CS265231B2 - Process for preparing effervescent copulated preparates with anacid effect - Google Patents
Process for preparing effervescent copulated preparates with anacid effect Download PDFInfo
- Publication number
- CS265231B2 CS265231B2 CS87355A CS35587A CS265231B2 CS 265231 B2 CS265231 B2 CS 265231B2 CS 87355 A CS87355 A CS 87355A CS 35587 A CS35587 A CS 35587A CS 265231 B2 CS265231 B2 CS 265231B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- mixture
- sodium
- effervescent
- tablets
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 68
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 31
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 30
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 25
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 38
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 26
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- -1 sulfotidine Chemical compound 0.000 description 16
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 11
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 11
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 9
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- OFFPEAOWWDXZOY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound CN=C(N)NCCSCC=1N=CNC=1C OFFPEAOWWDXZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229960002908 cimetidine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N cimetidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- ZKPZQFVHCXIQJS-UHFFFAOYSA-N [amino-[methyl-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]amino]methylidene]urea Chemical compound NC(=O)\N=C(\N)N(C)CCSCC=1N=CNC=1C ZKPZQFVHCXIQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 3
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- KGQVSZDGKJRBPF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-[n'-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamimidoyl]urea Chemical compound NC(=O)N(C)C(N)=NCCSCC=1N=CNC=1C KGQVSZDGKJRBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- HXRSXEDVVARPHP-UDWIEESQSA-N (z)-1-n'-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-n-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCN\C(=C/[N+]([O-])=O)NCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 HXRSXEDVVARPHP-UDWIEESQSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]-2-prop-2-ynylguanidine Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCNC(NC#N)=NCC#C KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZTPLYMKHNEVHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(2-aminopropan-2-yl)furan-2-yl]methylsulfanyl]ethylamino]-5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCSCC1=CC=C(C(C)(C)N)O1 CZTPLYMKHNEVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMNAEMRNXUAQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CSC(N=C(N)N)=N1 GIMNAEMRNXUAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSWCCDQGXZITPD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(5-amino-4-methyl-1,1-dioxo-1,2,4,6-thiatriazin-3-yl)amino]ethylsulfanylmethyl]-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound CN1C(N)=NS(=O)(=O)N=C1NCCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 FSWCCDQGXZITPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- UZLGHNUASUZUOR-UHFFFAOYSA-L dipotassium;3-carboxy-3-hydroxypentanedioate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O UZLGHNUASUZUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229950007285 etintidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000012027 fruit salads Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 239000002648 laminated material Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229950000367 lupitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010746 mayonnaise Nutrition 0.000 description 1
- 239000008268 mayonnaise Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229950008866 mifentidine Drugs 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- GOZUADYOHPCXLE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n'-propan-2-ylmethanimidamide Chemical compound C1=CC(NC=NC(C)C)=CC=C1C1=CN=CN1 GOZUADYOHPCXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001323 niperotidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000002161 passivation Methods 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 229950010224 tuvatidine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229950003675 zaltidine Drugs 0.000 description 1
- PCHQDTOLHOFHHK-UHFFFAOYSA-L zinc;hydrogen carbonate Chemical compound [Zn+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O PCHQDTOLHOFHHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
(57) Řešení se týká způsobu výroby efervescentních kopulovaných látek s anacidním účinkem, tak, že se zahřívá směs kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu dosného s hmotnostním poměrem těchto složek v rozmezí 0,58 až 0,76 na teplotu 40 až 55 °C a pak se za míchání granuluje přidáním vody v hmotnostním poměru 1:1 000 až 5:1 000, neutralizační reakce se při této teplotě nechá probíhat 30 až 50 minut do vzniku materiálu, v němž je kyselina citrónová převedena na dihydrogen- a hydrogencitronan sodný v hmotnostním poměru 8:1 až 1:10, načež se reakce zastaví sušením směsi.
Vynález se týká způsobu výroby effervescentních kopulovaných látek, které je možno použít ve farmaceutických prostředcích s obsahem histaminových E^-antagonistů. Tyto látky je možno zpracovat na prášky a tablety, které se rozpouštějí za současného šumění.
Histamin je fysiologicky účinná sloučenina, která je u savců endogenního původu a jejíž účinek spočívá v interakci na určitých místech, které se nazývají receptory. Jedním typem receptorů jsou histaminové ^-receptory, popsané v publikaci Ash a Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966), působení histaminu přes tyto receptory je blokováno látkami, které jsou souhrnně nazývány antihistaminika (antagonisty histaminových H^-receptorů), běžnou látkou s tímto účinkem je mepyramin. Druhým typem histaminových receptorů jsou H^-receptory, popsané v publikaci Black a další, Nátuře 1972, 236, 385. Tyto receptory nejsou blokovány mepyraminem, je však možno je blokovat burimamidem. Látky se svrchu uvedeným účinkem se nazývají antagonisty histaminových H2-receptorů.
Z klasických antagonistů histaminových H2-receptorů je možno uvést cimetidin, famotidin, ranitidin, nizatidin, etintidin, lupitidin, mifentidin, niperotidin, roxatidin, sulfotidin, tuvatidin a zaltidin.
Tyto látky je možno použít při léčbě vředové choroby žaludku a dvanácterníku (dvanáctníkový vřed, benigní žaludeční vřed, rekurentní vřed a pooperační vřed), dále к léčbě peptické escfagitidy, krvácení na základě jícnových, žaludečních nebo dvanáctníkových vředů nebo erosí a také к léčbě Zollinger-Ellisonova syndromu.
U nemocných, u nichž dochází к opakovanému vzniku dvanáctníkového vředu je tyto látky možno užít к prevenci jejich další tvorby.
Při perorálním podání je možno zpracovávat antagonisty histaminových H2-receptorů na tablety nebo na vodné suspenze.
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 0 138 540 je popsán farmaceutický prostředek pro perorální podání cimetidinu ve formě vodné suspenze, případně ochucené к zakrytí hořké . chuti této sloučeniny. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat antacida, tj. z farmaceutického hlediska přijatelné sloučeniny alkalické povahy, které jsou schopné neutralizovat žaludeční kyselinu, například uhličitan vápenatý.
Na rozdíl od dříve známých farmaceutických lékových forem pro perorální podání antagonistů histaminových H2~receptorů, popsaných například ve svrchu uvedené zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 0 138 540 se prostředek, vyrobený způsobem podle vynálezu nepodává jako takový, nýbrž se vkládá do vodného nosiče, například do pitné vody, kde dojde к efervescenci, vedoucí к rychlému rozpuštění látky, antagonizující histaminové H2~receptory. Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se tímto způsobem získají zakalené roztoky, které je možno snadno ochucovat za vzniku velmi příjemné lékové formy.
