JPH06507940A - 希ガスを用いる貯蔵の間の化学物質の酸化の制御方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の希ガスを含む混合ガスを用いる貯蔵中の化学物質の酸イヒの制御方法に関する 。

つ不活性に酸素を置換するために単に異なるガスを用０ることによって行われて いた。

ボンを用い、このアルゴンが酸素を放出すること力１ら、生物に、米国特許第３ ，１４３．４７１号は、乾燥アルゴンを親ここでは、この方法の唯一の目的は、 包装の空間力）ら水と酸素を移し変えることにある。

事実、化学物質または化学物質配合物の貯蔵の好ましく１方法か、不活性、また はコストを考慮してよく用（１られるＩＦ−反応性雰囲気窒素環境条件下である ことが確率されて０る。

例えば、窒素またはアルゴンのいずれかは不活性または非反応性雰囲気であり得 るもので、化学物質または化学物質配合物例えばオイル類（日本国特許　３２０ ０５６８）、ポリアクリル酸類（米国特許　４，６２２．４２５）　、Ｎ、Ｎ− ジアルキルアミノプロピル化合物類（日本国特許　６３０７７８４８）、α−シ アノ−アクリルエステル（日本国特許５２０９７９１３．８５００７６０９）　 、ビニリデンハライド化合物類（米国特許　３，９５７，８９２）ナトリウム化 合物類（フランス国特許　２，２６１，５１．８）　、化学噴射剤類（ドイツシ 国特許　３，００，７１２）　、治療液類（米国　４，６６４，２５６）　、シ リコンウェハ類（米国４，４５０．９６０）　、例えばアルコール溶液中のエル ゴペプチドアルカロイド類のような医薬品（米国特許　４，１３８゜５６５）、 ジヒドロキシコレカルシフェロール類（米国特許４．３０８．２６４、イギリス 国特許　２，０９１，５５６ドイツ国３，２０２，６２２、フランス国２，４９ ８，４５０、日本国特許　５７１４４２１８、イギリス国２．　０９１゜５５６ 、カナダ国特許１，１７４，６０５、ＩＬ　６４７９８、スイス国特許６５１２ ０８、日本国特許８６０４４８４５、ドイツ国３，２０２，６２２）　、生物学 源の薬剤調合物例えば抽出物類及びワクチン類（米国特許　３，１４３，４７１ 、イギリス国特許　１００６１６３、ドイツ国特許　１゜７５３．５８６、ドイ ツ国特許　２，２０８，３２１．オランダ国特許　７，２１０，５９２、ベルギ ー国特許　７８６９９１、日本国特許　４８２３９１９、フランス国特許　２゜ １９４．４１８、イギリス国特許　１，３７６．３６２１゜カナダ国特許　９８ ９３１１）、クロロフィル類（日本国特許　６００５６９８４、日本国特許　８ ８００５０３４）、プロティン類（ヨーロッパ特許　２０４５３２、日本国特許 ６１２７８７６４、米国特許　４，６４４，９７６、米国特許　６，６７８，７ ５４、カナダ国特許　１．　２６３．０７５、ヨーロッパ特許　２０４５３２、 ドイツ国特許　３゜６８０９５４）酵素類例えばウロキナーゼまたはストレプト キナーゼ（日本国特許　５４１２９１８５．８７００５５９）、またはりボゾー ム成分類（米国特許４，８３０，８５８）、セル類（ＳＵ　１２８９４３７）　 、組織類及び器官（ベルギー国特許８３１８８８９、オランダ国特許　７５０９ ３５７、ドイツ国特許　２，４３７，８１２、スウェーデン国特許７．５０８， ７２５、フランス国特許　２，２８１，０６２、イギリス国特許　１，４６６． ２０５、米国特許　４，００８．７５４、スイス国特許　５８９４０３、オース トリア国特許　７５０５１６１、ドイツ国特許　２，４３７，８１２、イタリア 国特許　１０４０４１２、日本国特許　５１０３５５８３、日本国特許　８３０ ４０５２１）　、展開剤シート（日本国特許　３０５７６８９、米国特許　５， ０６４，０７０）、感光性ドナー媒体（米国特許　４，９６５．１６５）、農業 消毒懸濁液（日本国特許　２１０４５０２）等の包装または貯蔵に用いられる。

さらに、他の方法により、酸素を効果的に除去することは、例えばワクチンまた は抽出液（米国特許　３，３７８．４４３）等の生物学由来の薬剤の親液化にお いて、もしくは酸素の化学的吸収剤（日本国特許　５２０８６９８７）を用いる ことによる希ガスの利用を含む希ガスの利用と、十分に置き換えることができる 。

さらに、一般的な不活性雰囲気下の化学物質の調製及び合成において、区別なく 窒素またはアルゴンのいずれかを利用することは、カテコール含有プロティンの 精製及び安定化（米国特許４，４９６，３７９）　、セラミック染料の調製（米 国特許４，３１４，８１０）　、ペプチドの合成（フランス国特許１，４５４， ６５３、オーストラリア国特許　６５６５７６２）　、抗性物質の合成（日本国 特許　５８０３９６５０、日本国特許　８９０３９４１６）等を含ませる。

