieszaniny o 78% zdolności musowania. Otrzymanego produktu używa się do wytworzenia tabletek zawierających cimetidinę z powtórzeniem sposobu postępowania opisanego w powyższym przykładzie II.

Test stabilności wykazał znaczny rozkład cimetidiny do N-karbamoilo-N--metylo-N'-[2-(5metylo-4-imidazdilometylotio)etylo]-guanidyny, wynoszący 0,89% z końcem wytwarzania tabletek i 6% po przechowywaniu w temperaturze 70°C (±1°C) w ciągu tygodnia.

Ponadto, test stabilności przeprowadzany na tabletkach wytworzonych zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w powyższym przykładzie II z 1kg cimetidiny, 700 g benzoesanu sodowego i mieszaniny 8,405 kg diwodorocytrynianu sodowego z 6,595 kg wodorowęglanu sodowego o tej samej zdolności musowania co w przypadku połączenia wytworzonego jak wyżej (78%), wykazał obecność, po upływie 7 dni w temperaturze 70°C, produktów rozkładu: 38% N-karbamoilo-N'-metylo-N--[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidynyi4%N-metylo8

154 164

W tych samych warunkach przechowywania, mieszanina 2,5 kg cimetidiny, 12,058 kg diwodorocytrynianu sodowego i 9,456 kg wodorowęglanu sodowego wykazała obecność 2,3% Nkarbamoilo-N'-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny i 0,02% N-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny.

Przykład XII. Do mieszalnika-granulatora z suszeniem, stanowiącego zbiornik wyposażony w płaszcz termostatowy, połączony z pompą próżniową, z otworem do załadowywania materiałów stałych, z otworem do wprowadzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do mieszania zapewniającego homogenność w całej masie, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atmosferycznym, oraz ogrzewanego do temperatury 100°C, wprowadza się przez sito z siatki o wielkości oczek 1 mm 36,750 kg sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego i 63,250 kg wodorowęglanu sodowego i mieszaninę ogrzewa się przy energicznym mieszaniu. Gdy temperatura produktu osiągnie 40°C, urządzenie termostatowe płaszcza nastawia się na 75°C. Gdy temperatura mieszaniny osiągnie 45-46°C, wprowadza się 160 ml wody w postaci rozpylonej przy energicznym mieszaniu. Mieszaninie pozwala się reagować w ciągu 30 minut (±3 minuty). Następnie redukuje się szybkość mieszania i reakcję zatrzymuje się przez suszenie przy silnym ssaniu powodującym obniżenie istniejącego ciśnienia i temperatury (około 5 do 10°C), przy czym temperatura ponownie podnosi się w miarę schnięcia masy.

Następnie ciśnienie wyrównuje się i kalibruje przy użyciu sita z siatki o wielkości oczek 2 mm. W wyniku tego otrzymuje się 78,4 kg mieszaniny z nadmiarem wodorowęglanu i o 60,5% zdolności musowania, co odpowiada składowi: 24,45% diwodcrocytrynianu sodowego, 28,05% wodorocytrynianu disodowego i 47,5% wodorowęglanu sodowego.

Przykład XIII. Sposobem opisanym w powyższym przykładzie II wytwarza się tabletki zawierające cimetidinę i mieszaninę z przykładu XII. Bada się ich stabilność w opakowaniach.

Po upływie 13 dni przechowywania w temperaturze 60°C (±1°C) wykryto metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej 0,3% N-karbamoilo-N'-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazclilometylotio)etylo]-guanidyny.

Z drugiej strony, tabletki wytworzone za pomocą zmieszania 1 kg cimetidiny i 700 g benzoesanu sodowego z mieszaniną o zdolności musowania takiej samej jak w przypadku poprzedniej mieszaniny, składającą się z 3,740 kg diwcdcrccytrynianu sodowego, 4,12 kg wodorocytrynianu disodowego i 7,140 kg wodorowęglanu sodowego, wykazały, po przechowywaniu w takich samych warunkach, rozkład wskazywany przez obecność 10,1% N-k.arbamoilo-N'-metylo-N'-[2-(5metylo4-imidazolilometylotio)etylo]guanidyny i 1,38% N-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]guanidyny.