Prostředky, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou zvláště stálé v průběhu skladování a mají velmi dobrou antacidní schopnost. Vzhledem к tomu, že nejsou omezeny na určitý objem,' Jako tomu je v případě tablet, které jsou určeny к drcení nebo к polknutí, mohou prostředky, vyrobené způsobem podle vynálezu obsahovat také poměrně velké množství stacidní látky, například hydroxidu hlinitého nebo hořečnatého nebo uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s výhodou hydrogenuhličitanu alkalického kovu. Bylo pozorováno, že na rozdíl od klasických tablet nemodifikují prostředky, získané způsobem podle vynálezu s obsahem hydrogenuhličitanu alkalického kovu biologickou dostupností lákty, antagonizující histaminové H2~receptory, avšak zrychlují jejich absorpci.
Je tedy zřejmé, že efervescentní látky, získané způsobem podle vynálezu dovolují dosáhnout účinných koncentrací v krevní plasmě rychleji než v případě standardních tablet, a to bez statisticky významného poklesu biologické dostupnosti.
Aby bylo možno porovnat relativní biologickou dostupnost pro klasické tablety a pro tablety s obsahem efervescentní látky, vyrobené způsobem podle vynálezu byly užity tablety s obsahem 800 mg cimetidinu, které byly podány ve dvou různých obdobích 12 nemocným po dobu 4 po sobě následujících dnů. Byli vybráni nemocní obojího pohlaví ve věku 25 let + 1 rok β hmotností 62 kg + 3 kg, krevní zkoušky, provedené před pokusem nevykazovaly žádné chorobné změny. .
PO 10 dnech byly nemocným podány klasické tablety.
V každém případě byl lék podán v 19 hodin uprostřed večerního jídla, kterým vždy byla zeleninová polévka, dvě vejce natvrdo s majonézou, hlávkový salát a ovocný salát..
Cimetidin byl v krevní plasmě a v moči měřen pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie.
V krevní plasmě bylo možno pozorovat, že přestože Cmax (charakteristická koncentrace pro dosažení nejvyšší hladiny v krevní plasmě po podání obou forem tablet první a čtvrtý den) jsou si velmi blízké a liší se pouze o 3 % první den a o 8 % čtvrtý den, analýzy prokazují, že průměrné hladiny cimetidinu v krevní plasmě v mg/ml, měřené v průběhu první hodiny po prvním a čtvrtém podání efervescentní tablety jsou podstatně vyšší než hladiny, které je možno pozorovat po podání tablety standardního typu, jak je také zřejmé z údajů v následující tabulce, údaje, uvedené v závorkách znamenají hodnoty pro standardní odchylku.
Tabulka
| Cas (h) | Standardní tableta | Efervescentní 1. den | tableta 4. den | |
| 1. den | 4. den | |||
| 0,25 | 0,053 | 0,135 | 1,791 | 1,600 |
| (0,026) | (0,091) | (0,242) | (0,382) | |
| 0,50 | 0,492 | 0,312 | 3,176 | 2,506 |
| (0,146) | (0,148) | (0,376) | (0,345) | |
| 0,75 | .1,532 | 0,937 | 3,088 | 2,459 |
| (0,515) | (0,332) | (0,322) | (0,224) | |
| 1,00 | 2,071 | 1,372 | 3,042 | 2,312 |
| (0,362) | (0,427) | (0,248) | (0,183) |
Je zřejmé, že efervescentní tableta s obsahem látky, vyrobené způsobem podle vynálezu umožňuje rychleji dosáhnout účinné hladiny v krevní plasmě, než tomu je v případě klasické tablety bez statisticky významného snížení biologické dostupnosti účinné látky.
V moči je celkové množství cimetidinu, vyloučené mezi 0 až 24 hodinami a me2i 27 a 96 hodinami prakticky totožné pro oba typy tablet.
V závislosti na tom, zda jde o formu prášku nebo tablety je možno přidávat další přísady, tak jak jsou v oboru běžné, například pojivá nebo kluzné látky, například polyvinylpyrrolidon, benzoan sodný, polyethylenglykol, L-leucin nebo laurylsíran sodný a dále chuřové látky a barviva. Z nich je zvláště výhodný silikonizovaný benzoan sodný, užitý jako kluzná látka.
Principy výroby efervescentních farmaceutických prostředků jsou známé a byly popsány například v publikaci Pharmaceutical Dosage Forms (Tablets/Vol. 1), Liebermann H. A a Lachman L. M., Dekker Editions New York, 1980, kapitola 5: Effervescent Tablets (R. Mohrle), str. 255 až 258, různé způsoby pro zvýšení stálosti těchto tablet i pro specifické způsoby jejich výroby byly dále popsány £ v některých patentových spisech, například
- francouzský patentový spis Č. 1 484 202 popisuje způsob výroby kyselé složky pro efervescentní prostředky tak, že se uvede do reakce organická polykyselina v práškované
formě s hydrogenuhliČitanem sodným é v množství, které je nižší než množství, jehož by bylo zapotřebí pro úplnou neutralizaci použité organické polykyseliny.
- V US patentovém spisu č. 2 984 543 se popisuje způsob výroby prostředku se stabilizovaným hydrogenuhliČitanem zinečnatým v práškové formě tak, že látka, uvolňující oxid uhličitý (tj. uhličitan nebo hydrogenuhličitan v jemně rozptýlené formě) se impregnuje slizem nebo přírodním nebo synthetickým roztokem pryže.
- V US patenotvém spise č. 2 985 562 se popisuje způsob pro zlepšení sypnosti efervescentních prostředků, spočívající v přidání malého množství monokarboxylové aminokyseliny s následným působením teploty v rozmezí 60 až 120 °C.
- V US patentovém spisu č. 3 105 792 se popisuje způsob zlepšení fysikálních vlastností efervescentních tablet předběžným tepelným zpracováním hydrogenuhličitanu, při němž se povrchová vrstva částic hydrogenuhličitanu mění na odpovídající uhličitan.
- V US patentovém spisu č. 3 875 073 se popisuje přidávání bílkoviny ke stabilizaci efervescentních směsí proti působení vlhkosti.
- V US patentových spisech č. 3 773 922, 3 946 996, v belgickém patentovém spisu
č. 781 358 a také v PCT patentové přihlášce č. 84/02 486 se popisují různé postupy a zařízení к výrobě effervescentních tablet nebo granul.
- V belgickém patentovém spisu č. 760 288 se popisují effervescentní prášky nebo tablety, připravené z uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu a kyseliny, přičemž kyselá složka je tvořena čistým dihydrogencitronanem sodným.
- V evropském patentovém spisu se popisuje způsob výroby analgetického effervescentního prášku, v němž Šumivým materiálem je dihydrogencitronan sodný nebo hydrogencitronan sodný.
- V evropském patentovém spisu č. 0 076 340 se uvádí způsob výroby effervescentních granul, který umožňuje pasivaci povrchu granul postupem, který se provádí v několika stupních.
- Ve zveřejněné francouzské patentové přihlášce č. 2 552 308 je popsána effervescentní směs, vytvořenou krystalizovanou pevnou organickou kyselinou a zdrojem oxidu uhličitého, přičemž krystalky kyseliny jsou opatřeny ochranným povlakem s obsahem uhličitanu vápenatého.
