JPS62215536A - 発泡性カップルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、発泡性カップル、それを含有するヒスタミン
）−拮抗剤発泡性組成物およびその製造に関する。これ
らの組成物は、発泡を伴って溶解する粉末および錠剤と
して処方される。

発明の背景 哺乳動物に内生ずる生理学的に活性な化合物であるヒス
タミンは、受容体と称するある種の部位と相互作用する
ことによってその活性を発揮する。

１つの型の受容体は、ヒスタミンＨ１〜受容体として知
られており（アッシュおよびシルト、プリティシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロシー（Ｂｒｉｔ、Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃ、）、　　（１５）６６．２７．４２７）
、これらの受容体を介して伝達されるヒスタミンの活性
は、通常「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＨ１〜拮抗剤
）と称する薬剤、一般的な例としてはメピラミンにより
抑制される。もう１つの型のヒスタミン受容体は、用−
受容体として知られている（ブラックら、ネイチャー（
Ｂｌａｃｋ　ｅｔ　ａｌ。

Ｎａｔｕｒｅ）、（１５）７２．２３６．３８５）。こ
れらの受容体はメピラミンにより抑制されないが、ブリ
マミドにより抑制される。これらのヒスタミンＨ２−受
容体を抑制する化合物は、ヒスタミン）−拮抗剤と呼ば
れている。

標準的ヒスタミンＨ２−拮抗剤として、シメチジン、フ
ァモチジン、ラニチジン、ニザチジン、エチンチジン、
ルピチジン、ミフエンチジン、ニペロチジン、ロキサチ
ジン、スホチジン、ツバチジンおよびザルチジンを挙げ
ることができる。

これらの製品は、胃十二指腸粘膜の潰瘍（十三。

指腸潰瘍、良性胃潰瘍、再発性潰瘍および外科手術後の
消化性潰瘍）、消化性食道炎１食道から生じた出血、胃
または十二指腸の潰瘍またはびらんおよびゾリンジャー
−エリソン症候群の治療に有用である。

再発性十二指腸潰瘍の前歴を有する患者において、それ
らは、再発防止に有用である。

経口投与のために、ヒスタミン鴨−拮抗剤は、錠剤また
は懸濁水溶液形態に処方できる。

ヨーロッパ特許出願公告ＥＰ第０１３８５４０号は、シ
メチジンの苦味を減少させるため、所望によりフレーバ
ーを加えた懸濁水溶液として処方したシメチジンの経口
投与用組成物を開示しており、これらの組成物は、また
、制酸剤、すなわち、アルカリ性で、例えば、炭酸カル
シウムのような胃の酸性度を中和できる医薬上許容され
る化合物を含有することができる。

発明の開示 以前から知られるヒスタミンＨ２−拮抗剤の経口投与用
の医薬形態、とりわけ、ヨーロッパ特許出願公告ＥＰ第
０１３ｑ５４０号のものとは異なり、本発明の組成物は
そのままでは投与されないが、それらはその場で水性担
体（例えば、飲料水）中に入れ、その中で発泡して該ヒ
スタミン殉−拮抗剤化合物の迅速な溶解をもたらす。好
ましい態様により、本発明の医薬組成物は、容易に風味
を加えることのできる透明溶液を形成し、特に快適な処
方を提供する。

本発明の組成物は、貯蔵の間の特に良好な安定ヰおよび
補足的な制酸剤活性により特徴づけられる。本発明の医
薬組成物は、さらに詳しくは、咀嗜可能なまたは嗅下可
能な錠剤の場合のような容積要件の制限がないので、そ
れらは、また、例えば、水酸化アルミニウムもしくは水
酸化マグネシウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、好ましくは、アル
カリ金属炭酸水素塩のような制酸剤を相当量含有可能で
ある。さらに、標準的な錠剤処方と比較した場合、アル
カリ金属炭酸水素塩を含有する本発明の発泡性組成物は
、用−拮抗剤の生物学的利用率を変化させないが、その
吸収の促進を誘発するということが認められた。

したがって、本発明の発泡性形態は、いずれの統計的に
有意な生物学的利用率の減少をもともなわずに標準錠剤
形態よりはるかに迅速に有効な血漿濃度に到達させる。

標準的錠剤および本発明に従って製造した発泡性錠剤の
相対的生物学的利用率を比較するため、８００　”ＩＦ
のシメチジンを配合した錠剤を用いて、４日間連続して
１２人の患者に２つの別の経路で投与した。これらの患
者には男女が含まれ、平均年令は２５才（±１才）、体
重６２　Ｋ９　（±３に９）であり、彼らの血液予備試
験は、何ら異常を示さなかった。

１０日間の間隔で、標準的錠剤および発泡性錠剤を用い
て治療を施した。

それぞれの場合において、（１５）時の夕食の最中に投
与を行なった。該夕食は、野菜スープ、マヨネーズをか
けた２個のかたゆでタマゴ、グリーンサラダおよびフル
ーツサラダからなる。

