JPH06506914A - 保護基 - Google Patents

保護基

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JPH06506914A JP4503272A JP50327292A JPH06506914A JP H06506914 A JPH06506914 A JP H06506914A JP 4503272 A JP4503272 A JP 4503272A JP 50327292 A JP50327292 A JP 50327292A JP H06506914 A JPH06506914 A JP H06506914A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ］１ 本発明は、新規な保護基およびその使用、とくにペプチド合成におけるその使用 に関する０本発明は、より詳しくは、合成の間または終わりに、化合物、ことに ペプチドの精製を促進する保護基に関する。
有機合成、とくに多工程の有機合成において、得られる生成物の精製は合成それ 自体より多くの問題を生じさせることがある。これはとくにペプチドの合成、す なわち、系統的に保護基を使用しかつ、また、補助的役割を演することがある合 成、の場合において真実である。
こうして、アミノ酸中のある種の官能性を保護または活性化して、精製工程を促 進することが必要である。しかしながら、これらの技術、例えば、メリフィール ド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）の技術（Ｊ。
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９８６，１０８．５２４２）に内在するように、ペ プチドの合成における精製の問題は完全には解決されてきていない。この問題に 対する最もニレガントな解決の１つは、仕上げまたは精製の過程において、物理 的に可逆的な方法で固体にペプチドを結合することによって、ペプチドまたは保 護を必要とする他の分子を修飾することであろう、今日まで、保護基はこのよう な性質を発揮することができるものとして開示されてきていない。
この理由で、本発明の主な目的の１つは上の基準に相当する保護基を提供するこ とである。
第１図および第２図は、実施例に記載する本発明の化合物の１つのＸ線の結晶構 造を示す。
本発明は、次の式（■）： Ａｒは少なくとも４つの芳香族環を含有する実質的に平面の融合環系であり、そ して Ｌは、保護すべき基に結合することができる、少なくとも１個の炭素原子を有す る基である） を有する保護基を提供する。
Ａｒは好ましくは少なくとも６つの芳香族環を含有し、そしてこれらの芳香族環 は好ましくは六角形である。好ましくはＡｒは異種原子を含有しない。
Ｌ基は、例えば、アルキル基または、とくに、ペプチド基であることができる。
一般に、基りは、保護基と保護すべき分子との間の結合を形成することが当業者 に知られている、任意の結合、または分枝鎖から成ることができる。基りは好ま しくは炭素原子により基Ａｒに連結される。基りは、基Ａｒと脱離基との間の結 合が存在しないように選択される。好ましくは、基りは基−ＣＲ’−Ｌ’−から 成り、ここでＬ′は下に定義するとおりであり、そしてＲ′はアルキル基、好ま しくは４個までの炭素原子を有するアルキル基、または水素である０本発明の好 ましい基は、式（■）：Ｃ）！２−Ｌ’− （式中、 ｎはＯまたは１であり、 ○は取り囲む環がｎが１であるとき芳香族であり、そしてｎが０であるとき非芳 香族であることを意味し、Ｒ，およびＲ２は、一方において、そしてＲユおよび Ｒ４は、他方において、各々がそれらが結合する炭素原子と一緒になって融合芳 香族理系を形成するように選択され、Ｒ′はアルキル基または水素であり、そし てＬ′は直接結合または保護すべき基に結合することができる基である） を有する。
保ｉ！基を剛性（ｒｉｇｉｄ）にするために、１または２以上の補助的芳香族環 を形成するように選択した基Ｒ３を提供することができ、芳香族環は好ましくは 六角形の構造を有し、そして有利には異種原子を含有しないで、式（ｌＩ［） ＣＲ’ の形を形成する。
ｎがＯであるとき、中央の環とＲ２との間の結合は存在せず、そしてｎが１であ るとき、Ｒ２とＲ７との間の結合は任意であるが、好ましい。
芳香族環の合計の数は有利には４〜８である。遊離先端は（広義の）アルキル基 、好ましくは短い鎖（１〜５個の炭素原子）を有するアルキル基により置換され ていてもよい、この基中の炭素原子の合針数（連結基りを考慮しない）は一般に ２０〜６０、好ましくは２５〜５０個である。
合成によるアクセスが容易であるために、有利には、一方においてＲ１およびＲ ８、他方においてＲ１およびＲ４、並びにＲ３は、中央の環に関して（連結５Ｌ に結合したメチレンを有する炭素の環内の角度の二等分線に関して）対称である 系を形成するように選択される。
本発明は、上に定義した基により保護された分子がグラファイトまたは活性炭を 包含するグラファイト化表面に対して非常に吸収性であることが見出されたとい う事実に基づく、また、本発明の記載の次の部分において説明するように、この 吸着は可逆的である。
基が有する芳香族環が多くなるほど、吸着はよりよくなり、そして溶離はより困 難となり、その逆も真である。最適なものは場合に応して当業者により定義され ることができる。しかしながら、中央の環に加えて４〜８個の芳香族環の数は、 経済的観点および吸着および溶離の基準の両者の観点から、満足すべき妥協を構 成する。
ｎが０であり、とくに基Ｒ３をもだない基はいっそう容易にアクセス可能である 。
本発明による基の化学は、ｎがＯであるとき、基ｆｍｏｃについて、および他の 場合、例えば、ｎが１であるとき、ヘンシル基についてと同一である。
基ｆｍｏ　ｃの化学はよく知られており、そして次の参考文献ならびに保護基に ついての一般の刊行物を参照することができる：　ＣＡＲＰＩＮＯ−Ｊ、Ａｍｅ ｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９７０．　９２．　５７４８．　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ ｍ、１９７２．　３ヱ。
３４０４、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８３＋　ｐ、６７１．　Ｐ、Ｏｒｇ、Ｃ ｈｅｍ、１９８３＋　４８．　７７、Ｉｎｔ。
Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、　１９８３．２２＋　１２５． 　Ｂｉｏｐｏｌｙｓ＋ｅｒｓ　１９８３＋　２２゜２１５７゜ 上の基は、次の反応順序または反応式に従い容易に得られる：０ＯＥｔ ベンジル基の化学もまた、よく知られており、そしてその主題についての教示お よび専門の刊行物について言及することが適当である。新しい分野を切り開く、 次の論文を参照することができる：■ｎＬｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ 、　Ｒｅｓ、　１９Ｂ（ｉ、　２７．３５８　；　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８ ６＋　Ｐ。
３０３　；　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　１９Ｂ３．４８．６６１および６６６゜ 本発明の基は、上の参考文献に記載されている方法により、およびよく知られて いる技術、例えば、フリーデル−クラフッ反応により調製することができる。
上ＩＬ参考文献は、上に特定した基を保護されるべき官能基にグラフトする方法 を当業者に示している。こうして、これらの基は、例えば、酸、アルコール、チ オール、アミンまたはアミドの官能性を有する分子を修飾する。このようにして 保護された分子は任意の型の分子であることができるが、より一般にはアミノ酸 またはペプチドである。ペプチドの構成成分のアミノ酸は天然物であるかまたは 合成により得ることができるものであり、ペプチドおよび／またはアミノ酸はそ れらの種々の官能基上で保護または置換され得る。
本発明によれば、驚くべきことには、上の保護基に従い修飾された分子がグラフ ァイトのカラムまたは活性炭を包含するグラファイト化材料のカラム上に顕著に よく保持されるという特性を有することが示された。これらの分子はキラル分割 によく適合する。
この用語に、全体を通じてまたは表面が炭素質であり、そしてグラファイト化処 理、一般に熱分解によるグラファイト化処理にかけられたグラファイト化材料を 包含させることは便利である。
本発明の保護基の強い親和性は、それがペプチドの精製にことに適当であること を意味する。活性炭の使用はグラファイトを使用するときと同等の結合を提供し 、そして活性炭はグラファイト化炭素（ｐｃｃ）より安価であるので好ましい。
本発明はまた、ＬまたはＬ′基を経て脱離基に結合する基を含んでなる保護化合 物を提供し、ここで脱離基は、窒素、酸素、硫黄、セレン、テルル、ケイ素また はハロゲン原子を含有する。脱離基の例は、ハロゲン原子（例えば、ＣＩ、Ｂｒ または■）あるいは−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−ＮＨオ、Ｃ０ＮＨｔ　、ＳＯ３Ｃ６ Ｈ４ＰＣＨ，、−３Ｈ，−ＣＮまたは一３ｔ　（ＣＨＩ）３基である。
本発明による基は、他のとくに有利な特性を有する。すなわち、それらの大部分 が天然アミノ酸についての波長と異なる波長の可視または紫外の輻射線をよく吸 収する。
この性質は、連続的または同時的使用のための、ａ）グラファイト材料、好まし くはグラファイトまたは活性炭を充填したチャンバー、例えば、カラム、および ｂ）上に定義した保護基を分子上にグラフトするためのキ・ノド、からなる装置 の開発を可能とする。
グラファイトまたはグラファイト化材料を上に定義したが、保護基をグラフト化 するキットは、保護すべき分子上に保護基をグラフト化するために当業者に知ら れている種々の試薬からなる。
この装置は、有利には、（ｃ）紫外線（ＵＶ）、可視分光学または蛍光分光学の 検出器を装備した分画収集系により完結される。
例えば、Ｔｂｆｍｏｃは蛍光標識として作用することができる；励起波長１３８ ３ｎｓ＋；放射波長：４２４ｎ■、これはとくに免疫学において有利であり、こ こで非常に低い濃度で存在する化合物の検出は高度に感受性の技術を必要とする 。
こうして、次の工程ニ ー　分離すべき化合物の混合物の中の少なくとも１つの化合物中の少なくとも１ つの基を上に定義した基で保護し、そして−グラファイト材料を充填したチャン バーに前記化合物の混合物を通過させる、 からなる、分子、とくにペプチドの断片、の合成および／または分離のための方 法を開発することができた。
本発明はまた、分子の少なくとも１つの官能基を保護するための上に定義した基 の使用を提供する。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
すべてのアミノ酸誘導体は、フル力（Ｆｌｕｋａ）、アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉ ｃｈ）またはシグマ（Ｓｉｇｍａ）のいずれかから購入した。融点は電気的に加 熱したビュチ（Ｂｉｊｃｈｉ）５１０融点装置、あるいは電気的に加熱したレイ チャート（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ）７９０５ホントステージで、開口した毛管中で測 定し、そして補正した。薄層クロマトグラフィー（ｔ、Ｉ、ｃ、）は、次の系に おいて、シリカゲル６０ＣＦ−２５４（Ｍｅｒｃｋ　５７３５）で被覆したプラ スチックシートを使用して実施した：（Ａ）酢酸エチル／ヘトロール（沸点４０ −６０°Ｃ）（１：４）（Ｂ）メタノール／クロロホルム（１：　９）（Ｃ）ト ルエン （Ｄ）クロロホルム （Ｅ）酢酸エチル （Ｆ）ベンゼン （Ｇ）ジクロロメタン （Ｈ）メタノール／クロロホルム／酢酸（１：９：０．５）（１）ｎ−ブタノー ル／酢酸／水（３：２：１）化合物の可視化は次の方法の適当な組み合わせによ り達成した：ヨウ素の蒸気、２５４ｎ−または３５２ｎ＊における紫外線の吸収 、中性の過マンガン酸カリウムおよびブロモフェノールブルーの噴霧、酸官能基 のためにマリ−試薬（Ｍａｒｙ’　ｒｅａｇｅｎｔ）（４゜４′−ビス（ジメチ ルアミノ）ジフェニルカルビノール）、および遊離アミノ基をもつ化合物のため にニンヒドリン。旋光度はＡＡＩ０００偏光計で１ｄ−のセルをテキストの中に 引用する溶媒中で使用して測定した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） は、次の系を使用して実施した：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）系、すなわち、 ２Ｘ６００Ａポンプ、Ｕ６にインゼクター、６８０自動化勾配コントローラー、 ４４１型紫外線検出器：またはアプライド・バイオシステムス（Ａｐｐｌｉｅｄ 　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）系、すなわち、２Ｘ１４０６Ａ溶媒供給系、１４ＢＯ Ａインゼクター／ミキサー、および１７８３Ａ検出器／コントローラー。分析の ための分離は、ワットマン・バーチシル（Ｗｈａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉ＋） 　５０ＤＳ−３（４，６ｍｍのＩＤＸ２５０＋ｕ＋）およびＡＢＩ（ＲＰｌＢ） アクアボア（ａｑｕａｐｏｒｅ）ＯＤ−３００，３００オングストロームの粒子 サイズ、７μｍの球形シリカ（４，６ｗｍのＩ　ＤＸ　２２０ｖ）カラムでテキ ストに示した条件下に実施した。
