JPH0656885A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 - Google Patents
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法Info
- Publication number
- JPH0656885A JPH0656885A JP4209153A JP20915392A JPH0656885A JP H0656885 A JPH0656885 A JP H0656885A JP 4209153 A JP4209153 A JP 4209153A JP 20915392 A JP20915392 A JP 20915392A JP H0656885 A JPH0656885 A JP H0656885A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- apm
- hcl
- alpha
- hydrochloric acid
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｆ−α−ＡＰ誘導体をメタノール、塩酸及び
水の混合溶媒で処理してα−ＡＰＭ・ＨＣｌを得る方法
においてα−ＡＰＭ・ＨＣｌの溶解度を下げα−ＡＰＭ
・ＨＣｌの分離収率を向上させる工業的製法を確立す
る。 【構成】 Ｎーホルミルーα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニン誘導体（以下Ｆ−α−ＡＰ誘導体と
略）をメタノール、塩酸及び水の混合溶媒にて処理して
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩を製造する方法において、不活性ガスを吹
き込むかあるいはこの処理を減圧下に行う。
水の混合溶媒で処理してα−ＡＰＭ・ＨＣｌを得る方法
においてα−ＡＰＭ・ＨＣｌの溶解度を下げα−ＡＰＭ
・ＨＣｌの分離収率を向上させる工業的製法を確立す
る。 【構成】 Ｎーホルミルーα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニン誘導体（以下Ｆ−α−ＡＰ誘導体と
略）をメタノール、塩酸及び水の混合溶媒にて処理して
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩を製造する方法において、不活性ガスを吹
き込むかあるいはこの処理を減圧下に行う。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ショ糖の約２００倍の
甘味を呈するペプチド系甘味料であり、その良質な甘味
と低カロリーであることによって、ダイエット甘味料と
して需要の大きなα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル（以下α−ＡＰＭと略）をその
塩酸塩として得る方法に関するものである。
甘味を呈するペプチド系甘味料であり、その良質な甘味
と低カロリーであることによって、ダイエット甘味料と
して需要の大きなα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル（以下α−ＡＰＭと略）をその
塩酸塩として得る方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】α−ＡＰＭ・ＨＣｌを製造する方法は種
々知られているが、工業的製法という観点から代表的な
ものとして、Ｆ−α−ＡＰＭをメタノールと高濃度の塩
酸で処理する方法（米国特許４６８４７４５）、Ｆ−α
−ＡＰをメタノール、塩酸、水にてエステル化する方法
（米国特許３９３３７８１）等があげられる。
々知られているが、工業的製法という観点から代表的な
ものとして、Ｆ−α−ＡＰＭをメタノールと高濃度の塩
酸で処理する方法（米国特許４６８４７４５）、Ｆ−α
−ＡＰをメタノール、塩酸、水にてエステル化する方法
（米国特許３９３３７８１）等があげられる。
【０００３】これらの方法はα−ＡＰＭ・ＨＣｌの工業
的製法としては非常に優れたものであるが、上記処理に
より析出したα−ＡＰＭ・ＨＣｌを分離後、まだ相当量
のα−ＡＰＭ・ＨＣｌが分離母液中に存在する。従って
α−ＡＰＭ・ＨＣｌの溶解度を下げることが出来ればα
−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率が更に向上することが期待され
る。
的製法としては非常に優れたものであるが、上記処理に
より析出したα−ＡＰＭ・ＨＣｌを分離後、まだ相当量
のα−ＡＰＭ・ＨＣｌが分離母液中に存在する。従って
α−ＡＰＭ・ＨＣｌの溶解度を下げることが出来ればα
−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率が更に向上することが期待され