しかしながら、化学物質または化学物質配合物の貯蔵において非反応性ガスを利 用することに関し、広範な文献があるにもかかわらず、酸化反応を特に制御する どのようなガスの利用について、どの文献もなにも述べていない。事実、もしも 、特に、直接、酸化反応を制御し得ることが良く知られたガスまたはガス混合物 があれば、それは非常に望ましいこと本発明の目的は、貯蔵中の化学物質または 化学物質配合物の酸化を制御する方法を提供することにある。

また、本発明の目的は、貯蔵中の化学物質または化学物質配合物の酸化を抑制す る方法を提供することにある。

さらに、本発明の目的は、貯蔵中の化学物質または化学物質配合物の安定化を強 化する方法を提供することにある。

また、上述の目的及びその他のことは、希ガス、希ガスの混合物、または少なく とも１種の希ガスを含むガス混合物と同様に接触することにより、その少なくと も一部の貯蔵の間、化学物質または化学物質配合物の酸化を制御する方法によっ て提供される以下の開示からさらに明らかになる。

図面の簡単な説明 図１は、酸素及び窒素雰囲気の両方の条件下におけるケルセチンの溶液の吸光係 数を示す。

図２は、２５℃における酸素、窒素、アルゴン、クリプトン、及びキセノン雰囲 気下におけるケルセチンの溶液の吸光係数を示す。

図３は、２５℃における酸素、窒素、アルゴン、ネオン及び空気雰囲気下におけ るケルセチンの吸光係数を示す。

図４は、周囲温度で３１日の貯蔵の後の酸素、窒素、及びアルゴン雰囲気下にお けるモルフインサルフェートの吸光係数を示す。

図５は、周囲温度で３１日間の貯蔵後の酸素、窒素、及びアルゴン雰囲気下のア ポモルフインヒドロクロリドの吸光係数を示す。

図６は、周囲温度で３１日間貯蔵後の酸素、窒素、及びアルコン雰囲気下におけ るアポモルフインヒドロクロリドの吸光係数を示す。

図７は、３１日間後の窒素及びアルゴン雰囲気下におけるアポモルフインヒドロ クロリドの吸光係数を示す。

図８は、周囲温度で３１日間後の窒素、アルゴン、クリプトン及びキセノン雰囲 気下におけるエピネフリンヒドロクロリドの吸光係数を示す。

図９は、３１日間、３か月、及び１．５か月後の各々の窒素及びキセノン雰囲気 下におけるエピネフリンヒドロクロリドの吸光係数を示す。

図１０は、酸素及び窒素雰囲気下におけるＬ−アスコルビン酸の吸光係数を示す 。

図１１は、周囲温度で３０日間後の窒素、アルゴン、クリプトン、及びキセノン 雰囲気下におけるＬ−アスコルビン酸の吸光係数を示す。

図１２は、周囲温度で暗くして３か月後の窒素、アルゴン、クリプトン、及びキ セノン雰囲気下におけるレチノールの吸光係数を示す。

図１３は、３３日間及び４か月後の各々の空気及び窒素雰囲気下におけるテトラ サイクリンヒドロクロリドの吸光係数を示す。

図１４は、３３日間及び４か月後の各々の空気及びネオン雰囲気下におけるテト ラサイクリンヒドロクロリドの吸光体一般的に、本発明によれば、化学物質また は化学物質配合物の酸化率に直接影響を与えることができることが見出された。

すなわち、本発明によれば、あるガスは、化学物質の酸化率に直接影響し、単に 酸化を遅延するだけでなく、物理的に作用し、酸素と不活性に置換することが見 出だされた。一般的に、本発明は、希ガス、希ガスの混合物、または少なくとも 一種の希ガスのを含む混合ガスの少なくとも一部の貯蔵の間、化学物質または化 学物質配合物を直接接触することによりでもたらされる。

このように、一般的に、本発明は、少なくとも一部の貯蔵の間、希ガスを含む雰 囲気、希ガスの混合物、または少なくとも一種の希ガスを含む混合ガスと、化学 物質または化学物質配合物とを接触することにより、この化学物質または化学物 質配合物が劣化する酸化反応を効果的に制御することができることを見出だした ことに基づく。さらに、本発明によれば、希ガスは、意外なことに、化学物質や 化学物質配合物の酸化を現に効果的に制御する窒素や、他の不活性または非反応 ガスよりも効果的であることが見出だされた。このため、本発明は、貯蔵中の化 学物質及び化学物質配合物の酸化反応を妨害する以前は発見されなかった希ガス の特性に基づく。

本発明によれば、化学物質または化学物質配合物の酸化を抑制する方法が提供さ れる。さらに、本発明は化学物質または化学物質配合物を貯蔵する間のどのよう なときでも有利に用いられる。

多くの化学物質または化学物質配合物は、酸化を抑制するため、不活性雰囲気下 で一般に包装または貯蔵される。この貯蔵は、この貯蔵は、本質的に化学物質ま たは化学物質配合物の価値を保護する。現在、このような雰囲気の構成において 、使用されるガスは、等量であると考えられ、窒素は低コストであるため、好ま しく用いられる。しかしながら、この利用は、窒素の酸素置換能力に制限される 。

