JPS585167B2 - 麦角アルカロイド類の安定な医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は麦角アルカロイド類の安定な組成物、特に麦角
アルカロイドおよびその合成誘導体（たとえば水素添加
誘導体）ならびにそれらの塩の安定な溶液に関する。

上記物質の水性媒質溶液は、貯蔵中に例えば酸化反応の
ために油性分濃度が低下するという欠点を有する。

このため、該溶液を販売用容器に充填する間該溶液に不
活性ガスを通じたり、その結果の充填内容物を空気、光
および高温から保護することが普通性われている。

本発明者らは溶液中における麦角アルカロイド類の安定
化を目的として種々研究を重ねるうち、水性媒質の代り
に薬理学的に許容される有機溶媒を用いると、ある種の
麦角アルカロイドについて安定性が増大することを見出
し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

本発明は４０重量％以下の水を含有することもある薬理
学的に許容し得る有機溶媒または有機溶媒混合物を溶媒
とする遊離または塩の形状の水添エルゴペプチドアルカ
ロイドおよびメチルエルゴノビンから選ばれた少くとも
１種の麦角アルカロイドの溶液から成ることを特徴とす
る安定な医薬組成物を提供するものである。

ここに、「水添エルゴペプチドアルカロイド」なる語は
、水素添加された天然のあるいは合成エルゴペプチドア
ルカロイドおよびその塩を包含する。

薬理学的に許容される有機溶媒の適当なものとしては、
薬理学的に許容される単官能性アルコール、たとえば炭
素数１８までのもの、好ましくは炭素数１０までのもの
、更に好ましくは炭素数３までのものがある。

このタイプの特に好ましい溶媒はエタノールである。

また、水酸基が６まで、好ましくは２または３であって
、炭素数が６まで、好ましくは２または３の多官能性ア
ルコール、特にグリセロールおよびプロピレングリコー
ルも使・用され得る。

多官能性アルコールはまた重合体たとえば分子量が２０
０〜２０，０００．好ましくは２００〜６００のポリア
ルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコールまたはそれらの共重合体のよう
な重合体の形で用いられる。

特に適当な多価アルコールは分子量が約４００のポリエ
チレングリコールである。

上記単官能性および多官能性アルコールは本発明におい
て単独もしくは混合物の形で用いることができる。

単官能性または多官能性アルコールの１つが室温で固体
である場合は、室温で液体であるアルコールを補助溶媒
として用いるのが適当である。

単官能性アルコールおよび多官能性アルコールの混合物
を溶媒として用いる場合は、単官能性アルコールと多官
能性アルコールの重量比はｌ：０．１〜１：１００、好
ましくはｌ：ｌ−１：４、更に好ましくはｌ：２である
。

エタノールとプロピレングリコールの混合物が特に好ま
しい。

溶媒は数種の単官能性アルコールおよび／または多官能
性アルコールの混合物であってもよい。

更に、追加の溶媒として、薬理学的に許容し得るエステ
ルおよびエーテル、特に前記の単官能性または多官能性
アルコールと炭素数１２〜１８の［脂肪酸（たとえばス
テアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸）あるいは炭素
数１２〜１８の脂肪アルコール（たとえばラウリルアル
コール、セチルアルコール、ステアリルアルコール）か
ら形成されるものが使用されてもよい。

本発明組成物は少量の水を含有してもよいが、水の含量
は組成物の４０重量％を越えてはならない。

（明細書を量じ、含水量は組成物の重量基準。）本発明
により溶液中で安定化される。

水素添加された天然および合成エルゴペプチドアルカロ
イドの例としては、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエ
ルゴトキシン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエ
ルゴクリブチン、ジヒドロエルゴコルニンおよびそれら
の混合物、特にジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエ
ルゴクリブチンおよびジヒドロエルゴコルニンの１：１
：ｌの比率の混合物が包含される。

適当な塩としては、薬理学的に許容される酸の塩たとえ
ばメタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などが
ある。

メチルエルゴノビンは薬理学的に許容される酸たとえば
メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸などとの塩の形
で用いられてもよい。

溶液中の水添エルゴペプチドアルカロイドまたはメチル
エルゴノビンの濃度について特に制限はないが、油性分
濃度が０．０１重量％より少なくなく、好ましくは０１
〜１重量％、特に０．１〜０．５重量％の溶液とするの
が好ましい。