Przykład XIV. Do mieszalnika-granulatora z suszeniem, stanowiącego zbiornik wyposażony w płaszcz termostatowy, połączony z pompą próżniową, z otworem do załadowywania materiałów stałych, z otworem do wprowadzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do mieszania zapewniającego homogenność w całej masie, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atmosferycznym, oraz ogrzewanego do temperatury 100°C (±5°C). wprowadza się przez sito z siatki o wielkości 1 mm 43,250 kg sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego i 56,750 kg wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ogrzewa się przy energicznym mieszaniu. Gdy temperatura produktu osiągnie 40°C, urządzenie termostatowe płaszcza nastawia się na 75°C. Gdy temperatura mieszaniny osiągnie 45-46°C, a temperatura płaszcza 75°C, wprowadza się przy energicznym mieszaniu 160 ml wody w postaci rozpylonej. Mieszaninie pozwala się reagować w ciągu 40 minut. Następnie redukuje się szybkość mieszania i reakcję zatrzymuje się przez suszenie przy silnym ssaniu powodującym obniżenie istniejącego ciśnienia i temperatury (około 5 do 10°C), przy czym temperatura ponownie podnosi się w miarę schnięcia masy. W tym momencie ciśnienie wyrównuje się z ciśnieniem atmosferycznym i masę kalibruje przy użyciu sita z siatki o wielkości oczek 2 mm. W wyniku tego otrzymuje się 78,600 kg stechiometrycznej mieszaniny o 62% zdolności musowania, co odpowiada składowi: 28,8% diwodorocytrynianu sodowego, 35,8% wodorocytrynianu sodowego i 35,4% wodorowęglanu sodowego.

Przykład XV. W warunkach pokojowych kontrolowanych pod względem temperatury (20°C) i wilgotności względnej (20%) miesza się starannie 1,1445 części chlorowodorku cimetidiny z 15 częściami mieszaniny wytworzonej sposobem opisanym w powyższym przykładzie XIV i

154 164 9 otrzymaną mieszaninę rozdziela się do opakowań utworzonych przez zgrzanie wieloskładnikowych arkuszy papier pakowy 50 g, polietylen 12,5 g, aluminium 30 mm i polietylen 25 g.

W celu zbadania stabilności tak zapakowanego proszku, opakowania przechowuje się w ciągu tygodnia w temperaturze 60°C. Po upływie tego okresu nie wykryto metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej produktów rozkładu.

W tych samych warunkach przechowywania mieszanina 1,1455 części chlorowodorku cimetidiny, 8,5125 części dwuwęglanu sodowego i 6,4875 części sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego wykazała, po upływie tygodnia w temperaturze 60°C, obecność 59,6% N-karbamoiloN'-metylo-N'-N'-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny, 3,5% N-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo] -guanidyny.

W tych samych warunkach przechowywania mieszanina 1,1455 części chlorowodorku cimetidiny, 8,410 części diwodorocytrynianu sodowego i 6,590 części wodorowęglanu sodowego wykazała, po upływie tygodnia w temperaturze 60°C, obecność 3,6% N-karbamoilo-N'-metylo-N'[2-(5-metylo-4--midazolilometylotio)etylo]guanidyny.

W tych samych warunkach przechowywania mieszanina 1,1445 części chlorowodorku cimetidiny, 4,320 części diwodorocytrynianu sodowego i 5,380 części wodorocytrynianu disodowego o tej samej (62%) zdolności musowania co mieszanina wytworzona w przykładzie XIV, wykazała po upływie tygodnia w temperaturze 60°C obecność 3,2% N-karbamoilo-N'-metylo-N'-[2-(5metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]guanidyny.

Przykład XVI. Do mieszalnika-granulatora z suszeniem, stanowiącego zbiornik wyposażony w płaszcz termostatowy, połączony z pompą próżniową, z otworem do załadowywania materiałów stałych, z otworem do wprowadzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do mieszania zapewniającego homogenność w całe masie, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atmosferycznym, oraz ogrzewanego do temperatury 100°C, wprowadza się przez sito z siatki o wielkości oczek 1 mm 36,750 kg sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego i 63,250 kg wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ogrzewa się przy energicznym mieszaniu. Gdy temperatura produktu osiągnie 40°C (±1°C), urządzenie termostatowe płaszcza nastawia się na 75°C (±1°C).