- V britských patentových spisech č. 2 091 625, 2 093 052 a 2 093 376 se popisují různá provedení přístroje pro výrobu effervescentních granul a pro zpracování jejich povrchu ke zvýšení jejich odolnosti proti vlhkosti.
Bylo prokázáno, že výroba effervescentních prostředků ze směsi látky, antagonizující histaminové H2-receptory (cimetidin), zdroje oxidu uhličitého (hydrogenuhličitan sodný! a kyseliny (kyselina citrónová) naráží na specifické problémy vzhledem к nestálosti látky, antagonizující histaminové H2-receptory za přítomnosti kyseliny a také v důsledku toho, že při náhradě dihydrogencitronanu sodného kyselinou citrónovou není možno uspokojivým způsobem zlepšit stálost látky, antagonizující histaminové H2-receptory, ktežto při použití hydrogencitronanu sodného opět dochází к silnému snížení effervescence roztoku a tím i ke snížení rozpustnosti látky, antagonizující H2-receptory.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, Že je přece jen možno udržet přijatelnou úroveň effervescence bez současného ovlivnění stálosti látky, antagonizující histaminové H2-receptory za předpokladu, že kyselina citrónová je přítomna ve formě dvojice sloučenin ze skupin dihydrogen5 citronan sodný nebo draselný/hydrogencitronan sodný nebo draselný ve hmotnostním poměru 8:1, až 1:10, s výhodou 2:1 až 6:10.
Předmětem vynálezu je způsob výroby efervescentních kopulovaných látek s anacidním úxinkem tak, že se zahřívá směs kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu sodného s hmotnostním poměrem těchto složek v rozmezí 0,58 až 0,76 na teplotu 40 až 55 °C a pak se za míchání granuluje přidáním vody v hmotnostním poměru 1:1 000 až 5:1 000, neutralizační reakce se při této teplotě nechá probíhat 30 až 50 minut do vzniku materiálu, v němž je kyselina citrónová převedena na dihydrogen- a hydrogencitronan sodný v hmotnostním poměru 8:1 až 1:10, načež se reakce zastaví sušením směsi.
Například v případě, že se připravuje eíervetcentní tableta s obsahem kyseliny citrónové, je možno pozorovat okamžitou degradaci cimetiainu a v případě, že se kyselina citrónová nahradí monosodnou solí, je možno v průběhu jednoho týdne pozorovat 38% degradaci při teplotě 70 °C, kdežto za stejných podmínek v případě použití dvojic sloučenin podle vynálezu není možno pozorovat žádnou degradaci.
Pod pojmem kopulovaná dvojice sloučenin se rozumí produkt, získaný tak, že se za vlhka granuluje a pak se suší směs polykarboxylové kyseliny a zdroj alkalické soli kyseliny uhličité v množství alespoň stechiometrickém vzhledem ke kyselosti prostředí za takových podmínek, že dochází к částečné neutralizaci kyseliny.
Kopulované dvojice sloučenin podle vynálezu jsou tedy antacidní efervescentní látky, připravené z polykarboxylové kyseliny, přijatelné z farmaceutického hlediska a zdroj kyseliny uhličité, přičemž tyto látky obsahují dihydrogencitronan sodný nebo draselný a hydrogencitronan sodný nebo draselný ve hmotnostním poměru 8:1 až 1:10, s výhodou 2:1 až 6:10.
Pro dvojice stechiometrickým množství kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu sodného se tohoto výsledku dosahuje tak, že se reakce zastaví v době, kdy došlo к uvolnění 24 až 54 % oxidu uhličitého.
Je zřejmé, že uvedené materiály mohou obsahovat ještě různé přídatné látky, jak již bylo uvedeno svrchu. Z těchto přísad jsou zvláště cenné benzoáty, zejména ve formě mikronizovaných a silikonovaných benzoátů alkalických kovů.
Je také zajímavé, že ve známém stavu techniky se autoři zabývali především stálostí zdroje kyseliny a oxidu uhličitého za přítomnosti vody, zatímco podle vynálezu je zapotřebí především stabilizovat také účinnou látku.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Do granulačního, mísícího a sušícího zařízení, sestávajícího z nádoby s dvojím pláštěm, thermostaticky vyhřívaným, spojené s vakuovým čerpadlem, s otvorem pro přivádění pevného materiálu, otvorem pro přívod kapaliny v dispergované formě, z míchadla, zajištujícího promísení a z výstupu pod atmosférickým tlakem a při teplotě 100 °C (+5 °C) přivádí přes síto s otvory o rozměru 1 mm 43,250 kg práškované kyseliny citrónové a 56,750 kg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zahřívá za energického míchání. Jakmile teplota produktu dosáhne 40 °C ( + 1 °C), nastaví se thermostat pláště na hodnotu 75 °C (+1 °C).
Jakmile teplota směsi dosáhne 45 °C (+1 °C), přidá se 100 ml vody za sníženého tlaku 7,8 kPa a otevře se výstup, který je pod atmosférickým tlakem. Pak se směs nechá reagovat 40 minut za energického míchání. Pak se rychlost míchání sníží a reakce se zastaví sušením za kontinuálního odsávání, čímž dojde к poklesu residuálního tlaku a teploty přibližně o 5 až 10 °C, jakmile je materiál suchý, teplota opět počne stoupat.
Pak se odstraní vakuum a velikost granul se upraví protlačením hmoty sítem o rozměru otvorů 2 mm.
Tímto způsobem se získá 78,5 kg výsledného produktu s 64,2¾ efervescentní účinností (vyjádřeno jako % počátečního potenciálu oxidu uhličitého), což odpovídá složení 32,2 % dihydrogencitronanu sodného, 31,4 % hydrogencitronanu sodného a 36,4 % hydrogenuhličitanu sodného, ve všech případech jde o % hmotnostní, množství oxidu uhličitého bylo stanoveno objemovými pokusy při použití známých množství kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 2
V prostředí se stálou teplotou a relativní vlhkostí, a to 20 °C (+2 °C) a 20 % (+1 %) relativní vlhkosti se důkladně promísí 1 kg cimetidinu, 15 kg materiálu, získaného způsobem podle příkladu 1 a 700 g mikronizovaného benzoátu sodného.
Směs se lisuje v tabletovacím stroji za vzniku tablet s průměrem 20 mm, hmotností 1,670 a s obsahem cimetidinu 100 mg.
Tablety se zastavují do sáčků z vrstveného materiálu (Kraft). Tyto materiály jsou tvo eny na sobě uloženými vrstvami papír-polyethylen-hliník-polyethylen. Hliníková fólie 2 má tloušEku 0,015 mm, na své zevní straně je pokryta vrstvou polyethylenu (12 g/m ) a listem
2 papíru (50 g/m ) a na své vnitřní straně je pokryta vrstvou polyethylenu (36 g/m ).
Je možno užít také materiálu, složeného z vrstev papir-hliník-polyethylen. V tomto případě tvoří zevní vrstvu papír (50 g/m ), v němž je uložena vrstva polyethylenu (0,038 mm).