これに対し、本発明によれば、意外にも、希ガスは、窒素によって表されるより も全く優れた割合に、特に酸化を抑制することが見出された。一般に、窒素の代 わりに希ガスを使用することは、貯蔵された化学物質または化学物質配合物にさ らに安定性を付与することが見出された。

ここで用いられるように、「希ガス」という言葉は、一般にアルゴン、キセノン 、クリプトン、またはネオンを含む。

他の希ガス例えばラドンまたはヘリウムも使用し得るが、一般的にラドンを使用 することは、危険な反応性により、実用的ではない。ヘリウムは、顕著な利益を 付与するけれども、他の希ガスよりは少なく、他のどのような希ガスとも自由に 混合でき、その利用は、水溶液への溶解度が低いこと及び放送材料を透過するこ とによって分散する傾向があることにより限定される。しかしながら、本発明は 、繰り返していえば、全ての希ガスが化学物質または化学物質配合物の酸化を抑 制能力を有することが見出されたことに、基づいている。

さらに、本発明によれば、大気に見られるものよりも量的に多い希ガスを含む雰 囲気は、貯蔵特性及び化学物質と化学物質配合物の寿命を顕著に改善することが 見出された。さらに、広い実用性及び明白な経済的効果は、効果的な改良である 。

一般に、通常の大気に見られるどのような量の上記希ガスでも、本発明に有利に 使用し得る。例えば、アルゴンは、大気中に約０．９３４容量％の量で存在する ことを許容される。

で大気中に存在する。コツトン、及びウィルキンソンの上敷無機化学（第３版、 Ｗｉｌｅｙ）。このように、本発明の目的のためには、大気に見られるよりも多 い量のどのような量の希ガスでも使用し得る。アルゴンについては、この量は、 好ましくは少なくとも１容量％であり、さらに好ましくは１容量％を越える量で ある。

ネオン、クリプトン、及びキセノンについては、その量は一般的に各々少なくと も０．０５容量％である。しかしながら、一般的に、使用されるネオン、クリプ トン、及びキセノンの好ましい墓は、各々約０．１容量％以上である。

このように、一般にどのようなガス、混合ガス、液体、または液体混合物でも、 上述の少なくとも１種のある量の希ガスを含んでいれば、本発明に使用し得る。

しかしながら、好ましくは、これらは少なくとも上述の好ましい量を含有する。

少なくとも１種の希ガスを含んでいれば、希ガスまたは希ガス混合物に加えて、 どのような混合ガスでも本発明に使用することができる。例えば、空気分離プラ ントからの未精製の混合ガス例えば９０　：　１０　Ｋｒ　：Ｘｅ、及び１：Ｉ 　Ｈｅ：Ｎｅ等を使用することが効果的であることがわかった。

に近い低圧から１１００ａｔを越える非常に高い気圧までの使用が許容できるこ とがわかった。しかしながら、本発明によれば、一般的には、約０．　５ないし ２０ａｔｍの範囲の雰囲気を使用することが好ましく、さらに好ましくは約１な いし１０ａｔｍである。

さらにまた、全く意外なことに、本発明によれば、化学物質または化学物質配合 物における希ガスの作用は、酸素の完全にない状態で最大限に起こり、しかしな がら、それにもかかわらず酸素の存在中でも実質的に見られることが見出だされ た。

事実、安定化される化学物質または化学物質配合物が酸素の存在する不活性また はさらに好ましくは希ガス雰囲気下で調製されるとき、優れた結果が得られる。

本発明によれば、希ガス含有雰囲気が他の不活性ガス例えば窒素等を含有すると きでも、効果的安定化が見られる。この効果は、実際量の存在する希ガスに直接 関連し、化学物質または化学物質配合物の反応位に有用であるように思われる。

一般に、本発明によれば、その効果は、希ガス含有雰囲気が、酸素、二酸化炭素 、水または亜酸化窒素を含む他の反応ガスを含有する雰囲気を含む場合にも見ら れる。このような場合、これらの酸素含有ガスの含有物の直接の結果において、 耐酸化効果の減少がみられ、この濃度の正の一次関数である。

このため、アルゴンが、酸素、二酸化炭素、水または亜酸化窒素と混合された空 気中の通常の濃度（０，１容量％）よりも少し多い濃度で存在するときに最小限 の効果が見られることに対して、アルゴンが付加された雰囲気の１００％で存在 するとき、（及び高圧によってアルゴンの相対モル濃度が増加することにより効 果性が増えるとき）最大限の耐酸化性効果のアルゴンが見られる。一般にこの方 法は、雰囲気の５０％を越える希ガス濃度が用いられるときもっと実効果的であ り、好ましくは雰囲気の９０％を越え、さらに好ましくは９５％を越える。

さらに本発明の改良は、一般的に他のガスの反応生物が酸化を促進し、所望の効 果を阻止することを除いては、他のガスを含む希ガス含有雰囲気に一般的に示さ れる。この為、希ガスを含むガス混合物は、希ガスを含まない同様の混合物より 少なく酸化を促進する。

一般的に、本発明によれば、希ガスの耐酸化性能力は次の順序である。

Ｘｅ　＞Ｋ　ｒ　＞Ａ　ｒ　＞Ｎｅ　＞Ｈｅこの順序は、実際に存在する雰囲気 、特に、減少する種の存在及びその酸化反応の性質における酸素含有または他の 酸化種に強く依存している。