用いる濃度は溶液の適用目的によることが理解されねば
ならない。

溶液は要すれば更に酸、特にメタンスルホン酸、マレイ
ン酸、酒石酸などの溶解助剤を含有していてもよい。

本発明による組成物の調製は、水添エルゴペプチドアル
カロイドまたはメチルエルゴノビンの如き麦角アルカロ
イドを、要すればその塩の形において、前記有機溶媒に
攪拌しながら不活性ガスたとえば窒素の雰囲気下で昼光
を避は室温（１５〜２５℃）で溶解することにより行う
。

溶媒混合物の調製は常法により行えばよい。

溶媒成分の１つが室温で固体の場合は、より高い温度た
とえば８０℃までの温度で混合を行うのが適当である。

この場合、エタノールを補助溶媒として用いてもよい。

本発明組成物は、同じ活性物質の対応する水性溶液と同
じく、医薬として有用である。

これらは経口的に投与することができ、この目的のため
単位投与量を施薬するのに適した容器たとえば点滴びん
に充填してもよい。

また、非経口的に投与することも可能であり、この場合
は該溶液を滅菌し単位投与量をアンプルに封入するのが
普通である。

実施例 ｌ プロピレングリコール５０．０．９と９４％エタノール
４１．９ｇの混合物を調製し、この混合物に窒素雰囲気
上室温で攪拌しながらジヒドロエルゴクリスチン、ジヒ
ドロエルゴクリブチンおよびジヒ、ドロエルゴコルニン
（１： １ ： １ ）の混合物０．１ｇを溶解させる
。

加圧ろ過した後、この溶液を点滴びんに充填して用に供
する。

実施例 ２ プロピレングリコール４０．０ｇ、９４％エタノール３
４．０ｇおよび無水グリセロール２５．Ｏｇの混合物を
調製し、窒素雰囲気上室温で攪拌しながらジヒドロエル
ゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリブチンおよびジヒド
ロエルゴコルニン（１：ｌ：１）の混合物０．１ｇを溶
解する。

加圧ろ過した後、この溶液を点滴びんに充填して用に供
する。

実施例 ３ プロピレングリコール５０°０ｇと９４％エタノール４
１．９ｇの混合物を調製し、この混合物に窒素雰囲気上
室温で攪拌しながらジヒドロエルゴタミンメタンスルホ
ン酸塩０．１ｇを溶解する。

加圧ろ過した後、この溶液を点滴びんに充填して用に供
する。

実施例 ４ プロピレングリコール５０．４ｇと９４％エタノール４
０．０ｇの混合物を調製し、この混合物に窒素雰囲気上
室温で攪拌しながらメチルエルゴノビン水素マレイン酸
塩０．０２５ｇを溶解する。

水２．６ｇを加え、加圧ろ過し、この溶液を点滴びんに
充填して用に供する。

実施例 ５〜１２ 次の溶媒を混合し、活性物質を窒素雰囲気上室温で攪拌
しながら添加して溶解させ、加圧ろ過した後、この溶液
を点滴びんに充填する。

実施例 １３ Ａ）溶媒混合物の調製 溶媒混合物１〜４を次の表に示す溶媒量を混合して調製
する。

表にはまた含水量の重量％（９４％エタノールの６％含
水量も考慮）および測定誘電率を示す。

４つのすべての混合物において、エタノール、グリセロ
ールおよびプロピレングリコールの重量比は３３：２６
：４１である。

Ｂ）溶液の調製 ｌｌの溶媒混合物１〜４にジヒドロエルゴトキシンメタ
ンスルホン酸塩１．０ｇまたはジヒドロエルゴタミンメ
タンスルホン酸塩２．Ｏｇを窒素ガス雰囲気下で室温で
攪拌して溶解する。

窒素圧下に沢過した後、この溶液を滴瓶に充填するのに
用いる。

参考例 １、ジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）の溶液とエルゴタ
ミンの溶液との安定性の比較 １．１．ＤＨＥ １、１．１． 溶液の調製 第１表に示す溶媒混合物に０．２重量％のジヒドロエル
ゴタミンメタンスルホン酸塩を含む溶液Ａ−Ｅを調合す
る。

溶液Ａ〜Ｄは、すべて、グリセロール、プロピレングリ
コールおよびエタノールを重量比２６：４１：３３の割
合で含有する。

溶液Ｅはメタンスルホン酸（０，０３５ｇ）と二酸化炭
素（適量）を含有する。

また、第１表は、各溶液の計算含水量（９４％エタノー
ル中に存在する水を含む）に加え、モデルＤＦ１４浸漬
コンデンサー（Ｗ １ｓｓｅｎｓｃｈｆ ｔｌ ｉｃｈ
−Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｗｅｒｋｓｔ−ａｔｔｅｎ
ＧｍｂＨ，西ドイツ国ワイルハルム）について２０℃
で測定した溶液の観測誘電率を示す。

