JPH0667972B2 - イオノゲン基又は反応基を持つ両親媒性分子を表面に植込んで含有する重合体粒子、その製造方法及び生物学への使用 - Google Patents

イオノゲン基又は反応基を持つ両親媒性分子を表面に植込んで含有する重合体粒子、その製造方法及び生物学への使用

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JPH0667972B2 JP63112681A JP11268188A JPH0667972B2 JP H0667972 B2 JPH0667972 B2 JP H0667972B2 JP 63112681 A JP63112681 A JP 63112681A JP 11268188 A JP11268188 A JP 11268188A JP H0667972 B2 JPH0667972 B2 JP H0667972B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、イオノゲン基又は反応基を持つ分子を表面に
植込んで含有する重合体の粒子であつて、そのままの形
態又は水性分散体状にしたもの、それらの製造方法及び
生物学上への使用に関するもの。
〔発明が解決すべき課題〕
本発明の目的は、重合体粒子であつて、たん白質のよう
なかさばつた分子を該粒子の表面から十分に離れて、し
かも巨大分子表面との接触により該分子の活性を変性さ
せる恐れもなく固定化させることができるイオノゲン基
又は反応基を持つような重合体粒子を見出すことであ
る。
〔課題を解決するための手段〕
本発明による上記のような重合体粒子は、その表面に、
少なくとも１個のイオノゲン基又は反応基を末端基とす
る親水性オリゴマー序列と疏水性序列とからなる10以上
のHLB及び400以上の分子量を持つ両親媒性化合物の分子
を該重合体の巨大分子鎖によつて該粒子の外部周囲層内
にからみ合せて植込んで含むものであり、そして植込ま
れた両親媒性分子の量が重合体100gにつき約10−５〜10
−１モル、好ましくは10−４〜10−２モルに相当し、該
粒子を構成する重合体が約40℃以上、好ましくは約70℃
以上のガラス転移温度Tgを示し、そして該粒子の直径が
0.01〜50μ程度であることを特徴とする。
前記の粒子は、好ましくは0.01〜15μ程度、一般に0.3
〜５μ程度の直径を有する。
これら粒子を構成することができる重合体としては、 芳香族単量体（スチレン、ビニルトルエンなど）、α、
β−不飽和酸アルキルエステル（アクリル酸メチル及び
エチル、メタクリル酸メチル及びエチルなど）、 不飽和エルボン酸エステル（酢酸ビニルなど）、 塩化ビニル、塩化ビニリデン、 ジエン類（ブタジエンなど）、 ニトリル基を有する単量体（アクリロニトリルなど） から導かれる単位を含有するホモ重合体又は共重合体が
あげられる。
表面に植込まれる両親媒性化合物は、好ましくは10以上
で20以下のHLBを示す。これらは、例えば、５〜100個、
好ましくは５〜50個のＣ２−Ｃ３オキシアルキレン単位
を含有するポリオキシアルキレン化された序列、４〜50
個のカルボキシエチレン及び（又は）アミドエチレン及
び（又は）シアノエチレン単位を含有するポリカルボキ
シエチレン化及び（又は）ポリアミドエチレン化及び
（又は）ポリシアノエチレン化された序列のような水水
性オリゴマー序列を示し、そして該親水性オリゴマー序
列がイオノゲン基又は反応基をその末端に有するような
ものである。
イオノゲン又は反応性の末端基としては、−OH、−SO３
Ｈ、−COOH、−CHO、−φCH２CI、−NH２、−NR２若し
くはNR３（ここでＲはＣ１−Ｃ２アルキル基である）、
−CONH２、−NH−NH２、−NH−NH−CO−NH２、−SH又は があげられる。
両親媒性化合物としては、下記のものがあげられる。
○５〜50個のオキシアルキレン単位を有し、そしてその
疎水性序列が約８〜20個の炭素原子を含有するポリオキ