また、希ガスの観察され得る効果は、部分的であって、処理される化学物質また は化学物質配合物における相対溶解度に依存しない。

また、希ガスの観察され得る効果は、部分的であって、主題となる化学物質配合 物からの酸素または水の放出の相対能力に、完全に依存しない。

また、希ガスの効果は、他のガスへの混入により、改善され得るかまたは有効に 高められ得る。

さらにまた、本発明に見られる改良は、雰囲気の使用と同様の方法で、酸化の阻 止に適用されたとき、水溶性であっても非水溶性であっても、希ガス含有溶液と して優れる。この利用において、最適な方法は、散布すること、添加すること、 または圧力を用いることもしくは極低温液体を導入することにより、溶液をガス で飽和することからなる。

本発明によれば、例えば極低温アルゴン等の希ガスからなるまたは含有する極低 温液体下の化学物質または化学物質配合物は、液体窒素（不活性）、または極低 温二酸化炭素（活性）と比較して、貯蔵特性及び酸化の阻止における著しい改良 を示す。

さらにまた、本発明の使用の好ましい方法は、一番良い効果を示す希ガス、希ガ スの混合物、または少なくとも１種の希ガスを含有する混合ガスを含む雰囲気下 で、化学物質または化学物質配合物を貯蔵することであり、さらには、ガス及び 水分不透過性容器に貯蔵すること、低温で貯蔵すること、及び入射光または他の 照射を遮断する容器に貯蔵することである。

一般に、酸化による劣化の影響を受けやすい化学物質のたは化学物質配合物は、 本発明により、保護され得る。例えば、このような化学物質または化学物質配合 物は、化学試薬、脱酸素溶媒、還元剤、及び触媒を含有する。さらに、約−２０ ℃ないし約６０℃の貯蔵温度、好ましくは約−１０ないし行く３０℃を用いるこ とができる。

実施例 広範囲の化学物質について、試験雰囲気下での酸化劣化を試験した。これらの化 学標本は、酸化劣化に供される種々の市販されている、価値ある化学標本の代表 （それらに限るものではない）であるように選択された。

酸化の進行は、測定される化学的劣化の性質に応じて、紫外線／可視光分光分析 により、又は分光色度法により、又は直接視覚による観察により、又は検出し得 る生成物の生成により（化学的に、又はガスクロマトグラフィー／質量分析によ り、又は薄膜クロマトグラフィーにより検出された）、又は他の標準的な手段に より監視された。

試験された雰囲気は、アルゴン、キセノン、クリプトン、ネオン、ヘリウム、及 びそれぞれの対及び三つ組のデシル混合物、及びある代表的な他の組合せを包含 する。試験は、水蒸気、光、温度の存在下又は不在下で、かつ濃度及びｐＨの異 なる条件下で行われた。ある場合には、変化する効果を観察するために、ある期 間後に雰囲気が変えられた。例えば、希ガス含有雰囲気を空気又は酸素に置換す ると、最大劣化効果を生じ、希ガス含有雰囲気の窒素への置換は、直ちに、観察 された遅延効果を終了させることが、希ガスによる酸化の遅延のどの場合にも観 察された。

一般に、亜酸化窒素、二酸化炭素、空気、及び酸素は、劣化性酸化効果を生じ、 窒素は、酸素が反応から排除される程度にこれらの効果を低下させ、希ガスは、 更にこの効果を低下させた。この更なる効果は、種々の希ガスと窒素の種々の脱 着力によって説明され得るよりも多量に、及び溶液中への種々の溶解度によって 説明され得るよりも多量に酸素が添加されたときでさえ、明白である。

試験された圧力は、はぼ真空から１１００ａｔまで変化させ、希ガスの効果は、 圧力とともに増加し、一方、窒素は増加した有効性を示していない。

本発明のガスの下で貯蔵されたときにより安定であることが見出だされた、窒素 の下で現在貯蔵されている化合物の例は、次の通りである。

アポモルヒネＨＣＩ 硫酸モリヒネ エピネフリン遊離塩基 キニーネヘミ硫酸塩 テトラサイクリンＨＣＩ Ｌ−アスコルビン酸 精油 フェニルブタゾン ターボカイン ビタミンＢ１ 特異的実施例 実施例１：クエルセチン 過敏化学物質の酸化 ・溶液の調製：溶液Ｃ １００ｍ１の０．０５モルＴＲｌ５バッフ７−（１）Ｎ９゜０．２５℃）への０ ．０１ｇのクエルセチンの溶解溶液の初期色：黄色 ナルゲン（Ｎａｌｇｅｎｅ）琥珀色ボトル内に入れて冷凍機内に貯蔵 ・ガス飽和 １Ｑｃｃの血清ビン内に７　ｍ　１　／　ｅ　ａの溶液Ｃを移し、蓋をして封止 する（ゴムのストッパー士アルミニウムのシール）第１の小ビン内で酸素（オン ライン）を１分間バブリングし、正の圧力下に置く。小ビンにＣｌＯ２とラベル をつける。