１、１．２． 安定性調査 １．１．２．１． 貯蔵条件 溶液を滴瓶とねじ口を備えた３０ｍ１容量の褐色ガラス
瓶に充填し、８ケ月間の全期間を２０℃、３０℃、４０
℃、５０℃。

６５℃と８０℃の温度で貯蔵する。

サンプルを時々取出し、非変化ＤＨＥの含量を分析する
。

１、１．２．２． 分析手法 サンプルは、添加スタンダード（ジヒド ロニルゴスチン）の存在下、非変化ＤＨＦをその転位生
成物、酸化生成物およびソルボリシス生成物から確実に
分離させることの出来る次の条件を採用し、高圧液体ク
ロマトグラフィーで分析した。

固定相：Ｌ １Ｃｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ １８、１０
μｍ可動相： Ｐｕｆｆｅｒｔｉｔｒｉｓｏｌ −ｐＨ
９（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）（水でｌ：ｌに希釈）／ アセトニトリル７ ： ４ （ｖ ／ ｖ ）流速 ：
３．２ｍｌ／分 作動圧カニ３００バール 注入量：１７５μｌ Ｕ 、 Ｖ、検出器波長：２８２ｎｍ 温 度：室温 分析時間：約８分 装置 ： Ｖ、Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｍ、Ｒ６ｄｉｇｅｒ
：クロマトグラフィア（Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒｒｐｂ
ｉａ）、９，２６６（１９７６）参 照 １、１．２．３． 算出 麦角アルカロイド溶液の平均貯蔵寿命は、活性成分の濃
度がその元の値の９０％に減少する平均時間としてとら
える。

これは式：％式％ によって２０℃での活性成分の消滅の第一段階速度定数
に２ｏに関係がある。

最小貯蔵寿命Ｔｍ１ｎは、与えられた溶液が少なくとも
９０％の活性成分をまだ含んでいるという９５％の可能
性がある時間として定義され、速度定数の上限９５％信
頼値に関係がある。

溶液Ａ〜Ｃの５０℃、６５℃および８０ ℃での分析結果から、第一段階速度定数はこれらの温度
で見い出され、逆推定して、アレーニウス式を使用し２
０℃での速度定数を得る。

これらの３つの溶液では、５０℃以下の温度で８ケ月間
大きな分解はなかった。

溶液りおよびＥでは、すべての実験温度で大きな分解が
起こり、６つの値のすべては２０℃での速度定数を得る
のに用いた。

これらの速度定数を用いて、最小貯蔵寿 命Ｔｍ１ｎを計算し、溶液Ａ−Ｅで比較する。

１、１．３． 結果 第■表は、観測速度定数と５つの溶液の各計算Ｔｍ１ｎ
を示す。

速度定数は９５％信頼性限界と共に示す。

１．１．４． ＤＨＥ溶液の結果の検討含水量４０重
量％以下の含水量の低い溶液Ａ〜Ｃでは最小貯蔵寿命は
少なくとも５年間である。

含水量め高い溶液りでは、最小貯蔵寿命はわずか３ケ月
間である。

同様に含水量の高い溶液Ｅは、この８ケ月間の安定性調
査で３．５年の最小貯蔵寿命値に達し、別の長期間安定
性調査において見出された４年間の値と良好に一致する
。

溶液Ａ〜Ｃは、溶液Ｅより充分にかつ予想外に改良され
た貯蔵寿命を与える。

１．２．エルゴタミン １、２．１． 溶液の調製 第■表は、エルゴタミン酒石酸塩の０．５重量％溶液を
調合するために使用する溶媒混合物Ｆ、ＧおよびＨの組
成を示す。

上記１． ！、 １゜の０．２％ＤＨＥと比べて０．５
％エルゴタミン酒石酸塩の濃度を使用する理由は、０，
５％がＤＨＥの０．２％と同様に市販エルゴタミン溶液
の濃度であるからである。