シエチレン及び（又は）ポリオキシプロピレン化された
脂肪族アルコール又は脂肪酸（例えば、フランスのオル
ガノ・シンセーズ社より市販されている「セムルゾール
DB」、ローヌ・プーラン社より市販されている「ソプロ
ホールLA」）。
○前記脂肪族アルコールのエステルであつてセミカルバ
ジド官能基を持つもの（例えば、該アルコールとｐ−メ
チル−ｍ−セミカルバジドフエニルカルバミン酸とのエ
ステル）、同じく酸官能基を持つもの（例えば、該アル
コールとアゼライン酸とのモノエステル）、同じくチオ
ール官能基を持つもの（例えば該アルコールとチオグリ
コール酸とのエステル）。
○前記脂肪酸のアミド（例えば、アームール・インダス
トリアル・ケミカル社より市販されている「エトミ
ド」）。
○５〜50個のオキシアルキレン単位を有するポリオキシ
エチレン及び（又は）ポリオキシプロピレン化されたア
ルキルフエノール（このアルキル基は８〜12個の炭素原
子を含有する）及びそれらとりん酸とのエステル（例え
ば、ローヌ・プーラン社より市販「ソプロホールBC及び
OP」、ジエロナツゾ社より市販されている「ソプロホー
ルNFP」、ジエネラル・アニリン・アンド・フイルム社
より市販されている「ガフアツクRE」）。
○疎水性序列が８〜22個の炭素原子を含有するポリオキ
シエチレン化ささた脂肪族アミン（例えば、ローヌ・プ
ーラン社より市販されている「ソプロミン」、アームー
ル・インダストリアル社より市販されている「エトミー
ン」）。
本発明の目的をなす粒子は、ある種の粒度分布を有する
か又は粒度規定されていてよい。
また、この粒子の変形としては、磁化性であることであ
る。
この磁化性粒子は、0.5〜50重量％（好ましくは0.5〜35
重量％、特に好ましくは0.7〜20重量％）の磁性充填材
を含有する。磁性充填材のサイズは１μｍ以下、好まし
くは0.002〜0.05μｍである。磁性充填材は、明らか
に、重合体粒子中に封入できるのに十分に微細である。
これらの磁性充填材は、例えば下記のものからなる。
○鉄、フエロシリコン、ニツケル、コバルトのような金
属又はこれらとモリブデン、クロム、銅、バナジウム、
マンガン、アルミニウム、チタンと合金。
○純粋な酸化鉄、Fe３Ｏ４又はγ−Fe２Ｏ３、或るいは
これらとその他の酸化物、例えば酸化コバルト、酸化マ
ンガン、酸化亜鉛、酸化バリウム、希土類酸化などとの
組合せ又は混合物。
○二酸化クロム。
本発明の目的をなす粒子は、下記の工程、 １）10以上のHLB及び400以上の分子量を持つ両親媒性化
合物をガラス転移温度Tgが約40℃以上である重合体粒子
ラテックスと接触させ、その際に該ラテックスを構成す
る粒子は約0.01〜50μ程度の直径を示すものとし、両親
媒性化合物の使用量は重合体100gにつき約10−４〜１モ
ル、好ましくは10−３〜10−１モルに相当するように
し、そしてこの接触操作は該重合体のガラス転移帯域内
に入る温度においてその重合体の鎖と該両親媒性化合物
の疎水性序列とがからみ合うまで行うようにし、 ２）植込みによつて結合しなかつた両親媒性化合物の全
てを除去し、 ３）そのようにして得られた粒子を分離する 工程よりなることを特徴とする方法によつて得ることが
できる。
上記の方法における両親媒性化合物は既に記載したもの
である。
用いることができるラテツクスは、１〜50重量％、好ま
しくは５〜30重量％、特に好ましくは10〜15重量％の重
合体粒子を含有するが、その種類は既に記載した通りで
あり、またその粒子は好ましくは0.01〜15μ程度、一般
的には0.05〜３μ程度の直径を有する。また、この粒子
はある種の粒度分布をするものか又は粒度規定されたも
のであつてよい。
磁性粒子を望むときは、磁性粒子のラテツクスは、ヨー
ロツパ特許第38,730号及び米国特許第4,157,323号に記
載の方法によつて得ることができる。
両親媒性化合物とラテツクスとの接触は、要すれば水溶
液とした両親媒性化合物を該ラテツクスの水性相中に、