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】解決しようとする課題
は、Ｆ−α−ＡＰ誘導体をメタノール、塩酸及び水の混
合溶媒で処理してα−ＡＰＭ・ＨＣｌを得る方法におい
てα−ＡＰＭ・ＨＣｌの溶解度を下げα−ＡＰＭ・ＨＣ
ｌの分離収率を向上させる工業的製法を確立することに
ある。
は、Ｆ−α−ＡＰ誘導体をメタノール、塩酸及び水の混
合溶媒で処理してα−ＡＰＭ・ＨＣｌを得る方法におい
てα−ＡＰＭ・ＨＣｌの溶解度を下げα−ＡＰＭ・ＨＣ
ｌの分離収率を向上させる工業的製法を確立することに
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは上に
述べた工業的製法の確立めざし、鋭意検討した結果、Ｆ
−α−ＡＰ誘導体をメタノール、塩酸及び水の混合溶媒
で処理してα−ＡＰＭ・ＨＣｌを得る方法において、不
活性ガスを吹き込むか、あるいは減圧下に処理をするこ
とにより、α−ＡＰＭ・ＨＣｌの溶解度を下げα−ＡＰ
Ｍ・ＨＣｌの分離収率を向上させる方法を見いだし本発
明を完成した。
述べた工業的製法の確立めざし、鋭意検討した結果、Ｆ
−α−ＡＰ誘導体をメタノール、塩酸及び水の混合溶媒
で処理してα−ＡＰＭ・ＨＣｌを得る方法において、不
活性ガスを吹き込むか、あるいは減圧下に処理をするこ
とにより、α−ＡＰＭ・ＨＣｌの溶解度を下げα−ＡＰ
Ｍ・ＨＣｌの分離収率を向上させる方法を見いだし本発
明を完成した。
【０００６】以下に本発明を詳しく述べる。
【０００７】本発明で原料となるＦ−α−ＡＰ誘導体の
工業的製法としてはＮーホルミルーＬ−アスパラギン酸
無水物とＬーフェニルアラニンメチルエステルとをトル
エン、酢酸の混合溶媒中で縮合した後、酢酸を除去し水
を加えて生成したＦ−α−ＡＰＭを抽出しＦ−α−ＡＰ
Ｍ水溶液を得る方法（特願３ー２２１３３２）や、Ｎー
ホルミルーＬ−アスパラギン酸無水物とＬーフェニルア
ラニンを酢酸と酢酸エステルの混合溶媒中縮合しＦ−α
−ＡＰを得る方法（米国特許４９４６９８８）が知られ
ている。
工業的製法としてはＮーホルミルーＬ−アスパラギン酸
無水物とＬーフェニルアラニンメチルエステルとをトル
エン、酢酸の混合溶媒中で縮合した後、酢酸を除去し水
を加えて生成したＦ−α−ＡＰＭを抽出しＦ−α−ＡＰ
Ｍ水溶液を得る方法（特願３ー２２１３３２）や、Ｎー
ホルミルーＬ−アスパラギン酸無水物とＬーフェニルア
ラニンを酢酸と酢酸エステルの混合溶媒中縮合しＦ−α
−ＡＰを得る方法（米国特許４９４６９８８）が知られ
ている。
【０００８】本発明に使用する不活性ガスについは原料
及び生成物に不活性であればよく、特に制限はないが通
常空気、窒素ガスが好適にもちいられる。その量につい
ては特に制限はない。また本発明に使用される減圧度で
あるが非常に弱いものでも充分であり、通常５０Ｔｏｒ
ｒ以上あれば充分である。
及び生成物に不活性であればよく、特に制限はないが通
常空気、窒素ガスが好適にもちいられる。その量につい
ては特に制限はない。また本発明に使用される減圧度で
あるが非常に弱いものでも充分であり、通常５０Ｔｏｒ
ｒ以上あれば充分である。
【０００９】Ｆ−α−ＡＰ誘導体をメタノール、塩酸及
び水の混合溶媒で処理してα−ＡＰＭ・ＨＣｌを得る方
法として、１）Ｆ−α−ＡＰ誘導体をメタノール、塩酸
及び水の混合溶媒にけんだくするか、あるいは溶解した
後、攪拌下に不活性ガスを導入する。２）Ｆ−α−ＡＰ
誘導体をメタノール、塩酸及び水の混合溶媒にけんだく
するか、あるいは溶解した後、減圧下に攪拌する。３）
Ｆ−α−ＡＰ誘導体をメタノール、水及びＦ−α−ＡＰ
誘導体に対し０．５〜１．０当量の塩酸の混合溶媒で５
０〜８０℃、１０〜９０分処理した後、冷却し更に塩酸
を加え攪拌下に不活性ガスを導入する。４）Ｆ−α−Ａ
Ｐ誘導体をメタノール、水及びＦ−α−ＡＰ誘導体に対
し０．５〜１．０当量の塩酸の混合溶媒で５０〜８０
℃、１０〜９０分処理した後、冷却し更に塩酸を加え減
圧下に攪拌する。等があるが、いずれの方法も時間の経
過とともにα−ＡＰＭ・ＨＣｌ結晶が析出してくるので
これを分離すれば良い。本結晶は分離性良好のため、分
離に関してはなんら問題はない。
び水の混合溶媒で処理してα−ＡＰＭ・ＨＣｌを得る方
法として、１）Ｆ−α−ＡＰ誘導体をメタノール、塩酸
及び水の混合溶媒にけんだくするか、あるいは溶解した
後、攪拌下に不活性ガスを導入する。２）Ｆ−α−ＡＰ
誘導体をメタノール、塩酸及び水の混合溶媒にけんだく
するか、あるいは溶解した後、減圧下に攪拌する。３）
Ｆ−α−ＡＰ誘導体をメタノール、水及びＦ−α−ＡＰ
誘導体に対し０．５〜１．０当量の塩酸の混合溶媒で５
０〜８０℃、１０〜９０分処理した後、冷却し更に塩酸
を加え攪拌下に不活性ガスを導入する。４）Ｆ−α−Ａ
Ｐ誘導体をメタノール、水及びＦ−α−ＡＰ誘導体に対
し０．５〜１．０当量の塩酸の混合溶媒で５０〜８０
℃、１０〜９０分処理した後、冷却し更に塩酸を加え減