第２の小ビン内で窒素（オンライン）を１分間バブリングし、正の圧力下に置く 。小ビンにＣ／　Ｎ　２とラベルをつける。

・貯蔵； ２つの小ビンを室温で週末まで（光から防御せずに）貯蔵１、視覚による観察： ０９／１４／９１小ｔ：’　ンＣ／　０２　（０９／　１３　／　９１　Ｑ　Ｕ 　Ｅ　ＲＣＯ１、Ｗ　Ｐ参照）はオレンジ色に変り、一方、小ビンＣ／　Ｎ　２ は黄色のままである。その後の日数の経過によっても更に色の変化は観察されな い。

２、全範囲のスキャン（９００−１９０ｎｍ）：　０９／１６ブルーのシリコー ンで栓をすることにより、２つの気密アクリルキュベツトを製造する。

キュベツト１をＯで３０秒オンラインでパージする。キュベツト２をＮ２で３０ 秒オンラインでパージする。

ブランクキュベット二３ｍｌのり、Ｉ、Ｎ２０で満たされたアクリルキュベツト あらかじめ０２でパージされた３ｃｃのシリンジを用い、３ｃｃを小ビンＣｌＯ ２からキュベツト１に移す。

あらかじめＮ２でパージされた３ｃｃのシリンジを用い、３ｃｃを小ビンＣ／Ｎ ２からキュベツト２に移す。

分光光度計　ＰＡＲＡＭ： 吸光度 スリットｌｎｍ 速度１，５００ｎｍ／分 全範囲のスキャン（９００−１９０ｎｍ）対ブランクキュベツト１　ファイルネ ームＣＯ２０１，ＳＰキユベツト２　ファイルネームＣＮ２０１．５ＰＣＯ２０ １，ＳＰとＣＮ２０１．ＳＰのスペクトルの比較は、クエルセチンの酸化は、３ ２５ｎｍにおいてＡＢＳを増加させ、４００ｎｍにおいてＡＢＳを減少させるこ とを示している。従って、４００ｎｍにおけるＡＢＳの減少を追跡することによ り、クエルセチンの酸化を監視することが決定さ１００ｍ１の０．０５モルＴＲ ｌ５バッフｙ−（ｐＨ９゜０．２５℃）に１０ｍｇのクエルセチン（ジグ７０− ０１２５）を溶解することにより、新しいクエルセチン溶液を調製する。１００ ｃｃの血清ビン内に溶液を移す。蓋をして封止する（ゴムのストッパー士アルミ ニウムのシール）。オンラインの窒素（２０ｐｓｉ排気圧）で３分間溶液を流す 。小ビンを正の圧力下に置く。光による劣化を防止するため、小ビンをアルミニ ウム箔で包む。

冷凍機内での貯蔵：溶液Ｃ ２，４００ｎｍでのＣＰＲＧ　５セル：実験１ブランクキュベツト：２．５ｍｌ のＴＲｌ５バツフアー（ｐＨ９，０）で満たされたアクリルキュベツト５つのア クリルキュベツトにラベルをつけ、ブルーのシリコーンで栓をする（気密に）。

ラベル＝ＱＴ４Ｇｎ ここで、Ｑ＝クエルセチン Ｔ４＝＝実験Ｎｏ、４ Ｇ＝ガス、 ｎ　：　１＝０２．２−Ｎ２．３−Ａｒ、　４−Ｋｒｓ　５＝Ｘｅ オンラインの窒素でそれぞれにつき１分間、キュベツトを流す。２つの３ｃｃシ リンジの下に置く。

３ｃｃシリンジをＮ２でパージする。１００ｃｃの血清ビンから溶液Ｃの２．５ ｍｌを採取する。ＱＴ４Ｇ２キュベツトに注入する。ＱＴ４Ｇ３，４．５および １について同様に処理をすすめる。キュベツトが言及される順序が考慮される。

適当なガス２Ｘ１０ｃｃをそれぞれのキュベツトに導入してバブリングする。１ ０ｃｃのシリンジを除去する。４ｃｃの適当なガスをそれぞれのキュベツトに加 え、それを正の圧力の下に置く。Ｎ２０へのガス溶解度の増加する順序：即ちガ ス導入の直後に、キュベツトをセルホルダー（温度：２５℃）内に置く。実験を 開始する。

ＣＰＲＧ　５つのセル 波長　４００ｎｍ データポイント　４５０　→　２時間の実験Ｉｎｔ、　１６８ ファイルネーム：ＱＴ４Ｇ１・・・５．ＳＰ３．４００ｎｍでのＣＰＲＧ　５セ ル：実験２実験されるガスを除いて実験１と同様の手順ＱＴ４Ｇ６．３Ｐ　０２ ＱＴ４Ｇ７．３Ｐ　Ｎ２ ＱＴ４Ｇ８．３Ｐ　Ａｒ ＱＴ４Ｇ９．Ｓｒ　Ｎｅ ＱＴ４ＧＯ，ＳＰ　空気 次の順序でガスの導入がなされる：　Ｎ　２　、Ｎ　ｅ　ｓ　Ａ　ｒ　ｓ空量下 のことを除いて実験１と同様の手順１００ｍ１の０．０５モルＴＲｌ５バッフｙ −（ｐＨ９゜０）ｌ：：１０ｍｇのクエルセチン（Ｑ−０１２５）を溶解するこ とにより、新しいクエルセチン溶液を調製する。ナルゲン（Ｎａｌｇｅｎｅ）琥 珀色ボトル内に入れて冷凍機内に貯蔵する。溶液を空気中に維持する。Ｎ２は流 さない。ガス導入の順序は、やはりＮ２　、Ａ　ｒ　ｓ　Ｋ　ｒ　ｓ　Ｘ　ｅ　 ｓ最後に０２の順序である。