例えば常温で導入し、次いでその温度をラテツクスを構
成する重合体のガラス転移帯域内の温度まで上昇させる
ことによつて行われる。この温度帯域においては、重合
体の巨大分子鎖がある種の易動性を獲得して、これら鎖
を両親媒性化合物の疎水性部分とからみ合せて該化合物
をラテツクス粒子の表面に固定させることが可能とな
る。この操作は約15分から４時間、一般的には１〜３時
間続けられる。
例えばポリスチレンラテツクスについては、このからみ
合せ操作は70〜80℃程度の温度で行われる。
この温度帯域は、必要なら、フタル酸ジアルキル、少な
くとも５個の炭素原子を含有する脂肪族又は芳香族炭化
水素のような可塑剤を用いて低下させることができる。
この温度帯域を低下させる他の手段は、接触操作を重合
体粒子を膨潤させることのできる両親媒性化合物用溶媒
の存在下で行うことからなる。このような溶媒は、重合
対粒子の外部周囲層内に両親媒性化合物をその疎水性部
分によつて侵入させ、そこで重合体の鎖とからみ合うの
を容易にさせる。その後、この溶媒は例えば減圧下での
蒸発によつて除去することができる。
好んで用いることのできる溶媒としては、芳香族誘導体
（トルエン、エチルベンゼン、キシレンなど）、塩素化
芳香族誘導体（モノ、ジ及びトリクロルベンゼンな
ど）、脂肪族及び環状炭化水素（ヘプタン、デカン、シ
クロヘキサン、デカリンなど）、ジアルキルエーテル、
アルコール（ペンタノール、シクロヘキサノールな
ど）、エステル（プロピオン酸メチルなど）などがあげ
られる。
接触操作中に植込められなかつた両親媒性化合物並びに
ラテツクス中に予め存在した全ての乳化剤成分は、次い
で、例えば限界過による水浸出によつて除去される。
このようにして得られた、表面に植込まれた両親媒性化
合物を含有する重合体粒子は、遠心分離のような典型的
な分離法によつて水性媒体から分離することができる。
また、本発明は、両親媒性化合物の分子を表面に植込ん
で含有する前記重合体粒子の水性分散体又はラテツクス
であつて、その乾燥抽出分が１〜50重量％、好ましくは
５〜30重量％、特に10〜15重量％であるものを目的とす
る。
このようなチテツクスは、周知の方法により前記粒子を
水に直接分散させることによつて製造することができ
る。
このラテツクスの好ましい実施態様は、前記の重合体粒
子の製造方法の第三工程（植込まれなかつた両親媒性化
合物の全てを除去した後に、媒体から粒子を分離する工
程）を除くことからなる。
本発明の目的をなす重合体粒子又はその粒子ラテツクス
は、生物学の分野において、共有原子価によつて生物学
的分子（抗体、抗原など）を固定化するために特に有益
である。
重合体粒子上に共有原子価によつて生物学的分子を固定
化することは、カツプリング反応、即ち植込まれる両親
媒性分子の末端基と固定化すべき生物学的分子の官能基
とを関与させる反応によつて行うことができる。
このカツプリング反応は、周知の方法で、例えば ○カツプリング剤（例えば水溶性のグルタルアルデヒ
ド、カルボジイミドなど）を使用し、又は ○重合体の官能基を活性化し（例えばジアゾ化、臭化シ
アン、ヒドラジンなどの作用）、次いで固定化すべき分
子を反応させること などの方法によつて実施することができる。
本発明の生成物は、凝集又は固着型、放射線免疫型、酵
素型などの診断試験を実施するのに用いられる。
〔実施例〕
下記の実施例は本発明を例示するためにのみ示す。
例１ 粒度規定されたポリスチレンラテツクス粒子上への両親
媒性化合物としての「セムゾールDB25／18」（アルコー
ル官能基を持つ両親媒性化合物であるので、略してCA−
OHと称する）の植込み この両親媒性化合物の平均式は次の通りである。
Ｃ18Ｈ37Ｏ−CH２−CH２ 50OH まず、両親媒性化合物の２重量％水溶液を調製する。
この溶液の50g（0.535モルの両親媒性化合物に相当す
る）を、平均直径を0.9μに粒度規定しかつ33重量％の
乾燥抽出物を有するポリスチレンラテツクス粒子10gと