圧下に攪拌する。等があるが、いずれの方法も時間の経
過とともにα−ＡＰＭ・ＨＣｌ結晶が析出してくるので
これを分離すれば良い。本結晶は分離性良好のため、分
離に関してはなんら問題はない。
【００１０】本発明に使用する塩酸は少なくともα−Ａ
Ｐ誘導体１モル当り１モル以上必要である。本発明の処
理液中のＨＣｌ濃度は高過ぎるととペプチド結合あるい
は、エステルの開裂が起こり望ましくなく、溶液１リッ
トル当り１．０〜６．０モルが望ましい。メタノール
は、濃度が高すぎるとα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンジメチルエステルの生成が増大し、低すぎ
るとα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンの生
成が増大するため、溶液１リットル当り３５〜１１０グ
ラムが最も最適である。処理温度は、あまり高いと不純
物が増加し、またα−ＡＰＭの溶解度も向上するため０
℃から４０℃の範囲が好適に用いられる。また、処理時
間は、特に限定ないが工業的観点からは１〜８日が好ま
しい。
Ｐ誘導体１モル当り１モル以上必要である。本発明の処
理液中のＨＣｌ濃度は高過ぎるととペプチド結合あるい
は、エステルの開裂が起こり望ましくなく、溶液１リッ
トル当り１．０〜６．０モルが望ましい。メタノール
は、濃度が高すぎるとα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェ
ニルアラニンジメチルエステルの生成が増大し、低すぎ
るとα−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンの生
成が増大するため、溶液１リットル当り３５〜１１０グ
ラムが最も最適である。処理温度は、あまり高いと不純
物が増加し、またα−ＡＰＭの溶解度も向上するため０
℃から４０℃の範囲が好適に用いられる。また、処理時
間は、特に限定ないが工業的観点からは１〜８日が好ま
しい。
【００１１】以下、実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００１２】
【実施例１】メタノール１５ｍｌ、水２５ｍｌ、３５％
塩酸２５ｍｌの混合溶媒にＦ−α−ＡＰＭ３８．３ｇを
加え、２５℃で４日間窒素ガスを導入させながら攪拌し
た。その後、５℃で３時間攪拌した後、析出したα−Ａ
ＰＭ・ＨＣｌを濾取した。この結晶中のα−ＡＰＭ含量
は２９．４ｇであり、Ｆ−α−ＡＰＭに対する収率は８
４．１％であった。
塩酸２５ｍｌの混合溶媒にＦ−α−ＡＰＭ３８．３ｇを
加え、２５℃で４日間窒素ガスを導入させながら攪拌し
た。その後、５℃で３時間攪拌した後、析出したα−Ａ
ＰＭ・ＨＣｌを濾取した。この結晶中のα−ＡＰＭ含量
は２９．４ｇであり、Ｆ−α−ＡＰＭに対する収率は８
４．１％であった。
【００１３】
【比較例１】窒素ガスの導入を除き実施例１と同様の操
作を行ったところ、得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率
は７９．１％であった。
作を行ったところ、得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率
は７９．１％であった。
【００１４】
【実施例２】ＮーホルミルーＬ−アスパラギン酸無水物
２１．５ｇを酢酸５０ｍｌにけんだくした液にＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル２５．５ｇを含むトルエン
溶液２００ｍｌを室温にて３０分かけて添加した。ＨＰ
ＬＣ分析によると反応液中には３８．１ｇのＦ−α−Ａ
ＰＭが生成していた。この反応液にトルエン５００ｍｌ
を差し液しながら減圧下に濃縮しほぼ９０％の酢酸留去
した。この後水３８ｍｌを加え６０℃に加温し、１５分
攪拌した後トルエン層と水槽を分離した。得られた水層
にメタノール１３ｍｌ，３５％塩酸６１ｍｌを加え３０
℃で１日間、さらに２０℃で３日間空気を導入しながら
攪拌した。５℃で３時間攪拌した後、析出したα−ＡＰ
Ｍ・ＨＣｌ結晶を濾取した。この結晶中のα−ＡＰＭ含
量は２７．５ｇであり、Ｆ−α−ＡＰＭに対する収率は
７９．２％であった。
２１．５ｇを酢酸５０ｍｌにけんだくした液にＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル２５．５ｇを含むトルエン
溶液２００ｍｌを室温にて３０分かけて添加した。ＨＰ
ＬＣ分析によると反応液中には３８．１ｇのＦ−α−Ａ
ＰＭが生成していた。この反応液にトルエン５００ｍｌ
を差し液しながら減圧下に濃縮しほぼ９０％の酢酸留去
した。この後水３８ｍｌを加え６０℃に加温し、１５分
攪拌した後トルエン層と水槽を分離した。得られた水層
にメタノール１３ｍｌ，３５％塩酸６１ｍｌを加え３０
℃で１日間、さらに２０℃で３日間空気を導入しながら