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル６０を使用して実施した（２３０〜 ４００メンシ、（Ｆｌｕｋａ）；６０〜１００ｇのシリカ７ｇ粗製物質；有効長 さ１５〜２０ｃ園）。赤外線スペクトルはパーキン・エル？−（Ｐｅｒｋｉｎ　 Ｅｌｍｅｒ）７８１８１分光光により、示された溶媒中で記録するか、あるいは ＫＢｒディスク法により、標準としてポリスチレン（１６０３ｃ＋ｅ−’）を使 用して記録した。紫外線スペクトルはカーリイ（Ｃａｒｙ）２１０分光光度計で 記録し、そして蛍光スペクトルはパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅ ｒ）ＬＳ−５ルミネセンス分光光度計で記録した。
質量スペクトルはクレイトス（Ｋｒａｔｏｓ）ＭＳ５０ＴＳ機で測定した。プロ トン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、プリューカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＷＰ８ ０　（８０門Ｈｚ）　、ＷＰ　２００　（２００ＭＨｚ）またはＷＰ３６０　（ ３６０Ｍ）Ｉｚ　）機により、示された溶媒中で、標準として外部テトラメチル シラン（δ＝０．００）を使用して記録した。炭素−１３のＮＭＲスペクトルは 、プリューカー（Ｂ　ｒ　ｊｉ　ｋｅ　ｒ）　ＷＰ２００　（５０ＭＨｚ　）ま たはＷＰ３６０　（９０ＭＨｚ　）機により、示された溶媒中で、標準としてテ トラメチルシランを使用して記録した。元素分析はカル口・エルバ（Ｃａｒｌｏ 　Ｅｒｂａ）１１０６型元素分析器で実施した。単結晶のＸ線構造の決定は、ス テ・メタン（Ｓｔｏｐ　５ｔａｄｉ−４）４サ一クル回折計、グラファイトの単 色光（ＣＯ−にα輻射線：λ＝１．５４１８４オングストローム）で実施した。
すべての溶媒は使用前に蒸留し、そして次のものは必要に応じて括弧内に記載す る試薬を使用して乾燥した：ベンゼン（ナトリウムの針金）、クロロホルム（五 酸化リン）、ジクロロメタン（水素化カルシウム）、ジエチルエーテル（ナトリ ウムの針金）、ジオキサン（中性アルミナおよびナトリウムの針金）、メタノー ル（マグネシウム−ヨウ素）、トルエン（ナトリウ１、の１金）、ベトロール（ 沸点４０〜６０°Ｃ）は、４０゛Ｃと６０°Ｃとの間で沸騰する留分を呼ぶ。
尖８硅Ｌ １３−ヒドロキシメチルジベンゾ　ａ−リフルオレンｑ令恭、＜　ｉ土工１エ　 ントレンー９−イル、フェニル　ヒドロヰシアセテ：ユ」」ゴリー メチル（フェナントレン−９−イル、フェニル）ヒドロキシアセテート（２５） の合成は、エーテル中で９−フエナントレニルリチウム（２３）をメチルベンゾ イル−ホルメートと反応させることによって実施した。
窒素雰囲気下に乾燥エーテル（１０霞ｌ）中の９−ブロモフェナントレン（２， ５７ｇ、１０ミリモル）の冷（０°Ｃ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ ウムの溶液（８１，１１ミリモル；１．１当量、１．３８モル滴定）を１０分か けて滴加した０反応混合物を室温において１時間撹拌した。生ずる懸濁液を沈降 させ、次いで上澄み液を注射器により除去した。残留物をエーテル（５１）の中 に再懸濁させた。この溶液を、窒素雰囲気下に、５０１のジエチルエーテル中の メチルベンツ゛イルホルメー）　（１，６４ｇ、１．４ｍｌ、１０ミリモル）の 冷（０”Ｃ）溶液に添加した。反応混合物を還流下に２時間加熱し、そして−夜 撹拌した。希（１０％ｖ／ｖ）ＨＣＩ（５０ｍｌ；ｐＨ＝１）の添加後、有機層 を分離し、水性層のエーテル洗液（２Ｘ　５０ｓ＋１）と−緒にし、水（２Ｘ５ ０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去す ると、黄色油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（溶層剤：（Ａ））に より精製後、黄色油が得られ、これをベトロールと共に粉砕した。
白色固体が得られ、これを濾過し、そして真空デシケータ−内で乾燥すると、要 求される化合物が得られた（１．７５ｇ、５１％）：融点１４３−１４５℃（実 測（ｉ：ｃ、？９．１ｒＨ，５，２４Ｃ，。
Ｈ１ｓ　Ｏｓ計算値：Ｃ，８０，７ｉＨ，５，２６％）；　ｔ、１．ｃ。
Ｒ，（Ａ）０．３２　；Ｒｒ　（Ｂ）０．７６　；ν、、、ＣＨ，ＣＩ□３６９ ０　（遊１ｍ［ＯＨ）、３５１０　（Ｈ結合ＯＨ）、３０２５　（ＣＨストレッ チ、アリール）、２９６０．２８８０．２８６０　（ＣＨストレッチ、アルキル ）、１７３０　（Ｃｏ、エステル）、１６００゜１５００　（芳香族環）、１２ ２５．１１Ｂ５，１１７０，１１１０゜１１００．１０７０　（Ｃｏ、ストレッ チ）ｃｍ−’；λ、、、２９６（９８３２）、２８４　（９２００）、２７６　 （１１９８１）、２５４（４８４５０）、２４Ｂ　（３７６２０）ｎｍ；δ、ｌ 　（ＣＤＣＩｓ　、２００ＭＨ２）８．７２　（ＩＨ，ｄ、”Ｊ＝８Ｈｚ、芳香 族）、８．６６（ＩＨ，ｄ、’Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族）、８．１６　（ＩＨ，ｄ、 ”Ｊ＝８　Ｈｚ、芳香族）、７．７５−７．２５　（ＩＩＨ，ｍ、芳香族）、４ ゜３２　（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）、３．８５　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ　）；δ０（ＣＤ ＣＩｓ　、５０ＭＨｚ　）　１７５．　７　（Ｃｏ、エステル）、１４１゜１． １３５．６，１３１．３，１３０．６，１３０．３，１２９゜８（第４芳香族の Ｃ）、１２９．１，１２８．２，１２８．１，１２７．３，１２７’、０，１２ ６．９，１２６．６，１２６．２，１２６．１，１２２．９，１２２．２　（芳 香族のＣＨ）、８２．１（Ｃ１，第４）、　５３．４　（ＣＨｓ　）　；ｍ／ｚ 　（Ｅｌ）　３４２．２酸条件下（濃Ｈｘ　Ｓｏ、、ＣＨ，Ｃ０ＯＨ，１０℃） に（２５）を処理すると、（２６）が劣った収率で形成した。
驚くべきことには、（２５）をＰＰＡで１１０°Ｃにおいて処理すると、所望の エステル（２６）が４２％の収率で生成した。
ポリリン酸（６０ｇ）を１１０℃に加熱し、機械的撹拌のパドルで撹拌した。こ れに、メチル（フェナントレン−９−イル、フェニル）ヒドロキシアセテート（ ５ｇ、１４．６ミリモル）を添加した。
この混合物を１１０°Ｃにおいて１時間撹拌した６次いで反応を室温に冷却し、 水（１５０＋１）で希釈し、そして酢酸エチル（４Ｘ２５０ｅ＋１）で抽出した 。有機層を一緒にし、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（ｌ　Ｏ％ｖ　／　ｖ　；１２２．９（ 芳香族のｃＨ）、５３．４　（ＣＨｚ　）、５２．４　（ＣＨ）；ｍ／ｚ　（Ｅ ｌ）３２４，２６５，２６２，１３２゜１３−ヒドロキシメチルジベンゾ　ａ　 Ｃフルオレン　２Ｉエステル（２６）の還元は、−５０℃においてのジクロロメ タン中で３当量の水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ　Ｉ　ＢＡＬ−Ｈ）を使 用して４８％の収率で達成した。
水素化ジイソブチルアルミニウム（４，６ｍｌ、４．６２ミリモル；ＣＨ，ｃＩ ｚ中の１モル）を、−６５°Ｃにおいてジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１３− カルボキシメチルジベンゾ（ａ、Ｃ）フルオレン（０，５ｇ、１．５４ミリモル ）の溶液に添加した０反応混合物を３時間撹拌し、そして温度を一５０℃〜−４ ０℃に維持した。
白色沈澱が得られた０反応混合物を酢酸および水の混合物（１：　１　；３０ｍ １）で処理し、そしてジクロロメタン（３Ｘ６０＋１）で抽出した。有機層を飽 和重炭酸塩溶液（５０ｍ１）　、水（５０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシ ウムで乾燥した。溶媒を真空除去すると、粗製固体が得られた。この粗製固体を フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤としてクロロホルムを使用 した。標題化合物は白色固体として得られ、これをベトロールで洗浄した（０． ２１７ｇ、４８％）；融点１６７−１６８℃（実測値：Ｃ，８９，Ｏ，Ｈ。
５．３９　；　ＣｔｔＨ＋ｈＯ計算値：Ｃ，８９，２ｉＨ，５，４１％）；ｔ、 ｔ、Ｃ０Ｒｔ　（Ｄ）０．２６；Ｒｒ　（Ｅ）０．６４；νａａ＊（ＣＨｘＣ１ ２）３６１０（遊１１！ｌ０Ｈ）、３４９０　ＣＨ結合ＯＨ）。
３０６０（ＣＨストレッチ）、２９４０．２８９０　（ＣＨストレッチ、アルキ ル）、１６１０，１６００．１５８０　（芳香族環）　ｃｍ−’　Ｈλ□、３６ ６　（８８Ｂ）、３３Ｂ　（１２７２Ｂ）、３２２　（１４５０４）、２６６　 （２７２３２）、２４６　（３１９６８）ｎｍ；δ鮪（ＣＤＣＩｚ　、　２００ Ｍ）Ｉｚ　）、　８．８８　８．６８　（３Ｈ，ｍ、芳香族）、８．３８　（Ｉ Ｈ，ｄ、３Ｊ＝１．９Ｈｚ、芳香族）、８．１４−８．０８　（ＬＨ，ｍ、芳香 族）、７．８１−７．３３　（７Ｈ。
ｍ、芳香族）、４．４５　（２Ｈ，ｍ、Ｈ，ＣＨ，ａｎｄ　Ｈｃ）。
３．８５　（ＩＨ，ｍ、　Ｈｂ　、　ＣＨｔ　）、　１．６４　（ＩＨ，ｓ、　 ＯＨ）。
δｃ　’（ＣＤＣＩｓ　、５０Ｍ）Ｉｚ　）、１４６．７，１４２．５，１３９ ゜４．１３４．９，１３０．９，１３０．１，１２８．７　（第４芳香族のＣ） 、１２７．５，１２６．８，１２６．１，１２５．９，１２５．８，１２４．７ ，１２４．２，１２４．１，１２３．８，１２３．４，１２２．９　（芳香族の ＣＨ）、６５．７　（ＣＨｔ　）、５０．０　（ＣＨ）；ｍＨｚ　（Ｅｌ）２９ ６，２６５゜このルートは、４工程における１３−ヒドロキシメチルジベンゾ（ ａ、Ｃ）フルオレン（２１）の合成を１０％の全体の収率で提供する。
次いで、アルコール（２１）および９−フルオレンメタノールの両者のアセテー ト（１！ｉ製は下に示す）を調製して、ＰＧＣを詰めたＨＰＬＣカラム上の挙動 を比較した。
９−フルオレニルメチルアセテート（２９）は３．３分の保持時間を与えた（Ｃ ）（ＣＨ３で溶出）が、１３−アセトキシメチルジベンゾ（ａ、Ｃ）フルオレン （３０）は同一条件下でカラム上に完全には保持されず、ゆっくり’ｔ？ｌ１ｊ Ａされた。
１３−アセトキシメチルジベンゾ　ａ　ｃ　フルオレン　３０　の貞ｌ １３−ヒドロキシメチルジベンゾ（ａ、Ｃ）フルオレン（２１５゜２Ｈ１ｇ、０ ．７２７ミリモル）を無水酢酸（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、１滴の硫 酸（２モル）を添加した０反応部合物を３０分間撹拌した。白色沈澱が得られ、 これを濾過し、そして水（１５０閣１）で洗浄した。固体を最後に真空デシケー タ−内でＰ！ＯＳの存在下に一定重量に乾燥すると、１３−アセトキシメチルジ ベンゾジベンゾ（ａ、ｃ）フルオレンが白色固体として得られた（２０６゜３ａ ＋ｇ、８４％）；融点１３５−１３６°Ｃｉ（実測値：Ｃ，８４，９；Ｈ，５， ３３Ｃ，、ＨＩＩＯｆｆｉ計算値二Ｃ，８５，２；Ｈ，５，３３％；ｔ、ｌ、ｃ 、Ｒｒ　（Ｄ）０．５７；Ｒｅ　（Ｅ）０．６８；シ、１１゜（ＣＨ□Ｃ１，） ３０３０　（ＣＨストレッチ、アリール）２９８０゜２９２０　（ＣＨストレッ チ、アルキル＞１７３５　（Ｃｏ、エステル）。
１６１０．１６００．１５７０　（芳香族環）　ｃ＋ｓ−’　；λ、、、３６６ （１１８４）、３３８　（２５１６０）、３２２　（２７５２８）、２６５　（ ５２６８Ｂ）、２４６　（５３０２０）ｎｍ；　ＣＨ（ＣＤＣＩｓ。
２００ＭＨｚ　）、８．８６−８．６９　（３Ｈ，ｍ、芳香族）、９．３８　（ Ｉ　Ｈ，ｄ、’Ｊ＝７．　９１１ｚ、芳香族）、８．３０−８．２５（ＬＨ，ｍ 、芳香族）、７．７８−７．３５　（７Ｈ，ｍ、芳香族）。
５．１６　（ＩＨ，ｄｘｄ、３Ｊ−、ｃｍ４．１Ｈｚ、”Ｊ−、ｂ−１０゜８Ｈ ｚ、Ｈ−、ＣＨｚ　）、４．５６　（ＩＨ，ｄｘｄ、’Ｊｃ、、＝４゜１Ｈｚ、 ３Ｊｃ、ｂ　＝９．３Ｈｚ、Ｈｃ）、３．７６　（ＩＨ，ｄｘｄ。
”Ｊｈ、ｍ　＝　１０．　８Ｈｚ、３Ｊｂ、ｃ　−９，３Ｈｚ、Ｈｂ　、ＣＨｚ 　）　、２゜１７　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ　）；δＣ（ＣＤＣＨ３，５０ＭＨｚ　 ）１７１゜０（ＣＯ、エステル）、１４６，７，１４２．１，１３８．７．１３ ４、８．　１３１．　１．　１３０．　１．　１２Ｂ、　７．　１２８．６　（ 第４芳香族のＣ）、１２７．６，１２７．０，１２６．８，１２６゜２、　１２ ６．　１．　１２５．　７．　１２４．　９．　１２４．　８．　１２４゜３． １２３．４．１２３．３，１．２２．９　（芳香族のＣＨ）、６７゜３　（ＣＨ ｚ　）、４６．　５　（ＣＨ）、２０．　９　ＣＣＨｓ　）　；ｍＨｚ（Ｅｌ） ３３８．　２７７、　２６５．　１３９．　４３゜ＨＰ　Ｉ−Ｃ：カラム（ＯＤ Ｓ３−ＰＬ５−３９３）、？容媒：Ａ（ＨｚＯ）　、Ｂ　（ＣＨ３ＣＮ）　、条 件：Ｂ（５０％）２分。
λ−２５４ｎｌＩ、流速：１ｍｌ／分、注入：５μｍ、ｃｍ１．４２ｍｇ／ｍｌ 、ＡＵＦＳ＝２、保持時間＝２１．６分。
１ニニＡ匹１コ４丹ルメチルて埜デ：二ト利λ−９３旦」」科９−フルオレニル メタノール（０，２１５ｇ、１．１ミリモル）を無水酢酸（５ｍｌ）中に溶解し た。この溶液に２滴の硫酸（２モル）を添加した。これを３０分間撹拌した。こ の透明な溶液を冷水（２０−１）上に注いだ、得られた沈澱をブフナーフィルタ ー上に集め、そして真空デシケータ−内でＰ２Ｏ，の存在下に一定重量に乾燥す ると、９−フルオレニルメチルアセテートが白色固体として得られた（０．１７ ５ｇ、６７％）；融点８３−８４°Ｃ；　（実測値：Ｃ１８０゜５ｉＨ，５，９ ８Ｃ，、Ｈ１４０，計算値：Ｃ，８０，７；Ｈ。