混合する。
この混合物を70℃で２時間かきまぜ続ける。
冷却した後、得られたラテツクスをこのラテツクス10g
当り2.5lの精製水の割合で限外過することによつて洗
浄し、植込まれなかつた両親媒性化合物分子並びに出発
ラタツクス中に存在する乳化剤を除去する。
限外過した後のラタツクスはずつと安定しているが、
これは両親媒性化合物が植込まれたことの証拠である。
得られたラテツクスを核磁気共鳴によつて検査する。
100gの最終粒子中の植込まれた両親媒性化合物の量（重
量による）は6.4％（理論値9.1％）であることが確認さ
れた。
結果を表Ｉに示す。
例２及び３ 10gの前記CA−OHの代りにそれぞれ5g及び20gのCA−OHを
用いて同一の条件で例１に記載の操作を繰り返す。
NMRによる検査結果の結果を表Ｉに示す。
例４ 磁化性のポリスチレンラタツクス粒子上への両親媒性化
合物としての「セムルゾールDB 25／18」の植込み 例２で用いた粒度規定されたポリスチレンラテツクスの
代りに、33％の乾燥抽出分を有し、0.5〜0.9μの直径を
有し、その平均直径が0.7μでありかつ41.5重量％（重
合体の重量に対して）のγ―Fe２Ｏ３を含有する粒子か
らなるポリスチレンラテツクス粒子10gを用いて例２に
記載の操作を繰り返す。
電導度分析法による検査結果を表Ｉに示す。
例５ ポリ塩化ビニルラテツクス粒子上への両親媒性化合物と
しての「セムルゾールDB 25／18」の植込み 例１で用いた粒度規定されたポリスチレンラテツクスの
代りに、37重量％の乾燥抽出分を有し、かつ平均直径0.
7μの粒度規定された粒子よりなるポリ塩化ビニルラテ
ツクス粒子10gを用いて例１に記載の操作を繰り返す。
混合物を80℃で２時間かきまぜ続ける。冷却した後、得
られたラテツクスを限外過する。
電導度分析法による検査結果を表Ｉに示す。
例６ 重量で40／60のスチレン／メタクリル酸メチル共重合体
ラタツクス粒子上への両親媒性化合物としての「カムル
ゾールDB 25／18」の植込み 例１で用いた粒度規定されたポリスチレンラテツクスの
代りに、30重量％の乾燥抽出分を有しかつ平均直径0.8
μの粒度規定された粒子よりなる40／60のスチレン／メ
タクリル酸メチル共重合体ラテツクス粒子10gを用いて
例１に記載の操作を繰り返す。
混合物を90℃で２時間かきまぜ続ける。
冷却した後、得られたラテツクスを限外過する。
NMRによる検査結果を表Ｉに示す。
例７ 粒度規定されたポリスチレンラタツクス粒子上への両親
媒性化合物としての「セムルゾールDB 25／18」とｐ−
メチル−ｍ−セミカルバジドフエニルカルバミン酸との
エステル（セミカルバジド基を持つ両親媒性化合物であ
るので、CASCと略称する）の植込み この両親媒性化合物の平均式は次の通りである。
両親媒性化合物の製造 この化合物は、次の工程、即ち、 ○溶媒としてのジオキサンの存在下に90℃の温度で「セ
ムルゾールDB 25／18」をトルエンジイソシアネートに
よつて官能化することからなる第一工程、 ○上で得られた「セムルゾールDB 25／18」をジオキサ
ンの存在下に常温でヒドラジン水和物を付加して官能化
することからなる第二工程によつて製造する。
所期の両親媒性化合物はエチルエーテル中で冷却下で沈
澱させた。
植込み 例１の「セムルゾールDB 25／18」の代りに、前記のよ
うにして製造した両親媒性化合物の２％水溶液50g（0.4
94ミリモルの両親媒性化合物に相当する）を用いて例１
に記載の操作を繰り返す。
NMRによる検査結果を表IIに示す。
例８ 粒度規定されたポリスチレンラタツクス粒子上への両親
媒性化合物としての「セムルゾールDB 25／18」とチオ
グリコール酸とのエステル（チオール官能基を有する両
親媒性化合物であるので、略してCA-SHという）の植込
み この両親媒性化合物の平均式は次の通りである。
この化合物は米国特許第2,461,920号に記載の方法で製
造することができる。