攪拌した。５℃で３時間攪拌した後、析出したα−ＡＰ
Ｍ・ＨＣｌ結晶を濾取した。この結晶中のα−ＡＰＭ含
量は２７．５ｇであり、Ｆ−α−ＡＰＭに対する収率は
７９．２％であった。
【００１５】
【比較例２】空気を導入することを除き実施例２と同様
の操作を行ったところ、得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの
収率はＦ−α−ＡＰＭに対し７２．１％であった。
の操作を行ったところ、得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの
収率はＦ−α−ＡＰＭに対し７２．１％であった。
【００１６】
【実施例３】ＮーホルミルーＬ−アスパラギン酸無水物
２１．５ｇを酢酸５０ｍｌにけんだくした液にＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル２５．５ｇを含むトルエン
溶液２００ｍｌを室温にて３０分かけて添加した。ＨＰ
ＬＣ分析によると反応液中には３８．１ｇのＦ−α−Ａ
ＰＭが生成していた。この反応液にトルエン５００ｍｌ
を差し液しながら減圧下に濃縮しほぼ９０％の酢酸留去
した。この後水３８ｍｌを加え６０℃に加温した。１５
分攪拌した後トルエン層と水槽を分離した。得られた水
層にメタノール１３ｍｌ，３５％塩酸１３ｍｌを加え６
０℃で２０分加熱し、冷却後さらに塩酸４８ｍｌを加え
て２０℃で３日間１００Ｔｏｒｒの減圧下に攪拌した。
さらに５℃で３時間攪拌した後、析出したα−ＡＰＭ・
ＨＣｌ結晶を濾取した。この結晶中のα−ＡＰＭ含量は
２８．８ｇであり、Ｆ−α−ＡＰＭに対する収率は８
２．９％であった。
２１．５ｇを酢酸５０ｍｌにけんだくした液にＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステル２５．５ｇを含むトルエン
溶液２００ｍｌを室温にて３０分かけて添加した。ＨＰ
ＬＣ分析によると反応液中には３８．１ｇのＦ−α−Ａ
ＰＭが生成していた。この反応液にトルエン５００ｍｌ
を差し液しながら減圧下に濃縮しほぼ９０％の酢酸留去
した。この後水３８ｍｌを加え６０℃に加温した。１５
分攪拌した後トルエン層と水槽を分離した。得られた水
層にメタノール１３ｍｌ，３５％塩酸１３ｍｌを加え６
０℃で２０分加熱し、冷却後さらに塩酸４８ｍｌを加え
て２０℃で３日間１００Ｔｏｒｒの減圧下に攪拌した。
さらに５℃で３時間攪拌した後、析出したα−ＡＰＭ・
ＨＣｌ結晶を濾取した。この結晶中のα−ＡＰＭ含量は
２８．８ｇであり、Ｆ−α−ＡＰＭに対する収率は８
２．９％であった。
【００１７】
【比較例３】減圧下にすることを除き実施例３と同様の
操作を実施した。得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率は
Ｆ−α−ＡＰＭに対し７６．２％であった。
操作を実施した。得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率は
Ｆ−α−ＡＰＭに対し７６．２％であった。
【００１８】
【実施例４】ＮーホルミルーＬ−アスパラギン酸無水物
３４．４ｇを酢酸１５２ｍｌと酢酸メチル５０ｍｌの混
合溶媒にけんだくした液にＬ−フェニルアラニン３９．
７ｇを室温下に加え、同温度で５時間攪拌した。ＨＰＬ
Ｃ分析によると５４．０ｇのＦ−α−ＡＰが生成してい
た。反応液を減圧下に濃縮し１２０ｍｌの溶媒を留去し
た後、メタノール５９ｍｌ，３５％塩酸３０ｍｌ及び水
２０ｍｌを加え６０℃３０分加熱した。反応液を２０℃
に冷却後、３５％塩酸３２ｍｌを加え、窒素ガスを吹き
込みながら２５℃で５日間攪拌した。５℃で３時間攪拌
した後、析出したα−ＡＰＭ・ＨＣｌ結晶を濾取した。
この結晶中のα−ＡＰＭ含量は４０．３ｇでありＦ−α
−ＡＰに対して７８．２％であった。
３４．４ｇを酢酸１５２ｍｌと酢酸メチル５０ｍｌの混
合溶媒にけんだくした液にＬ−フェニルアラニン３９．
７ｇを室温下に加え、同温度で５時間攪拌した。ＨＰＬ
Ｃ分析によると５４．０ｇのＦ−α−ＡＰが生成してい
た。反応液を減圧下に濃縮し１２０ｍｌの溶媒を留去し
た後、メタノール５９ｍｌ，３５％塩酸３０ｍｌ及び水
２０ｍｌを加え６０℃３０分加熱した。反応液を２０℃
に冷却後、３５％塩酸３２ｍｌを加え、窒素ガスを吹き
込みながら２５℃で５日間攪拌した。５℃で３時間攪拌
した後、析出したα−ＡＰＭ・ＨＣｌ結晶を濾取した。
この結晶中のα−ＡＰＭ含量は４０．３ｇでありＦ−α
−ＡＰに対して７８．２％であった。
【００１９】
【比較例４】窒素ガスの吹き込みを除き実施例４と同様
の操作を実施した。得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率
はＦ−α−ＡＰに対し７３．４％であった。
の操作を実施した。得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率