高速液体クロマトグラフィーで患者の血漿および尿から
シメチジンを測定した。

血漿において、Ｃｍａ　ｘ平均値（両方の錠剤形態の１
回目および４回目の投与後に観察された血漿濃度ピーク
の指標）は接近していたが（それらは。

１回目および４回目に３％および８％しか違わない）、
発泡性錠剤の１回目および４回目の投与後１時間の間に
測定し、次表に示したシメチジン血漿濃度（μ９／ｌｌ
　”　）の平均値は、標準錠剤の吸収後に観察されたも
のより有意に高いということを分析は示した。

注：括弧内に示した値は標準偏差値である。

したがって、本発明の発泡性錠剤形態は、生物学的利用
率のいずれもの統計的有意性の減少をともなうことなく
、標準的錠剤形態より迅速に有効な血漿濃度に到達させ
る。

尿において、０時間目と２４時間目および２７時間目と
９６時間目の間に排泄されたシメチジンの全欧は、両方
のタイプの錠剤について実質的に同じであった。

該組成物を粉末または錠剤形態のどちらに処方するかに
より、それは、また、公知の種々の添加剤を含有させる
ことができ、そのような添加剤としては、結合剤および
滑沢剤（例えば、ポリビニルピロリドン、安息香酸ナト
リウム、ポリエチレングリコール、Ｌ−ロイシンまたは
ラウリル硫酸マグネシウム）ならびにフレーバーおよび
着色剤が挙げられ、それらのうち本明細書で滑沢剤とし
て考えられているシリコーン処理安息香酸ナトリウムが
特に注目された。

発泡性医薬組成物を製造するための原則は知られており
（例えば、リーバ−マン、エッチ・ニーおよびラクマン
、エル、ファーマシューテイカル・ドーセツジ・フォー
ムズ（タブレツツ／第１巻）、エム・デツカ−′ａ（Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ
（Ｔａｂｌｅｔｓ／ｖｏ１．１）ｂｙ　Ｌｉｅｂｅｒｍ
ａｎ　Ｈ６Ａ。

ａｎｄ　Ｌａｃｈｍａｎ　Ｌ、、Ｍ、Ｄｅｋｋｅｒ　　
ｅｄｉｔｉｏｎｓ　ＮｅｗＹｏｒｋ）、（１５）８０、
第５章、アール・モール、エファベツセントータブレツ
ツ（Ｅｆ　ｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔＴａｂｌｅｔｓ　ｂｙ
　Ｒ，Ｍｏｈｒｌｅ）　、２５５−２５８頁参照）、組
成物の改良した安定性またはその製造の手段について種
々の方法が記載されている。例えば、フランス特許第１
４８４２０２号は、有機ポリ酸を粉末形態で該有機ポリ
酸の中和を完結するのに必要な化学量論量より少ない量
にて炭酸水素ナトリウムと反応させるという事実により
特徴づけられる発泡性組成物用酸性化合物の製造法を記
載しており、米国特許第２９８４５４３号は、二酸化炭
素発生化合物（すなわち、細かく分割した形態の炭酸塩
または炭酸水素塩）をゴム糊または天然もしくは合成親
水性ガム溶液に浸漬した粉末形態の炭酸水素塩発泡性組
成物の安定化方法を開示しており、米国特許第２９８５
５６２号は、少量のモノカルボキシルアミノ酸の添加、
ついで６０〜１２０℃の間の熱処理による発泡性組成物
の自由流動特性の改良方法を開示しており、米国特許第
３１０５７９２号は、予備熱処理の間に該炭酸水素塩粒
子表面が対応する炭酸塩に変換される該炭酸水素塩の該
処理による発泡性錠剤の物理特性の改良方法を開示して
おり、米国特許第３８７５０７３号は、水分に対する発
泡性混合物の安定化のためのタンパク質の添加を特許請
求しており、米国特許第３７７３９２２号、同第３９４
６９９６号、ＰＣＴ特許出願８４１０２４６Ｂおよびベ
ルギー特許第７８１３５８号は、発泡性錠剤または顆粒
製造のための種々の装置または方法を開示しており、ベ
ルギー特許第７６０２８８号は、炭酸塩または炭酸水素
塩および酸成分が純粋なりエン酸二水素ナトリ９ムで構
成されている酸から製造された発泡性粉末および錠剤を
開示しており、ヨーロッパ特許第００１１４８９号は１
発泡形成物質がクエン酸二水素ナトリウムまたはクエン
酸水素二ナトリウムのいずれかであることを特徴とする
鎮痛性発泡粉末の製造法を開示しており、ヨーロッパ特
許第００７６３４０−号は、数回の反復工程からなるプ
ロセスで該顆粒の表面の皮膜保護を達成させる発泡性顆
粒の製造法を特許請求しており、フランス特許出願公告
第２５５２３０８号は、結晶化固体有機酸および二酸化
炭素源により形成され、核酸結晶が炭酸カルシウム含有
保護皮膜を有する発泡性混合物を特許請求しており、英
国特許出願第２０９１６２５号、同第２０９３０５２号
および同＄２０９３３７６号は、発泡性顆粒の製造およ
び水分に対するその抵抗性の増加のためのその表面の処
理を許容する装置の別の変形を開示している。