Gdy temperatura mieszaniny osiągnie 45-46°C, a temperatura płaszcza 75°C, wprowadza się przy energicznym mieszaniu 160 ml wody w postaci rozpylonej. Mieszaninie pozwala się reagować w ciągu 28 minut i 30 sekund. Następnie redukuje się szybkość mieszania i zatrzymuje się reakcję przez suszenie przy silnym i ciągłym ssaniu powodującym obniżenie istniejącego ciśnienia i temperatury (około 5 do 10°C), przy czym temperatura podnosi się w miarę schnięcia masy.

Następnie wyrównuje się ciśnienie z ciśnieniem atmosferycznym i kalibruje masę przy użyciu sita z siatki o wielkości oczek 2 mm. W wyniku tego otrzymuje się 73,520 kg mieszaniny z nadmiarem wodorowęglanu sodowego w stosunku do ilości stechiometrycznej, o 61,9% zdolności musowania, co odpowiada składowi: 26,3% diwodorocytrynianu sodowego, 25,7% wodorocytrynianu disodowego i 48% wodorowęglanu sodowego.

Przykład XVII. W warunkach pokojowych kontrolowanych pod względem temperatury (20°C) i wilgotności względnej (20%) miesza się starannie 1,445 chlorowodorku cimetidiny z 15 częściami mieszaniny wytworzonej w przykładzie XVI i otrzymaną mieszaninę rozdziela się do opakowań utworzonych przez zgrzanie wieloskładnikowych arkuszy papier pakowy (50 g), politetylen (12,5 g), aluminium (30 mm) i polietylen (25 g).

W tych samych warunkach przechowywania, mieszanina 1,1445 części chlorowodorku cimetidiny, 9,4875 części wodorowęglanu sodowego i 5,5125 części sproszkowanego bezwodnego kwasu cytrynowego wykazała, po upływie tygodnia w temperaturze 60°C, obecność 40,9% N-karbamoiloN'-metvlo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]guanidyny oraz 0,8% N-metylo-N'-[2-(5-metyIo-4-imidazoliIometyIotio)etylo]guanidyny.

W tych samych warunkach przechowywania, mieszanina 1,445 części chlorowodorku cimetidiny, 6,97 części diwodorocytrynianu sodowego i 8,03 części wodorowęglanu sodowego wykazała,

154 164 po upływie tygodnia w temperaturze 60°C, obecność 5,4% N-karbamoilo-N'-metylo-N'-[2-(5metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]guanidyny.

W tych samych warunkach przechowywania, mieszanina 1,445 części chlorowodorku cimetidiny, 3,94 części diwodorocytrynianu sodowego, 3,86 części wodorocytrynianu disodowego i 7,20 części wodorowęglanu sodowego, o tej samej (62,9%) zdolności musowania co mieszanina wytworzona w przykładzie XVI, wykazała po upływie tygodnia w temperaturze 60°C obecność 4,9% N-karbamoiIo-N'-[2-(5-metylo-^^imidazolilometylotio)etylo]guanidyny.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania mieszaniny musującej do stosowania łącznie z cimetidiną, w którym kwas cytrynowy miesza się z co najmniej stechiometryczną ilością węglanu metalu alkalicznego lub wodorowęglanu metalu alkalicznego, po czym zhomogenizowaną mieszaninę granuluje się, znamienny tym, że mieszaninę kwasu cytrynowego i węglanu metalu alkalicznego lub wodorowęglanu metalu akalicznego poddaje się reakcji do uwolnienia 24-54% potencjalnej ilości dwutlenku węgla oraz wytworzenia mieszaniny monometalicznej soli kwasu cytrynowego z metalem alkalicznym i dimetalicznej soli kwasu cytrynowego z metalem alkalicznym w stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie od około 8:1 do około 1:10, a następnie reakcję zatrzymuje się za pomocą suszenia masy.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się połączenie, w którym stosunek wagowy mieści się w zakresie od około 2:1 do 6:10.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że do reakcji stosuje się wodorowęglan sodowy, a uzyskuje się jako sól monometaliczną kwasu cytrynowego z metalem alkalicznym odpowiednio, diwodorocytrynian sodowy i wodorocytrynian disodowy.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz

Cena 3000 zł