はＦ−α−ＡＰに対し７３．４％であった。
【００２０】
【実施例５】３５％塩酸５０ｍｌ、水３０ｍｌおよびメ
タノール２０ｍｌの混合溶媒に５５．０ｇのＦ−α−Ａ
Ｐを加え、２５℃で空気を吹き込みながら６日間攪拌し
た。５℃で３時間攪拌し、析出したα−ＡＰＭ・ＨＣｌ
結晶を濾取した。この結晶中のα−ＡＰＭ含量は３９．
８ｇであり、Ｆ−α−ＡＰに対して７６．０％であっ
た。
タノール２０ｍｌの混合溶媒に５５．０ｇのＦ−α−Ａ
Ｐを加え、２５℃で空気を吹き込みながら６日間攪拌し
た。５℃で３時間攪拌し、析出したα−ＡＰＭ・ＨＣｌ
結晶を濾取した。この結晶中のα−ＡＰＭ含量は３９．
８ｇであり、Ｆ−α−ＡＰに対して７６．０％であっ
た。
【００２１】
【比較例５】空気を吹き込むこと以外は実施例５と同様
の操作を実施した。得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率
はＦ−α−ＡＰに対して７１．３％であった。
の操作を実施した。得られたα−ＡＰＭ・ＨＣｌの収率
はＦ−α−ＡＰに対して７１．３％であった。
【００２２】
【実施例６】内容量３Ｌのジャケット付きセパラフラス
コ２個と２Ｌの四つ口フラスコ１個を図１のように組み
立てた。この第１槽に３．５Ｎの塩酸を１Ｌ加え、これ
にα−ＡＰＭ・ＨＣｌ１００ｇを加えて初期スラリーと
し、これを３０℃に保った。この第１槽に実施例３と同
様の方法で調製したＦ−α−ＡＰＭを含む水溶液（組成
を表１に示す）１０００ｍｌとメタノール２４３ｍｌと
の混合溶液を２４時間かけて連続的にフィードした。一
方３５％塩酸６４５ｍｌを２４時間かけて第１槽に連続
的にフィードし、攪拌下に完全混合させた。
コ２個と２Ｌの四つ口フラスコ１個を図１のように組み
立てた。この第１槽に３．５Ｎの塩酸を１Ｌ加え、これ
にα−ＡＰＭ・ＨＣｌ１００ｇを加えて初期スラリーと
し、これを３０℃に保った。この第１槽に実施例３と同
様の方法で調製したＦ−α−ＡＰＭを含む水溶液（組成
を表１に示す）１０００ｍｌとメタノール２４３ｍｌと
の混合溶液を２４時間かけて連続的にフィードした。一
方３５％塩酸６４５ｍｌを２４時間かけて第１槽に連続
的にフィードし、攪拌下に完全混合させた。
【００２３】
【表１】
【００２４】１日経過後スラリー量は３Ｌとなった。１
日あたりＦ−α−ＡＰＭを含む水溶液１０００ｍｌとメ
タノール２４３ｍｌとの混合溶液及び３５％塩酸６４５
ｍｌ連続的にフィードしつつ、ラボ用のスラリーポンプ
で第１槽から第２槽へ、スラリーを１．９Ｌ／日の速度
で連続的に引き抜き、第２槽のスラリーが３．０Ｌにな
った後、その量を保つように第３槽へポンプで引き抜い
た。第２槽と第３槽は２０℃に保ち、図１に示す様に第
１槽及び第２槽に窒素ガスを吹き込み続けた。第３槽
は、１日ごとに交換し、貯ったスラリーをさらに２０℃
で３４．７時間晶析し、その後５℃で冷却した後、遠心
分離機で分離した。
日あたりＦ−α−ＡＰＭを含む水溶液１０００ｍｌとメ
タノール２４３ｍｌとの混合溶液及び３５％塩酸６４５
ｍｌ連続的にフィードしつつ、ラボ用のスラリーポンプ
で第１槽から第２槽へ、スラリーを１．９Ｌ／日の速度
で連続的に引き抜き、第２槽のスラリーが３．０Ｌにな
った後、その量を保つように第３槽へポンプで引き抜い
た。第２槽と第３槽は２０℃に保ち、図１に示す様に第
１槽及び第２槽に窒素ガスを吹き込み続けた。第３槽
は、１日ごとに交換し、貯ったスラリーをさらに２０℃
で３４．７時間晶析し、その後５℃で冷却した後、遠心
分離機で分離した。
【００２５】各槽の滞留時間は、第１槽が３７．４時
間、第２槽が３９．５時間、第３槽が４６．７時間であ
る。この連続晶析を７日間継続した。７日目のスラリー
を分離したところ、α−ＡＰＭ・ＨＣｌは、５３８ｇで
α−ＡＰＭを３９０ｇ含んでいた（収率＝７６．１％ v
s 表１のＦ−α−ＡＰＭ）。
間、第２槽が３９．５時間、第３槽が４６．７時間であ
る。この連続晶析を７日間継続した。７日目のスラリー
を分離したところ、α−ＡＰＭ・ＨＣｌは、５３８ｇで
α−ＡＰＭを３９０ｇ含んでいた（収率＝７６．１％ v
s 表１のＦ−α−ＡＰＭ）。
【００２６】
【比較例１】
【００２７】第１槽、第２槽に窒素ガスを吹き込むこと
以外は実施例５と同様の操作を実施した。７日目に得ら
れたα−ＡＰＭ・ＨＣｌ分離結晶は４７４ｇでα−ＡＰ
Ｍを３１１ｇ含んでいた（収率＝６４．５％ vs 表１の
Ｆ−α−ＡＰＭ）。
以外は実施例５と同様の操作を実施した。７日目に得ら
れたα−ＡＰＭ・ＨＣｌ分離結晶は４７４ｇでα−ＡＰ
Ｍを３１１ｇ含んでいた（収率＝６４．５％ vs 表１の
Ｆ−α−ＡＰＭ）。
【図１】実施例６で用いた装置の概略を示す。
Ｍ モ−タ− １ Ｆ−ＡＰＭ水溶液＋メタノ−ル混合液フィ−ド ２ ３５％塩酸フィ−ド ３ 第１槽スラリ−引き抜き ４、７ スラリ−ポンプ ５ スラリ−受け入れ ６ スラリ−引き抜き ８ スラリ−受け入れ ９ 窒素ガス吹き込み