５．８８％）；ｔ、１．ｃ、Ｒ，（Ｄ）０．５０；Ｒｒ　（Ｅ）０゜６８；シ、 ｌｌ、ｌ　（ＣＨＨＣｌ２）３０３０　（ＣＨストレッチ）、２９６０．２９１ ０　（ＣＨストレッチ、アルキル）、１７３５　（Ｃｏ、エステル）、１６１０ （芳香族環）ｃｍ−’；λ、、、３００　（２４７６）。
２９０　（２０６３）、２６Ｂ　（７６３４）ｎ−；　６Ｍ　（ＣＤＣＨ３゜８ Ｏ−Ｈｚ　）、７．８３−７．２９　（８Ｈ，ｍ、芳香族）、４，４６４．２８ 　（３Ｈ，ｍ、ＣＨ，ＣＨ，）、２．１４　（３Ｈ，ｓ。
ＣＨ２）ｉδｃ　（ＣＤＣＩｓ、５０ＭＩＩｚ　）、１７０．８　（ＧＯ、エス テル）、１４３．６，１４１．１　（第４芳香族のＣ）、１２７゜６．１２６， ９，１２４．９，１１９．９　（芳香族のＣＩＴ）、６６゜２　（ＣＨｔ　）、 ４６．５　（Ｃ１１）、２０．．８　（Ｃｔｌｚ　）；ｍＨｚ（Ｅｌ）２３８， １７８．　１６５．　１４９．（ｉｏ、４３゜ＨＰ　Ｌ　Ｃ：カラム（ＯＤＳ３ −ＰＬ５−３９３）、溶媒：Ａ（１−１ｔＯ）　、Ｂ　（ＣＨ，ＣＮ）　、条件 ：Ｂ（５０％）２分。
λ−２５４ｒｖ、流速：ｌ＋ｗｌ／分、注入＝５μ！、ｃｍ１．４６ｍｇ／蒙１ 、ＡＵＦＳ−２、保持時間：８．４分。
ス、廟−骸 １７−ヒ′ロキシメチルートラベンゾー負し−し−Ｌ−Ｌ斤ム火土とヱ」」」Ｄ 」以１戊 テトラベンゾフルオレニルアルコール（３１）を次のようにして調製した： （ａ）ＢｕＬ　ｉ、Ｅｔ、Ｏ２室温、３０分；　ＥｔＯＯＣＣＯＯＥＬ。
Ｅｔ＊Ｏ５０°Ｃ−５℃、２時間、６３％；　（ｂ）９−ブロモフェナントレン 、ＢｕＬ　ｉ、ＥＬｔ　Ｏ１室温、３０分；　（３２）、　ＥｔｔＯ１０℃−５ °Ｃ１２時間、４６％ｉ　（Ｃ）ＰＰＡ、１４０°Ｃ２４時間、４９％ｉ　（ｄ ）Ｄ　［ＢＡＬ−Ｈ（３当量）　、ｃＨｔ　Ｃｌ！　、−６５℃、１時間、７３ ％。
エチル　２−オキソ−２−フェナントレン−９′−イル　アセー二上１主斐Ｌ ９−フエナントレニルリチウムを０℃においてエーテル中のシュウ酸ジエチル（ ２０％の過剰）の溶液に添加することによって、α−ケトエステル（３２）を合 成した０反応混合物を引き続いて還流下に２時間加熱した。フラッシュクロマト グラフィーにより精製後、生成物は２３％の収率で単離された。
また、有利には、９−フエナントレニルリチウムを０°Ｃ〜５°Ｃにおいてシュ ウ酸ジエチル（２０％の過剰）の溶液に注意して添加し、引き続いて反応混合物 を室温において撹ｔ↑することによって、α−ケトエステル（３２）をエーテル 中で調製することができる。
乾燥エーテル（２０園ｌ）中の９−ブロモフェナントレン（５，１４ｇ、２０ミ リモル）の撹拌した溶液に、０”Ｃにおいて窒素雰囲気下に、ヘキサン中のｎ− ブチルリチウムの溶液（１６園ｌ、２２ミリモル；１．１当量ｉ１．３８モル滴 定した）を１０分かけて滴加した。
反応混合物を室温において１時間撹拌した。生ずる懸濁液を沈降させ、そして懸 濁液を注射器により除去した。残留物をエーテル（１０−１）の中に再懸濁させ た。この懸濁液を、窒素雰囲気下に、エーテル（１０（］＋１）中のシュウ酸ジ エチルの冷（０℃）溶液（３，４ｍｌ、２５ミリモル）に添加した。添加の間に 温度を０°Ｃ〜５°Ｃに維持した０次いで反応混合物を０℃〜５°Ｃにおいて２ 時間、最後に室温において２時間撹拌した。希ＨＣＩ　（１００ｍｌ；　１０％ ｖ　／　ｖ　）の添加後、水性層の酢酸エチル洗液（３Ｘ　１００ｍ１）と−緒 にし、ＮａＨＣＯ，溶液（１００ｍｌ；１モル）で中和し、水（５０＋１）で洗 浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去すると、オレンジ色 の油状物が得られ、これをベトロール（沸点４０°Ｃ〜６０°Ｃ）と共に粉砕し た。標題化合物は黄色固体として得られ、これを濾過および乾燥した（３．　５ ３　ｇ　；　６３％）；融点６７−６８°Ｃ；（実測値：Ｃ，７７，５ｉＨ，５ ，０２Ｃ，、Ｈ，，０３計算値：Ｃ，７７、７，Ｈ，５，０４％）、　ｔ、　１ ．　ｃ、Ｒｅ　（Ａ）　０゜５６、Ｒｆ　（Ｄ）０．５２；ν、、、ＣＣＨ１Ｃ １，）３０７０　（ＣＨストレッチ、芳香族）、２９９０，２９４０，２９１０ ．２８８０　（ＣＨストレンチ、アルキル）、１７３５　（ＣＯ、エステル）。
１６８０（Ｃｏ、ケトン）、１６２０．１５７５　（芳香族環）　Ｃ＠−！　； λ１．え３２Ｂ　（９８２２）、２８６　（７７８４）、２５２　（３４８４２ ）ｎｓ；δＮ　（ＣＤＣ１ｉ’、２００ＭＨ２）９．０４　（ＩＨ，ｍ。
芳香族）、８．６２　（２Ｈ，ｍ、芳香族）、８．２３　（ＩＨ，ｓ。
Ｈ９゜芳香族）、７．９２　（ＬＨ，ｄ、３Ｊ＝１．６１１ｚ、芳香族）。
７．７８−７．５９　（４Ｈ，ｍ、芳香族）、４．５１　（２Ｈ，９゜”Ｊ＝１ ．　１Ｈｚ、ＣＨｔ　）、１．４８　（３８，ｔ、’Ｊ＝７．ＩＨｚ。
ＣＨ３）、δＣ（ＣＤＣｌ２．５０ＭＨｚ　＞１８８．５　（Ｃｏ、ケトン）、 １６４゜４（ＣＯ、エステル）、１３７．２　（芳香族のＣＨ）。
１３２．８（第４芳香族）、１３０．５，１３０．２　（芳香族のＣＨ）、１２ ９．２，１２８．１　（第４芳香族のＣ）、１２８．０゜１２７．４，１２７． １，１２６．３，１２２．７，１２２．６（芳香族のＣＨ）、６２．’３　ＣＣ Ｈｔ　）、１４．０　（ＣＨ＝　）；ｍ／ｚ　（ＥＴ）２７８，２０５，１７７ ．１７６゜エチル　ビスーフェ　ントレンー９′−イル　ヒドロキシアセテ−上 第三アルコール（３３）をケトエステル成分として（３２）を使用して同様な条 件下に適切な収率で合成した。
乾燥エーテル（１０■１）中の９−ブロモフェナントレン（２，５７ｇ、１０ミ リモル）の撹拌した溶液に、０°Ｃにおいて窒素雰囲気下に、ヘキサン１！？中 のｎ−ブチルリチウムの溶液（８ｍｌ、１１ミリモル；１．１当置；１．３８モ ル滴定）の溶液を１０分かけて清々添加した。反応混合物を室温において１時間 撹拌した。この溶液を、窒素雰囲気下に、エーテル（５０ｓ＋１）中のエチル、 ２−オキソ−２−（フェナントレン−９′−イル）アセテート（２，７８ｇ、１ ０ミリモル）の冷（０°Ｃ）溶液に添加した。温度を添加の間に０°Ｃ〜５°Ｃ に維持した０反応混合物を最後に室温において２時間撹拌した。希ＨＣ１（５０ ｗｌ；　１０％ｖ　／　ｖ　）の添加後、有機層を分離し、水性層の酢酸エチル 洗液（３Ｘ　２５０ｍ１）と−緒にし、Ｎ　ａ　Ｈｃｏゴの溶液（１モル；２０ ０＋１）で中和し、水（２００＋１）で洗浄し、そして最後に硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を真空除去すると、残留物が得られた。クロロホルム／ベトロ ール（沸点４０℃〜６０°ｃ）（４：１）を使用してフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製した後、期待する生成物はＲｆ＝０．２３の物質を含有する分画 が得られた。ジクロロメタン／ベトロール（沸点４０°Ｃ〜６０°Ｃ）から再結 晶化後、白色固体が得られ、これを濾過し、そして乾燥すると、標題化合物が得 られた（２．ｌ１ｇ、４６％）；融点１８Ｂ−１８９°Ｃ；　（実測値：Ｃ，８ ３，１ｉＨ，５，２３Ｃ５ｚＨｔ　４０　ｓ計算値：Ｃ，８４，２，Ｈ，５，２ ６％）；ｔ、Ｉ、ｃ。
Ｒ，（Ｅ）０．７１　：Ｒｔ　（Ｄ）０．４８　；ν−−−（ＣＨｚ　Ｃｒｔ　 ）３６８０　（遊１ｆＯＨ）、３５１０　（Ｈ結合ＯＨ）、３０６０　（ＣＨス トレッチ、芳香族）、２９９０．２９４０　（ＣＨストレッチ、アルキル）、１ ７３５　（Ｃｏ、エステル）、１６００　（芳香族環）　ＣＴＣ−’　ｉλ、□ ３３２　（６２９）、３００　（２５０８０）、２８Ｂ　（２３５６０）、２５ ６　（１２３１２０）ｎｍ；δＮ　（ＣＤＣＩｓ　、２００ＭＨｚ）。
８、　８０−８．　６９　（４Ｈ，ｍ、芳香族）、８．５１　（ＩＨ，ｓ。
Ｈｌ　Ｏ＋芳香族）、８．４７　（ＩＨ，ｓ、Ｈ＋。、芳香族）、７．７２−７ ．４１　（１２Ｈ，ｍ、芳香族）、４．４６　（ＬＨ，ｓ、ＯＨ）。
４．４１　（２Ｈ，９，’Ｊ−１．１Ｈｚ、ＣＨｔ　）、１．１７　（３Ｈ。
ｔ、’Ｊ＝１．１Ｈｚ、ＣＨｓ　）、δｃ　（ＣＤＣＩｓ　、５０ＭＨ２）　。
１７５．７　（Ｃｏ、エステル）、１３５．０．１３１．４，１３０゜６．１３ ０．５，１３０．１　（第４芳香族のＣ）、１２９．２，１２８．２，１２７． ３，１２６，６，１２６．２，１２６．１．］２２．９，１２２．３　（芳香族 のＣＨ）、８４．３　（Ｃ，、第４）。
６２．９　ＣＣＨｔ　）、１３．８　（ＣＨｓ　）；ｍ／ｚ　（ＥＩ）３８３゜ ２０６．１７７．１７６゜ １４０℃において（３３）をポリリン酸で処理すると、環状エステル（３４）が ４９％の収率でα−エトキシ力ルポニルジアリ−ルカチオンの４π−電気的環化 を経て形成した。
（３４）の精製は副生物の形成のために困難である。フラッシュクロマトグラフ ィー後、粗製物質の再結晶化を実施することができる。
ポリリン酸（２０ｇ）を、機械的！覚はパドルを装備した３首１００１丸底フラ スコに入れた０次いでエチル（ビス−フェナントレン−９′−イル）ヒドロキシ アセテート（０，４０２５１ｇ、０．８８１ミリモル）を添加し、そして反応混 合物１４０°Ｃにおいて４時間撹拌し、引き続いて室温において一夜撹拌した０ 反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（４Ｘ５０ｓ＋１）で 抽出した。有機相をＮ　ａ　ＨＣＯｓの溶液（１モル；２Ｘ３（１＋１）で中和 し、水（３０−１）で洗浄し、そしてフラッシュクロマトグラフィーおよびＤＣ Ｍから再結晶化後、（３１）の結晶が得られ、そしてＸ線分析のために適当であ ることが証明された。
水素化ジイソブチルアルミニウム（１２，：３＋１．１２．３ミリモル；３当量 ；ＣＨｔＣＩｚ中の１モルの溶液）を、−６５℃において、蒸留した乾燥ジクロ ロメタン（２５＋１）中の１７−カルボキシエチルテトラベンゾ（ａ、ｃ、ｇ、 ｉ）フルオレン（１，７９５ｇ、４．０９８ミリモル）の溶液に添加した。温度 を添加の間に一６５°Ｃ〜−６０°Ｃに維持した０反応混合物を一６５°Ｃにお いて１時間、そして室温においてさらに１時間撹拌した。反応混合物を一３０℃ に冷却した０次いで酢酸の水溶液（５０ｍｌ；１０％ｖ　／　ｖ　）を清々添加 した。２層の分離後、水性相をジクロロメタン（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出した 。−緒にした有機相を水（７（１＋１）で洗浄し、そしてＮａ　ＨＣＯｓで中和 した。最後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、粗製 油状物が得られた（１．７ｇ）。溶離剤としてベンゼンを使用してフラッシュク ロマトグラフィーにより精製した後、Ｒｆ＝０．１４の物質を含有する分画を蒸 発させると、黄色固体が得られた。これをＣＨ，Ｃｕｔ／ベトロール（沸点４０ ℃〜６０°Ｃ）から再結晶化させると、標題化合物が黄色固体として得られた（ １．１８ｇ、７３％）；融点２０２−２０３“Ｃ；（実測値：Ｃ，９１，２；Ｈ ，４，９６Ｃ３゜Ｈ２゜０計算値：Ｃ１９０，９，Ｈ，５，０５％）；　ｔ、　 ｌ、Ｃ，Ｒｔ　（Ｆ）０．　１５゜Ｒｅ　（Ａ）０．　１８．Ｒｔ　（Ｂ）０． 　７５　；　ν１１．．　（ＣＨ，ＣＩ□　）３６００　（遊離ＯＨ）、３０６ ０　（ＣＨストレッチ、芳香族）、２９４０．２９００　（ＣＨストレッチ、ア ルキル）、１６１０．１５００（芳香族環）、１０４５　（Ｃｏストレッチ）　 ｃｍ−’；λ、、、３８０　（１０６９２）、３６８　（１１４８４）、３０２ 　（２７３２４）。
２９０　（２１７８０）、２５４　（４３５６０）ｎｍ；　δ、　（ＣＤＣＩ、 。
２００ＭＨｚ　）、８．８０−８．６３　（６Ｈ，ｍ、芳香族）、８．　２７− ８．２２　（２Ｈ，ｍ、芳香族）、７．７３−７．５６　（８Ｈ。
ｍ、芳香族）、５．０５　（ＩＨ，ｔ、３Ｊ＝４．３Ｈｚ、ＣＨ）、４゜４９　 （２Ｈ，ｄ、３Ｊ＝４．３Ｈｚ、ＣＨｔ　）、１．３１　（ＩＨ，ｓ。
ＯＨ）；δｃ　（ＣＤＣＩ３．５０ＭＨ２）、１４１．６，１３７．３゜１３１ ．４，１３０．４，１．２８．５，１２７．９　（第４芳香族のＣ）、１２７． ４，１２６．９，１２６．１．　１２５．９，１２５゜０．１２４．５，１２３ ．４　（芳香族のＣＨ）、６６．５　（ｃＨＪ。
５０．８　（ＣＨ）；ｍ／ｚ　（ＥＴ）３９６　（Ｍ”　）、３６６゜アルコー ル（３１）の結晶構造は、２つのヒドロキシル基の間の水素結合により一緒に保 持された２つの分子の存在を示す。第１図および第２図はアルコール（３１）の 結晶構造を示す、環外ヒドロキシメチル基は２つの異なる立体配置を有し、多分 これは水素結合した二量体の形成のために要求されるからである。Ｈ，とＨ，と の間の相互作用（ｄ＝２．０３オングストローム、水素のためのファン・デル・ ワールス半径＝１．２オングストローム）は分子の中の非平坦性（ｎｏｎ−ｐｌ ａｎｎａｒｉｔｙ）の程度に関係する。しかしながら、この分子は本発明の目的 に対して十分に平坦である。
この分子は、結晶構造におけるように、固定した向きと適合する場合、キラルで ある。したがって、低温の溶液中で、分子はまた、固定した向きに適合すること ができ、そしてキラルであることができる。ＣＤＣ１，中で室温における’Ｈ− ｎ、ｍ、ｒ、はトリブレッド（δ＝５．０５ｐｐ霧）ならびにダフ゛レット（δ −４，５ｐｐｍ）を示し、これらは、それぞれ、Ｈ（１７）およびメチレン基の ２つのプロトンに相当する。ｉ！からしい説明は次の通りである；フェナントレ ン環が獲得期間（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ　ｐｅｒｉｏｄ）の間に急速に振動す ることができ、そしてその結果ＣＨ，基のプロトンは磁気的に同等である（芳香 族プロトンの合致した対、例えば、Ｈ（２）およびＨ（１５）のように）。
この化合物について実施した核のオーバーハウザー実験は、メチレン基と２つの 芳香族プロトン＋（（１）およびＨ（１６）との間の密接な空間を通る相互作用 を示した。
人亀斑ユ １７−アセドキシメチルテトラベンゾ（ａ、ｃ、ｇ、Ｉ）フルオレン（３５）は 、大過剰の無水酢酸および触媒量の硫酸を使用して、アルコール（３１）から８ ０％の収率で容易に潤製された。
期待するように、アセテート（３５）は、ＰＧＣを充填したＨＰＬＣカラム（溶 離剤ＣＨＣｌ５）を通過させるとき、完全に保持された。
１７−ヒトロキシメチルテトラベンゾ（ａ、ａｃ、ｇ、ｉ）フルオレン（０，２ ０７ｇ、０．５２２ミリモル）を無水酢酸（４閤ｌ）中に溶解した。この溶液に 、２滴のＨ！ＳＯ４（２モル）を添加した０反応混合物を１時間撹拌した。標題 化合物は黄色固体として得られ、これを水（８０霞１）で洗浄し、そして真空デ シケータ−内でＰ、０％の存在下に一定重量に乾燥した（１８３．８■ｇ、８０ ％）；融点２０９−２１０°Ｃ，（実測値：Ｃ，８７，０ｉＨ，５，０８Ｃｓｔ ＨｘｚＯｔ計算４１１：Ｃ，８７，７；Ｈ，５，０２％）；ｔ、ｌ。
ｃ、　Ｒｔ　（Ａ）　０．　３２．　Ｒｔ　（Ｆ）　０．　２２　；　！’ＩＩ ＩＩＸ　（ＣＨｔ　Ｃ７）３０６０　（ＣＨストレッチ、芳香族）、１７４０　 （Ｃｏ、エステル）、１６１０，１５００　（芳香族環）、１２３０．１０４５ （ＣＯ、ストレッチ）　ｃｇ＋−’；λ、、、３８０　（１７８８５）、３６Ｂ （１９３４５）、３０２　（４５２６０）、２９０　（３６８６５）。
２５４　（７２２７１）ｎｍ；δｎ　（ＣＤＣＩ３．８０ＭＨｚ　）、８．８３ −８．　５７　（６Ｈ，ｍ、芳香族）、８．　２９−８．　１７　（２Ｈ。
ｍ、芳香族）、７．７８−７．５４　（８Ｈ，ｍ、芳香族）、５．１２（ＩＨ， む、’Ｊ＝５．５）１ｘ、ＣＨ）、４．６０　（２Ｈ，ｄ。
’Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＣＨｚ　）、１．８４　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨｓ　）ｉδ。
（ＣＤＣＩ３　、　５０ＭＨｚ　）　１７０．　７　（Ｃｏ、エステル）、１４ １゜８．１３７．０，１３１．５，１３０．４．１２８．６，１２８゜０（第４ 芳香族のＣ）、１２７．４，１２６．８，１２６．１，１２６．０，１２５．０ ，１２４．９，１２３．５，１２３．３　（芳香族のＣＨ）、６７．９　（ＣＨ ｚ　）、４７．１　（ＣＨ）、２０．７（ＣＨｓ　）；ｍ／ｚ　（Ｅｌ）４３Ｂ 　（Ｍ’　）、３７８，３６４゜実力ｕ１先 １７−ヒドロキシメチル−−ベンゾ　ａ　ｃ−」よ」１１西ｊｙンのクロロホル メート クロロホルメート（３７）は次の反応順序により合成される：アルコール（３１ ）をＮ、　Ｎ’−ビス−トリメデルシリル尿素（２゜５当量）で処理すると、対 応するトリメチルシリルエーテル（３９）が得られ、次いで後者をホスゲンと反 応させる。再結晶化の後、純粋な生成物が２１％の収率で得られる。
（ａ）Ｎ、Ｎ’−ビス−トリメチルシリル尿素（２，５当３１）、Ｃｔｉｔｃ＋ ｔ、還流、３時間、８１％；　（ｂ）ホスゲン（７，５当量）、ＣＨ□Ｃ１，、 還流、２時間、２１％。
１７−　トリメチルシリル　オキシメチルテトラベンゾ　ａＣｌ　フルオレン　 ３９ ジクロロメタン（２閤ｌ）中の１７−ヒトロキシメチルテトラベンゾ（ａ、ｃ、 ｇ、ｉ）フルオレン（０，０５ｇ、０．１２６ミリモル）およびＮ、Ｎ’−ビス −トリメチルシリル尿素（３２，３ｍｇ、０．１５８ミリモル；２．６当量）の 溶液を還流下に３時間加熱した。沈澱した尿素を濾過し、そしてジクロロメタン （２Ｘ１ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空除去すると、残留物が得られた。湿った フラッシュクロマトグラフィー（ベンゼン／ベトロール（沸点４０°Ｃ〜６０℃ ）（７５：２５））により精製すると、標題化合物が得られた（４７．８ｍｇ、 ８１％）；融点１３０−１３１°Ｃｉ（実測値：Ｃ９８４，２；Ｈ，６，０６Ｃ ３３ＨｚｓＯ５ｉ計算値：Ｃ，８４，６；Ｈ，５，９８％）；　ｔ、１．ｃ、Ｒ ｅ　（Ｆ）０．５Ｂ、Ｒｔ　（Ａ）０．５１．Ｒ，（Ｇ）０．７６　；δＩＩ　 （ＣＤＣＩｓ　、８０ＭＨ２）　８゜８６−８．　６２　（６Ｈ，ｍ、芳香族） 、８．４９−８．３７　（２Ｈ。
ｍ、芳香族）、７．７９−７．５１　（８Ｈ，ｍ、芳香族）、５．１１　（ＩＨ ，ｔ、’Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＣＨ）、４．１３　（２Ｈ，ｄ。
３Ｊ＝５．３Ｈｚ、ＣＨｔ　）、０．４　（９Ｈ，ｓ、３ＸＣＨ３）；δ。
（ＣＤＣＩ、、６７Ｍ）Ｉｚ　）１４３．４，１３６．５，１３１．４゜１３０ ．３，１２９．０．１２８．１　（第４芳香族のＣ）、１２７゜４．１２６．５ ．１２５．９，１２５．８，１２５．６，１２４゜９．１２３．５，１２３．０ 　（芳香族のＣＨ）、６７．２　（ＣＨ，）。
５１．４　（ＣＨ）、−１，０（３ＸＣＨ３）；ｍ／ｚ　（Ｅｌ）４６Ｂ　（Ｍ ”　）、３７８，３６４゜ １７−テトラベンゾ　ａ　Ｃｉ　フルオレニルメチルクロロホルメート　３７ ジクロロメタン（５ｓ＋１　）中の１７−（１−リメチルシリル）オキシメチル テトラベンゾ（ａ、ｃ、ｇ、ｉ）フルオレン（０，１７７ｇ、０．３８ミリモル ）の溶液に、ホスゲン（１，５■１，２．９ミリモル；７．５当量；１．９３モ ル、トルエン中）を添加した０反応混合物を還流下に２時間加熱し、次いで窒素 雰囲気下に室温において４８時間撹拌した。溶媒を真空除去すると、標題化合物 は黄色固体として得られ、これをジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶化し た（３６．９−ｇ、２１％）：融点１８Ｅｌ−１８９℃；（実測値：Ｃ，８０， ９；Ｈ，４，２９；Ｎ、　０．４５　Ｃ，Ｈ＋ｗＯ＊　ＣＩ針算ｗ：ｃ、ａｔ、 １；Ｈ，４，１４％）；ν１１．．　（ＣＨ！　Ｃ＋ｚ　）３０６０　（ＣＨス トレッチ、芳香族）、１７７５　（Ｃｏ、クロロホルメー））、１６１０，１５ ００　（芳香族環）、１１６０．１１４０　（ＣＯストレッチ）ｃｍ−’Ｈδｖ ｔ　（ＣＤＣＩｓ　、２００ＭＨ２）　８゜７９−８．６０　（６Ｈ，ｍ、芳香 族）、８．２０−８．１５　（２Ｈ。
ｍ、芳香族）、７．７６−７．５７　（ＯＨ，ｍ、芳香族）、５．１７　（ＩＨ ，ｔ、３Ｊ＝５．７Ｈｚ、ＣＨ）、４．７７　（２Ｈ，ｄ。
”Ｊ＝５．７Ｈｚ、ＣＨｚ　）；ａｃ　（ＣＤＣＩｓ　、５０ＭＨ２）１５０゜ ５（ＣＯ、クロロホルメート）、１４０．３，１３７．２，１３１゜６．１３０ ．５，１２８．２，１２７．７　（第４芳香族のＣ）、１２７．５，１２７．０ ，１２６．３，１２６．２，１２５．１，１２４．５，１２３．５，１２３．４ 　（芳香族のＣＨ）、７４．６（ＣＨ□）、４６．５　（ＣＨ）。
裏施勇工 Ｔｂｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＨはアルコール（３１）からｐ−ニトロフェニルカー ボネート（４１）を経て合成した。
（ａ）バラ−ニトロフェニルクロロホルメート−ジメチルアニリン（１当量）、 ＣＨ□Ｃｒｔ、室温、７２曹キ間、Ｎ、Ｎ’−ジメチルアニリン（２当ｌｔ）　 、Ｃ１，Ｃ１，、室温、２４時間、７９％；　（Ｃ）パラ−トルエンスルホン酸 （０，３当量）、ＣＨｔＣＩｚ、還流、５時間、９０％。
商業的に入手可能なバラ−ニトロフェニルクロロホルメ−ト当量）をアルコール （３１）およびＮ，Ｎ’　−ジメチルアニリンと反応させると、混合カーボネー ）（４１）が８０％の収率゛ご得られ。
た、この物質を引き続いてグリシンｔｅｒｔーブチルエステルのアセテート塩と ２当量のＮ，Ｎ’　−ジメチルアニリンの存在下に反応させると、保護されたグ リシンｔ−ブチルエステル（４２）（７９％）が得られた．後者をｐ−トルエン スルホン酸により還流するＤＣＭ中で簡単に加水分解すると、所望の酸（３６） が９０％の収率で得られた。これはアルコール（３１）に基づいて５７％の全体 収率での適度に塩基性の条件を用いてのＴｂｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＨの容易な合 成である。
１７−テトラベンＶ’　ａ　ｃ　ｉ　フルオレニルメチルー　−ニトロフェニル カーボネート　４１ ジクロロメタン（　２　ｓｏｌ）中の１７−ヒトロキシメチルテトラベンゾ（ａ ，ｃ，ｇ，ｉ）フルオレン（０．０５ｇ，０．１２６ミリモル）およびｐ−ニト ロフェニルクロロホルメート（３５．５ｍｇ、０。
１７５ミリモル；１．４当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアニリン（１６μ ｍ，０．１２６ミリモル）を添加した．反応混合物を窒素雰囲気下に室温におい て２４時間撹拌した．さらにｐ−ニトロフェニルりロロホルメート（４５ｍｇ， ０．２２３ミリモル；１．７当量）を添加し、そして室温においてさらに４８時 間撹拌することによって、反応を完全に推進した．溶離剤としてトルエンを使用 してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、Ｒｆ＝０．　２９の物質 を含有する再分が黄色油状物として得られた。ベトロール（沸点４０°Ｃ〜６０ ℃）中で粉砕すると、標題化合物は黄色固体として得られた（５６．６５謹ｇ、 ８０％）；融点１３９−１４０°Ｃ；（実測値：Ｃ，７７、７　；Ｈ，３．９４ 　；Ｎ，２．２９　ＣｘｔＨｔｘＮｏ，計算値：Ｃ，７９．１　；Ｈ．４．１０ 　、Ｎ，２．４９％）；ｔ．１．ｃ．Ｒｔ　（Ｃ）０．２９，Ｒｅ　（Ａ）０． １６；νａｍ＊（ＣＨｔ　Ｃｌｇ　）３０６０　（ＣＨストレッチ、芳香族）、 ２９６０。
２９３０、２８８０　（ＣＨストレッチ、アルキル）、１７７０　（ＣＯ、カー ボネート）、１６２０，１６００．１４９５　（芳香族環）。
１５３０、１３５０　（共役ニトロ−ＮＯｘ　）、１２１５　（Ｃｏストレッチ ）、８６０　（ＣＨ曲がり、ｐ−置換）　ｃｍ−’　；λ．．．３６６（２００ ３５）、３０１　（５２０９２）、２８９　（４８０８５）。
２６０　（８５７５１）、２５２　（８８９５７）ｎｍ；　δＮ　（ＣＤＣｌ２ 。
２００ＭＨｚ　）８．７９−８．７６　（４Ｈ，ｍ，芳香族）、８．６１−８． ５７　（２Ｈ，ｍ，芳香族）、８．３３−８．１６　（２Ｈ，ｍ。
芳香族）　、７．　９　１　（２Ｈ，　ｄ，　ＪＡｓ＝８．　９Ｈｚ，　Ｐ　ニ トロフェニル）、７．７６−７、５６　（８Ｈ，ｍ，芳香族）、６．　６４　（ ２Ｈ，ｄ，ＪＡＩ＝８．９Ｈｚ．Ｐ　−’トロフェニル）、５．１４　（ＬＨ。
ｔ，　３Ｊ＝４．　７Ｈｚ，ＣＨ）、４．　９６　（２Ｈ，　ｄ，　’Ｊ＝４． 　７Ｈｚ．　ｃＨｚ　）　；　δｃ　（ＣＤＣＩｓ　、５０ＭＨｚ　）１５４． 　９　（Ｃｏ、カーボネート）、１５１．　６　（第４芳香族のＣ，・）、１４ ４．９（第４芳香族のＣ，、）、１４０．３，１３７．４，１３１．５，１３０ 、４，１２８．３，１２７．７　（第４芳香族のＣ）、１２７。
４、１２７．　０，　１２６．　２，　１２５．　１，　１２４．　７，　１２ ４。
］、、１２３．５，１２１．２　（芳香族のＣｌ（）、１２５．　３　（芳香族 のＣＨｒ．　ｈｎ　、１　２　１．４　（芳香族のＣＨ．・、・）、７１．　２ ＣＣＨｔ　）、４６．８　（ＣＨ）；ｍ／ｚ　（Ｅｌ）３７８，　１３９。
４４　ｉ　（ＦＡＢ）５６　１　（Ｍ”　）、３７９．　ＨＲＭＳ　５６１．　 １５　７　５　９、Ｃ，、Ｈ！３ＮＯ，計算値：ｓｏｌ．１５７６１　（、°． ）＜１ｐｐ”　ｅ Ｎ，−１７−テトーベンゾ　ａ　ｃ　−ＬＬフルオレニルメ上土ンカルボニルグ リシンｔｅｒｔ−ブチルエステ１１皿ジクロロメタン（１．　５ｓ＋Ｉ）中の１ ７−テトラベンゾ（ａ，ｃ。
ｇ，ｉ）フルオレニルメチル−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（３９．２１１ ｇ，０．０７ミリモル）およびグリシンｔｅｒｔーブチルエステルアセテート塩 （１４．７ｍｇ，０．０７７ミリモル；１。
１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアニリン（１８μＩ，０。
１４ミリモル；２当量）を添加した．反応混合物を室温において窒素雰囲気下に ７２時間撹拌した．水（１０＋１）を添加しそしてＫＨＳｏ．（２モル、　ｐＨ ＝　１　）で酸性化した後、反応混合物をジクロロメタン（３Ｘ１５閣Ｉ）で抽 出し、水（３　Ｘ　２　０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した ．溶媒を真空除去すると、オレンジ色の油状物が得られ、これをエーテル中で粉 砕した．黄色固体が得られ、これを濾過し、ベトロール（沸点４０℃〜６０°Ｃ ）で洗浄し、そして乾燥すると、標題化合物が得られた（３０．６ｍｇ、７９％ ）；融点１７０−１７１”Ｃｉ（実測値：Ｃ，　７９．　７　；Ｈ，　５．　５ １　ｉＮ，　２．　３　３　Ｃｓｔｌ（３＋ＮＯａ計算値：Ｃ，８０．３ｉＨ， ５．６０ＷＮ，２．５３％）；　ｔ，１．ｃ．Ｒｖ　（Ｈ）０，７９，Ｒｅ（１ ）０．９５；ν．．．（ＣＨｔ　Ｃｌｇ　）３４４０　（第２アミドＮＨ）、３ ０６０　（ＣＨストレッチ、芳香族）、２９４０　（ＣＨストレッチ、アルキル ）、１７２５　（Ｃｏ、ウレタン、エステルおよびアミドＩ）、１６００．１５ ００　（芳香族環）、１５２０　（アミドＩｔ）、１３４０　（ＯＨ結合）ｃｍ −’．１２２０．１１６０．１１１０（Ｃｏストレッチ）、８６５．８５０　（ 平面外のＣＨ結合）；λ．．。
３８４　（１６３２３）、３６７　（１７６５６）、３０２　（４２６４１）、 ２９０　（３４３１３）、２６２　（６２２９６）ｎｓ＋；　δ，Ｉ　（ＣＤＣ Ｉｓ　、８０ＭＨｚ　）８．８５　８．６０　（６Ｈ，ｍ，芳香族）。
８、３９−８．２８　（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．８１−７．５６（８Ｈ，ｍ， 芳香族）、５．２７　（ＩＨ，ｔ，　”Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ）。
４、　９８　（ＩＨ．　ｓ広，　ＮＨ）、４．　６１　（２Ｈ，　ｄ，　”Ｊ＝ ６Ｈｚ。
ＣＨｚ　）、３．７４　（２Ｈ，ｄ，　３Ｊ＝６［１ｚ，ＣＨｚグリシン）。
１．４４　（９Ｈ，ｓ、ＣＨｓ　Ｘ３）；δ、（ＣＤＣ１，，５０ＭＨｚ）１６ ８．７　（Ｃｏ、エステル）、１５６．１　（Ｃｏ、ウレタン）。
１４１．９．　１３６．７．　１３１．５．　１３０．３．　１２８．７゜１２ ７．９（第４芳香族のＣ）、１２７．４，１２６，８，１２６゜０、　１２５． ８．　１２５．３．　１２４．９．　１２３．５．　１２３゜１（芳香族のＣＨ ）、８２．０　（第４Ｃ，ＣＭｅｓ　）、６９．０（ＣＨ，）、４７．５　（Ｃ Ｈ）、４３．２　（ＣＨＩ　、グリシン）。
２７．９　（ＣＨ，Ｘ３）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）５５３，３７９．ＨＲＭＳ　５ ５３．２２５２７．Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、計算値　５５３．２２５２９　（、’、 ）　＜　１ｐｐｓ　＊Ｎ、−１７−−トーベンゾ　ａ　Ｃｉ　フルオレニルメト キシカルボニルグリシン　Ｔｂｆｍｏｃ　ＧＬＹＯＨ３６ジクロロメタン（１５ ｍｌ）中のＮ、−１７−テトラベンゾ（ａ。
ｃ、ｇ、ｉ）フルオレニルメトキシカルボニルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステ ル（０，３９２ｇ、０．７０８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（３９ ，２ｍｇ、０．２０６ミリモル）の溶液ヲ還流下に４．５時間加熱し、その間に 沈澱が生成した。この沈澱を濾過し、ジクロロメタン（２Ｘ　１５ｍ１）で洗浄 し、そして乾燥すると、標題化合物が得られた（３１９Ｂ、９０％）；融点２４ ０−２４１℃；　（実測値：Ｃ，？７．　７；Ｈ，４，５ｉＮ、２．　ＯＣｓ５ Ｈｚ　ｓ　Ｎ　Ｏ４計算値：Ｃ，７９，７，Ｈ，４，６３；Ｎ、２．８２％）； ｔ、ｌ、Ｃ０Ｒｅ　（Ｈ）０．５６．Ｒｆ　（１）０．８０；ν１１．１Ｉ（Ｋ Ｂｒ　ｄｉｓｃ）３３２０　（ＮＨストレッチ）、３０６０　（ＣＨストレッチ 、芳香族）、１７３５　（Ｃｏ、酸）、１７１０　（Ｃｏ、ウレタン）、１６８ ０　（アミドＩ）、１５４０　（アミドＩ［）、１６１．０．１５００（芳香族 環）、１４３５　（ＣＨ変形、アルキル）。
１３１０（ＣＨ曲がり）、１２６０，１２４０．１１７５，１１６０゜１０４０ （ＣＨストレッチ）、１０００．７４５，７２０　（平面外のＣＨ曲がり）ｃｍ −’；λ、、、３Ｂ２　（２１７４４）、３６Ｂ　（２３２９７）、３０３　（ ５５９１３）、２９１　（４５０４１）、２６４（８２００５）、２５５　（８ ８８３９）ｎ＋１６Ｍ　（ｄ−ジオキサン、２００ＭＨｚ　）、９．０５−８． ９７　（４Ｈ，２ｘｄ、芳香族）、８゜８３　（２Ｈ，ｄ、３Ｊ＝１．８１ｔｚ 、芳香族）、８．６４　（２Ｈ，ｄ。
’Ｊ＝７．　８Ｈｚ、芳香族）、７．　９５−７．　７４　（８Ｈ，ｍ、芳香族 ）、　６．５３　（ＩＨ，ｔ、５Ｊ＝ｓ、　８Ｈｚ、　ＮＨ）、　５．６１（Ｉ Ｈ，ｔ、３Ｊ＝ｓ、１１２．ＣＨ）、４．７８　（２Ｈ，ｄ、”Ｊ−５，１Ｈｚ 、ＣＨｚ　）、３．９６　（２Ｈ，ｄ、”Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＣＨ８グリシン）； δｃ　（ｃ＋−ジオキサン、５０ＭＨ２）１７０．６（Ｃａ２酸）、１５６．２ 　（Ｃｏ、ウレタン）、１４２．５，１３６、２．　１３１．３．　１３０．０ ．　１２Ｂ、　７．　１２７．７　（第４芳香族のＣ）、１２７．０．１２６． ５，１２５．６，１２５．４゜１２４．５，１２３．３，１２２．８　（芳香族 のＣＨ）、６８．３（ＣＨＩ　）、４７．６　（ＣＨ）、４１．５　（ＣＨ，、 グリシン）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）４９７，３９７．ＨＲＭＳ　４９８．　１７０ ５３゜Ｃｓ５ＨｔａＮＯａ計算値　４９８．１７０５２　（、’、）＜１ｐｐ− 、ＨＰＬＣ：カラム（ＲＰｌＢ）、溶媒：Ａ（Ｈ□Ｏ／ＴＦＡ（０，１％））。
Ｂ　ＣＣＨ，ＣＮ／ＴＦＡ　（０，１％））；条件：Ｂ（７５％）、Ａ（２５％ ）　；　λ　＝２２９ｎｍ、ＡＵＦＳ＝２　ｏｒ　λ　＝３６８ｎｍ。
ＡＵＦＳ＝１　ｉ流速：１ｍｌ／分；注入：２５μｍ、Ｃ＝Ｌ、３ｍｇ／ｌ（ジ オキサン／水（１：１））、保持時間＝５．４分。
皇隻■旦 閏租査爪 すべての保護されたアミノ酸誘導体はノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ）から購入し、そしてＬ−立体化学構造を有した。
固相ペプチド合成はアプライド・ハイオシステムス（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓ ｙｓｔｅｍｓ）４３０Ａペプチド合成装置で実施した。
使用したＤＭＦはラスバーン・ケミカルス・リミテッド（Ｒａｔｈｂｕｒｎ　Ｃ ｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｌｔｄ、）により供給された（ペプチド合成等級）、各配列 の第１残基（すなわち、Ｃ末端の残基）を合成装置の外部でＰ−アルコキシベン ジルアルコール樹脂にカップリングした。負荷した樹脂の小さい試料を脱保護し 、そしてＦｍｏｃ−ペプチドの場合において３００ｎｍおよびＴｂｆｍｏｃ−ペ プチドの場合において３６４０鋤におけるＵＶにより生成したオレフィンを定量 的にチェックすることによって、カップリングの程度を決定した。各残基を、第 １に対称無水物法により、そして第２にＨＯＢｔ活性エステル法（「二重カップ リング」）により２回（２当量）カップリングした（ただしＡｒｇ、Ａｓｎ、Ｇ ｌｎはＨＯＢ　ｔエステルを経て二重カップリングし、そしてＧｌｙは対称無水 物を経て１回カップリングした（４当量））。予備形成した対称無水物はＦｍｏ ｃ−アミノＭ（ｌミリモル）およびＤＩＣＩ　（０，５ミリモル）から１５分の 活性化時間で調製し、そしてＨＯＢ　ｔエステルはＦｍｏｃ−アミノ酸（０，５ ミリモル）、ＤＩＣＩ　（０，５ミリモル）およびＨＯＢｔ　（０，５ミリモル ）から３０分の活性化時間で調製した。カップリング反応は３０〜６０分かけて 実施した。未反応のアミノ酸官能性のキャンピングはＤＭＦの中で無水酢酸およ びピリジンを使用して６分間実施した。Ｆｍｏｃ−ペプチド−樹脂の脱保護は、 ＤＭＦ中の２０％のピペリジンの溶液を使用して１２分の期間（５＋３＋３＋１ 分）かけて達成した。樹脂を各サイクルの終わりにおいてＤＭＦでよく洗浄した 。カップリングのおおまかなモニターとして、脱保護工程からの生成物の溶液を 紫外線検出器（３１３ｎｍ）を通して供給し、そしてその吸収を記録して１連の ピークを得た。ペプチドを樹脂から除去しかつ側鎖の保護基を同時に切り放すこ とは、トリフルオロ酢酸／水／スカベンジャー（９５：５：５）の混合物を使用 して２〜３分間実施した。Ｎ・−保護されたペプチドのクロマトグラフィーは、 ガラスカラムの中でグラファイト化炭素（ＰＧＣ２２０−２２４；　１５８−１ ８０ｐｍ、　１００ｍ’　／ｇ）を使用して実施した。ＨＰＬＣは、ウォーター ズ（Ｗａｔｅｒｓ）系で、調製的分離のためにＡＢＩアクアボアＰｒｅｐｌＯＣ −１８３００オングストローム　粒子サイズ２０μｍの球形シリカ（１０■のＴ ＤＸ２５０ｎｍ）カラムおよび分析的分離のためにＡＢＩ　ＲＰ　１Ｂアクアボ アＯＤ　３００　７μｍの球形シリカ（４゜６■−のＩＤｘ２２０ｎｓ）カラム を使用して実施した。溶媒Ａ（水中の０．１％のＴＦＡ）と溶媒Ｂ（アセトニト リル中の０．１％のＴＦＡ）との間の勾配を、括弧内に特定するように、使用し た。流速は分析用ＨＰＬＣについて１ｍｌ／分および調製用ＨＰＬＣについて５ １７分であった。試料の溶出は２１４ｎ−における紫外線吸収によりモニターし た。沸騰する塩酸中で１１０°Ｃにおいて１８〜３６時間密閉した管の加水分解 を実施した後、アミノ酸分析はＬＫＢ４１５０アルファアミノ酸分析装置で実施 した。
ニ一旦且■丘底 保護された樹脂結合ペプチドＦｍｏｃ　５ｅｒ（０’Ｂｕ）Ｍｅｔ　Ｖａ　Ｉ　 Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　（ＯＬＢｕ）（４３）をペプチド合成装置で直交法を使用して 調製した。Ｆｍｏｃは各アミノ酸のアミン官能基の一時的保護のために使用し、 そして各カップリングの前にＤＭＦ中の２０％のピペリジンの溶液で除去した。
セリンの側鎖の官能基をｔ−ブチル基で保護した。カップリングの手順は対称無 水物および引き続＜　ＨＯＢ　ｔエステルのカップリングを包含した。無水酢酸 およびピリジンを使用して、未反応のアミノ官能基をアセチル化した。メリフィ ールド樹脂をリンカ−としてｐ−アルコキシベンジルアルコール基とともに使用 した。
Ｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　５ｅｒＯＨ（４４）は、 樹脂結合ペプチド（４３）から下に概説する１系列の反応を経て合成した。
塩基性条件下にＦｍｏｃ基を脱保護した後、ペプチドのアミノ末端をジオキサン 中のＦｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＨにその対称無水物（３当量）を経て８８％のカンプ リング効率でカップリングした。樹脂からのへキサペプチドの切り放しおよびｔ ｅｒｔ−ブチル基の除去は、ＴＦＡを使用して、カナオンスカベンジャーとして エチルメチルサルファイドおよびアニソールの存在下に実施した。溶媒を真空除 去した後、ペプチドを最終的にエーテルで沈澱させ、濾過し、そして乾燥した。
ＨＰＬＣを使用する精製はジオキサンを使用して実施し、ここでペプチドはほぼ １．　５−ｇ／ｍｌで可溶性であった。質量スペクトルにより示されるように、 調製用ＨＰＬＣはペプチド（４４）ならびに微量のスルホキシド誘導体を与えた 。ペプチドの同定は質量スペクトルおよびアミノ酸分析により確証した。
樹脂結合ペプチドＦｍｏｃ　５ｅｒ（０’Ｂｕ）Ｍｅｔ　ＶａｌＬｅｕ　Ｓｅｒ 　（０’　Ｂｕ）（１３０，５ｍｇ、０．０５ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（５ｍｌ　）中で２０％のピペリジンの溶液中で超音波処理し、次い で濾過し、そして最後にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび ジオキサンでよく洗浄した。Ｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　０Ｈ（８９，２ｍｇ、０．３ミ リモル；６当量〕をジオキサン中に溶解した；次いで１．３−ジイソプロピルカ ーポジイミド（４７μｌ、０．３ミリモル；６当量）を添加し、そして反応混合 物を５分間超音波処理した０次いで、この溶液をジオキサン（１■ｌ）中で前以 て膨潤した樹脂結合ペプチドに添加した。
反応混合物を４．５分間超音波処理した。樹脂結合ペプチドを濾過し、ジクロロ メタン、エーテルで洗浄し、そして乾燥した（１２９゜８■ｇ）；生成物の樹脂 の官能性（ミリモル／ｇ）：Ｑ、３３４、樹脂の負荷／カップリング百分率：８ ８；Ａｓ。。、、＝０．７６（樹脂−ペプチド：２．５Ｓ／＋ｇ）。樹脂−ペプ チド（１２６，１ｍｇ、０゜０４２ミリモル）、アニソール（０，２５ｍ１）　 、エチルメチルサルファイド（０，２５ｍ１）および水Ｃ０，２５−１）の混合 物に、トリフルオロ酢酸（１０ｓ＋１）を添加した０反応混合物を２時間超音波 処理した。樹脂を濾過し、トリフルオロ酢酸（２Ｘ１ｍｌ）およびクロロホルム （４■ｌ）で洗浄した。溶媒を真空除去すると、残留物が得られた。ペプチドを エーテルの添加により沈澱させ、エーテルで洗浄し、そして乾燥した（４２．７ ｍｇ）；　（実測値：５ｅｒｔ　１゜９０、ＧＩｙ＋　１．０５．Ｖａｔ、　０ ．９９．Ｍｅｔ、　１゜０２、Ｌｅｕ、　１．０１）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）８５ ３，８３７゜８１５　（ＭＨ”　）、ＨＲＭＳ　８１５．３６４８Ｂ、Ｃｘ、Ｈ ｓｓＮｈＯ＋　＋　Ｓ　＋計算値：　８１５．３６４９２　＜−’−）＜ｌｐｐ ｍ、ＨＰＬＣ：カラムＲＰ１Ｂ、溶媒：Ａ　（Ｈ，Ｏ／ＴＦＡ　（０，１％）） 、ＢＡ（１０％）；λ＝２２９ｎｓ；ＡＵＦＳ＝０．２　；流速：１ｍ！／分； 注入：２５μｌ　（Ｃ＝０．４−ｇｌｏ、５■ｌ　（ジオキサン））；保持時間 ：１４．２分。
ｂ、Ｔｂｆｍｏｃ　ＧＩ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　ＬｅｕＳｅｒ　ＯＨの八 次いで、Ｔｂｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ｖａｔ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　０ Ｈ（４５）を、樹脂結合ペプチド（４３）から同様な方法により調製した。
Ｔｂｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＨをジオキサン中で８０％のカップリング効率でカッ プリングした。ペプチドの樹脂からの除去およびも一ブチルの切り放しは同一の スカベンジ中−の存在下にＴＦＡで実施した。ペプチドを最後にエーテルで沈澱 させ、濾過し、そして乾燥した（６９％の収率）。
ペプチドを前記のようにして精製した。ジオキサン中の粗製ペプチドの新鮮な溶 液はＨＰＬＣ上で１つのピークを与えるが、放置（３０分）すると、同一溶液は 所望のペプチドおよびスルホキシド誘導体に相当する２つのピークを与えた。メ チオニンのスルホキシドへの容易な酸化は、ジオキサン中の過酸化物の存在のた めであろう、Ｕ／４製用ＨＰＬＣによるこれらの２つのペプチドの分離後、これ らの帰属が質量スペクトル（ＭＨ”およびＭＨ＋１６”）およびアミノ酸分析に より確証された。
樹脂結合ペプチドＦｍｏｃ　Ｓｅｒ　（０’　Ｂｕ）Ｍｅｔ　ＶａｌＬｅｕ　Ｓ ｅｒ　（ＯｔＢｕ）（６５，３ｍｇ、０．０２５ミリモル）をＤＭＦ　（５■ｌ ）中で２０％のピペリジンの溶液中で超音波処理した０次いで樹脂結合ペプチド を濾過し、そして最後にＤＭＦ、ジクロロメタンおよびジオキサンでよく洗浄し た。、Ｔｂｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　０Ｈ（７４，５霧ｇ、０．１５ミリモル；６当量 ）をジオキサン中で３０分間超音波処理した０次いで１．３−ジイソプロピルカ ーポジイミド（２３，５μｌ、０．１５ミリモル；６当量）を添加し、そして反 応混合物を５分間超音波処理した。次いで、この溶液をジオキサン（１■ｌ）中 で前以て膨潤した樹脂結合ペプチドに添加した。
反応混合物を５時間超音波処理した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン、エーテル で洗浄し、そして乾燥した（５８．　３＋ｗｇ）　；生成物の樹脂の官能基（ミ リモル／ｇ）：０，２Ｂ、樹脂の負荷／カップリング百分率二８０；Ａｓ。・、 、＝０．４３（樹脂−ペプチド：０．８５ｍｇ）、樹脂結合ペプチド（５７，３ ｍｇ、　０．　０１６ミリモル）、アニソール（０，２５■１）、エチルメチル サルファイド（０，２５１）および水（０，２５■ｌ）の混合物に、トリフルオ ロ酢酸（５■ｌ）を添加した０反応混合物を２時間超音波処理した。樹脂を濾過 し、トリフルオロ酢酸（１■ｌ）およびクロロホルム（４■ｌ）で洗浄した。
溶媒を真空除去した。残留物をエーテル中で粉砕すると、所望のペプチドが黄色 固体として得られ、これを濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した（１７． ２ｍｇ、６９％）；（実測値：５ｅｒｚ　１゜８．Ｃ；ｌｙ＋　０．０８．Ｖａ ｌ、　１．００．Ｍｅｔ、ｏ、９６、Ｌｅｕ＋　１．００　；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ ）１０５３．１０３７゜１０１０１５（′″）、ＨＲＭＳ　１０１５．４２７６ １．Ｃ，、Ｈ，。
Ｎ＆０ＩＩＳｌ計算値：１０１５．４２７５２　＜、’−＞＜ｌｐｐｍ、ＨＰＬ Ｃ：カラムＲＰ１Ｂ、溶媒：Ａ（ＨよＯ／ＴＦＡ（０，１％））；Ａ（５％）； λ＝２２９ｎｍ；ＡＵＦＳ＝１　ｉ流速：１■Ｉ／分；注入：２５μｍ　（Ｃ＝ Ｏ，：ｌ’＋ｇ１０．２■Ｉ（ジオキサン））；保持時間：動 Ｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＨおよびＴｂｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＨの両者の保持時間を 、グラファイト化炭素を充填したカラムで比較した。
ジオキサン中のＦｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＨ（１０，２ｍｇ、３４．３μモル）の溶 液をＰＧＣ（１，５ｇ）を充填した直径６ｓａＯカラムに負荷した。この化合物 を完全に溶出するために、１５−１のみのジオキサンを必要とした（ｔ、１．ｃ 、によりモニターして）、対照的に、Ｔｂｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＨ（１０，２ｍ ｇ、２０．５μモル）を同一条件下に負荷したとき、この混合物は最初の３５− １でまったく溶出されなかった。事実、この化合物を溶出するために必要なジオ キサンの合計の体積は３００＋１であった。
次いで、Ｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　ＬｅｕＳｅｒ　０Ｈ（４ ４）のグラファイト化炭素のカラム上の挙動をＴｂｆｍｏｃ誘導体（４５）と比 較した。全体の保持時間を増加するために、ジオキサン／水（２：１）の混合物 を使用して両者のペプチドを溶出した。ジオキサン／水（２：１）の混合物中の Ｆｍｏｃヘキサペプチド（９，２ｍｇ、１１．３μモル）の溶液をカラム上に負 荷した後、ペプチドは７５−１のこの溶媒混合物で完全に溶出された。対照的に 、Ｔｂ　ｆｍｏ　ｃ誘導体（１０，５ｍｇ、１０．３μモル）は最初の８０ｍ１ の溶媒でまったく溶出されず、引き続いてカラムから非常にゆっくり溶出された 。
ｄ、　Ｔｂｆｍｏｃの ペプチドからのＴｂｆｍｏｃ基の脱保護を、まだグラフディト化炭素のカラム上 に保持されている間に実施した。
脱保護はジオキサン／水（２：１）の混合物中の２０％のピペリジンを使用して 実施した。これらの条件下に、Ｔｂｆｍｏｃへキサペプチドは完全に脱保護され た。遊離ペプチド（ＨＧｌｙ　ＳｅｒＭｅｔ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　０Ｈ（ ４６））を溶出し、そしてｔ、１．Ｃ，によりニンヒドリンを使用してモニター してアミン分画を明らかにした。生成物の引き続く分出は簡単であった；ピペリ ジンおよび溶媒を真空除去し、そしてペプチドをエーテルで沈澱させ、濾過し、 そして乾燥した（８５％）、質量スペクトルは、ペプチド（ＭＨ”　）およびス ルホキシド誘導体（ＭＨ１６”）の両者の存在を示した。アミノ酸分析はこのペ プチドの組成を確証した。
グリシル−セリル−メチオニル−バリル−ロイシル−セリン、Ｈ旦土ｌ−】」ｒ 　Ｍｅｔ　Ｖａｔ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　αｌ　４６Ｊ−ジオキサンおよび水（２： １μｌ５ｍｌ）の混合物中のＴｂｆｍ。
ｃ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　０Ｈ（２９，２ｍｇ； ２Ｂ、８Ｈモル）の溶液を、グラファイト化炭素（４ｇ）を充填した直径９■の カラム上に負荷した０次いで、このカラムをジオキサンおよび水（２：　１　； 　６０ｍ１）の混合物で溶出した。このカラムをジオキサンおよび水（２：　１ 　；　２０ｍ１）中の２０％のピペリジンで溶出することによって、脱保護を実 施した。このペプチドを含有する分画（ｔ、１．Ｃ，によりモニターした、Ｒｆ ＝Ｏ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣＩｓ　／ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（１：　９　：　０．５）にニ ンヒドリンを使用する）を−緒にし、そして蒸発させると、残留が得られた。こ のペプチドをエーテルで沈澱させ、濾過し、そして乾燥した（１４．５ｍｇ、８ ５％）；（実測値：５ｅｒｚ　１．９２．Ｇｌ）’＋　０．９８．Ｖａｌ＋　１ ．０３．Ｍｅｔ＋　０．８７．Ｌｅｕ、　１．０２　；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）６０ ９，５９３　（ＭＨ’　）、ＨＲＭＳ　５９３．２９６８９．Ｃ，、Ｈ，、Ｏ， Ｎ、Ｓ計算値：５９３゜２９６８５　（、’、）＜ｌｐｐｍ。
最後に、テトラヘンゾフルオレンのオレフィンまたはそのピペリジン付加物、脱 保護からの副生物をカラムから熱ジオキサンで溶出することによって除去した。
１隻■Ｉ Ｆｍｏｃユビクイチン　５４−７６　０ＨおよびＴｂ　ｆｍｏｃユビクイチン　 ５３−７６　０Ｈのム　およびそれらの　のａ、Ｆｍｏｃユビクイチン　５４− ７６　０Ｈのム樹脂結合ペプチドのＦｍｏ　ｃユビクイチン（５４−７６）（４ ７）を、実施例６（ａ）に記載する条件下に、ペプチド合成装置で調製した。は とんどのカップリング手順は、対称無水物および引き続く溶媒としてのＤＭＦ／ ジオキサン（１：　１）中のＨＯＢｔエステルのカンブリングを包含した。
ｂ、Ｔｂｆｍｏｃユビクイチン　５３−７６　０ＨのへＴｂｆｍｏｃユビクイチ ン（５３−７６）ＯＨ（４Ｂ）を、後述するように、樹脂結合ペプチド（４７） から合成した。
＊二アミノ酸の側鎖が保護されている。
樹脂結合ペプチドのＦｍｏ　ｃユビクイチン（５４−７６）を最初に無水酢酸／ ピペリジン（１：　１）の混合物で処理して、アミノ官能基をキャッピングした 。塩基性条件において脱保護後、ペプチドを、その場でＤＩＣおよびＨＯＢｔか ら生成したＴｂｆｍｏｃ　ＧＩｙ　ＯＢｔエステル（４当量）に、ジオキサン中 で、８８％のカップリング効率でカップリングした。カチオンのスカベンジャー としてアニソールおよびチオアニソールＴＦＡを使用して最後に切り放した後、 Ｔｂｆｍｏｃユビクイチンペプチド（４８）をエーテルで沈澱させた（９６％の 収率）。
ＤＭＦ　（１■Ｉ）中のＦｍｏ　ｃユビクイチン（５４−７６）樹脂結合ペプチ ド（１５（１＋ｇ、２２．６５ｇ）に、無水酢酸（２１，４μｌ、２２６μモル ；ｌＯ当量）およびピリジン（１８，２μｌ、２２６μモル；１ｏ当量）を添加 した０反応混合物を３０分間超音波処理した。濾過並びにＤＭＦおよびエーテル で洗浄後、樹脂結合ペプチドをＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２０％のピペリジンの溶 液中で１５分間超音波処理した。次いで樹脂結合ペプチドを濾過し、そしてＤＭ Ｆおよびエーテルでよく洗浄した。Ｔｂｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＨ（４５μ＋ｇ、 ０．０９ミリモル；４当量）を、完全に溶解するまで、３０分間超音波処理した 。この溶液に、１．３−ジイソプロピルカーポジイミド（１４μＬ　０．０９ミ リモル；４当量）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２，２ｍｇ、０ ．０９ミリモル；４当量）を添加した０反応混合物を２分間超音波処理した。次 いで、この溶液をジオキサン（１，５ｍ１）中で３０分間前以て膨潤した樹脂結 合ペプチドに添加した。３．５時間超音波処理した後、樹脂結合ペプチドを濾過 し、ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、そして真空下にデシケータ−内で一夜 乾燥した（１４８．１ｍｇ）。
ｍ’ｌ−’　Ｔ　ｂ　ｒ　ｍ　ＯＣ樹脂結合ペプチド（２，１ｍｇ）を、ＤＭＦ （１０箇り中２０％のトリエチルアミンの溶液中で３０分間超音波処理した。３ ６４ｎ−における比吸収を記録し、そして次の結果がそれから誘導された：生成 物樹脂の官能性（ミリモル／ｇ）：０゜１３３；樹脂の負荷／カッフリング百分 率：　８８　；Ａ、、、、１．＝０゜５０５（樹脂結合ペプチド：２．１ｍｇ） 。
樹脂結合Ｔｂｆｍｏｃ−ペプチド（１４６ｍｇ）に、水（７５μ＋）、チオアニ ソール（７５μｍ）、アニソール（７５μｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ ）を添加した０反応混合物を２．５時間超音波処理した。樹脂を濾過し、ＴＦＡ 　（２ｘＯ，５ｇｅｌ）およびクロロホルム（２Ｘ１１１１）で洗浄し、そして 乾燥した（２４ｍｇ）。濾液を減圧下に蒸発させると、残留物が得られた。エー テル中で粉砕すると、黄色固体が得られ、これを−夜冷却し、濾過し、そして乾 燥した（６８．　５ｍｇ）　、次イテ、ＣＨｓ　ＣＮ／Ｈ，Ｏ（１：　１　；　 ０．１％のＴＦＡ　；　１２ｍ１）中の粗製のＴｂｆｍｏｃ−−Ｌビクィチン（ ５３−７６）（１２−ｇ）を、完全な溶解が起こるまで、２時間超音波処理した 。最後に、この産生物の精製を、調製用ＨＰＬＣにより逆相Ｃ−１８’＋ラム（ １０Ｘ２５０＋ｍ）を使用１．テＡ　：　Ｂ、２０〜８０％のＢの勾配で２５分 かけておよび２１２ｎ−における紫外線の検出により達成して、凍結乾燥後純粋 なＴｂｒｍｏｃユビクィチン（５３−７６）が白色粉末として得られた（４．　 ５ｍｇ）　；アミノ酸分析：Ａｓｘｚ　２．１４．Ｔｈｒｔ　１．９４，５ｅｒ ｚ　１．８７゜Ｇｌｘｚ　２．３Ｂ、ＧＩ３’ｉ　２．７３．Ｖａｌ＋　１．１ ４゜Ｔ　ｌｅｔ　ｏ、９４．Ｌｅｕｓ　５．０２．Ｔｙｒ＋　０．９４゜Ｈｔｓ ＋　１．０１．Ｌｙｓ＋　ｏ、９４．Ａｒｇｓ　２．９４　ｉｍ／ｚ　（ＦＡＢ ）３１４７．４　（ＭＨ’　）、ＨＲＭＳ　３１４９゜６４０６３、　Ｃ，、ｑ 　Ｈｚ＋＊　Ｎ５ｓＯｚｓ計算値：３１４９．６４０４８％）　；　２　１　４ ｒｖ；　Ｃ＝Ｏ，：２＋ｇ１０．　２ｍｌ　（Ａ）、注入：　２５ｕ　Ｉ）Ｎ＃ −アセチルーユビクイチン（５４−７６）ＯＨ（４９）を、樹脂結合ペプチド（ ４７）から次の反応により調製した。
ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを使用してＦｍｏ　ｃ基をペプチドから脱保護す ると、遊ｊｌｌＮ末端アミノ基をもつペプチドが得られ、次いでこれを無水酢酸 ／ピリジン（１：１）（１００当量）の混合物でアセチル化した。樹脂からのペ プチドの除去および側鎖の保護基の切り放しは、スカベンジャーとしてのアニソ ールおよびチオアニソールの存在下にＴＦＡを使用して実施した。引き続いてエ ーテルで沈澱させると、粗製のＮ・−アセチルーユビクイチン（５４−７６）Ｏ Ｈ（４９）が得られた。
樹脂結合ペプチドＦｍ０Ｃユビクイチン（５４−７６）（１００ｍｇ、０．０１ ５１モル）をＤＭＦ　（２５ｉ＋１）中２０％のピペリジン溶液中で３０分間超 音波処理し、次いで濾過し、そして最後にＤＭＦおよびエーテルでよく洗浄した 。ＤＭＦ（１ｍｌ）中で３０分間前以て膨潤した樹脂結合ペプチドに、酢酸無水 物（１４３μｌ、１゜５１ミリモル；１００当Ｉ）およびピリジン（１２２μｌ 、１．５１ミリモル；１００当量）を添加した。反応混合物を１時間超音波処理 した。樹脂結合ペプチドを濾過し、そしてＤＭＦおよびエーテルで洗浄した。樹 脂結合Ｎ“−アセチル−ペプチドに、水（５０μｍ）、チオアニソール（５０μ ｌ）、アニソール（５０μｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した０ 反応混合物を２．５時間超音波処理した。樹脂を濾過し、ＴＦＡ　（２ｘ０．５ ｍ１）およびクロロホルム（２Ｘ０．５ｍ１）で洗浄した。溶媒を真空除去した 。エーテル中で粉砕すると、生成物が白色沈澱として得られ、これを−夜冷却し 、濾過し、そして乾燥した（４３．　６ｍｇ）　、このペプチド（２３，４ｇ） を調製用ＨＰＬＣにより同一の逆相Ｃ−１８カラムを使用してＡ：Ｂの勾配、１ ０〜６０％のＢ、１６分、および２１４ｎ舞におけるＵＶ検出を使用して精製す ると、凍結乾燥後、純粋なＮ・−アセチルーユビクイチン（５４−７６）ＯＨが 白色固体として得られた（９．　７ｍｇ）　；アミノ酸分析：Ａｓｘ、　ｌ、９ Ｂ。
Ｔｈｒｔ　１．８２，５ｅｒｔ　１．６９．ＧＩ　Ｘ！　２．３３゜ＧＩ　ｙｒ 　２．３６．Ｖａｌ＋　１．　１４．　ＩＩｅ＋　ｏ、９１゜Ｌｅｕｓ　５．　 ０６．Ｔｙｒ＋　０．　８５．Ｈｉｓ＋　１．　０１゜Ｌｙｓ＋　０．９８．Ａ ｒｇｓ　２．　８７　；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）２７１２、　１　（ＭＨ”）、ＨＲ ＭＳ　２７１２．４９９０３．Ｃ，、、Ｈ，。。
Ｎ　、、　０３．計算値　２７１２．４９８９１　（、°、）＜ｌｐｐｍ　；Ｈ ＰＬＣ：？＋ｇ１０．　２ｍｌ　（Ａ）　、注入：２５μ＋）、Ｒｔ＝１３．２ 分。
次いで、ＰＧＣカラム上のＮ”−アセチルおよびＴｂ　ｆ　ｍｏ　ｃユビクイチ ンの両者のペプチドの挙動を検査した。
５１Ｉｇの各ペプチドを含有する溶液をカラム上に負荷し、次いでこれを異なる 溶媒混合物を使用して溶出した。分画を集めた後、溶媒を真空除去し、そして得 られた残留物をＨＰＬＣによる分析前に新鮮な溶媒の中に再溶解した。
ＣＨ，ＣＮ／Ｈ，Ｏ（１：　１）の混合物を使用したとき、最良の結果が得られ た。これらの条件下に、Ｎ・−アセチル−ペプチドは３０−１の混合物により完 全に溶出されたが、Ｔｂｆｍｏｃペプチドは保持された。
これらの密接に関係するペプチドの完全なりロマトグラフィーによる分割は、固 相法により合成されたペプチドを精製する方法の効率およびその可能性を実証し 、ただし溶媒の選択に注意を払う。
ｄ、王！！イチン　５３−７６　０Ｈのグラファイト化炭素を充填したカラムの 簡単なりロマトグラフィー溶出を最初の精製工程として使用した（上の（Ｃ）に 記載されているように）。ＣＨｓ　ＣＮ／Ｈ！　Ｏ（１：　１　；　０．５％の ＴＦＡ）の混合物中の粗製のＴｂｆｍｏｃユビクイチン（５３−７６）ＯＨ（４ ８）を、ＰＧＣ（５０Ｘペプチドの質量）を充填したカラム上に負荷した。主な 不純物（多分Ｎ“−アセチルーユビクイチン（５５−７６）および未反応のユビ クイチン（５４−７６））を完全ニ溶出するために、５０■ｌの同一溶媒の混合 物を必要とした。Ｔｂｆｍｏｃペプチドは、カラムをさらに５（１＋ＩのＣＨｓ 　ＣＮ／Ｈｇ　Ｏ（１：１）でフラッシュした後でさえ、溶出されなかった。Ｔ ｂｆｍｏｃ基の脱保護をｃＨ，ＣＮ／Ｈｇ　Ｏ（１：　１）中の２０％のピペリ ジンを使用して実施し、そして所望のペプチドであるユビクイチン（５３−７６ ）ＯＨのみが溶出された。溶媒を真空除去した後、ペプチドを最後にエーテルで 沈澱させた。引き続いて調製用ＨＰＬＣにより精製すると、純粋なユビクイチン （５３−７６）ＯＨ（５０）が１５％の全体の収率で得られた。
ＣＨ，ＣＮ／Ｈｇ　Ｏの混合物（１：１；０．５％のＴＦＡ；３Ｏ−１）中のＴ ｂｒｍｏｃ−Ｌビクイチン（５３−７６）　ＯＨ（３０ｍｇ；粗製のペプチド） の溶液を、溶解が完結するまで、３０分間超音波処理し、そしてグラファイト化 炭素を充填した直径５１ＩＩＩのカラム（１，４ｇ　；ＰＧＣ２２０−２２４； 　１５０−１８０μｍ；　１００ｍχ／ｇ；充填後の長さ：１４０ｍｍ）上に負 荷した。このカラムをまずＣＨ，ＣＮ／Ｈ，Ｏの混合物（１：１；０．５％のＴ ＦＡ；５０１）で溶出した。凍結乾燥後、残留物（６，１ｍｇ）が得られ、これ はＨＰＬＣ上に主要なピークを与えた（Ｒｔ＝１３分、Ｎ＃−アセチルーユビク イチン（５５−７６）またはユビクイチン（５４−７６））。次いでこのカラム をＣＨ３ＣＮ　／　Ｈｔ　Ｏの混合物（１：１；５０＋＊Ｉ）で溶出した。凍結 乾燥後、残留物（０，４ｍｇ）が得られ、これはＨＰＬＣにより不純物を含有す ることが発見された。脱保護はＣＨｓ　ＣＮ　／　Ｈｔ　Ｏ（７）混合物（１： 　１　；５０＋１）中（７）２０％のピペリジンを使用して実施した。溶媒を真 空除去すると残留物が得られ、これをエーテル中で粉砕し、濾過し、そして乾燥 した（１１−ｇ）。この粗製のペプチド（Ｉｌｍｇ）を最後に調製用ＨＰＬＣ（ 逆相Ｃ−１８カラム（１０Ｘ２５０ｍｍ）；勾配（Ａ：Ｂ）、ＩＱ〜６０％、２ ５分；検出、２１４％ｍ）により精製すると、凍結乾燥後、ユビクイチン（５３ −７６）ＯＨが白色固体として得られた（４．　５＋ｓｇ、１５％）；アミノ酸 分析：　Ａｓ　Ｘ！　２．０４．Ｔｈｒｚ　１．８Ｂ、５ｅｒｚ　１．６７、Ｇ ｌｘｚ　２．２７．ＣＩＶｚ　３．３７．Ｖａｌ、　１．０１．Ｉｌｅ、０．９ ０．Ｌｅｕ５　４．９９．Ｔｙｒ＋　０．９３．Ｈｉｓ＋　１．０１．ＬｙＳ＋ 　ｏ、９６．Ａｒｇｓ　２．９５　；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）２７２７゜８　（ＭＨ ”　）　、ＨＲＭＳ　２７２７．　５０９８６．　Ｃ１１ｌｌＨｔｅ＋Ｎ５ｓ０ ３６計算値：２１２１．５０９８１　（、’、）＜ｌｐｐ蒙　；ＨＰＬＣ（Ａ： １０．４ｍｌ　（Ａ）、注入＝２５μＩ）、Ｒｔ＝１２．６分。
Ｔｂｆｍｏｃｊ−ビクイチン（５３−７６）ＯＨおよびユビクイチン（５，３− ７６）ＯＨの両者のペプチドの同定は、高い分解能の質量スペクトルおよびアミ ノ酸分析により確立された。
ス１１１− ユビクイチン　３５−７６　のム　およびこのペプチドの精製はなんら問題を表 さず、そしてより小さいユビクイチン断片（５０）の場合のように実施した。す なわち、Ｔｂｆｍｏｃユビクイチン（３５−７６）ＯＨ（５２）をその場でＴｂ ｆｍｏｃ　Ｇｌｙ　ＯＢｔをユビクイチン（３５−７６）にカップリングするこ とによって調製した（７５％の収率）。ＰＧＣカラムおよび調製用ＨＰＬＣによ るクロマトグラフィーの後、所望のペプチド（５１）を得ることができた。
（５１）が本物であることはまた、質量スペクトルおよびアミノ酸分析により、 並びに分析用ＨＰＬＣによるその純度により確証された。
ＤＭＦ　（１ｍｌ）中のＦｍｏｃユビクイチン（３６−７６）樹脂結合ペプチド （１０９，３ｍｇ、７．８８μモル）に、無水酢酸（１４゜８μｌ、１５７．６ μモル；２０当量）およびピリジン（１２，８μＩ、１５７．６μモル；２０当 量）を添加した。反応混合物を１時間超音波処理した。濾過およびＤＭＦおよび エーテルで洗浄後、樹脂結合ペプチドをＤＭＦ　（２５■ｌ）中２０％のピペリ ジン溶液中で１５分間超音波処理した。次いで樹脂結合ペプチドを濾過し、そし てＤＭＦおよびエーテルでよく洗浄した。Ｔｂｆｍｏｃ　ＧａｙＯＨ（１９，６ ＋＊ｇ、３９．４μモル；５当量）をジオキサン（１＋＋ｌ）中で３０分間超音 波処理した。この溶液に、１．３−ジイソプロピルカーポジイミド（６，２μ！ 、３９．４μモル；５当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５，３ ｍｇ、３９．４μモル：５当量）を添加した。反応混合物を５分間超音波処理し た。次いで、この溶液をジオキサン（１ｍｌ）中で１時間前以て膨潤した樹脂結 合ペプチドに添加した。反応混合物を１９時間超音波処理した。樹脂結合ペプチ ドを濾過し、ジオキサン、ジクロロメタンおよびエーテルで洗浄し、そして最後 に真空デシケータ−中で４８時間乾燥した（１０２ｍｇ）。
ｌ遺泣圭：Ｔ　ｂ　ｆ　ｍ　ｏ　ｃ樹脂結合ペプチド（２，９ｍｇ）を、ＤＭＦ （１０■ｌ）中の２０％のトリエチルアミンの溶液中で、３０分間超音波処理し た。３６４ｎ−における比吸収を記録し、そして次の結果がそれから誘導された ：Ａ＝０．２６５；生成物樹脂の官能性（μモル／ｇ）：ｓｏ、５１；樹脂の負 荷／カップリング百分率；７０、次いでカンプリングを同一条件下に反復した（ ４当量の各ＴｂｆｍｏＣＧｌｙＯＨｌｌ、３−ジイソプロピルカーポジイミドお よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；保持時間：３．５時間）。
樹脂結合ペプチドを濾過し、ジオキサン、ジクロロメタンおよびエーテルで洗浄 し、そして最後に真空デシケータ−内で一夜乾燥した（９９．　５ｍｇ）　。
ｌ換四圭：Ａ＝０．２６５　（樹脂結合ペプチド：　２．　７ｍｇ）　；生成物 樹脂の官能性（μモル／ｇ）：５４．２６Ｂ樹脂の負荷／力・ノブリング百分率 ニア５゜ 樹脂結合Ｔｂｆｍｏｃ−ペプチド（９６，８ｍｇ）に、水（７５■ｌ）、チオア ニソール（５０μｍ）およびＴＦＡ　（２，１ｍ１）を添加した。
反応混合物を２．５時間超音波処理した。樹脂を濾過し、ＴＦＡ（２Ｘ０．５ｍ １）およびＣＨＣｌ３　（２％１ｍ＋１）で洗浄し、そして乾燥した（１９．１ ｍｇ）。溶媒を真空除去すると、残留物力（得られた。ジエチルエーテル中で粉 砕すると、粗製のべブチドカく黄色固体として得られ、これを−夜冷却し、エー テルでよく洗浄し、そして最後に乾燥した（４９．２ｍｇ）、ＨＰＬＣ（Ａ：Ｂ ；Ａ（９０％）（１：１））；注入３０μｌ）Ｒ，＝１９．２分。
ＣＨ，ＣＮ／Ｈ□０の混合物（１：１；０．５％のＴＦＡ、２５１）中の粗製の Ｔｂ　ｆｍｏ　ｃ−ユビクイチン（３５−７６）ＯＨの懸濁液を２０分間（完全 な溶解が起こるまで）超音波処理し、そしてグラファイト化炭素を充填した直径 ５１のカラム（１，５ｇ；ＰＧＣ２２０−２２４；　１５０−１８０μｍ；　１ ００ｍ”　７ｇ　；活性長さ：１５ｃｍ）上に負荷した。このカラムをまずＣＨ ，ＣＮ／Ｈア０の混合物（１：１；０．５％のＴＦＡ；５０ｍ１）で溶出した。
溶出液の凍結乾燥後、残留物（２■ｇ）が得られ、これはＨＰＬＣ上に広いピー クを与えた（Ｒｔ＝１３．８分（不純物））。次いでこのカラムをＣＮ３　ＣＮ ／Ｈ，Ｏの混合物（１：　１　；５０ｍ１）で溶出した。凍結乾燥後、白色固体 （４，５ｍｇ）が得られ、これはＨＰＬＣにより不純物を含有することが発見さ れた（広いピーク、Ｒｔ＝１４．１分）。このカラムを再びＣＨ，ＣＮ／Ｈ，Ｏ の混合物（１：１）で溶出し、そして凍結乾燥後残留物が得られた（Ｒｔ＝１４ ゜２分）、脱保護はＣＨｆｆ　ＣＮ／Ｈ！　Ｏの混合物（１：　１　；５０ｍ１ ）中の２０％のピペリジンを使用して実施し、次いでこのカラムをＣＨｓ　ＣＮ ／Ｈｚ　Ｏ（１：　１　；　５０ｍ１）で溶出した。溶媒を真空除去すると、褐 色残留物が得られた。ジエチルエーテルを添加し、そして得られた沈澱を一夜冷 却し、濾過し、そしてエーテルでよく洗浄し、そして最後に乾燥した（１１．７ ｍｇ）。この粗製のペプチド（２４，８欄ｇ）を最後に調製用ＨＰＬＣ（逆相Ｃ −１８カラム（１０ｘ２５０ｗ＋＋ｅ）；勾配（Ａ：Ｂ）、１０〜６０％、２２ 分；検出、２１４ｎ■）により精製すると、凍結乾燥後、ユビクィチン（３５− ７６）ＯＨが白色固体として得られた（４．　４ｍｇ）　；アミノ酸分析：Ａｓ ｘ５　３．９８．Ｔｈｒｚ　１．８３．５ｅｒｚ　１．７５゜ＧＩＸ＆　６．６ ７、Ｐｒａｙ　１．９１．Ｇ１３’ｓ　５．１０゜Ａｌａ＋　０．９６．Ｖａｌ ＋　１．０１．Ｉ　ｌｅｚ　２．９９゜Ｌｅｕｔ　７．００．Ｔｙｒ、　ｏ、９ ４．Ｐｈｅ＋　１．０４゜Ｈｉｓ＋　ｔ、１１．Ｌｙｓｔ　１．９１．Ａｒｇａ 　３．８１；ｍ／Ｚ　（ＦＡＢ）４７３４．２　（ＭＨ”　）、ＨＲＭＳ　４７ ３４゜５７１８６　、　Ｃｚｏｗ　Ｈｆｆａ＜　ＮｈｓＯｈｓ計算値：４１３４ ．５７１６１％）　；　λ＝２　１　４ｒ＋ｓ＋；　Ｃ＝０．　１ｍｇ１０．　 １＊Ｉ　（Ａ）　；　ン主人＝　１２μｌ）、Ｒｔ＝１３．８分。
裏旌貫ユ Ｔｂｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ　ＯＨのΔ 商業的に入手可能なＬ−フェニルアラニンし−ブチルエステル塩酸塩の遊離アミ ン分画を最初にトリエチルアミンで遊離した。次いで、２０％過剰のアミンを混 合カーボネート（４１）とＮ、Ｎ’　−ジメチルアニリンの存在下に反応させた 。ＴＦＡでＬ−ブチル基を除去した後、化合物（５３）が得られた。
（５３）の形成は混合カーボネート（４１）のβ−ＪＪｉ除、生ずるオレフィン （３８）上のアミノエステルの１．２付加および７１＆にｔ−ブチルエステルの 切り放しにより理論的に説明することができる。
トリフルオロ酢酸（３，６＊Ｉ）および水（０，２ｍ１）中のＮ・−１７−テト ラベンゾ（ａ、ｃ、Ｂ、ｉ）フルオレニルメチル−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒ ｔ−ブチルエステル（４２１，１ｍｇ、　０゜７０２ミリモル）の溶液を、室温 において３．５時間超音波処理した。溶媒を真空除去すると、褐色残留物が得ら れた。ジエチルエーテル中で粉砕すると、標題化合物が黄色固体として得られ、 これを−夜冷却し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして最後に乾燥した（３５２ ．７ｍｇ、９２％）；融点１７Ｂ−１８０’Ｃ；（実測（ａ：Ｃ。
８５、　２　；Ｉ！、５．　４７　；Ｎ、２．　５７　Ｃ３？Ｈ，、ＮＯ，計算 値：Ｃ９８６，２；　Ｈ，５，３７；Ｎ、２．　５９％）　；　（α）２ｏ　４ 　ｏ。
４”　（Ｃ＝Ｉ、　ＴＦＡ）　；ｔ、ｒ、　ｃ、　Ｒｔ　（Ｈ）　０．３６．　 Ｒｒ（Ｔ）０．６２　；ｖ、、、（ＫＢｒ）３０９０．３０６０．３０３０（Ｃ Ｈス）　し７　チ、７’Ｊ−／Ｌ’）＋　１６２０　（ＣＯＯ’　）、１５００ （芳香族環）、１２４０，１１９０．１０４０　（ＣＯストレッチ）。
７５０．７２５，７００　（Ｃ８平面外の変形）　ｃｍ−’　；λ、、、３８４ （１８８６Ｂ）、３６９　（２１２６７）、３０４　（５２４４７）。
２９２　（４１８９４）、２６４　（７８９９１）、２５５　（８６３４６）　 ｎｍ　；δｃ　（ＴＦＡ、５０ＭＨｚ　）　１６９．　５　（Ｃｏ、酸）、Ｉ３ ７．９．　１’３６．９．　１３６．　Ｉ、１３４．２．　１３１．８．　１３ １、　４．　１３０．　５．　１２９．　８．　１２６．　３．　１２６．　１ ．　１２５．８（第４芳香族のＣ）１２Ｂ、７，１２７．９，１２７．２゜１２ ７、　０．　１２６．　８．　１２４．　８．　１２３．　４４．　１２３．　 ３４．１２３．２９，１２２．２　（芳香族のＣＨ）、６２．２　（αＣＨ）、 ５０．９　（ＣＨｚ　）、４３．　２　（ＣＨ）、３４．　２　（βＣＨ，）　 ；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）５４４　（ＭＨ”　）、３７９．　ＨＲＭＳ５４４．２２ ７６２．Ｃ３９Ｈ３゜ＮＯ，計算値：５４４，２２７６４　（、’、）　＜　ｉ ｐｐｍ　や グリシンのアセテートはＴｂｆｍｏｃ　Ｇａｙ　ＯＨの合成において有望であっ たので、この方法はまた、この場合において有用である；こうしてＬ−フェニル アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルのアセテートを調製した。
アミノ酸エステルの塩酸塩をトリエチルアミンで中和し、そして沈澱したＥｔｓ Ｎ−ＨＣｌを濾過した。溶媒の除去後、得られた残留物を凍結乾燥前に酢酸の中 に再溶解した。引き続いて２当量のＮ。
Ｎ′−ジメチルアニリンの存在下に混合カーボネート（４１）と反応させると、 フラッシュクロマトグラフィーおよび再結晶化により精製した後、Ｔｂｆｍｏｃ −Ｌ−Ｐｈｅ　Ｏ’　Ｂｕ　（５４）が４６％の収率で得られた。ＴＦＡ／Ｈ， Ｏ（９５：　５　）の混合物を使用してｔｅｒｔ−ブチルエステルを最後に切り 放すと、Ｔｂｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ　ＯＨ（５５）がきわめてすぐれた収率で得 られた。
酢酸エチル（６■ｌ）中のＬ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸 塩（１２６，７ｍｇ、０．４９１ミリモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（６ ８，５μｍ、０．４９１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温において２． ５時間撹拌した。沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を濾過し、酢酸エチル（２Ｘ ０．　５＋１）で洗浄し、そして乾燥した（６５．３ｍｇ、９７％の収率）、濾 液を蒸発させると、残留物が得られ、これを酢酸の中に再溶解した。凍結乾燥後 、酢酸塩が白色固体として得られた（８３．９ｍｇ、６１％の収率）。
ジクロロメタン（５１）中の１７−テトラベンゾ（ａ、ｃ、ｇ。
ｉ）フルオレニルメチル−バラ−ニトロフェニルカーボネート（１３９，４＋１ ｇ、０．２８４ミリモル）およびＬ−フェニルアラニンＬｅｒｔ−フ゛チルエス テルアセテート モル；１．２当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアニリン（６３μｍ、０．４ ９７ミリモル；２当量）を添加した。反応混合物を室温において窒素雰囲気下に １２０時間撹拌した。水（１０＋ａｌ）を添加しそしてＫＨＳＯ．（２Ｍ）でｐ Ｈ＝１の酸性化後、反応混合物をジクロロメタン（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。
−緒にした有機相を水（２　Ｘ　１　５ｍｌ）でｐＨ６〜７になるまで洗浄し、 そしてＭｇＳＯａで乾燥した。２！１通後、溶媒を減圧下に蒸発させると、オレ ンジ色の油状物が得られた。溶離剤としてトルエンを使用してフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した後、Ｒｆ＝０．０４の物質を含有する分画を蒸発さ せると、黄色固体が得られた。エーテル／ベトロール（沸点４０〜６０°Ｃ）か ら再結晶化すると、標題化合物が淡黄色固体として得られ、これを濾過し、ベト ロールで洗浄し、そして最後に乾燥した（７３．９−ｇ、４６％）；融点１５Ｂ −１６２°Ｃ（分Ｍ）　ｉｔ．　Ｉ，　Ｃ，　Ｒｆ　（Ｃ）　０．　０４．　Ｒ ｔ　（Ｈ）　０．　８４　；ｖ．、−　（ＫＢｒ）３２８０　（ＮＨス）レンチ ）、３０６０．３０３０　（ＣＨＸトレッレン？１）−ル）、２９Ｂ０．２９３ ０　（ＣＨニア、）レンチ、アルキル）、１７３５　（Ｃｏ、エステル）、１７ １５　（ＣＯ、ウレタン）、１６８０　（アミドＩ）、１６１０（芳香族環）。
１５４５（７．ｉ．ドＩＩ）、１５００　（芳香族環）１４４０　（ＣＨ変形、 アルキル）、１３９０．１３７０　（ＣＨ．、対称変形）、１２９０。
１２５５、１２２０，１１５５，１０５０　（ＣＯス）レッ＋）、８５０、７５ ０，７２０，７００　（平面外（７）ＣＨ（７）変性）　ｃｍ−’　；　ｍ／ｚ 　（ＦＡＢ）６４３　（Ｍ’　）、３７９．ＨＲＭＳ　６４３．２７２２５、Ｃ ａ４ＨｓｔＮＯａ計算値：６４３．２７２２４　（、’．）＜ｉｐｐｍ。
トリフルオロ酢酸（９５０μｍ）および水（５０μｌ）中のＮ・−１７−テトラ ベンゾ（ａ，ｃ，ｇ，ｉ）フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ ニンｔｅｒｔーブチルエステル（６　８。
２＋ｍｇ、０．１０６ミリモル）の溶液を２．５時間超音波処理した。
溶媒を真空除去すると、紫色の残留物が得られた．ジエチルエーテルおよびベト ロール（沸点４０〜６０℃）（１：１）の混合物を添加した。得られた沈澱を一 夜冷却し、濾過し、ベトロールで洗浄し、そして最後に真空デシケータ−内でＰ ２Ｏ，で乾燥すると、標題化合物が得られた（５　７．　６ｍｇ，　９　３％） ；融点１３’ｌ−１４０″Ｃ；（ｄ）”ｏ’　５０．８　（Ｃ＝０．２５，ＣＨ ｚＣｌｇ）；　ｔ．１．ｃ．：Ｒｅ　（Ｈ）０．４３，Ｒｅ　（１）０．Ｂ９； ｖ−−−　（ＫＢｒ）３４１０（ＮＨストレレン）、３０６０．３０３０　（Ｃ Ｈストレレン、了りール）、２９６０．２８６０　（ＣＨストレンチ、アルキル １７１５（Ｃｏ、酸およびウレタン）、１６１０．１５００　（芳香族環）、１ ４３５．１４２０　（ＣＨ変形、アルキル）、１３４０（０８曲がり）、１２１ ５．１０５０　（ＣＯストレレン）、７５０。
７３０、７００　（平面外のＣＨの変性）ｃｍ−’；λ．．．３８４（１５７９ ４）、３６８　（１６８９６）、３０２　（３９６７０）、２９０（３２３２４ ）、２６２　（５９５０５）、２５４　（６４６４７）ｒ＋ｎ＋；６Ｍ　（ＣＤ ＣＩｓ　、２００ＭＨｚ　）８．　８０−８．　５８　（６Ｈ，ｍ。
芳香族）、８．３０−８．１９　（２Ｈ，ｍ，芳香族）、７．６５−７、５４　 （８Ｈ，ｍ，芳香族）、７．１９−７．０７　（５Ｈ，ｍ。
芳香族（Ｐｈｅ））、５．１３　（ＩＨ，明らかなｔ，ＣＨ）、４。
９８　（ＬＨ，　ｄ，　’Ｊ＝８．４１（ｚ，ＮＨ）、４．７９−４．６４（２ Ｈ，ｍ，Ｈ−　ＣＣＨｔ　）およびαｃＨ　（Ｐｈｅ））、４．３０−４．　２ ４　（ＩＨ，ｍ．Ｈ＝　（ＣＨｚ　））、３．　０８　（２Ｈ，ｍ。
β　ＧＨｚ　（Ｐｈｅ））ｉ　δｃ　（ＣＤＣｌ２　、９０ＭＨｚ　）、１７５ 。
８　（Ｃｏ、酸）、１５５．８　（Ｃｏ、ウレタン）、１４２．６，１４１、０ ，　１３６．　８，　１３６．　５，　１３５．　３，　１３１．　５，　１３ ０、３，１３０．１　（第４芳香族のＣ）、１２９．０．１２Ｂ。
６、１２７．　４，　１２７．３，　１２７．　１．　１２６．８，　１２６。
６、１２５．　９，　１２５．　７，　１２５．５，　１２５．　ｌ，　１２４ 。
９、１２４．８，１２３．４，１２３．１，１２３．０　（芳香族のＣ）（）、 ６９．２　（ＣＨ．）、５４．４　（α　ＣＨ）、４７．４（ＣＨ）、３７．　 ４　（β　ＣＨｚ　）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ）５８７（Ｍ’）。
３７９、ＨＲＭＳ　５ＢＢ．２１７４４，Ｃ．。Ｈ３。Ｎｏ．計算値：５Ｂ８． 　２１７４７　（、’．）＜ｌｐｐ−。
ＦＩＱＩｔＥ　１ Ｆｒｌ１！ＬＩＲＥ２ 国際調査報告 ＡＮＭＡＮＣｉ　ＡＮｒ’ＪＥＸ　、ＡＮＮＥＸＥフロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２５５／３１ ＣＯ７Ｋ　１１０４ １１０６　８３１８−４Ｈ ７／１０　ＺＮＡ　８３１８−４Ｈ ／／　Ｃ０７Ｂ　５１１００　Ａ　７４１９−４ＨＣＯ７Ｃ５７／２６　８９３ ０−４Ｈ ＣＯ７Ｋ　９９：００ Ｉ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次の式（Ｉ）： Ａｒ−Ｌ− （式中、 Ａｒは少なくとも４つの芳香族環を含有する実質的に平面の融合環糸であり、そ して Ｌは、保護すべき基に結合することができる、少なくとも１個の炭素原子を有す る基である） を有する保護基。
  2. ２．Ａｒが少なくとも６つの芳香族環を含有する、請求項１に記載の基。
  3. ３．芳香族環が六角形である、請求項１または２に記載の基。
  4. ４．Ａｒが異種原子を含有しない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の基。
  5. ５．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｎは０または１であり、 Ｏは取り囲む環がｎが１であるとき芳香族であり、そしてｎが０であるとき非芳 香族であることを意味し、Ｒ１およびＲ２は、一方において、そしてＲ３および Ｒ４は、他方において、各々がそれらが結合する炭素原子と一緒になって融合芳 香族環系を形成するように選択され、Ｒ′はアルキル基または水素であり、そし てＬ′は直接結合または保護すべき基に結合することができる基である） を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の基。
  6. ６．式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｏ，ｎ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ′およびＬ′は請求項５または６において 定義したとおりであり、そしてＲ５は、それが結合する原子と一緒になって、１ または２以上の補助環を形成する基である） を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の基。
  7. ７．Ｌ′が−ＣＯ−，−Ｏ−ＣＯ−，−Ｓ−，−Ｏ−，−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ ここでｍは１〜６である）、または直接結合である、請求項５または６に記載の 基。
  8. ８．しまたはＬ′基を経て脱離基に結合している請求項１〜７のいずれか１項に 記載の基を含んでなる保護化合物。
  9. ９．前記脱離基が、窒素、酸素、硫黄、セレン、テルル、ケイ素またはハロゲン 原子を含有する、請求項８に記載の化合物。
  10. １０．脱離基が、ハロゲン原子、−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＯＮＨ２ ，−ＳＯ３Ｃ６Ｈ４−ｐＣＨ３，−ＳＨ，−ＣＮまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で ある、請求項９に記載の化合物。
  11. １１．保護されるべき化合物の基に結合した請求項１〜６のいずれか１項に記載 の基を含んでなる保護された化合物。
  12. １２．保護されるべき化合物の基が、アルコール、チオール、酸、アミンまたは アミド基である、請求項１１に記載の化合物。
  13. １３．保護されるべき化合物が天然もしくは合成ペプチドまたはアミノ酸である 、請求項１２に記載の化合物。
  14. １４．連続的または同時の使用のための、ａ）グラファイト材料を充填したチャ ンバー、およびｂ）請求項１〜６のいずれか１項に記載の保護基を分子上にグラ フトするためのキット、 を含んでなる装置。
  15. １５．前記グラファイト材料がグラファイトまたは活性炭である、請求項１４に 記載の装置。
  16. １６．さらに、 ｃ）紫外線（ＵＶ）、可視分光または蛍光分光検出器を装備した分画収集系、 を含んでなる、請求項１４または１５に記載の装置。
  17. １７．次の工程： −分割すべき化合物の混合物の中の少なくとも１つの化合物中の少なくとも１つ の基を請求項１〜６のいずれか１項に記載の基で保護し、そして −グラファイト材料を充填したチャンバーに前記化合物の混合物を通過させる、 を含んでなる、化合物の混合物を合成または分離する方法。
  18. １８．分子の少なくとも１つの官能基を保護するための請求項１〜６のいずれか １項に記載の基の使用。
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