Aby bylo možno stanovit stálost tablet, byly sáčky skladovány 7 dní v sušící peci při teplotě 70 °C (+1 °C) a 10 dnů v sušící peci při teplotě 60 °C (+1 °C) a pak byl produkt sledován vysokotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci prostředku PartisilR-10-SCX (Kationtoměničová pryskyřice, Whatman lne., Clifton, USA), jako mobilní fáze byla užita směs 65 objemových dílů síranu amonného o koncentraci 0,075 M a 35 objemových dílů spektroskopicky čistého methanolu, byl přidán amoniak až do pH 7, byla sledována případná přítomnost degradačních produktů cimetidinu, zejména N-karbamyl-N'-methyl-N'-£2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylj guanidinu a N-methyl-n'-[2-(5-methy1-4-imidazolyImethylthio)ethyljguanidinu. Za svrchu uvedených podmínek nebylo možno prokázat ani stopy degradačních produktů cimetidinu, což znamená, že tablety jsou zcela stálé. Na druhé straně byly sledovány tablety z prosté směsi 1 kg cimetidinu, 700 g benzoátu sodného a ze směsi s efervescentním účinkem 63,2 %, tj. stejným jako v případě směsi, získané způsobem podle příkladu 1 s obsahem 4,575 kg dihydrogencitronanu sodného, 5,040 g hydrogencitronanu sodného a 5,385 g hydrogenuhličitanu sodného za týchž podmínek lisování a skladování, v tomto případě bylo možno prokázat 5,8 % N-karbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolyImethylthio)ethylj-guanidinu a 0,5 % N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl] guanidinu po 7 dnech při teplotě 70 °C a 8,5 % první ze svrchu uvedených sloučenin a 0,6 % druhé z těchto látek při skladování po dobu 10 dní při teplotě 60 °C.
Příklad 3
Do granulačního, mísícího a sušícího zařízení, sestávající z nádoby s dvojitým pláštěm, thermostaticky vyhřívaným, spojené s vakuovým čerpadlem, s otvorem pro přivádění pevného materiálu, dále s otvorem pro přívod kapaliny v dispergované formě, s míchadlem, zajištujícím důkladné promísení materiálu a s otvorem pod atmosférickým tlakem se při zahřátí na teplotu 100 °C (+5 °C) přidává 33,560 kg práškované bezvodé kyseliny citrónové a 44,040 kg hydrogenuhličitanu sodného přes síto s otvory o rozměru 1 mm. Směs se pak zahřívá za energického míchání. Jakmile teplota produktu dosáhne 43 °C (+1 °C), nastaví se thermostat pláště na hodnotu 65 °C ( + 1 °C).
Jakmile teplota směsi dosáhne hodnoty 51 °C (+1 °C), přidá se za sníženého tlaku 7,8 kPa celkem 165 ml vody a otevře se otvor s atmosférickým tlakem. Pak se reakční směs nechá reagovat 35 minut za energického míchání. Pak se míchání zmírní a reakce se zastaví sušením za energického a kontinuálního míchání.
Jakmile je hmota usušena, odstraní se vakuum a hmota se zpracovává na granule protlačením sítem s průměrem otvorů 2 mm.
Tímto způsobem se získá 61,2 kg výsledného produktu s efervescenční aktivitou 67,8 %, vyjádřeno jako % počátečního množství oxidu uhličitého, což odpovídá složení 38,6 % dihydrogencitronanu sodného, 22,9 % hydrogencitronanu sodného a 38,5 % hydrogenuhličitanu sodného, všechna procenta jsou hmotnostní, množství oxidu uhličitého bylo stanoveno volumetricky při použití známých množství kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 4
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 2, tablety se připraví z materiálu, získaného podle příkladu 3 a sleduje se jejich stálost po zabalení do sáčků s komplexní trojvrstevnou stěnou.
Po 7 dnech skladování při teplotě 70 °C (+1 °C) nebylo možno pozorovat stopy degradačních produktů cimetidinu, a to N-karbamyl-N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylj-guanidinu a N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyljguanidinu při provádění vysokotlaké kapalinové chromatografie.
Příklad 5
Do granulačního, sušícího a mísícího zařízení, sestávajícího z nádoby s dvojitým pláštěm, jímž obíhá teplá voda s celkovým obsahem 130 1, užitečným obsahem 90 1, připojené na vakuové čerpadlo a opatřené otvorem pro přívod pevného materiálu, otvorem pro přívod kapaliny v dispergované formě, mísícím zařízením pro dokonalé promísení materiálu a rotačním nožem a dále otvorem pod atmosférickým tlakem, zahřátého na 65 °C se vloží 20,975 kg práškované bezvodé kyseliny citrónové, 27,525 kg hydrogenuhličitanu sodného a 1,500 kg polyethylenglykolu s molekulovou hmotností 6 000 za energického míchání přes síto s průměrem otvorů 1 mm. Materiál se rozruší rotačním nožem a pak se zahřívá za energického míchání. Jakmile teplota směsi dosáhne 51 °C, přidá se к ní 300 ml vody v šesti stejných podílech, v intervalech 3 minuty, načež se směs nechá reagovat za energického míchání 31 minut od prvního přidání vody.
Reakce se zastaví sušením za energického a kontinuálního odsávání, přičemž homogenita směsi se udržuje použitím mísícího zařízení s malou rychlostí a diskontinuálním způsobem.
Po usušení se tímto způsobem získá 39,200 kg požadovaného výsledného produktu. Tento produkt má 70,3 % efervescentní účinnost, vyjádřeno v procentech oxidu uhličitého, původně přítomného ve směsi, což odpovídá složení 42,4 % dihydrogencitronanu sodného, 15,5 % hydrogencitronanu sodného, 38,65 % hydrogenuhličitanu sodného a 3,2 % polyethylenglykolu, všechna procenta jsou hmotnostní. Množství oxidu uhličitého bylo stanoveno volumetricky při použití známého množství kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 6
Při použití způsobu podle příkladu 2 byly připraveny tablety, obsahující cimetidin a produkt z příkladu 3. Stálost těchto tablet byla stanovena po jejich uložení do sáčků.
Po 20 dnech skladování při teplotě 40 °C (+1 °C) nebylo možno prokázat stopy degradačních produktů, a to N-karbamyl-N'-methyl-N2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]guanidinu a N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyljguanidinu při vysokotlaké kapalinové chromatografií.
Příklad 7
Aby bylo možno stanovit přijatelnost efervescentních forem sobsahem cimetidinu, byl připraven materiál s vyšší efervescentní účinností než v předchozích příkladech. К tomuto účelu bylo užito způsobu, uvedeného v příkladu 1, avšak reakční doba byla zkrácena ze 40 minut na 25 minut.
Tímto způsobem bylo získáno 85 kg produktu s efervescentní účinností 78 %, tento materiál byl užit pro přípravu tablet s obsahem cimetidinu způsobem podle příkladu 2.
Pak byly provedeny testy na stálost, které prokázaly významný rozklad cimetidinu na N-karbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidin (0,89%) na konci zpracování na tablety a 6% po jednotýdenním skladování při teplotě 70 °C (+1 °C).