Claims (6)
- 【請求項１】 Ｎーホルミルーα−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニン誘導体（以下Ｆ−α−ＡＰ誘導体
と略）をメタノール、塩酸及び水の混合溶媒にて処理し
てα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩（以下α−ＡＰＭ・ＨＣｌと略）を製造
する方法において、不活性ガスを吹き込むかあるいはこ
の処理を減圧下に行うことを特徴とするα−ＡＰＭ・Ｈ
Ｃｌの製造法。 - 【請求項２】 Ｆ−α−ＡＰ誘導体がＮーホルミルーα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル（以下Ｆ−αーＡＰＭと略）である請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】 Ｆ−α−ＡＰ誘導体がＮーホルミルーα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン（以下Ｆ−
αーＡＰと略）である請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 Ｆ−α−ＡＰＭが酢酸を含有する有機溶
媒中で合成されたものである請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 Ｆ−α−ＡＰが酢酸を含有する有機溶媒
中で合成されたものである請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 Ｆ−α−ＡＰ誘導体をメタノール、塩酸
及び水の混合溶媒にて処理する方法において塩酸を分割
して使用する請求項１及び請求項２に記載の方法。。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20915392A JP3239452B2 (ja) | 1992-08-05 | 1992-08-05 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
| US08/099,542 US5391809A (en) | 1992-08-05 | 1993-07-30 | Method for the production of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| CA002101870A CA2101870A1 (en) | 1992-08-05 | 1993-08-04 | Method for the production of .alpha.-l-aspartyl-l- phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| DE69306495T DE69306495T2 (de) | 1992-08-05 | 1993-08-05 | Methode für die Produktion von Alpha-L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester-hydrochlorid |
| EP93112591A EP0582303B1 (en) | 1992-08-05 | 1993-08-05 | Method for the production of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| US08/284,191 US5420338A (en) | 1992-08-05 | 1994-08-02 | Method for the production of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20915392A JP3239452B2 (ja) | 1992-08-05 | 1992-08-05 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656885A true JPH0656885A (ja) | 1994-03-01 |
| JP3239452B2 JP3239452B2 (ja) | 2001-12-17 |
Family
ID=16568197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20915392A Expired - Fee Related JP3239452B2 (ja) | 1992-08-05 | 1992-08-05 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5391809A (ja) |
| EP (1) | EP0582303B1 (ja) |