希溶液での麦角アルカロイドの安定性はその濃度の函数
ではないので、ＤＨＥとエルゴタミンの結果間で妥当な
比較を行うことができる。

１、２．２． 安定性調査 １、２．２．１． 貯蔵条件 上記１．１．２．１．と同様、但し８０％のみを採用。

サンプルは５〜６０分間の間隔で取出し、試験する。

１、２．２．２． 分析手法 上記１．１．２．２．と同じ。

サンプルは出発物質（エルゴタミン）、異性化生成物（
エルゴタミニン）および分解生成物について分析する。

１、２．２．３． 算出 エルゴタミンの消滅の第一段階速度定数 を各溶液について算出する。

１、２．３． 結果 第１ａ〜第１ｃ図は、８０℃での溶液Ｆ。

ＧおよびＨのエルゴタミン、エルゴタミニンおよび分解
生成物の時間に対する濃度のカーブを示す。

８０℃でのエルゴタミンの消滅の速度定数は溶液Ｆ、Ｇ
およびＨについてそれぞれ１．０６×１０−３．１．２
９×１０−２および９．０１× １０−３／分である。

なお、図中、×はエルゴタミン、×：エルゴタミニン、
〇：分解生成物を示す。

１．３．エルゴタミンとＤＨＥの結果の比較エルゴタミ
ンはＤＨＥよりかなり安定性に劣り、エルゴタミンの除
去の主たるメカニズムはエルゴタミニンへの異性化であ
り、これはＤＨＥのための有効なメカニズムではない。

エルゴタミンは含水量の低い溶液ＧおよびＨにおける含
水量の高い溶ＩＰにおいてより一層安定である。

これに対して、ＤＨＥは含水量の高い溶液系におけるよ
り含水量の低い溶ｉＡ、ＢおよびＣにおいてより一層安
定である。

【図面の簡単な説明】 第１ａ−１ｃ図はそれぞれ参考例で示すエルゴタミンの
含水有機溶媒溶液における分解を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １４０重量％以下の水を含有することもある薬理学的に
   許容し得る有機溶媒または有機溶媒混合物を溶媒とする
   遊離または塩の形状の水添エルゴペプチドアルカロイド
   およびメチルエルゴノビンから選ばれたを少くとも１種
   の麦角アルカロイドの溶液から成ることを特徴とする安
   定な医素組成物。 ２ 有機溶媒が少くとも１種のアルコールから成る前記
   第１項記載の組成物。 ３ 少くとも１種のアルコールがエタノールである前記
   第２項記載の組成物。 ４ 少くとも１種のアルコールがプロピレングリコール
   またはグリセロールである前記第２項記載の組成物。 ５ 少くとも１種のアルコールが分子量４００のポリエ
   チレングリコールである前記第２項記載の組成物。 ６ 有機溶媒が少くとも１種の単官能性アルコールと少
   くとも１種の多官能性アルコールの混合物である前記第
   ２項記載の組成物。 ７ 有機溶媒がエタノールとプロピレングリコールの混
   合物である前記第６項記載の組成物。 ８ 溶液中の活性物質の濃度が０．０１〜１重量％であ
   る前記第１項〜第７項の何れかに記載の組成物。 ９ 溶液中の活性物質の濃度が０．１〜０．５重量％で
   ある前記第８項記載の組成物。 １０単位投与量形態である前記第１項〜第９項の何れか
   に記載の組成物。 １１ 点滴びん中に充填された前記第１０項記載の組成
   物。 １２ 滅菌注射用溶液の形態である前記第１項〜第１０
   項記載の組成物。 １３ 単位投与量をアンプル中に充填された前記第１２
   項記載の組成物。 １４ 麦角アルカロイドがジヒドロエルゴタミン、ジヒ
   ドロエルゴトキシン、ジヒドロエルゴクリブチン、ジヒ
   ドロエルゴクリブチンおよびジヒドロエルゴトキシンま
   たはその薬理学的に許容される塩から選ばれる前記第１
   項〜第１３項の何れかに記載の組成物。 １５ 麦角アルカロイドがジヒドロエルゴトキシンたは
   その薬理学的に許容される塩である前記第１４項記載の
   組成物。 １６ 麦角アルカロイドがジヒドロエルゴトキシンまた
   はその薬理学的に許容される塩である前記第１４項記載
   の組成物。 １７ 麦角アルカロイドがジヒドロエルゴクリスチン、
   ジヒドロエルゴクリブチンおよびジヒドロエルゴコルニ
   ンまたはそれらの薬理学的に許容される塩のｌ：ｌ：ｌ
   混合物である前記第１項〜第１４項の何れかに記載の組
   成物。