ファイルネーム：ＱＴ４Ｇ１・・・５．ＳＰ５．４００ｎｍでのＣＰＲＧ　５セ ル：実験４実験されるガスを除いて実験３と同様の手順ＱＴ４Ｇ６．３Ｐ　０２ ＱＴ４Ｇ７．８Ｐ　Ｎ２ ＱＴ４Ｇ８．８Ｐ　Ａｒ ＱＴ４Ｇ９．ＳＰ　Ｎｅ ＱＴ４ＧＯ，ＳＰ　空気 次の順序でガスの導入がなされる：　Ｎ２、Ｎｅ５Ａｒ、空気、最後に０２゜ １０ｍｇのクエルセチン（Ｑ−０１２５）を計量する。これを１００ｃｃの血清 ビン内に収容する。蓋をして封止する（ゴムのストッパー＋アルミニウムのシー ル）。オンラインの窒素（非常に低い流量の流れ）を３分間、小ビンの頭部空間 に流す。

１００ｃｃの血清ビンを１１０ｍ１の０，０５モルＴＲｌ５バツフアーｐＨ９， ０（２５℃）で満たす。蓋をして封止する。オンラインの窒素（高流量の流れ） で５分間バブリングし、０２を置換する。正の圧力の下に置く。

（サンプリング前にＮ２でパージされた）６０ｃｃＢ−Ｄシリンジを用いて、小 ビンからＮ２によって流されたＴＲｌ５バツフアーを除去し、クエルセチン乾燥 化学物質を収容する１００ｃｃ血清ビンに注入する：溶液Ｃクエルセチン溶液を オンラインの窒素で５分間バブリングする。正の圧力の下に置く。

１００μｇ／ｍｌのクエルセチン溶液を冷凍機内に貯蔵する（血清ビンは光によ る劣化を避けるためアルミニウム箔で包まれる）。

２．４００ｎｍでのＣＰＲＧ　５セル：実験１ブランクキュベツト：２．５ｍｌ のＴＲｌ５バツフアー（ｐ　Ｈ９，０）で満たされたアクリルキュベツト５つの アクリルキュベツトにラベルをっけ、ブルーのシリコーンで栓をする（気密に） 。

ラベル−ＱＴ４Ｇｎ ここで、Ｑ＝クエルセチン ０゜−〇２添加 Ｔ１＝実験Ｎｏ、１ Ｇ＝ガス、 ｎ：１＝０２．２＝空気、３−Ｎ２．４＝Ａｒ−５干Ｘｅ オンラインの窒素をそれぞれにつき１分間、キュベツトに流す。２つの１０ｃｃ シリンジの下に置く。

３ｃｃＢ−Ｄシリンジ（Ｎ　２でパージ）を用いて、溶液Ｃの２．５ｍｌをそれ ぞれのキュベツトに移す。適当なガス４Ｘ１０ｃ　ｃを次の順序でそれぞれのキ ュベツトに導入してバブリングする：　Ｎ２　、Ａ　ｒ−及び次いでＸｅ０５つ のスペルクリンシリンジをそれぞれにつき１ｍｌの０２で満たす。

次に、出来るたけ速く操作し、ＱＯ２ＴＩＧＯ２キュベツト内を４Ｘ１０ｃｃの ０２でバブリングする。キュベツトをセルホルダー（温度：２５℃）内に置く。

（０，５ｍｌのＯットのブルーのシリコーンの栓に突き刺す。針をスライドし、 同時にプランジャーを押し、キュベツト当り０．５ｍｌの０２を注入する。そし て実験を開始する。

ＣＰＲＧ　５つのセル 波長　４００ｎｍ データポイント　４５０　→　２時間の実験Ｉｎｔ、　１６ｓ ファイルネーム：ＱＴＩＧＯｌ・・・５．ＳＰ３．４００ｎｍでのＣＰＲＧ　５ セル：実験２以下を除いて実験１と同様の手順 ・ガス導入：それぞれのキュベツトのガス飽和（特に空気及び酸素について）間 のタイムラグを減少させるために、２Ｘ１０ｃｃの適当なガスのみ（４Ｘ１０ｃ ｃの代わりに）赤ツベルクリンシリンジからの０．７５ｍ１の０２のパーパート Ｖ １０ｍｇのクエルセチン（シグマＱ−０１２５）を計量する。これを１００ｃｃ の血清ビン内に収容する。蓋をして封止する（ゴムのストッパー士アルミニウム のシール）。オンラインの窒素（非常に低い流量の流れ）を３分間、小ビンの頭 部空間に流す。

１００ｃｃの血清ビンを１１０ｍ１の０．０５モルＴＲｌ５バツフアーｐＨ９， ０（２５℃）で満たす。蓋をして封止する。オンラインの窒素（高流量の流れ） で５分間ノくブリングし、０□を置換する。正の圧力の下に置く。