Mimoto byly provedeny testy na stálost tablet, které byly připraveny způsobem podle příkladu 2 a 1 kg cimetidinu, 700 g benzoanu sodného a směsi 8,405 kg dihydrogencitronanu sodného a 6,595 kg hydrogenuhlíčitanu sodného se stejnou efervescentní účinností jako měl svrchu uvedený produkt (78 %). Po 7 dnech skladování při teplotě 70 °C obsahovaly tablety 38 % N-karbamyl-N'methyl-N'-[ 2-(5-methy1-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu a 4 % N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyl]-guanidinu a po 10 dnech při teplotě 50 °C obsahoval produkt 4 % N-karbamyl-N'methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu.
Příklad 8
Opakuje se způsob, popsaný v příkladu 4, avšak místo benzoátu sodného, užitého v příkla— 5 2 du 2 se užije stejné množství, tj. 10 % silikonového oleje s viskozitou 5.10 m /s. Tímto způsobem byly získány tablety, u nichž nebylo možno prokázat žádnou degradaci po skladování 7 dní při teplotě 70 °C ani 10 dní při teplotě 60 °C.
Příklad 9
Omezený ochranný účinek benzoátu sodného byl zkoumán na tabletách, získaných při použití směsi dihydrogencitronanu sodného a hydrogenuhlíčitanu sodného z příkladu 7.
К tomuto účelu byl opakován způsob podle příkladu 2, avšak výsledný produkt podle vynálezu a benzoát sodný byly nahrazeny odpovídajícím množstvím směsi dihydrogencitronanu sodného a hydrogenuhlíčitanu sodného se silikonizovaným benzoátem sodným s 10 % silikonového oleje s viskozitou 5.10 m /s. Tímto způsobem byly připraveny tablety s obsahem cimetidinu, jejichž stálost pak byla zkoumána po skladování 7 dní při teplotě 70 °C. 2a těchto podmínek byl snížen obsah N-karbamyl-N'-methyl-N'-£ 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu z původních 38 % na 12 % a obsah N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolymethylthio) βίΐ^^^ιιβηίάΐηυ ze 4 % na 1,2 %.
Omezený ochranný účinek silikonizovaného benzoátu sodného byl rovněž zkoumán na tabletách, získaných způsobem podle příkladu 2 při použití směsi dihydrogencitronanu sodného a hydrogencitronanu sodného s hydrogenuhličitanem sodným tak, jak bylo uvedeno v příkladu 2. Tímto způsobem bylo možno pozorovat, že po 10 dnech skladování při teplotě 60 °C byl snížen obsah N-karbamyl-Nmethyl-N-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu z 8,5 % na 6,3 % a obsah N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu z 0,6 % na 0,2 L
Příklad 10
Do granulačního mísícího zařízení, sestávajícího z nádoby s dvojitým pláštěm, spojené s vakuovým čerpadlem, opatřené otvorem pro přidání pevných materiálů, otvorem pro přívod kapalin v dispergované formě, mísícím zařízením, zajišťujícím homogenitu obsahu nádoby a otvorem pod atmosférickým tlakem se po zahřátí na teplotu 100 °C vloží 33,560 kg práškované bezvodé kyseliny citrónové a 44,040 kg hydrogenuhličitanu sodného přes síto s průměrem otvorů 1 mm a směs se zahřívá za energického míchání. Jakmile teplota produktu dosáhne 43 °C +1 °C, nastaví se thermostat na manžetě na teplotu 65 °C (+1 °C).
Jakmile teplota směsi dosáhne 51 °C (+1 °C), přidá se voda ve formě dvou frakcí po
155 ml v intervalu 5 minut za energického míchání a směs se pak za míchání nechá reagovat 50 minut od prvého přidání vody.
i
Pak se sníží rychlost míchání a reakce se zastaví sušením za energického odsávání, čímž dojde к poklesu residuálního tlaku a teploty (o 5 až 10 °C),jakmile je materiál zcela usušen, dojde к opětnému zvýšení teploty.
Získá se 57,7 kg výsledného materiálu s 59% efervescentní účinností, což odpovídá složení 23,1 % dihydrogencitronanu sodného, 43 % hydrogencitronanu sodného a 33,5 % hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 11
Při normálních podmínkách místnosti, tj. 26 °C a 50 až 55 % relativní vlhkosti se důkladně promísí 2,500 kg cimetidinu a 25 kg materiálu, získaného způsobem podle příkladu 10 a směs se pak rozdělí do sáčků z materiálu stejného jako v příkladu 2.
Aby bylo možno zjistit stálost takto baleného prášku, byly sáčky skladovány 6 týdnů v sušicí peci při teplotě 50 °C (+1°C). Po této době nebylo možno prokázat vysokotlakou kapalinovou chromatografií žádné degradační produkty, kdežto za týchž podmínek skladování bylo možno prokázat ve směsi 2,5 kg cimetidinu, 10,815 kg práškované bezvodé kyseliny citrónové a 14,185 kg hydrogenuhličitanu sodného 0,5 % N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]guanidinu.
Za týchž podmínek skladování směsi 2,5 kg cimetidinu, 12,058 kg dihydrogencitronanu sodného a 9,456 kg hydrogenuhličitanu sodného bylo prokázáno 2,3 % N-karbamyl-N-methyl-N'- [2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylj-guanidinu a 0,2 % N-methyl-N*-f2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu.
Příklad 12
Do granulačního mísícího zařízení s nádobou, opatřenou dvojitým pláštěm, spojenou s vakuovým čerpadlem, opatřenou otvorem pro přidávání pevného materiálu, otvorem pro přívod kapalin v dispergované formě, mísícím zařízením pro zajištění homogenity obsahu a otvorem pod atmosférickým tlakem se po zahřátí na teplotu 100 °C vloží 36,750 kg práškované bezvodé kyseliny citrónové a 63,250 kg hydrogenuhličitanu sodného přes síto s průměrem otvorů 1 mm, načež se směs zahřívá za energického míchání. Jakmile teplota materiálu dosáhne 40 °C, nastaví se thermostat v manžetě na 75 °C. Jakmile teplota směsi dosáhne 45 až 46 °C, přidá se 160 ml vody za energického míchání. Směs se nechá reagovat 30 minut + 3 minuty. Pak se rychlost míchání sníží a reakce se zastaví sušením za energického odsávání, což má za následek snížení residuálního tlaku a teploty (přibližně o 5 až 10 °C), jakmile je materiál usušen, počne teplota opět stoupat.
Pak se odstraní vakuum a hmota se zpracuje protlačením sítem s průměrem otvorů 2 mm.
Tímto způsobem se získá materiál (74,8 kg) в 60,5 % efervescentní účinností, což odpovídá složení 24,45 % dihydrogencitrátu sodného, 28,05 % hydrogencitrátu sodného a 47,5 % hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 13
Při použití způsobu podle příkladu 2 byly připraveny tablety s obsahem cimetidinu a 8 obsahem materiálu z příkladu 12. Tyto tablety byly uloženy do sáčků a pak byla sledována jejich stálost.