ヒスタミン）−拮抗剤（シメチジン）、二酸化炭素源（
炭酸水素ナトリウム）および酸（クエン酸）の混合物か
らの発泡性組成物の製造は、酸の存在下におけるヒスタ
ミン夷−拮抗剤の不安定性に帰因する特定の問題を生じ
、クエン酸をクエン酸二水素ナトリウムに代替してもヒ
スタミン）−拮抗剤安定性は充分に改善されないが、ク
エン酸をクエン酸水素二す）　ＩＪウムに代替すると該
溶液の発泡性およびヒスタミン夷−拮抗剤の溶解性が強
く減少するということが認められた。

にもかかわらず、これが本発明の目的であり、クエン酸
が、８／１〜１／１０の間、好ましくは、２／１〜６７
１０の間からなる重量比でクエン酸二水素ナトリウムま
たはカリウム／クエン酸水素二ナトリウムまたはニカリ
ウムカップルとして存在する場合、ヒスタミンＨ２−拮
抗剤安定性を損うことなく許容できる発泡濃度を維持す
ることが可能であることが判明した。

例えば、クエン酸含有発泡性シメチジン錠剤を製造した
場合、シメチジンの即時分解が認められ、クエン酸の代
りに純粋なりエン酸モノナトリウムを用いた場合、７０
℃で一週間後に３０％の分解が認められるが、同一条件
にて、本発明のカップルを用いた場合、分解は認められ
ない。

本明細書において「カップル」の意味は、湿式造粒、つ
いでポリカルボン酸および該媒体の酸性度に関して少な
くとも化学量論量のアルカリ性二酸化炭素源の混合物の
乾燥により、酸が一部中和されるような操作条件下で得
られる生成物として定義される。

すなわち、本発明のカップルは、医薬上許容されるポリ
カルボン酸および二酸化炭素源から製造される制酸剤発
泡性カップルであって、それらが、８／１〜１／１０の
間、好ましくは、２／１〜６／１０の間からなる重量／
重量比でクエン酸二水素ナトリウムまたはカリウムおよ
びクエン酸水素二ナトリウムまたはニカリウムを含むこ
とを特徴とする制酸剤発泡性カップルである。

化学量論量のクエン酸および炭酸水素ナトリウムから製
造したカップルについては、そのような結果は、二酸化
炭素の潜在的量の２４〜５４％が遊離した時点で反応が
停止することによって達成される。

該カップルは、また、前記の最終組成物と同様の方法に
て別の添加物を含有させることができる。

これらの添加物のうち、微粉化し、かつ、シリコーン処
理した安息香酸アルカリ塩の形態の安息香酸塩が特に有
用であることが判明した。

付言するならば、当業者は主に水分の存在下における該
酸／二酸化炭素源カップルそれ自体の安定性を取扱って
いたが、本発明において、第一目的は、医薬活性成分も
安定化することで、あるのに注意すべきである。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。

実施例１ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容器
、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全な
均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置から
なる１００℃（１５℃）に加熱した乾燥造粒ブレングー
中に、粉末無水りエン酸４３．２５（ｋｌおよび炭酸水
素ナトリウム５６゜７５０即を１朋開口格子篩に通して
供給する。該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生
成物の説度が４０℃（１１℃）に達したら、ジャケット
のサーモスタットを７５℃（＋１℃）に設定する。

該混合物の温度が４５℃（１１℃）に達したら、減圧下
（６００朋Ｈｆ　）で水１６０ｍｇを加え、大気圧排出
装置を開ける。該混合物を激しく撹拌しながら４０分間
反応させる。ついで撹拌速度を減じ、残圧および温度（
約５〜１０℃）の低下を引き起こす激しく、かつ、連続
的な吸引下での乾燥によって反応を止め、塊りが乾燥し
たらすぐ温度を再度上昇させる。

ついで真空を緩め、２朋開口格子篩を通して塊りを分類
する。

３２．２％クエン酸二水素ナトリウム、３１．４％クエ
ン酸酸水素ナナトリウムよび３６．４％炭酸水素ナトリ
フムの組成物に対応する６４．２％発泡活性（最初の潜
在的二酸化炭素の百分率で示す）を有する化学量論のカ
ップル７８．５に９が得られる。

ここで百分率は全て重量／重量であり、二酸化炭素量は
、既知のクエン酸および炭酸水素ナトＩＪウムの量にて
決定した標準化に基づいて体積測定により行なった。

実施例２ それぞれ２０℃（＋２℃）および２０％（±１％）相対
湿度のモニターした温度および相対湿度雰囲気下にて、
シメチジンＩＫｇ、実施例１の最後に得られた該カップ
ル１５に９および微粉化安息香酸ナトリウム７００ｇを
充分に混合する。