（サンプリング前にＮ　でパージされた）６０ｃｃＢ−Ｄシリンジを用いて、小 ビンからＮ　によって流されたＴＲＩＳバッファーを除去し、クエルセチン乾燥 化学物質を収容する１、　ＯＯｃ　ｃ血清ビンに注入する：溶液Ｃクエルセチン 溶液をオンラインの窒素で５分間ノくブリングする。正の圧力の下に置く。

１００μｇ／ｍｌのクエルセチン溶液を冷凍機内に貯蔵する（血清ビンは光によ る劣化を避けるためアルミニウム箔で包まれる）。

２、タイムゼロサンプル ブランクキュベツト：２．５ｍｌのＴＲｌ５／＜・ソファ−（ｐ　Ｈ９，０）で 満たされたアクリルキュベツト１つのアクリルキュベツトをブルーのシリコーン で栓をする（気密に）。オンラインの窒素を１分間、キュベツトに流す。３ｃｃ Ｂ−Ｄシリンジ（Ｎ２でパージ）を用いて、溶液Ｃの２．５ｍｌをキュベツトに 移す。

サンプルキュベツト対ブランクの全範囲スキャン（９００−１９０ｎｍ）を行う 。

分光光度計　ＰＡＲＡＭ： 吸光度 スリットｌｎｍ 速度１．．５００ｎｍ／分 ｅｓｐｌ ５ａｖｅＹ ｐｒｔＮ ファイルネーム：ＱＵＥＲＩＮＩＴ、ｓｐ３、長期貯蔵のための小ビンの製造 ７つの１０ｃｃ小ビンに蓋をして封止する（ゴムのストッパー＋アルミニウムの シール）。オンラインの窒素を２分間小ピン全体に流す。２つの１０ｃｃシリン ジの下に置く。

（サンプリング前にＮ２でパージされた）１０ｃｃシリンジを用いて、１００ｃ ｃの小ビンから溶液Ｃを７ｍｌ除去し、１Ｑｃｃの小ビンに注入する。残りの１ ０ｃｃについても同様の手順で進行する。

それぞれの小ビンを３Ｘ３０ｃｃの適当なガスでバブリングする。追加の１０ｃ ｃの適当なガスを注入し、小ビンを正の圧力の下に置く。

ガス導入を次の手順で行なう：Ｎ２、Ｎｅ５ＡｒＳＫｒ１Ｘｅ、空気、最後に０ ２゜ １Ｑｃｃの小ビンを実験室の作業台の上に室温の下に置く。

４、全範囲スキャン（９００−１９０ｎｍ）小ビンの色の変化を視覚により規則 的に観察する。

３０日経過後 ・ブランクキュベツト：２．５ｍｌのＴＲｌ５バッファーｐＨ９，０で満たされ たアクリルキュベツト１つのアクリルキュベツトにラベルを付し、栓をする：Ｑ ＵＥＤ３０Ｇ１　（ＱＵＥ＝クエルセチン、Ｄ３０−３０日経過、Ｇ１−空気） 、オンラインの窒素を１分間、キュベツトに流す。次いで、キュベツトに４Ｘ１ ０ｃｃの適当なガス（空気）を流す。２つの１Ｑｃｃシリンジの下に置く。

・　（サンプリング前に適当なガスによりパージされた）３ＣＣのシリンジを用 いて、２．５ｍｌの空気−飽和されたクエルセチン溶液を除去し、キュベツトに 注入する。スキャン（９００−１９０ｎｍ）する。

他のキュベツトについても、同様にして進行する。

分光光度計　ＰＡＲＡＭ： 吸光度 ファイルネーム： ＱＵＥＤ３０Ｇ１．ＳＰ　空気 ＱＵＥＤ３０Ｇ２．５Ｐ　Ｎ、。

ＱＵＥＤ３０Ｇ３．　ＳＰ　Ａｒ ＱＵＥＤ３０Ｇ４．　ＳＰ　Ｋｒ ＱＵＥＤ３０Ｇ５．　ＳＰ　Ｘｅ ＱＵＥＤ３０Ｇ６．　ＳＰ　Ｎｅ ＱＵＥＤ３０Ｇ７．ＳＰ　Ｏ２ クエルセチンの実験結果を図１−３に示す。図１は、４００ｎｍにおける次のＡ ＢＳが、分子の急速な酸化を表わすことを示している。図２は、窒素がアルゴン に比較して劣った酸化阻止効果を示し、クリプトン及びキセノンはアルゴンより も良好に酸化を阻止することを示している。図３は、ネオンがアルゴンとほぼ同 様に酸化を阻止することを付加的に示す繰り返しく図２と図３の相違は異なる出 発時間のためである）を示している。ネオンと窒素の溶解度は非常に類似してい るにもかかわらず、アルゴンとネオンの溶解度は非常に異なっているので、活性 は、少なくとも部分的には溶解度に独立であることは明らかである。

実施例２：モルフイネ硫酸塩 窒素の下で製造された０、１ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液として、暗所で３０日 間貯蔵する。図４の結果は、２２〇−２６０ｎｍの吸光度範囲における酸化の相 違を示し、そこでは吸光度の増加は酸化の増加に比例する。