Po 13 dnech skladování při teplotě 60 °C (+1 °C) bylo možno prokázat vysokotlakou kapalinovou chromatografií 0,3 % N-karbamyl-N‘'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylj-guanidinu.
Tablety, které byly získány smísením 1 kg cimetidinu a 700 mg benzoátu sodného při efervescentní účinnosti stejné jako v předchozím případě s obsahem 3,740 kg dihydrogencitronanu sodného, 4,12 kg dihydrogencitronanu disodného a 7,140 kg hydrogenuhličitanu sodného obsahovaly při stejných podmínkách skladování 10,1 % N-karbamyl-N'-methyl-N-[2-(5-methyl-4-imida2olylmethylthio)ethylJ-guanidinu a 1,38 % N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylj-guanidinu.
Příklad 14
V .sušícím, mísícím a granulačním zařízení s obsahem nádoby s dvojitým pláštěm, spojené vakuovým čerpadlem^ opatřené otvorem pro přívod pevného materiálu, otvorem pro přívod kapalin v dispergované formě, mísícím zařízením, 'zajišťujícím homogenizaci obsahu a otvorem s atmosférickým tlakem se po zahřátí na 100 °C (+5 °C) smísí 43,250 kg práškované bezvodé kyseliny citrónové a 56,750 kg hydrogenuhličitanu sodného, obě látky se přidají přes síto s otvory o průměru 1 mm. Pak se směs zahřívá za energického míchání. Jakmile teplota reakční směsi dosáhne 40 °C, nastaví se thermostat manžety na 75 °C. Jakmile teplota směsi dosáhne 45 až 56 °C, přičemž teplota manžety je 75 °C, přidá se za energického míchání 160 ml vody. Pak se směs nechá reagovat ještě 40 minut, načež se rychlost míchání sníží a reakce se zastaví sušením za energického odsávání, čímž dojde ke snížení residuálního tlaku a teploty (přibližně o 5 až 10 °C), teplota opět stoupne po usušení materiálu. V tomto okamžiku se odstraní vakuum a směs se protlačí sítem s průměrem otvorů 2 mm.
Tímto způsobem se získá 78,600 kg materiálu s efervescentní účinností 62 %, což odpovídá složení 28,8 dihydrogencitronanu sodného, 35,8 % hydrogencitronanu sodného a 35,4 % hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 15
Za řízených podmínek se při teplotě 20 °C a realtivní vlhkosti 20 % důkladně promísí 1,144 5 dílu cimetidinchloridu s 15 díly materiálu, získaného způsobem podle příkladu 14 a směs se pak dělí do sáčků ze stejného materiálu jako v příkladu 2.
Aby bylo možno sledovat stálost takto baleného produktu, byly sáčky skladovány týden při teplotě 60 °C. Pó této době nebylo možno prokázat vysokotlakou kapalinovou chromatografií žádné degradační produkty cimetidinu.
Za stejných podmínek skladovaná směs -1,145 5 dílů cimetidinhydrochloridu,
-8,512 5 dílů hydrogenuhličitanu sodného a -6,487 5 g práškované bezvodé kyseliny citrónové obsahovala po jednom týdnu skladování při teplotě 60 °C 59,6 % N-karbamyl-N*-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidaáolylmethylthio)ethyl]-guanidinu a 3,5 % N-methyl-N'- 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylj-guanidinu.
Za stejných podmínek skladovaná směs
-1,145 5 dílů cimetidinhydrochloridu,
-8,410 dílů dihydrogencitronanu sodného a
-6,590 dílů hydrogenuhličitanu sodného obsahovala po týdnu skladování při teplotě 60 °C 3,6 % N-karbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu.
Za stejných podmínek skaldovaná směs
-1,144 5 dílů cimetidinhydrochloridu,
-4,320 dílů dihydrogencitronanu sodného,
-5,830 dílů hydrogencitronanu sodného a
-3,300 dílů hydrogenuhličitanu sodného, se stejnou efervescentní účinností 62 % jako materiál, získaný v závěru příkladu 14 obsahovala po týdnu skladování při teplotě 60 °C celkem 3,2 % N-karbamyl-N'-methyl-N'2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu.
Příklad 16
Do sušícího, mísícího a granulačního zařízení s nádobou s dvojitým pláštěm, spojenou s vakuovým čerpadlem, opatřenou otvorem pro přidání pevných látek, otvorem pro přívod kapalin v dispergované formě, mísícím zařízením pro homogenizaci obsahu a otvorem pod atmosférickým tlakem, zahřátého na teplotu 100 °C se vloží 36,750 kg práškované bezvodé kyseliny citrónové, 63,250 kg hydrogenuhličitanu sodného přes síto s průměrem otvorů jeden mm. Pak se směs zahřívá za energického míchání. Jakmile teplota směsi dosáhne 40 °C (+1 °C), nastaví se thermostat manžety na hodnotu 75 °C (+1 °C).
Jakmile teplota směsi dosáhne 45 až 46 °C a teplota manžety je 75 °C, přidá se za energického míchání 160 ml vody. Pak se směs nechá reagovat ještě 28 minut a 30 sekund. Pak se rychlost míchání sníží reakce se zastaví sušením za energického odsávání, čímž dojde к poklesu residuálního tlaku a teploty (přibližně o 5 až 10 °C), po usušení hmoty teplota opět stoupne.
Pak se odstraní vakuum a výsledná hmota se protlačí sítem s průměrem otvorů 2 mm.
Tímto způsobem se získá 73 520 kg výsledného materiálu s přebytkem hydrogenuhličitanu sodného vzhledem ke stechiometrickému množství a s efervescentní účinností 69,9 %, což odpovídá složení 26,2 % dihydrogencitronanu sodného, 25,7 % hydrogencitronanu sodného a 48 % hydrogenuhličitanu sodného.
Příklad 17
Za řízených podmínek 20 °C a relativní vlhkosti 20 % se důkladně promísí 1,144 5 dílu cimetidinhydrochloridu a 15 dílů výsledného materiálu z příkladu 16 a směs se pak rozdělí do sáčků ze stejného materiálu jako v příkladu 2.
К průkazu stálosti takto baleného prášku se sáčky skladují týden při teplotě 60 °C. Po této době nebylo možno prokázat vysokotlakou kapalinovou chromatografii žádné degradační produkty.
Za stejných podmínek skladovaná směs -1,144 5 dílů cimetidinhydrochloridu,
-9,487 5 dílů hydrogenuhličitanu sodného a -5,512 5 dílů bezvodé práškované kyseliny citrónové obsahovala po jednotýdenním skladování při teplotě 60 °C 40,9 % N-karbamyl-N'-methyl-N'-[2I
-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu a 0,8 % N-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu.
Za stejných podmínek skladovaná směs
-1,445 dílů cimetidinhydrochloridu,
-6,97 dílů dohydrogencitronanu sodnéHo a -8,03 dílů hydrogenuhličitanu sodného obsahovala po týdnu skladování při teplotě 60 °C 5,4 % N-karbamyl-N'methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu.