１．６７０ｇの重量の直径２０順円形平面型押しを取付
けた交番プレスで該混合物を圧縮して、１００ｆ９シメ
チジン投与量の錠剤を得る。

クラフト／ポリエチレン（１２，！ｌ）／アルミナ（３
０μｍ）μシメチジン（２５５’）複合シートをシール
して形成した袋で錠剤を包装する。

錠剤の安定性を測定するために、シートを乾燥オーブン
中７０℃（１１℃）にて７日問および６０℃（１１℃）
にて１０日間貯蔵し、ＰＡＲＴＩＳＩＬ■−１０−ＳＣ
Ｘカラム（ワットマン・インコーポレーション、クリフ
トン、ニューシャーシー、ニー・ニス−ニー（ＷＨＡＴ
ＭＡＮ　　Ｉｎｃ、。

Ｃ１ｔｆｔｏｎ　、Ｎ、Ｊ、、Ｌ］、Ｓ、Ａ）こより製
造、販売されているカチオン交換樹脂）上、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、移動相として硫
酸７７−１〜ニウム０．０７５Ｍ（６５容）、スペクト
ル用メタノール（３５容）、アンモニア９ｓｐ　ｐＨ７
を用いて、シメチジン分解生成物、すなわちＮ　−カル
バミル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンおよび
Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−（５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチル〕グアニジンの最終的存在を調
べた。これらの条件において、痕跡のシメチジン分解生
成物も検出されなかったので錠剤の完全な安定性を示し
ている。

他方、同一の圧縮および貯蔵条件下にて、シメチジンＩ
　Ｋ９、安息香酸ナトリウム７００ｇおよび実施例１の
最後で得られたカップルのそれと同じ発泡（６３，２％
）活性を有するクエン酸二水素ナトリウム４．５７５Ｋ
Ｓｌ、クエン酸水素二ナトリウム５゜０５０Ｑ＋および
炭酸水素ナトリウム５．３８５４からなる混合物の単純
混合物は、７０℃で７日後に５．８％の含量のＮ−カル
バミル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンおよび
０．５％の含量のＮ−メチル−Ｎ’−［２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン
を示し、６０℃で１０日後に８．５％の含量のＮ−カル
バミル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−〔２−（５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンおよび
０．６％の含量のＮ−メチル−Ｎ’−１：２−（５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルコグアニジ
ンを示した。

実施例３ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容器
、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全な
均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置から
なる１００℃（±５℃）に加熱した乾燥造粒ブレングー
中に、粉末無水クエン酸３３．５６０Ｋｐおよび炭酸水
素ナトリウム４４゜０４０　Ｋ９を１耐量口格子師に通
して供給する。該混合物を激しく撹拌しながら加熱する
。生成物の温度が４３℃（±１’Ｃ）に達したら、ジャ
ケットのサーモスタットを６５℃（±１℃）に設定する
。

混合物の温度が５１℃（±１℃）に達したら、減圧下（
６００ｍｍＨｇ　）で水１６５ａＡ！を加え、大気圧排
出装置を開ける。該混合物を激しく撹拌しながら３５分
間反応させる。ついで撹拌をゆるめ、激しく、かつ、連
続的な吸引下で乾燥により反応を止める。

塊りが乾燥したら、真空を軽減し、２！ＩＬＩＲ開口格
子篩に通して塊りを分類する。

３８．６％クエン酸二水素ナトリウム、２２．９％クエ
ン酸酸水素ナナトリウムよび３８．５％炭酸水素ナトリ
ウムの組成物に対応する６７．８％発泡活性（最初の潜
在的二酸化炭素の百分率で示す）を有する化学量論のカ
ップル６１．２に５１１が得られる。

ここで百分率は全て重量／重量であり、二酸化炭素量は
、既知のクエン酸および炭酸水素ナトＩＪウムの量にて
決定した標準化に基づいて体積測定により行なった。

実施例４ 前記実施例２の方法を用い、実施例３にて製造したカッ
プルを用いてシメチジン錠剤を製造し、袋中の安定性を
試験した。

７０℃（±１℃）にて７日間貯蔵後、高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）によりシメチジン分解生成物（
それぞれ、Ｎ−カルバミル−Ｎ’　−メチル−Ｎ’　−
〔２−（ｓ−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チル〕グアニジンおよびＮ　−メチル−Ｎ’−Ｃ２−（
５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グ
アニジン）の痕跡も検出されなかった。