| JP (1) | JP3239452B2 (ja) |
| CA (1) | CA2101870A1 (ja) |
| DE (1) | DE69306495T2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5905282A (en) * | 1996-05-16 | 1999-05-18 | Sankosha Corporation | Multi-terminal surge protection device |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1006243C2 (nl) * | 1997-06-06 | 1998-12-08 | Holland Sweetener Co | Werkwijze voor de bereiding van zouten van aspartaam uit N-beschermd aspartaam. |
| KR20010096940A (ko) * | 2000-04-19 | 2001-11-08 | 고두모 | 알파-엘-아스파틸-엘-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염의제조방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
| JPS59227849A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル束状晶の晶析分離法 |
| ES8703487A1 (es) * | 1984-12-27 | 1987-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Procedimiento para la preparacion de a-l-aspartil-l-fenila- lanina metil ester |
| US4897507A (en) * | 1987-07-22 | 1990-01-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Method for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine derivatives |
| US5053532A (en) * | 1988-02-12 | 1991-10-01 | The Nutra Sweet Company | One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| JP2910228B2 (ja) * | 1990-11-20 | 1999-06-23 | 味の素株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製法 |
| JP2979761B2 (ja) * | 1991-05-23 | 1999-11-15 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
| JP3163661B2 (ja) * | 1991-08-05 | 2001-05-08 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、及びＬ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパラギン酸の回収方法 |
-
1992
- 1992-08-05 JP JP20915392A patent/JP3239452B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-30 US US08/099,542 patent/US5391809A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-04 CA CA002101870A patent/CA2101870A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-05 EP EP93112591A patent/EP0582303B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-05 DE DE69306495T patent/DE69306495T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-02 US US08/284,191 patent/US5420338A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5905282A (en) * | 1996-05-16 | 1999-05-18 | Sankosha Corporation | Multi-terminal surge protection device |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5420338A (en) | 1995-05-30 |