Za stejných podmínek skladovaná směs -1,445 dílů cimetidinhydrochloridu,
3,94 dílů dohydrogencitronanu sodného,
-3,86 dílů hydrogencitronanu sodného a -7,20 dílů hydrogenuhličitanu sodného se stejnou efervescentní účinností 62,9 % jako materiál, získaný na konci příkladu 16 obsahovala po týdnu skladování při teplotě 60 °C 4,9 % N-karbamyl-N'.methyl-N'-[ 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)ethyl]-guanidinu.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby efervescentních kopulovaných látek s anacidním účinkem, vyznačující se tím, že se zahřívá směs kyseliny citrónové a hydrogenuhličitanu sodného s hmotnostním poměrem těchto složek v rozmezí 0,58 až 0,76 na teplotu 40 až 55 °C a pak se za míchání granuluje přidáním vody v hmotnostním poměru 1:1 000 až 5:1 000, neutralizační reakce se při této teplotě nechá probíhat 30 až 50 minut do vzniku materiálu, v němž je kyselina citrónová převedena na dihydrogen- a hydrogencitronan sodný v hmotnostním poměru 8:1 až 1:10, načež se reakce zastaví sušením směsi.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hmotnostní poměr dihydrogencitronanu к hydrogencitronanu pohybuje v rozmezí 2:1 až 6:10.
- 3. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačující se tím, že se užije stechiometrické směsi kyseliny citrónové s uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem a reakce se zastaví v okamžiku, kdy se uvolnilo 23 až 54 % celkového množství oxidu uhličitého.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8600839A FR2593065B1 (fr) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | Couples effervescents, compositions effervescentes d'antagonistes h2 de l'histamine les contenant et leur preparation. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS35587A2 CS35587A2 (en) | 1988-12-15 |
| CS265231B2 true CS265231B2 (en) | 1989-10-13 |
Family
ID=9331358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS87355A CS265231B2 (en) | 1986-01-22 | 1987-01-19 | Process for preparing effervescent copulated preparates with anacid effect |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824664A (cs) |
| EP (1) | EP0233853B1 (cs) |
| JP (2) | JPH0669964B2 (cs) |
| KR (1) | KR950002883B1 (cs) |
| CN (1) | CN1032841C (cs) |
| AT (1) | ATE56356T1 (cs) |
| AU (1) | AU599071B2 (cs) |
| BG (1) | BG50924A3 (cs) |
| CA (1) | CA1299583C (cs) |
| CS (1) | CS265231B2 (cs) |
| DD (1) | DD285720A5 (cs) |
| DE (1) | DE3764816D1 (cs) |
| DK (1) | DK30087A (cs) |
| EG (1) | EG18194A (cs) |
| ES (1) | ES2017531B3 (cs) |
| FI (1) | FI90941C (cs) |
| FR (1) | FR2593065B1 (cs) |
| GR (1) | GR3001150T3 (cs) |
| HU (1) | HU196305B (cs) |
| IE (1) | IE59652B1 (cs) |
| IL (1) | IL81313A (cs) |
| MX (1) | MX9203546A (cs) |
| NO (1) | NO173972C (cs) |
| NZ (1) | NZ218895A (cs) |
| OA (1) | OA08464A (cs) |
| PH (1) | PH25292A (cs) |
| PL (1) | PL154164B1 (cs) |
| PT (1) | PT84148B (cs) |
| SU (1) | SU1605913A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN87005A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA87433B (cs) |
| ZW (1) | ZW587A1 (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960011236B1 (ko) * | 1987-05-08 | 1996-08-21 | 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 | 제약학적 조성물 및 고체 제형 |
| GB8730011D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Smithkline Dauelsberg | Pharmaceutical compositions |
| YU120988A (en) * | 1988-06-23 | 1990-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new dispersion pills of cimetidine |
| FR2633181B1 (fr) * | 1988-06-24 | 1992-01-10 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation |
| GB2222772B (en) * | 1988-09-20 | 1992-05-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5275823A (en) * | 1989-04-27 | 1994-01-04 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| US5348745A (en) * | 1989-05-09 | 1994-09-20 | Miles Inc. | Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation |
| FR2648710B1 (fr) * | 1989-06-23 | 1994-01-14 | Glaxo Sa Laboratoires | Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation |
| DE4027927A1 (de) * | 1990-09-04 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Brausekomponente und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU639137B2 (en) * | 1990-09-21 | 1993-07-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Superior tasting pharmaceutical composition having porous particles and the process of preparing such pharmaceutical composition |
| GB9027827D0 (en) * | 1990-12-21 | 1991-02-13 | Glaxo Laboratoires | Pharmaceutical compositions |
| CA2055661A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-06-22 | Manley A. Paulos | Treatment of upset stomach associated with heartburn, sour stomach or acid indigestion with an effervescent h2 blocker formulation |
| US5468504A (en) * | 1990-12-21 | 1995-11-21 | Laboratoires Glaxo S.A. | Effervescent pharmaceutical compositions |
| CA2061520C (en) * | 1991-03-27 | 2003-04-22 | Lawrence J. Daher | Delivery system for enhanced onset and increased potency |
| DK0525388T3 (da) * | 1991-07-01 | 1996-02-05 | Gergely Gerhard | Pastil eller tyggetablet |
| CA2112663C (en) * | 1991-07-01 | 2002-04-23 | Thomas Gergely | Effervescent systems using reaction doping agents |
| GB9127150D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| FR2685199A1 (fr) * | 1991-12-24 | 1993-06-25 | Stirnweiss Charles | Procede de fabrication d'un granule effervescent et dispositif pour la mise en óoeuvre de ce procede. |
| EP0574624B1 (en) * | 1992-06-17 | 1997-09-10 | Laboratoires Glaxo Sa | Pharmaceutical compositions |
| US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
| IL112779A (en) * | 1994-03-01 | 1999-11-30 | Gergely Gerhard | Granular product or tablet containing an efferescent system and an active pharmaceutical substance and its preparation |
| US6274172B1 (en) | 1995-07-05 | 2001-08-14 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Therapeutic effervescent compositions |
| FR2736264B1 (fr) * | 1995-07-05 | 1997-09-26 | Smithkline Beecham Lab | Couples effervescents, formulations pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation en therapeutique |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| US5989588A (en) * | 1996-10-04 | 1999-11-23 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for preventing and treating heartburn |
| US5728401A (en) * | 1997-04-16 | 1998-03-17 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Effervescent ranitidine formulations |
| US6165506A (en) * | 1998-09-04 | 2000-12-26 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose form of nanoparticulate naproxen |
| RU2160601C1 (ru) * | 1999-11-18 | 2000-12-20 | Закрытое акционерное общество "Межрегиональный центр "Адаптоген" | Растворимая шипучая лекарственная композиция с растительным экстрактом |
| US6264984B1 (en) | 1999-12-06 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Effervescent histamine H2 antagonist composition |
| US6554139B1 (en) * | 2000-06-01 | 2003-04-29 | Parker-Hannifin Corporation | Extension and locking assembly for dripless element, and container therefore |