例１の「セムルゾールDB 25／18」の代りに、前記式の
チオグリコール酸エステルの２％水溶液50g（これは0.2
55ミリモルの両親媒性化合物に相当する）を用いて例１
に記載の操作を繰り返す。
電導度分析法による検査結果を表IIに示す。
例９ 磁化性のポリスチレンラタツクス粒子上への「セムルゾ
ールDB 25／18」とｐ−メチル−ｍ−セミカルバジドフ
エニルカルバミン酸とのエステル（略してCASCという」
の植込み 例１の粒度規定されたポリスチレンラテツクスの代り
に、33％の乾燥抽出分を有し、直径が0.5〜0.9μであつ
てその平均直径が0.7μでありかつ41.5重量％（重合体
の重量に対して）のγ−Fe２Ｏ３を含有するポリスチレ
ンラテツクスを用いて例１に記載の操作を繰り返す。
例１におけるように混合物を処理する。
電導度分析法による検査結果を表IIに示す。
例10 粒度規定されたポリスチレンラタツクス粒子上への両親
媒性化合物としての「セムルゾールDB 25／18」とアゼ
ライン酸とのモノエステル（酸官能基を持つ両親媒性化
合物であるので、略してCA−COOHという）の植込み この両親媒性化合物の平均式は次の通りである。
このものは、縮合剤としてのジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下にピリジン中で「セムルゾールDB 25〜1
8」をアゼライン酸でエステル化することによつて製造
することができる。
例１の「セムルゾールDB 25／18」の代りに前記式のエ
ステルの２％溶液50g（これは0.495ミリモルの両親媒性
化合物に相当する）を用いて例１に記載の操作を繰り返
す。
NMRによる検査結果を表IIに示す。
例11 膨潤用溶媒の存在下での粒度規定されたポリスチレンラ
テツクス上への「エムルゾールDB 45／18」とｐ−メチ
ル−ｍ−セミカルバジドフエニルカルバミン酸とのエス
テル（CASC）の植込み 両親媒性化合物の２重量％のトルエン溶液25gを調製す
る。
他方、ラウリン酸アンモニウムの0.1重量％水溶液10gを
調製し、これに33重量％の乾燥抽出分を有しかつ直径が
0.8μの粒度規定された粒子よりなるポリスチレンラテ
ツクス粒子10gを加える。次いでこのラテツクスに両親
媒性化合物のトルエン溶液を導入する。混合物を45℃で
２時間かきまぜ続ける。
回転蒸発器内で70℃で160mmHgの圧力下にストリッピン
グしてトルエンを追出す。
次いでラテツクスを限外過により洗浄する。
NMRによる検査結果を表IIに示す。
例12 例１で得られたラテツクス粒子を、10,000rpmで回転す
るローター30を備えた遠心分離機「ベツクマンL50」
（ベツクマン社製）によつて15分間沈降させ、次いでオ
ーブンで40℃で減圧乾燥し、窒素雰囲気下に保存する。
粒子の特性は維持された。
下記の表Ｉ及びIIに示す出発重合体の略称は次の通りで
ある。
PS:ポリスチレン PSmag:磁製ポリスチレン PVC:ポリ塩化ビニル Ｐ（Ｓ／MAM）：ブチレンメタクリル酸メチル共重 合体 ES:乾燥抽出分
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/553 9015−2Ｊ // Ａ６１Ｋ 39/00 Ｃ 9284−4Ｃ 39/44 9284−4Ｃ Ｃ０８Ｊ 7/12 7310−4Ｆ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】重合体の粒子であって、その表面に、少な
    くとも１個のイオノゲン基又は反応基を末端基とする親
    水性オリゴマー序列と疎水性序列とからなる10以上のHL
    B及び400以上の分子量を持つ両親媒性化合物の分子を該
    重合体の巨大分子鎖によって該粒子の外部周囲層内にか
    らみ合せて植込んで含むものであり、そして植込まれた
    両親媒性分子の量が重合体100gにつき約10−５〜10−１