実施例５ 真空ポンプに連結した全容量１３０１！（有効容１ｉ９
０１）の循環ジャケット付容器、固体物質供給装置、分
散形態の液体供給装置、完全な均質化を確実にする混合
装置、高速回転カッターおよび大気圧排出装置からなる
６５℃に加熱した乾燥造粒プレングー中に、粉末無水ク
エン酸２０．９７５に７、炭酸水素ナトリウム２７．５
２５に？およびポリエチレングリコール（分子量６００
０）１．５００に７をＩＩＩ！ＩＩ＋開口格子篩に通し
て供給する。該塊りを回転カッターで破壊し、ついで激
しく撹拌しながら加熱する。混合物の温度が５１℃に達
したら、水３００ａｅを等量ずつ６回に分けて３分間隔
てそれに加え、最初の水の添加から３１分間激しく撹拌
しながら該混合物を反応させる。

混合装置を用い、低速かつ不連続的計画により該塊りの
均質性を維持しながら、激しく、かつ、連続的な吸引下
に乾燥により該反応を停止させる。

乾燥後、化学量論カップル３９．２００ＫＩｉを得る。

このカップルは、４２．２５％クエン酸二水素ナトリウ
ム、１５．５％クエン酸酸水素ナナトリウム３８．６５
％炭酸水素ナトリウムおよび３．６％ポリエチレングリ
コールの組成物に対応する７０．３％発泡活性（最初の
潜在的二酸化炭素の百分率で示す）を有する。ここで百
分率は全て重量／重量であり、二酸化炭素量は、既知の
クエン酸および炭酸水素す）　ＩＪウムの量にて決定し
た標準化に基づいて体積測定により行なった。

実施例６ 前記実施例２の方法を用い、実施例５にて製造したカッ
プルを用いてシメチジン錠剤を製造し、袋中の安定性を
試験した。

４０℃（１１℃）にて２０日間貯蔵後、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により分解生成物（それぞれ
、Ｎ−カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−Ｃ２−（５−
メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニ
ジンおよびＮ−メチル−Ｎ’−［：２−（５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン）の
痕跡も検出されなかった。

実施例７ シメチジンをベースにした発泡比組成物の許容限界を決
定するため、前゛記実施例の発泡活性より高い発泡活性
を有するカップルを製造した。この目的のため、反応時
間を４０分から２５分に減じる以外前記実施例１の方法
に従った。

７８チ発泡活性を有する化学量論のカップル８５　Ｋｇ
を得、実施例２の方法に従ってシメチジン錠剤を製造す
るためにこのカップルを用いた。

安定性試験は、錠剤製造の終了時にＮ−カルノくミルー
Ｖ−メチル−Ｎ’−Ｃ２−（５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチル〕グアニジン０．８９％および
７０℃（１１℃）にて１週間貯蔵後６％のシメチジンの
有意な分解を示した。

さらに、実施例２の方法に従って、シメチジンＩ　ＫＳ
Ｉ、安息香酸ナトリウム７００ｇならびにクエン酸二水
素ナトリウム８．４０５ＫＳＩおよび炭酸水素ナトリウ
ム６．５９５Ｋｇの混合物から製造し、前記で製造した
カップルと同じ発泡活性（７８％）を有する錠剤の安定
性試験は、７０℃で７日後、３８％のＮ−カルバミル−
Ｎ′−メチル−Ｎ’−（：２−（５−メチル−４−イミ
ダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンおよび４％の
Ｎ−メチル−Ｎ’　−（：２−（５−メチル−４−イミ
ダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンの分解生成物
含量および５０℃で１０日後、４チのＮ−カルバミル−
メチル−Ｎ’−Ｃ２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチル〕グアニジンの含量を示した。

実施例８ 該方法は、実施例２の該安息香酸すｌ−　ＩＪウムの・
代りに１０％のシリコーン油（５０センチストークス）
Ｇ鋪迅１，た同量のシリコーン処理安息香酸すＩ−　Ｉ
Ｊウムを用いる以外実施例４の方法と同様である。この
方法において、７０℃で７日後および６０℃で１０日後
において分解を示さ″ない錠剤を得た。

実施例９ シリコーン処理安息香酸塩の限定された保護作用を実施
例７のクエン酸二水素ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
混合物を用いて得た錠剤に関して調べた。

この目的のため、前記の該カップルおよび安息香酸すｌ
−　ＩＪウムをそれぞれ同量のクエン酸二水素ナトリウ
ム／炭酸水素ナトリウム混合物および１０％のシリコー
ン油（５０センチストークス）を補足したシリコーン処
理安息香酸ナトリウムに代える以外実施例２の方法に従
って、シメチジンをベースにした錠剤を製造し、その安
定性を７０℃で７日間保存後に試験した。これらの条件
におし１て、Ｎ−カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−Ｃ
：２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チル〕グアニジン含量は３８％から１２％に減少し、Ｎ
−メチル−Ｎ’−（２−（５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチル〕グアニジン含量は４％から１．
２％に減少した。