| US6426111B1 (en) | 2000-06-02 | 2002-07-30 | Gerald Phillip Hirsch | Effervescent mixtures and methods of making |
| ES2624585T3 (es) * | 2004-05-28 | 2017-07-17 | Imaginot Pty Ltd. | Sistema de suministro de compuesto terapéutico oral |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| AU2006317530B2 (en) * | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| US7776831B2 (en) | 2006-02-01 | 2010-08-17 | Weg Stuart L | Use of antifungal compositions to treat upper gastrointestinal conditions |
| KR102193599B1 (ko) | 2014-09-17 | 2020-12-21 | 스티어라이프 인디아 프라이빗 리미티드 | 발포성 조성물 및 이의 제조방법 |
| US11219594B2 (en) | 2015-12-12 | 2022-01-11 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
| US10357668B2 (en) | 2016-03-31 | 2019-07-23 | L'oreal | Inhibiting color fading with layer-by-layer films |
| US10383810B2 (en) | 2016-03-31 | 2019-08-20 | L'oreal | Inhibiting color fading with layer-by-layer films |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1764996A (en) * | 1928-04-12 | 1930-06-17 | Squibb & Sons Inc | Stable effervescent composition |
| US2147743A (en) * | 1938-08-05 | 1939-02-21 | Baker Chem Co J T | Pharmaceutical preparation |
| ES315494A1 (es) * | 1965-07-05 | 1966-02-01 | Serra Jorge Miquel | Un procedimiento para la preparaciën de un componente acido para composiciones efervescentes |
| FR1484202A (fr) * | 1965-07-05 | 1967-06-09 | Andreu Sa Dr | Procédé de préparation d'un composé acide pour compositions effervescentes |
| AT307616B (de) * | 1969-05-02 | 1973-05-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer Brausezubereitung |
| US3887700A (en) * | 1969-11-28 | 1975-06-03 | Aspro Nicholas Ltd | Analgesic formulations |
| FR2092893B1 (cs) * | 1970-06-29 | 1973-07-13 | Bru Jean | |
| FR2132521A1 (en) * | 1971-04-06 | 1972-11-24 | Sofrader Sa | Effervescent tablets prdn - by controlled drying in effervescent granule formation |
| US4309408A (en) * | 1978-11-16 | 1982-01-05 | Beecham Group Limited | Effervescent powders |
| US4289751A (en) * | 1979-06-29 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof |
| US4522943A (en) * | 1981-05-18 | 1985-06-11 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4503051A (en) * | 1981-05-18 | 1985-03-05 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use |
| HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
-
1986
- 1986-01-22 FR FR8600839A patent/FR2593065B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-12 NZ NZ218895A patent/NZ218895A/xx unknown
- 1987-01-19 CS CS87355A patent/CS265231B2/cs unknown
- 1987-01-19 FI FI870199A patent/FI90941C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 PL PL1987263720A patent/PL154164B1/pl unknown
- 1987-01-19 PH PH8734738A patent/PH25292A/en unknown
- 1987-01-19 ZW ZW5/87A patent/ZW587A1/xx unknown
- 1987-01-20 US US07/004,725 patent/US4824664A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 DE DE8787870007T patent/DE3764816D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-20 EP EP87870007A patent/EP0233853B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 DK DK030087A patent/DK30087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-20 IE IE12087A patent/IE59652B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 OA OA59046A patent/OA08464A/xx unknown
- 1987-01-20 ES ES87870007T patent/ES2017531B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 AT AT87870007T patent/ATE56356T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 PT PT84148A patent/PT84148B/pt active IP Right Revival
- 1987-01-20 JP JP62013273A patent/JPH0669964B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 IL IL81313A patent/IL81313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 HU HU87156A patent/HU196305B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 NO NO870243A patent/NO173972C/no unknown
- 1987-01-21 CA CA000527782A patent/CA1299583C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 BG BG078136A patent/BG50924A3/bg unknown
- 1987-01-21 KR KR1019870000450A patent/KR950002883B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 SU SU874028841A patent/SU1605913A3/ru active
- 1987-01-21 DD DD87299383A patent/DD285720A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-21 ZA ZA87433A patent/ZA87433B/xx unknown
- 1987-01-21 AU AU67899/87A patent/AU599071B2/en not_active Expired
- 1987-01-21 EG EG3587A patent/EG18194A/xx active
- 1987-01-21 CN CN87100378A patent/CN1032841C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-22 TN TNTNSN87005A patent/TNSN87005A1/fr unknown
-
1990
- 1990-11-30 GR GR90401017T patent/GR3001150T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203546A patent/MX9203546A/es unknown
-
1994
- 1994-01-26 JP JP6007012A patent/JPH08175976A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS265231B2 (en) | Process for preparing effervescent copulated preparates with anacid effect | |
| AU748851B2 (en) | Celecoxib compositions | |
| KR910004571B1 (ko) | 경구용 당뇨병치료 제제를 제조하는 방법 | |
| JP2907299B2 (ja) | 胃酸を結合する薬学的製剤 | |
| SK12692001A3 (sk) | Zmesi valdecoxibu | |
| HU188679B (en) | Process for producing porous pharmaceutical compositions in microcapsules containing acid additional salt of bacampicilline as active agent | |
| US6291462B1 (en) | Oral medicinal preparations with reproducible release of the active ingredient gatifloxacin or its pharmaceutically suitable salts or hydrates | |
| CZ20022429A3 (cs) | Glyburidová kompozice | |
| IE48879B1 (en) | An analgesic effervescent powder and process for its preparation | |
| DE69010563T2 (de) | Wässrige Granulierungslösung und Verfahren zur Tablettengranulierung. | |
| FI86799C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av skumbara blandningar | |
| IL106743A (en) | Tablets with improved bioavailability of the active material clodronic acid | |
| RU2398571C2 (ru) | Композиция, включающая ацетаминофен, кофеин и необязательно аспирин в смеси со щелочным агентом для увеличения абсорбции | |
| EA008585B1 (ru) | Капсулы флуконазола с улучшенным высвобождением | |
| JP3224379B1 (ja) | ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物 | |
| FI89455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition | |
| RU2140272C1 (ru) | Способ получения таблеток натриевой соли фузидовой кислоты без энтеросолюбильного покрытия (варианты), таблетки и гранулят для получения таблеток натриевой соли фузидовой кислоты без энтеросолюбильного покрытия | |
| RU2149001C1 (ru) | Ноотропное лекарственное средство и способ его получения | |
| CZ1398A3 (cs) | Terapeutické efervescentní kompozice, farmaceutické granuláty a prostředky, způsoby jejich přípravy a použití | |
| JP3045930B2 (ja) | 消化管用薬剤 | |
| RU2145222C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминным действием | |
| JPS61501779A (ja) | 新規なフエノキシプロパノ−ルアミン塩及びその薬学的製剤 | |
| CN105943505A (zh) | 一种匹多莫德药物组合物及其制备方法 | |
| UA5347U (uk) | Композиція на основі флуконазолу для одержання капсул | |
| UA79065C2 (en) | Composition of valdecoxib, method of its preparation and use |