実施例３　アポモルヒネＭＣｌ ０．１ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液として貯蔵され、この化合物は、容易に酸化 されて緑色になる。この部分のスペクトルは、３つの累積図面において酸素、窒 素又はアルゴンの下で３１日間貯蔵した後に示される。図５は、酸化により生じ た３００ｎｍの後方の吸光度の大きな増加を確認する全スペクトル図を示す。図 ６は、３７０−４５０ｎｍの臨界領域、及び酸素により生じた最大の酸化を示す 。図７は、３１日後のアルゴンと窒素との間の実質的な相違を示す。１２０日後 に、酸素と窒素のサンプルの間の相違はゼロになり、一方、アルゴンの吸光度は 酸素のそれの半分になる。

実施例４　エピネフリンＭＣＩ 脱ガス水中における４０ｍｇ／ｍｌ溶液として貯蔵し、毎月１２ケ月間分析した 。図８は、横軸をシフトしたフルスキャンの吸光度として測定された酸化防止効 果の、窒素に対するキセノン及びアルゴンの優位を示している（増加−酸化され た形）。図９は、窒素とキセノンについて、３．５月後に対する１ケ月後の酸化 の程度を比較した場合の優位を示して脱ガス水中における１００ｍｇ／ｍｌ溶液 として貯蔵した。

図１０は、酸化性の横軸吸光度シフトを示す。図１０よ、保存性が、３０日後に Ｋｒ＞Ａｒ＞Ｎｅ＞Ｎ２＞Ｘｅの順序であることを示している。

実施例６：レチノール 図１２は、窒素に比較して希ガスの下では、レチノールの貯蔵において非常に大 きな改良が得られることを示してＶ）る。

実施例７：テトラサイクリンＨＣｌ １ケ月及び４ケ月間、水中、１０ｍｇ／ｍｌとして貯蔵した。図１３は、酸素雰 囲気対窒素雰囲気の時間に対する酸化を比較している。図１３と図１４の比較は 、ネオン雰囲気がより大きな防御を提供することを明らかに示している。

このように、本発明は、貯蔵される、化学物質又は化学物質配合物、又はその双 方の酸化を制御する上で驚異的に有効である。

一般に、貯蔵には、より低温及び常温が好ましく、化学物質又は化学物質配合物 の貯蔵に通常使用されるのと同じ温度が、本発明に従って使用され得る。

更に、アルゴン−クリプトン、クリプトン−ネオン、キセノン−クリプトン又は アルゴン−ネオンのような２成分混合物を使用し得るが、例えば希ガスの３成分 混合物又は４成分混合物さえも使用してもよい。

また、約１：１のＨｅ　／　Ｎ　ｅ及び約９０　：　１０のＫ　ｒ　／　Ｘｅの ようなオフストリームガスに加えて、脱酸素化された空気中に少なくとも１種の 希ガスを含む混合物を用いることもまた有利である。本明細書で使用されている 「脱酸素化］なる語は、一般に、約１５体積％未満、好ましくは約１０体積％未 満、より好ましくは約５体積％未満の酸素含量を意味する。

更に、ガス又はガス混合物は、ガス状又は液状の形で導入し得る。液状の形なら ば、そのまま使用してもよく、又は液体窒素のような適切な液体に溶解してもよ い。

更に、たとえ化学物質又は化学物質配合物が、貯蔵期間の一部のみの期間、本発 明のガスと接触したとしても、本発明の利点が得られることを理解すべきである 。しかし、一般に、全貯蔵期間を通してそのような接触を行うことが好ましい。

以上、本発明について説明したが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、 多くの変形及び修正が種々の態様になされ得ることは、当業者に明らかであろう 。

特表十６−５０７９４０　（１Ｑ） １＋、ｔｈ＋、ｌム一−−〜轟　ＰＣＴ／ＥＰ　９３１００８０２

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．化学物質又は化学物質配合物を、少なくとも１種の希ガス、希ガス混合物、 又は少なくとも１種の希ガスを含有するガス状混合物と、少なくとも貯蔵の一部 の期間、接触させる工程を具備する、化学物質又は化学物質配合物の酸化を制御 する方法。
2. ２．前記化学物質は、医薬化合物である請求項１に記載の方法。
3. ３．前記化学物質は、化学試薬又は反応中間体である請求項１に記載の方法。
4. ４．前記化学物質は、触媒である請求項１に記載の方法。
5. ５．前記化学試薬は、生化学化合物である請求項４に記載の方法。
6. ６．前記化学物質配合物は、医薬組成物である請求項１に記載の方法。
7. ７．前記化学物質配合物は、反応混合物である請求項１に記載の方法。
8. ８．前記化学物質又は化学物質配合物は、前記希ガス、希ガス混合物、又は少な くとも１種の希ガスを含有するガス状混合物と、貯蔵期間中接触される請求項１ ないし７に記載の方法。
9. ９．前記希ガスは、アルゴン、クリプトン、ネオン及びキセノンからなる群から 選ばれた請求項１ないし８に記載の方法。
10. １０．前記希ガス混合物は、約１：１のＨｅ／Ｎｅ又は約９０：１０のＫｒ／Ｘ ｅである請求項１ないし９に記載の方法。
11. １１．前記少なくとも１種の希ガスを含有するガス状混合物は、脱酸素化された 空気をも包含する請求項１に記載の方法。