    モルに相当し、該粒子を構成する重合体が約40℃以上の
    ガラス転移温度Tgを示し、そして該粒子の直径が0.01〜
    50μ程度であることを特徴とする新規な重合体粒子。
  2. 【請求項２】粒子を構成する重合体がビニル芳香族単量
    体、α，β−不飽和酸アルキルエステル、不飽和カルボ
    ン酸エステル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、ジエン又
    はニトリル官能基を有する単量体のうちから導かれる単
    位を含有するホモ重合体又は共重合体であることを特徴
    とする請求項１記載の新規粒子。
  3. 【請求項３】表面に埋込まれる両親媒性化合物が５〜10
    0個のＣ２−Ｃ３オキシアルキレン単位を含有するポリ
    オキシアルキレン化された親水性オリゴマー序列、４〜
    50個のカルボキシエチレン及び（又は）アミドエチレン
    及び（又は）シアノエチレン化単位を含有するポリカル
    ボキシエチレン化及び又はポリアミドエチレン化及び
    （又は）ポリシアノエチレン化された親水性オリゴマー
    序列を示し、そして該親水性オリゴマー序列が−OH、−
    SO３Ｈ、−COOH、−CHO、−φCH２Cl、−NH２、−NR２
    若しくはNR３（ここでＲはＣ１−Ｃ２アルキル基であ
    る）、−CONH２、−NH−NH２、−NH−NH−CO−NH２、−
    SH又は をその末端に有するものであることを特徴とする請求項
    １〜２のいずれかに記載の新規粒子。
  4. 【請求項４】磁化性であることを特徴とする請求項１〜
    ３のいずれかに記載の新規粒子。
  5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の新規重合
    体粒子を１〜50重量％含有することを特徴とする重合体
    粒子の新規水性分散体。
  6. 【請求項６】ａ）10以上のHLB及び400以上の分子量を持
    つ両親媒性化合物をガラス転移温度Tgが約40℃以上であ
    る重合体粒子１〜50重量％を含有するラテックスと接触
    させ、その際に該ラテックスを構成する粒子は約0.01〜
    50μ程度の直径を示すものとし、両親媒性化合物の使用
    量は重合体100gにつき約10−４〜１モルに相当するよう
    にし、そしてこの接触操作は該重合体のガラス転移帯域
    内に入る温度においてその重合体の鎖と該両親媒性化合
    物の疎水性序列とがからみ合うまで行うようにし、 ｂ）植込みによって結合しなかった両親媒性化合物の全
    てを除去する 工程を包含することを特徴とする請求項５記載の水性分
    散体の製造方法。
  7. 【請求項７】ａ）10以上のHLB及び400以上の分子量を持
    つ両親媒性化合物をガラス転移温度Tgが約40℃以上であ
    る重合体粒子ラテックスと接触させ、その際に該ラテッ
    クスを構成する粒子は約0.01〜50μ程度の直径を示すも
    のとし、両親媒性化合物の使用量は重合体100gにつき約
    10−４〜１モルに相当するようにし、そしてこの接触操
    作は該重合体のガラス転移帯域内に入る温度においてそ
    の重合体の鎖と該両親媒性化合物の疎水性序列とがから
    み合うまで行うようにし、 ｂ）植込みによって結合しなかった両親媒性化合物の全
    てを除去し、 ｃ）そのようにして得られた粒子を分離する 工程を包含する請求項１記載の新規粒子の製造方法。
JP63112681A 1987-05-11 1988-05-11 イオノゲン基又は反応基を持つ両親媒性分子を表面に植込んで含有する重合体粒子、その製造方法及び生物学への使用 Expired - Lifetime JPH0667972B2 (ja)

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