シリコーン処理安息香酸ナトリウムの限定された保護作
用を、また、前記実施例２のクエン酸二水素ナトリウム
／クエン酸水素二ナトリウム／炭酸水素すｌ−ＩＪウム
混合物を用いて実施例２の方法により得た錠剤に関して
調べた。６０℃で１０日間保存後、Ｎ−カルバミル−Ｎ
′−メチル−Ｎ′−〔２−（５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ）エチル〕グアニジンおよびＮ−メチル
−Ｎ’−Ｃ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチル〕グアニジン濃度は、それぞれ、８．５％
から６．Ｌ％および０．６チから０．２％に減少するこ
とが観察された。

実施例１０ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容器
、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全な
均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置から
なる１００℃に加熱した乾燥造粒プレングー中に、粉末
無水クエン酸３３６５６０に９および炭酸水素ナトリウ
ム４４．０４０に９を１闘１１］口格子篩に通して供給
し、該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成物の
温度が４３℃（±１℃）に達したら、ジャケットのサー
モスタットを６５℃（±１℃）に設定する。

混合物の温度が５１℃（±１℃）に達したら、１５５ａ
ｅの水を噴霧形態にて５分間隔で２回添加し、激しく撹
拌しながら、該混合物を５０分間（最初の添加から測定
）反応させる。

ついで、撹拌速度を減じ、残圧および温度（約５−１０
℃）の低下を引き起こす激しい吸引下での乾燥によって
反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させ
る。

、２３．１％クエン酸二水素ナトリウム、２３．１％ク
エン酸酸水素ナナトリウム４３．４％クエン酸水素二ナ
トリウムＳよび３３．５％炭酸水素ナトリウムの組成物
に対応する５９％発泡活性を有する化学量論のカップル
５７．１に９が得られる。

実施例１１ 通常の室内条件（２６℃および５０〜５５％相対湿度）
において、シメチジン２．５００ＫＳｌ’および実施例
１０の最終で得られたカップル２５に９を充分に混合し
、クラフト複合シート５０ｇ、ポリエチレン１２．５ダ
、アルミニウム３０μｍおよびポリエチレン２５９をシ
ールして形成した袋に該混合物を分配する。

そのように包装した粉末の安定性を試験するため、袋を
乾燥オーブン中６０℃（±１℃）にて６週間貯蔵した。

この期間後、高速液体クロマトグラフィーにより分解生
成物は検出されなかったが、同一貯蔵条件下にて、シメ
チジン２．５１’ｆ、粉末無水クエン酸１０．８１５Ｋ
ｇおよび炭酸水素ナトリウム１４．１８５ＫＩｉの袋づ
め混合物は、０．５チの濃度のＮ−メチル−Ｎ′−〔２
−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル
〕グアニジンを示した。

同一貯蔵条件下にて、シメチジン２．５Ｋ１１、クエン
酸二水素ナトリウム１２．０５８に９および炭酸水壱＋
トｌ１ｃ１ムｑ４へＰｉ　Ｋｏ小港合崗は−２，３係の
濃度のＮ−カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（：２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕
グアニジンおよび　０．２％の濃度のＮ−メチル−Ｎ’
−（２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
エチル〕グアニジンを示した。

実施例１２ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容器
、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全な
均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置から
なる１００℃に加熱した乾燥造粒ブレングー中に、粉末
無水クエン酸３６．７５０に２および炭酸水素ナトリウ
ム６３．２５０ＫＳｌを１　ｍｍ８Ｍ口格子篩に通して
供給し、該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成
物の温度が４０℃に達したら１．ジャケットのサーモス
タットを７５℃に設定する。該混合物の温度が４５°〜
４６℃に達したら、激しく撹拌しなから噴霧形態の水１
６０ｔａｇを加える。該混合物を３０分（１３分）間反
応させる。ついで撹拌速度を減じ、残圧および温度（約
５・〜１０℃）の低下を引き起こす激しい吸引下での乾
燥によって反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を再
度上昇させる。

ついで、真空を緩め、２１１ＬｔＩＬ開口格子篩に通し
て鎮魂を分類する。

２４．４５％クエン酸二水素ナトリウム、２８．０５％
クエン酸水素二ナトリウムおよび４７．５％炭酸水素ナ
トリウムの組成物に対応する６０．５％発泡活性を有す
る過剰の炭酸水素塩を用いたカップル７８．４に９が得
られる。

実施例１３ 実施例２の方法を用い、実施例１２のカップルを用いて
シメチジン錠剤を製造し、袋中の該安定性を試験した。

６０℃（±１℃）で１３日間貯蔵後、高速液体クロマト
グラフィーにより０．３％のＮ−カルバミル−Ｎ′−メ
チル−Ｎ’−［：２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチル〕グアニジンが検出された。

一方、同一貯蔵条件にて、シメチジン１即および安息香
酸ナトリウム７００ｆとクエン酸二水素ナトリウム３．
７４０〜、クエン酸水素二ナトリウム４．１２に９およ
び炭酸水素ナトリウム７．１４ＱＫ９からなる前記カッ
プルと同じ発泡活性を有する混合物を混合することによ
って製造した錠剤は、１０．１％の分解ａ　度のＮ−カ
ルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−１：２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンお
よび１．３８％の分解濃度のＮ−メチル−Ｎ’−１：２
−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル
〕グアニジンを示した。

実施例１４ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容器
、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全な
均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置から
なる１００℃（±５℃）に加熱した乾燥造粒ブレングー
中に、粉末無水クエン酸４３．２５０Ｋｇおよび炭酸水
素ナトリウム５６゜７５０即を１１Ｅｌ！開口格子篩に
通して供給する。該混合物を激しく撹拌しながら加熱す
る。生成物の温度が４０℃に達したら、ジャケットのサ
ーモスタットを７５℃に設定する。該混合物の温度が４
５°〜４６℃に達し、ジャケットの温度が７５℃になっ
たら、激しく撹拌しなから噴霧形態の水１６０ａｅを加
える。該混合物を４０分間反応させる。ついで、撹拌速
度を減じ、残圧および温度（約５−１０℃）の低下を引
き起こす激しい吸引下での乾燥によって反応を止め、塊
りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させる。′つぃで真
空を軽減し、２工開ロ格子篩に通して塊りを分類する。

２８．８％クエン酸二水素ナトリウム、３５．８％クエ
ン酸酸水素ナナトリウムよび３５．４％炭酸水素ナトリ
ウムの組成物に対応する６２９６発泡活性を有する化学
量論のカップル７８．６００ＫＩｉが得られる。

実施例１５ 温度２０℃および相対湿度２０％に調節した室内条件に
て、シメチジン塩酸塩１．１４４５部を実施例１４で得
られたカップル１５部と充分に混合し、該混合物をクラ
フト複合シート５１’、ポリエチレン１２．５ｇ、アル
ミニウム３０μｍおよびポリエチレン２５ｆをシールし
て形成した袋に分配する。

そのように包装した粉末の安定性を試験するため、袋を
６０℃で１週間貯蔵し、その期間後、高速液体クロマト
グラフィーにより分解生成物は検出されなかった。

同一貯蔵条件にて、シメチジン塩酸塩１．１４５５部、
炭酸水素ナトリヮム８．５１２５部、粉末無水クエン酸
６．４８７５部の混合物は、６０’Ｃで１週間後、５９
．６％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ’−
（：２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
エチル〕グアニジンおよび３．５％の濃度のＮ−メチル
−Ｎ’−（：２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチル〕グアニジンを示した。

同一貯蔵条件にて、シメチジン塩酸塩１．１４５５部、
クエン酸二水素ナトリウム８．４１０部、炭酸水素ナト
リウム６．５９０部の混合物は、６０℃で１週間後、３
．６％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ′−メチルーＮ’−
Ｃ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チル〕グアニジンを示した。

同一貯蔵条件において、実施例１４の最終で得られたカ
ップルと同じ発泡活性（６２％）を示すシメチジン塩酸
塩１．１４４５部、クエン酸二水素２％の濃度のＮ−カ
ルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ’　−Ｃ２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジンを
示した。

実施例１６ 真空ポンプに連結した己度調節可能なジャケット付容器
、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全な
均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置から
なる１００℃に加熱した乾燥造粒ブレングー中に、粉末
無水クエン酸３６．７５０に９および炭酸水素ナトリウ
ム６３．２５０に９を１間開口格子師に通して供給する
。該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成物の温
度が４０℃（±１℃）に達したら、ジャケットのサーモ
スタットを７５℃±１℃に設定する。該混合物の濃度が
４５°〜４６℃、ジャケットの温度が７５℃に達したら
、激しく撹拌しながら噴霧した水１６０ｍ１を加える。

該混合物を２８分３０秒間反応させる。ついで、撹拌速
度を減じ、残圧および温度（約５〜１０℃）の低下を引
き起こす激しく、かつ、連続的な吸引下での乾燥によっ
て反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇さ
せる。ついで真空を軽減し、２１１ＬＩ１１開口格子篩
に通して塊りを分類する。

２６．３％クエン酸二水素ナトリウム、２５．７％クエ
ン酸酸水素ナナトリウムよび４８％炭酸水素すｌ−ＩＪ
ウムの組成物に対応する６１．９％発泡活性−を有する
化学量論量より過剰の炭酸水素ナトリウムを用いたカッ
プル７３．５２０に９が得られる。

実施例１７ 温度２０℃および相対湿度２０チに調節した室内条件に
て、シメチジン塩酸塩１．１４４５部を実施例１６の最
終で得られたカップル１５部と充分に混合し、該混合物
をクラフト複合シート５０９、ポリエチレン１２．５ｙ
、アルミニワム３０μｍおよびポリエチレン２５１をシ
ールして形成した袋に分配する。