| JP3239452B2 (ja) | 2001-12-17 |
| CA2101870A1 (en) | 1994-02-06 |
| DE69306495T2 (de) | 1997-07-03 |
| DE69306495D1 (de) | 1997-01-23 |
| EP0582303B1 (en) | 1996-12-11 |
| EP0582303A1 (en) | 1994-02-09 |
| US5391809A (en) | 1995-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
| JPH0377199B2 (ja) | ||
| JP3836162B2 (ja) | ショ糖脂肪酸エステルの製造方法 | |
| JP3239452B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 | |
| EP0510552B1 (en) | Preparation process of alpha-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| JP3163661B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、及びＬ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパラギン酸の回収方法 | |
| EP0256812B1 (en) | Process for separation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanines | |
| US6316657B1 (en) | Process for purification or recovery of sweetener | |
| US5393915A (en) | Method of preparing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride salt | |
| US6414141B1 (en) | Process for purifying an ampicillin pro-drug ester | |
| JPH10245352A (ja) | ビスクレゾール類の精製方法 | |
| JP2976609B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製造法 | |
| JP2788787B2 (ja) | 酢酸の回収方法 | |
| EP1069109B1 (en) | Process for production of optically active N-protected-N-methyl-phenylalanine derivative | |
| JPH06172382A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製造法 | |
| JPH04346996A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 | |
| JP2970109B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル溶液の濃縮方法 | |
| EP0491173B1 (en) | Method of producing hydrochloride of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| EP0300450B1 (en) | Method for producing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
| JP2001106697A (ja) | 高純度アスパルテーム誘導体の製造方法及びその結晶 | |
| JPH05125094A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS63141994A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法 | |
| JPH0525197A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| JPH0212239B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |