JPH06506360A - タンパク質により誘導される形態形成 - Google Patents

タンパク質により誘導される形態形成

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ンパ　に　るノ　Ｉ −発！（λ宜ＪＬｉＬ蓑− この発明は、哺乳動物の体内で組織の形態形成を誘導する形態形成タンパク質、 これらのタンパク質を同定する方法およびこれらのタンパク質を天然のソースか ら得る方法またはこれらのタンパク質の遺伝暗号を組み込んだ組換えＤＮＡを発 現させることによりこれらのタンパク質を生産する方法、組織特異性のある非細 胞マトリックスの作成、組織の安定状態の維持、修復および再生を促進する方法 、およびこれらのタンパク質を用いて始原細胞集団を増大させる方法に関する。
細胞の分化は、形態形成の中心的な特徴であり、胚に始まり、生物が生きている 間ずっと、成体の組織の修復および再生メカニズムのなかでさまざまな程度に続 く。
成体の組織における形態形成の程度は組織によって異なり、とりわけその組織の 細胞の代謝回転の程度に関係する。この点にもとづいて、組織は三つの大きなカ テゴリーに分類される：　（１）細胞分裂が無くかつ初期の発生段階で形成され た細胞の大部分が成体が生きている間ずっと生き続ける、神経や骨格筋のような 停止細胞集団を含む組織、（２）一般的にはほとんど細胞分裂はしないが、適当 な刺激に反応して細胞が分裂し同じ分化型の娘細胞を産み出す、肝臓のような、 条件により再生する集団を含む組織、（３）成体における速くかつ継続的な代謝 回転を特徴とする、血液、精巣１重層扁平上皮を含む、−生の間再生する細胞集 団を含む組織、このような組織では、最終分化細胞は比較的短かい寿命を持ち、 幹細胞または始原細胞として知られる異なる亜集団の細胞の増殖によって取って 代られる。
これらの細胞の分化のための刺激を制御する細胞および分子事象は、盛んに研究 が行われている分野である。
医学分野では、細胞の分化および組織の形態形成を制御する因子（因子類）の発 見は、病気にかかったまたは損傷した哺乳動物の組織や器官を修復または再生す る医術の能力を大いに発展させるものと期待される。特に役に立つ分野には、再 建外科や、関節炎、肺気種、骨粗しよう症、心筋症、肝硬変、変性神経症などの 組織変性疾患の治療が含まれる。
近年、細胞分化に役割を果たすと見られる多数の異なる因子が単離された。これ らの因子群のうちのいくつかは、ドロソフィラ（ショウジヨウバエ）に確認され ているＮ０ＴＣＨ遺伝子およびゼノブス（アフリカッメガエル）に確認されてい るそれと同類のＸ０ＴＣＨ遺伝子のような遺伝子転写活性化因子、それにケノラ ブディティス　エレガンスに確認されている複数の転写活性化因子である。
造血系は、その継続的に再生する細胞集団のために集中的な研究が行われている 分野である。細胞の再生に関与している可能性のあるこの系で確認されている因 子には、インターロイキン３　（ＩＬ−３）、エリトロポエチン、Ｃ３Ｆ類（Ｇ Ｍ−Ｃ３Ｆ、Ｇ−Ｃ３Ｆ、Ｍ−Ｃ３Ｆその他）および多数の幹細胞成長因子があ る。
細胞の分化に役割を果たすと考えられているその他のタンパク質類には、インシ ュリン様成長因子（ＩＧＦ）ファミリのメンバであるタンパク質類、ヘパリンに 結合する成長因子ファミリのメンバであるタンパク譬群（例えば、ＦＧＦ−酸性 およびアルカリ性の線維芽細胞成長因子およびＥＣＤＧＦ−胎児性癌腫派生の成 長因子）や、いくつかの形質転換がん遺伝子（ｈｓｔおよび１ｎｔ−２、例えば 、Ｈｅａｔｈ　他（１９８Ｂ）、Ｊ、Ｃｅ１ＩＳｃｉ、５ｕｐｐ１．１０：２５ ６　２５６参照）がある、細胞性枯菌で確認されているＤＩＦ　（分化誘導因子 ）は、その生体内に予め持っている細胞の分化を方向づけるもう１つの生体調節 タンパク質である。
ＴＧＦ−βスーパーファミリのタンパク質と構造的に領でいるタンパク質群も、 種々の発生事象に関与すると確認されている０例えば、ＴＣＰ−βやインヒビン ／アクチビン　グループのポリペプチドは、細胞の成長および分化を制御する働 きをするらしい、Ｍｉｓ　（ミュラー管抑抑性物’ｔ）は、哺乳動物の雄胎児の 発生中にミュラー管の退行を引き起こす、また、ドロソフィ（ショウジヨウバエ ）のｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ複合体の遺伝子産物であるＤＰＰは、正し い背−腹の分化に必要なものである。同様に、Ｖｇ−１はゼノプスの中胚葉の誘 導に関与し、またＶｇｒ−１は発生しつつあるマウスの異なる組織中に確認され ている。
多くの情報を明らかにするもう一つのソースは、骨の形態形成の分野である。骨 のモデルシステムの開発と研究は、骨の分化の発達の段階が、間充細胞のケモタ キシス（走化）、これらの始原細胞のｔｌＭ、これらの細胞の軟骨芽細胞への分 化、軟骨の石灰化、血管の侵入、骨の形成、再成形、そして最後に骨髄の分化か ら成ることを確認した（Ｒｅｄｄｉ　（１９８１）　ＣｏｌｌａｇＣｏｌｌａ、 Ｒｅｓ、１　：２０９−２０６）、マトリックスと一緒に入れられたとき哺乳動 物の体内で軟骨内の骨成形を誘導する能力のあるタンパク質は、現在多数の異な る哺乳動物の種において確認されており、またこれらのタンパク質を遺伝暗号化 している遺伝子もｆ１！認されている（例えば、米国特許Ｎｏ、４，９６８．５ ９０および米国特許Ｎｏ、５，０１１，６９１．０ｚｋａｙｎａｋ他、（１９９ ０）ＥＭＢＯＪ　９：２０８５−２０９３および０ｚｋａｙｎａｋ他、（１９９ １）Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｎ、１７９：１１６− １２３、および１９９２年２月２１日出願のＵＳＳＮ　０７／８４１．６４６　 参照）、これらのタンパク質は、相互にアミノ酸配列の相同性が高く、ＴＧＦ− βスーパーファミリのタンパク質の多数のメンバと構造が類似しており、適当に 修飾されたマトリックスと一諸に哺乳動物に入れられたとき軟骨内骨形成および ／または軟骨形成を誘導することが示されている。他の組織に、同しような複数 発生段階の形態形成を誘導することができるタンパク質は、まだＩｉｌされてい ない。
本発明の一つの目的は、骨または軟骨とは異なる哺乳動物のいろいろな組織に、 複数の発達段階をたどる形態形成を誘導することができる形態形成タンパク質類 （”モルフォゲン類″）およびこれらのタンパク質類を同定する方法を提供する ことである。この形態形成活性は、始原靭胞の増殖および分化を誘導する能力と 、成体の組織の形成に至る一連の事象を通じて分化した表現型を支援し維持する 能力を含む、もう一つの目的は、これらのタンパク質を遺伝暗号化している遺伝 子、および組換えＤＮＡ技術を用いて天然のソースまたは生合成ソースのどちら からでもこれらのタンパク質を発現させ単離する方法を提供することである。さ らにもう１つの目的は、これらのタンパク質と組み合わせて使用できる組織特異 性のある非細胞マトリックスを提供することである。その他の目的には、哺乳動 物内で始原細胞集団を増大させる方法、生体内または試験管内で始原細胞を刺激 して分化させそれらの細胞の分化した表現型を維持する方法、生体内で組織特異 の成長を誘導する方法、および生体内の病気にかかったまたは損傷した組織を取 り替える方法を提供することが含まれる０本発明のこれらのおよびその他の目的 と特徴は、以下の説明、図および請求項がら明らかになるであろう。
の　し 本発明は、哺乳動物内で複数の発達段階をたどる組織形態形成を誘導することが できる形態形成タンパク質類じモルフォゲン類”）を提供する。特に、これらの タンパク質は、未分化の始原細胞の増殖を誘導することができ、そして適当な環 境条件のもとで組織特異的にこれらの刺激された始原細胞の分化を誘導すること ができる。
さらに、このモルフォゲン類は、これらの分化した細胞の成長と維持を支援する ことができる。これらの形態形成活性は、この発明のタンパク質類が、形態形成 を許容する環境において、複数の発達段階をたどる組織の形態形成を開始させか つ持続さゼ゛ること、すなわち組織特異的に幹細胞を刺激して増殖させ分化させ て、新しい組織の形成で完結する一連の事象を誘導することを可能にする。これ らの形態形成活性はまた、本発明のタンパク質類が、先にそれらの分化の道筋か ら外れるように誘導された細胞の”再分化７を刺激することも可能にする。適当 な環境条件のもとでは、これらのモルフォゲン類が、分化した細胞の”脱分化” を刺激することができるかも知れないことが期待される（下記参照）。
本発明の１面において、本発明のタンパク質類および組成物は、哺乳動物内の病 気にかかったまたは損傷した組織を取り替えるのに、とりわけ損傷した組織が正 常な組織や器官の機能を妨げるときに、役に立つ、したがって、本発明のタンパ ク質類が、例えば、肺気腫の結果傷んだ肺の組織、硬変した腎臓や肝臓の組織、 心筋症および／または動脈血栓あるいは心臓塞栓による発作によって生じる得る 心臓や血管の傷んだ組織、潰瘍性搾孔またはその修復で傷んだ胃の組織、物理的 な負傷またはアルツハイマー病や多発性硬化症や発作などの変性病で傷んだ神経 組織、病気や物理的な負傷の結果生じることがある象牙質の＆［ｌ織、などの損 傷した組織の修復に役立つことが期待される０本発明のタンパク質類が組織に特 異な局所に与えられたとき、またはそれらの発現が組織に特異な局所において刺 激されたとき、複数の発達段階をたどる組織形態形成が誘導される。その細胞内 でモルフォゲンの発現を刺激することができるタンパク質類または因子との接触 により刺激された細胞を、組織の局所に与えてもよい、これらの場合には、そこ に存在する組織が必要なマトリックスの条件を提供する。すなわち、形態形成が 可能な環境において細胞を増殖させかつ分化させるための好適な培養基台を提供 し、さらに発生しつつある組織の＆ｌｌ織特異性を指示するために必要な信号類 を提供する。あるいまだ、本発明のタンパク質類または刺激された細胞を、調整 されたマトリックスと組み合わせて、生体内の局所にデバイスとして移植しても よい、この調整されたマトリックスは、生体適合性があり、好ましくは体内分解 性があり、後述される特徴を持つ、適正に修飾された、＆ｌ磯特異性のある非細 胞マトリックスでなければならない。
多くの場合、組織の機能の喪失は、最初のまたは繰り返し受けた損傷に反応して 形成されるはん痕組織が原因となって生じる。はん痕組織の形成の程度は、一般 的には、損傷した組織の再生特性および損傷の程度と種類によって異なる。した がって、別の面において、本発明は、新たに損傷した組織の局所にモルフォゲン 類またはモルフォゲンで刺激された細胞をつけることにより、はん痕組織の形成 を防止するかまたは殆んど完全に抑制するために使用できるかもしれないモルフ ォゲン類も含む（下記参照）。
本発明のモルフォゲン類はまた、哺乳動物において始原細胞または幹細胞の集団 を増大または再生させるためにも使用できるであろう０例えば、始原細胞を個人 の骨髄から単離し、体外でそれらの細胞を誘導して増殖させるのに十分な時間と モルフォゲン濃度で刺激してから、骨髄に戻すことができる。適しているがもじ れない他の始原細胞のソースには、培養された細胞の系統から取られ、培養中に 刺激され、それから体内に入れられる、生体適合性のある細胞が含まれる。ある いはまた、モルフォゲン類を、全身に投与するか、または埋め込み、注入、その 他の方法により個人の体内で始原細胞集団に与えて、その始原細胞集団の分裂促 進活性を誘導することもできるであろう０例えば、対象とする始原細胞集団にお いてモルフォゲンの発現を刺激することができる因子を、例えば全身投与により 、体内でその細胞郡に与えて、分裂促進活性を誘発することができるであろう、 同様に、本発明のモルフォゲン類により、例えば、個人の血液を潅流して対象と する細胞を抽出し、これらの細胞を体外で刺激し、刺激された細胞を血液中に戻 すことによって、造血幹細胞の数を増加させることができるであろう０個人の始 原細胞の数を増大させることができるこの能力は、再生可能な細胞の消滅または 数の減少から起きる異常にたいする現在の治療方法を著じるしく強力にするであ ろうと期待される。２つの特に重要な応用は、血液疾患の治療と、低下したまた は失われた免疫機能の治療である。
その増殖を利用できるかもしれない他の細胞集団は、皮膚＆ＩＩｖ＆の再生に使 えるかもしれない表皮の幹細胞や、例えば潰瘍の治療に使えるかもしれない胃腸 内壁の幹細胞である。
本発明のさらにもう１つの面において、本発明のモルフォゲン類はまた、既存の 分化した細胞がそれらの表現型を発現し続けるように誘導することにより、分化 細胞の成長と維持を支援するためにも使用できる。この活性は、骨粗しよう症に おいて起こるように１ｉａ胞が老化または静止することによりて機能の喪失が引 き起こされる組織の疾病の治療において、特に役に立つことが期待される。これ らの細胞を刺激してそれらの表現型を発現させそれによってａ能障害の影響を顕 著に逆転させ続けるためには、治療されるべき細胞に対する直接のこのタンパク 質の塗布または全身注入によるその投与が使用できるかもしれない（下記参照） 、あるいはまた体内でモルフォゲンの発現を刺激できる因子を投与してもよい、 さらに、この発明のモルフオゲン類はまた、遺伝子治療の計画において、静止し た細胞の成長を刺激しそれによってこれらの細胞の外来のＤＮＡを取り込む能力 を潜在的に高めるためにも使用できるであろう、　′本発明のさらにもう１つの 面において、本発明のモルフォゲン類はまた、腫瘍形成中に起こり得るようにそ れらの分化の道筋から外れてしまった細胞の”再分化”を誘導するためにも使用 てきるであろう０本発明のタンパクπ類のこの活性は、新生物（１１ｇｋ）の成 長を遅くするかまたは実質的に禁止するための治療に特に役に立つであろうと期 待されている。この方法はまた、またこれらの細胞の脱分化および再分化を誘導 することも期待される。上述したように、これらのタンパクπ類は細胞に直接に または全身投与により与えてもよい、また体内でモルフォゲンの発現を刺激する ことができる因子を与えてもよい。
ＩＩＩに、内在生のモルフォゲンのレベルの変化は、組織の機能不全を検出する ための方法の一部として監視できるであろう、具体的には、内在生のモルフオゲ ンレベルの変化は、ｍｍあるいは器官の静止状態の変化を反映すると考えられる 。ｍｍの静止状態は、モルフオゲン自体のレベルの変化を検出することによって 監視できるであろう０例えば、組織のサンプルを一定時間間隔で採取し、そのＵ 機中に存在するモルフォゲンの濃度を、この分野に習熟した入内に知られている 標準的なタンパク質検知手段によって検出することができる。−例として、対象 とするモルフォゲンと特異的に相互作用し得る結合タンパク質、例えば抗モルフ オゲン抗体が、標準的な免疫検定において、モルフオゲンを検出するために使用 できる。それによって検出されたモルフオゲンのレベルを比較すすることが可能 になり、検出レベルの変化が＆１１ｖａの状態を示す、内在生のモルフオゲンの し□ベルの変化はまた、モルフォゲン類に対する体の自然の抗体力価の変化を検 出するごとによっても監視できる（下記参照）。
本発明の形態形成タンパクπ類および組成物は、各種の天然に存在するソースか ら単離することもできるし、従来の組換えＤＮＡ技術を使って生合成により作る こともできる。同様に、マトリックス類は、器官特異のＩＩＩ織から誘導するこ ともできるし、後述するように合成によって調整することもできる。
これらの発展のかぎは、天然に存在する雪原性タンパク質類の発見と特徴の決定 、および続くそれらの注目すべき作用の観察であった。これらのタンパク１を類 は、もともと骨から単離され、適正に脩飾された“マトリックスとともに哺乳動 物の体内に入れられんとき、血管形成、石灰化、および骨髄の分化を含む骨形成 の全発達段階を誘導することができる。この多段階発達を誘導することができる 天然のタンパク質類と、これらのタンノぐり賞を遺伝暗ｊ化して（ζるＤＮＡ配 列群は、復数の異なる種において単離され、特徴が決定されている（例え１ｆ、 ヒトおよびマウス０Ｐ−１，０Ｐ−２、およびＣＢＭＰ−２゜例えば、米国特許 Ｎｏ、４．９６８．□５９０およびＮ二、’５’、０１１．６９１ｉ　１９９２ 年２月２１日出願の米国特許出１１１Ｎｏ、８４１．６４６　；Ｓａｍｐａｔｈ Ｐｈ　（１９９０）　Ｊ、Ｂｉｏ、’Ｃｈｅｍ、２６５　＋’９０）ＥＭＢＯＪ 　９：２０８５−２０９３および０ｚｋａｙｎａｋ　他　（１９９１）　Ｂｉｏ ｃｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｎ、１７９　：　ｌ　１６−１２３　参照） 、これらのタンパク質類の成熟型は、特に成熟クンバク質のＣ−末端領域におい て、実質的なアミノ酸配列の相同性がある。特にこれらのタンパクπ類は、この 領域に、保存された６または７システインの骨格を持つ（例えば、Ｃ−末端のご れらのンステイン残基のａ線配列は、＋ｌｈの明らかに必要なアミノ酸類に加λ −で、異なるタンパク１１１１に不可欠に保存されている（Ｆ記の表２参照）） 。
通常は骨や骨の形成に関係しないが、雪原性のタンパクπ類のＣ−末端と殆んど 完全なアミノ酸配列の相同ｉ′Ｌがあり、６ソステインまたは７ソステインの保 存骨格を含むポリペプチド鎖もまた、哺乳動物において骨を誘導することができ ることがｉ’ｌ認されている。これらのポリペプチド鎖のなかには、ドロソフイ ラおよびゼノプスでｉ認されているアミノ酸配列群がある（例えば、ＤＰＰおよ びＶｇｌ、：　例えば、米国特許Ｎｏ、５．０１１゜６９１および下記の表２参 照）、さらに、これらの配列の相同性からの外挿（構外）にもとづいて設計され た、６または７システインの保存骨格を含む、非天然の生合成による構造は、適 当なマトリックスとともに移植されたとき、鴫乳動物類において軟骨内の骨形成 を誘導することが示されている（米国特許Ｎｏ、５，０１１，６９１および下記 の表３参照）。
現在では、実質的に相同なアミノ酸配列と６または７ソステインの保存骨格を共 通に持つこのタンパク質の゛ファミリ”は、骨および軟骨に加えて、多種の他の 器官や１１織に対しても組織特異な形態形成を誘導することができる真のモルフ ォゲン類であることが発見されている。
このタンパク質類は、明らかに表面レセプターに結合するかまたは他の方法で始 原細胞と接触し相互作用して、形態形成を許容する環境においてそれらの細胞に 素因を与えるかまたは刺激して増殖させ分化させる。これらのモルフォゲン類は 、自然に発生する組織によって必要とされる血管形成、結合組繊の形成および神 経の侵入などを含む、器官特異な新しい組織の形成で完結する複数の発生段階を たどる細胞および分子事象を、誘導することができる。
細胞の分化の仕方、例えばそれらが骨を作る骨芽細胞、造血細胞、または肝細胞 のどれに分化するかは、それらの局所的な環境に依ることも発見されている（下 記参照）。
したがって、増殖し分化しつつある細胞は、その上に固着するための適した基台 を必要とすることに加えて、それらの組織特異性を方向づけるための適正な信号 類をも必要とする。これらの信号類は、細胞の表面の標識の形を取ってもよい。
このモルフォゲン類（またはこれらのモルフォゲン類によって刺激された始原細 胞群）が＆ＩＩ織に特異な局所に与えられたとき（例えば、全身注入によるかま たは組織の特異な局所への埋め込みまたは注入によるか、さらには体内でモルフ ォゲンの発現を刺激することができる因子を投与することによる）、その局所の 既存の組織は、病気にかかっていたり損傷したりしていても、適したマトリック スとして働く能力を持つ、あるいはまた、その損傷した組織がこうむっている傷 みの程度がひどいときに必要であるかもしれないように、刺激された始原細胞群 またはモルフォゲンと一諸に調整したマトリックスを外部から与えることもでき る。このマトリックスは、生体適合性があり、移動する始原細胞群の侵入、分化 および増殖を許容する大きさを持つ適切に修飾された非細胞マトリックスであっ て、さらに形態形成を許容する環境を提供することができなければならない（下 記参照）。
このマトリックスは組織特異性がありかつ体内分解可能であることが好ましい。
調整マトリックスは、脱水された器官特異の組織から、例えばその組織を溶剤で 処理してその組織からほとんど非構造要素を除去することにより作成できる。あ るいはまた１、このマトリックスは、生体適合性があり、好ましくは生体内で生 物分解可能なコラーゲンのような構造高分子を、適当な組織特異性のある細胞付 着因子と共に用いて、合成により調整することもできる。現在好ましい構造高分 子は、組織特異なコラーゲンを要素として含む。
現在好ましい細胞付着因子には、グリコスアミノグリカン類およびプロテオグリ カン類などがある。このマトリックスはさらに、その哺乳動物の体内から移動す る始原細胞群の侵入、増殖および分化を促進するように、表面の細孔や微小なく ぼみの数を増加させるために、一つまたは複数の薬品で処理してもよい。
この発明において役に立つタンパク質類には、０Ｐ−１，０Ｐ−２，ＣＢＭＰ２ タンパク質のような当初前原性のタンパク質類としてＧｌｌ　Ｌ’２されたタン パク質類や、ＤＰＩ’（ドロソフィラ由来）、Ｖｇｌ　（ゼノプス由来）。
Ｖｇｒ−１（マウス由来、表２およびＳｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、５−　１４参照）な どの゛？ミノ酸配列が類憤したタンパク宵、および近年確認されたＧＤＦ−１タ ンパク質（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１４）がある。このファミリのメンバー−ＴＧ 　Ｆ−βスーパーファミリのタンパクｉｔヲ含むｍ−は、それらのＣ−末端領域 に、実質的に相同なアミノ酸配列を共通に持っている。下記の表１は、現在まで に確認されている多数のモルフォゲン類を、この明細書で使用している名前と配 列識別番号と共に示す。
表　１ ａｙ’−ｉ　ｏｐ−ｉタンパク質を遺伝暗号化しているＤＮＡ配列の１部分また は全体から発現される形態形成にたいして活性なタンパク質のグループを全体的 に指し、その対立性変異および種間変異、例えば、ヒトの０Ｐ−１（”　ｈＯＰ −１”Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ。
５、成熟タンパク質のアミノ酸配列）またはマウスの０Ｐ−１（”ｍ０Ｐ−１” Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、６、成熟タンパク質のアミノ酸配列）も含む、７システイ ンの保存骨格は、Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、５および６の残基３８から１３９によっ て構成されている。この、タンパク質類の全長を暗号化しているｃ　ＤＮＡ配列 およびアミノ酸は、Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１６および１．７（ｈＯＰＩ）および Ｓｅｑ、１０　Ｎｏ、１８および１９（ｍＯＰｌ）で与えられ石。成熟タンパク 質類は、残基２９３−４３１　（ｈＯＰｌ）および２９２−４３０　（ｍＯＰｌ ）によって構成される。このタンパク質類の、切断されると成熟した形態形成活 性なタンパク質を生じる”ｐｒｏ″領域は、実質的に、アミノ酸残基３０−２９ ２　（ｈＯＰｌ）およびアミノ酸残基３０−２９１　（ｍＯＰｌ）によって構成 されている。
０Ｐ−２０Ｐ−２タンパク質を遺伝暗号化しているＤＮＡ配列の１部分または全 体から発現される活性なタンパク質のグループを全体的に指し、その対立変異お よび種間変異、例えば、ヒトの０Ｐ−２（”　ｈＯＰ−２”　Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎ ｏ、７、成熟タンパク質のアミノ酸配列）またはマウスの０Ｐ−２（ｍ０Ｐ−２ ”Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、８、成熟タンパク質のアミノ酸配列）も含む。
７システインの保存骨格は、Ｓｅｑ、ＩＤＮｏ、７および８の残基３８から１３ ９によって構成されている。このタンパク質類の全長を暗号化しているｃＤＮＡ 配列およびアミノ酸は、Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、２０および２１　（ｈＯＰ２）お よびＳｅｑ、ＩＤＮｏ、２２および２３　（ｍＯＰ２）に示されている。成熟タ ンパク質類は、実質的にアミノ酸残基２６４−４０２　（ｈＯＰ２）および２６ １−３９９　（ｍＯＰ２）によって構成されている。このタンパク質類のの、切 断されると成熟した形態形成活性なタンパク質を生じる″ｐｒｏ″領域は、実質 的に、アミノ酸残基１Ｂ−２６３（ｈＯＰ２）およびアミノ酸残基１Ｂ−２６０ （ｍＯＰｌ）によって構成されている。
ＣＢＭＰ２　ＣＢＭＰ２タンパク賀類をコ賞類化しているＤＮＡ配列から発現さ れた形態形成活性なタンパク質のグループを全体的に指し、その対立変異および 種間変異、例えば、ヒトのＣＢＭＰ２Ａ（Ｃ８ＭＰ２Ａ（ｆ　ｘ）”、Ｓｅｑ、 ＩＤ　Ｎｏ、９）またはヒトのＣＢＭＰ２Ｂ　ＤＮＡ　（”　ＣＢＭＰ２Ｂ　（ ＡＸ）″、Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１０）も含む。
ＤＰＰ（ｆｘ）　ドロソフイラのＤＰＰ遺伝子によってコード化されており、７ システインの保存骨格（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１１）を構成するタンパク質配列 群を指す。
Ｖｇｌ（ｆｘ）　ゼノブスのＶｇｌ遺伝子でコード化されており、７システイン の保存骨格（Ｓｅｑ、１０　Ｎｏ、１２）を構成するタンパク質配列群を指す。
Ｖｇｒ−１（ｆｘ）　ネズミのＶｇｒ−１遺伝子でコード化されており、７シス テインの保存骨格（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１３）を構成するタンパク質配列群を 指す。
ＧＤＦ−１（ｆｘ）　ヒトのＧＤＦ−１遺伝子でコード化されており、７システ インの保存骨格（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１４）を構成するタンパク質配列群を指 す。
０Ｐ−２タンパク質類は、このファミリの他のタンパク質類に共通して存在する 保存されたシスティン骨格に加えて、この領域にもう１つのシスティン残基を持 つ（例えば、Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、７および８の残基４１を参照）、Ｃ，ＤＦ− １タンパク質は、保存骨格の中に、４つのアミノ酸からなる挿入部を持つ（Ｓｅ ｑ、ＩＤＮｏ、１４の残基４４−４７）、Ｌかしコノ挿入部は、折りたたまった 構造の中のシスティンの関係には影響を及ぼさないように見える。さらに、ＣＢ ＭＰ２タンパク質類ニは質類スティン骨格中の１つのアミノ酸残基が欠けている 。
これらのモルフォゲン類は、還元されたときは不活性であるが、酸化された同一 ２量体のときおよび本発明の他のモルフォゲン類と組み合わせて酸化されたとき は活性である。すなわち、ここに説明しているように、本発明のモルフォゲンは 、一対のポリペプチド鎖からなる２置体のタンパク質であり、各ポリペプチド鎖 は、少なくとも、Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、５のアミノ酸残基４３−１３９によって 構成されるＣ−末端の６システイン骨格−−これらのシスティンの機能的に同等 な配列（例えば、配列中のシスティンの直線配列は変えるが、折りだたまった構 造中でのシスティンの関係は変えないようなアミノ酸の付加や欠落があるもの） を含むｍ＝を持つ。そのため、これらのポリペプチド鎖が折りだたまったとき、 このポリペプチド鎖の対からなる二量体タンパクｉｔ類は、ここで説明されてい るようなモルフォゲンの働きをすることができる特有の鎖内または鏡開のジスル フィド結合を含む、特有の３次元構造をとる。具体的には、このタンパク譬は、 形態形成を許容する環境において、次のような生物学的作用：　始原細胞の増殖 を刺激すること、始原細胞の分化を刺激すること、分化した細胞の増殖を刺激す る　こと、および分化した細胞の成長と維持を支援すること、さらにはこれらの 細胞の再分化も含む、のずべでが可能である。さらに本発明のモルフオゲン類は 、適当な環境条件のもとで、分化した細胞の脱分化を誘導できるであろうことも 期待される。
１つの好ましい面においては、本発明のモルフォゲン類は、各Ｘａａが２０の天 然のし一異性体のα−アミノ酸類の１つまたはそれらの１つの誘導体を指す、包 括的に表示した２種類のアミノ酸配列ニ一般配列１　（Ｓｅｑ。
１０　Ｎｏ、ｌ）または一般配列２（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ。
２）の１つ含む、一般配列１は、６システインの保存骨格を含み、一般配列２は ６システインの保存骨格に加えて０Ｐ−２で確認されている追加のシスティンを 含む（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、２の残基３６参照）。もう１つの好ましい面におい ては、これらの配列はさらに、それらのＮ−末端に次の追加の配列を含む。
Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　（Ｓｅｑ、　１０　Ｎｏ、１５　） 上記の一般配列のうちの好ましいアミノ酸配列には、一般配列３　（Ｓｅｑ、Ｉ Ｄ　Ｎｏ、３）および一般配列４　（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、４）が含まれる。こ れらの一般配列は、現在までに確認されているこのモルフオゲンファミリの多数 の好ましいメンバの間に共通する相同性（表２参照）と、それらのメンバの間の アミノ酸配列の変異を収容している。一般配列３と４は、表２に示されておりま ７’：Ｓｅｑ、ｒｏ　Ｎｏ、５−１４で決められているタンパク質の複合アミノ 酸配列である。これらの一般配列３と４は、表２の配列郡が共通に持つアミノ酸 配列の同一部と、その配列内の変更可能な位置にたいして選択し得る残基の両方 を示している。これらの一般配列は、一般配列３の位置４１または一般配列の位 置４６に、分子間または分子内のジスルフィド結合が可能な特有のシスティン骨 格を提供しながら、もう１つのシスティンを含むことができること、およびこの タンパク質の三次構造に影響を及ぼす幾つかの重要なアミノ酸群を含んでいるこ とに注目されたい。
：」Ｕ【剋」− Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ｘａａ　ＰｈｅＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｔ ｒｐ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｔｒｐ　ＸａａＸａａ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　Ｇｌ ｙ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＡｌａＸａａ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｘａａ 　Ｃｙｓ　ＸａａＸａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸ ａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ａｌａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａ ａ　Ｌｅｕ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ 　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＣｙｓＣｙｓ　Ｘａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　 Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｘａａ　Ｘ ａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｘａ ａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｍｅｔ　Ｘａａ　Ｖａｌ　ＸａａＸａａ　 Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｘａａただし、Ｘａａは次のように決められた１また は複数の指定されたアミノ酸から独立に選ばれる。”ｒｅｓ、”は”残基”を示 す。
Ｘａａ　ｒｅｓ、４＝（Ｓｅｒ＋　ＡｓｐまたはＧｌｕ）ＨＸａａ　ｒｅｓ、６ ｓ（Ａｒｇ＋　Ｇｌｎ＋　Ｓｅｒ　またはＬｙｓ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、７＝（Ａ ｓｐ　またはＧｌｕ）　；Ｘａａ　ｒｅａ、８＝（Ｌｅｕ　またはＶａｌ）　； Ｘａａ　ｒｅａ、１ｌ−（Ｇｉｎ、　Ｌｅｕ、＾ｓｐ、旧Ｓ　またはＡｓｎ）　 ；Ｘａａ　ｒｅａ、１２−（＾３Ｌ　Ａｒｇ　またはＡｓｎ）　；Ｘａａ　ｒｅ ｓ、１４−（ｌｉｅまたはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、１５−（ｌｉｅまたはＶ ａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、１８−（Ｇｌｕ、　Ｇ１ｎ＋　Ｌｅｕ＋　Ｌｙｓ、　 ＰｒｏまたはＡｒｇ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、２０＝（ＴｙｒまたはＰｈｅ）　； Ｘａａ　ｒｅｓ、２ｌ−（Ａｌａ、　Ｓｅｒ、＾ｓｐ、　Ｍｅｔ、　Ｈｉｓ、　 Ｌｅｕ　またはＧｉｎ）　； Ｘａａ　ｒｅｓ、２３□（Ｔｙｒ、　Ａｓｎ　またはＰｈｅ）　；Ｘａａ　ｒｅ ｓ、２６−（Ｇｌｕ、　Ｈ４ｓ＋　Ｔｙｒ、Ａｓｐ　またはＧｌｎ）；Ｘａａ　 ｒｅｓ、２８＝（Ｇｌｕ、　Ｌｙｓ、　ＡｓｐまたはＧｉｎ）；Ｘａａ　ｒｅｓ 、３０＝（Ａｌａ、　Ｓｅｔ＋　ＰｒｏまたはＧｉｎ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、３ｌ −（Ｐｈｅ、　Ｌｅｕ　またはＴｙｒ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、３３＝（Ｌｅｕま たはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、３４＝（＾ｓｎ＋＾ｓｐ、　ＡｌａまたはＴｈ ｒ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、３５＝（Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、　