そのように包装した粉末の安定性を試験するため袋を６
０℃で１週間貯蔵し、その期間後、高速液体クロマトグ
ラフィーにより分解生成物は検出されなかった。

同一貯蔵条件にて、シメチジン塩酸塩１．１４　ｓ　ｓ
卸、炭酸水素ナトリウム９．４８７５部、粉末無水クエ
ン酸５．５１２５部の混合物は、６０℃で１週間後、４
０．９％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ′−メチル−Ｎ−
（２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エ
チル〕グアニジンおよび０．８％の濃度のＮ−メチル−
Ｎ’−（：２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチル〕グアニジンを示した。

同一貯蔵条件において、シメチジン塩酸塩１．４４５部
、クエン酸二水素ナトリウム６．９７部、炭酸水素ナト
リウム８．０３部の混合物は、６０℃で１週間後、５．
４％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ’　−メチル−Ｎ’−
［：２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
エチル〕グアニジンを示した。

同一貯蔵条件において、実施例１６の最終で得られたカ
ップルと同じ活性（６１，９％）を示すシメチジン塩酸
塩１．４４５部、クエン酸二水素ナトリウム３．９４部
、クエン酸水素二ナトリウム３．８６部、炭酸水素ナト
リウム７．２０部の混合物は、６０℃で１週間後、４．
９％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ’−（２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン
を示した。

時評出願人　ラボラドワール・スミス・クライン・７ン
ド・フレンチ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）クエン酸を少なくとも化学量論量のアルカリ金属
   炭酸塩または炭酸水素塩と混合し、該均質混合物を造粒
   する制酸剤発泡性カップルの製造法であつて、クエン酸
   が、約８／１−約１／１０の間からなる重量比のモノ−
   およびジ−アルカリ金属クエン酸塩に変換されるカップ
   ルが得られるまで該混合物を反応させ、該塊りの乾燥に
   よつて反応を停止することを特徴とする制酸剤発泡性カ
   ップルの製造法。
2. （２）該重量比が約２／１〜約６／１０の間からなる前
   記第（１）項の制酸剤発泡性カップルの製造法。
3. （３）該クエン酸／炭酸塩または炭酸水素塩混合物が化
   学量論的であり、かつ、潜在的二酸化炭素の約２３〜５
   ４％が放出されると反応が停止する前記第（１）項また
   は第（２）項のいずれか１つの製造法。
4. （４）炭酸水素ナトリウムを用い、該モノ−およびジ−
   アルカリ金属クエン酸塩がクエン酸二水素ナトリウムお
   よびクエン酸水素二ナトリウムである前記第（１）〜（
   ３）項のいずれか１つの制酸剤発泡性カップルの製造法
   。
5. （５）８／１〜１／１０の間からなる重量比の範囲内の
   クエン酸二水素ナトリウムまたはカリウムおよびクエン
   酸水素二ナトリウムまたは二カリウムの混合物からなる
   ことを特徴とする制酸剤発泡性カップル。
6. （６）該重量比が約２／１〜６／１０の間からなる前記
   第（５）項の制酸剤発泡性カップル。
7. （７）該クエン酸塩がクエン酸二水素ナトリウムおよび
   クエン酸水素二ナトリウムである前記第（５）項または
   第（６）項のいずれか１つの制酸剤発泡性カップル。
8. （８）微粉化安息香酸塩である滑沢剤を含む前記第（５
   ）〜（７）項のいずれか１つの発泡性カップル。
9. （９）該微粉化安息香酸塩がシリコーン処理安息香酸ナ
   トリウムである前記第（８）項の発泡性カップル。
10. （１０）前記第（５）〜（９）項のいずれか１つの制酸
    剤発泡性カップルおよびヒスタミンＨ＿２−拮抗剤と非
    毒性の医薬上許容される担体からなることを特徴とする
    医薬組成物。
11. （１１）該ヒスタミンＨ＿２−拮抗剤がシアノグアニジ
    ンの誘導体である前記第（１０）項の医薬組成物。
12. （１２）該シアノグアニジンのヒスタミンＨ＿２−拮抗
    剤誘導体が遊離塩基または塩酸塩の形態のシメチジンで
    ある前記第（１１）項の医薬組成物。
13. （１３）該組成物を錠剤形態に処方した前記第（１０）
    〜（１２）項のいずれか１つの医薬組成物。
14. （１４）該組成物を顆粒形態に処方した前記第（１０）
    〜（１２）項のいずれか１つの医薬組成物。
15. （１５）それが、また、制酸剤を含有することを特徴と
    する前記第（１０）〜（１４）項のいずれか１つの医薬
    組成物。
16. （１６）該制酸剤が化学量論量より過剰の炭酸塩または
    炭酸水素塩であることを特徴とする前記第（１５）項の
    医薬組成物。
17. （１７）該制酸剤が炭酸水素ナトリウムである前記第（
    １６）項の医薬組成物。
18. （１８）該Ｈ＿２受容体レベルにてヒスタミン分泌過剰
    に関連した胃の過酸症状を治療することを目的とする前
    記第（１５）〜（１７）項のいずれか１つの医薬組成物
    。