Ｇｌｕ、　Ｌｅｕ　ま たはＡｌａ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、３６−（Ｔｙｒ＋　Ｃｙｓ、　Ｈｉｓ、　Ｓｅ ｒ　またはｌ１ｅ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、３７−（Ｍｅｔ、　Ｐｈｅ、　Ｇｌｙま たはＬｅｕ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、３８＝（Ａｓｎまたは５ｅｔ）　；Ｘａａ　ｒ ｅｓ、３９−（Ａｌａ、　Ｓｅｒ　またはＧｌｙ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、４０＝（ Ｔｈｒ、　Ｌｅｕ　または５ｅｒ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、４４−（Ｉｌｅまたは Ｖａｌ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、４５−（ＶａｌまたはＬｅｕ）　；Ｘａａ　ｒｅ ｓ、４６＝（ＧｉｎまたはＡｒｇ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、４７−（Ｔｈｒ、　Ａｌ ａ　または５ｅｔ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、４９−（ＶａｌまたはＭｅｔ）ＨＸａａ 　ｒｅｓ、５０＋＝＋（ＨｉｓまたはＡｓｎ）ＨＸａａ　ｒｅｓ、５ｌ−（Ｐｈ ｅ＋　Ｌｅｕ＋　Ａｓｎ＋　Ｓｅｒ＋　ＡｌａまたはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ 、５２−（Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、Ａｓｎ、ＡｌａまたはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ 、５３−（＾Ｓｎ＋　Ｌｙｓｔ　ＡｌａまたはＧｌｕ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、５ ４−（Ｐｒｏまたは５ｓｒ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、５５−（Ｇｌｕ＋　Ａｓｐ＋ 　ＡｓｎまたはＧｌｙ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、５６ｇ（Ｔｈｒ＋Ａｌａ＋　Ｖａ ｌ＋　Ｌｙｓ、Ａｓｐ＋　Ｔｙｒ、ＳｅｒまたはＡｌａ）； Ｘａａ　ｒｅｓ、５７＝（Ｖａｌ＋＾ｌａ　または１ｉｅ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、 ５８−（ＰｒｏまたはＡｓｐ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、５９・（ＬｙｓまたはＬｅ ｕ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、６０＊（ＰｒｏまたはＡｌａ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、６ ３・（ＡｌａまたはＶａｌ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、６５−（ＴｈｒまたはＡｌａ ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、６６ｍ（Ｇｉｎ、　Ｌｙｓ、　ＡｒｇまたはＧｌｕ）；Ｘ ａａ　ｒｅｓ、６７−（Ｌｅｕ、　Ｍｅｔ　またはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、 ６８＊（Ａｓｎ、　Ｓｅｔ　またはＡｓｐ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、６９＝（Ａｌ ａ、　Ｐｒｏ　または５ｅｒ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、７０＝（ｌｉｅ、　Ｔｈｒ 　またはＶａｌ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、７１＊（ＳｅｒまたはＡｌａ）；Ｘａａ 　ｒｅｓ、７２＝（ＶａｌまたはＭｅｔ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、７４−（Ｔｙｒま たはＰｈｅ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、７５−（Ｐｈｅ＋　Ｔｙｒ　またはＬｅｕ） 　；Ｘａａ　ｒｅｓ、７６ｇ（ＡｓｐまたはＡｓｎ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、７７ ＝（＾’ｌ’＋　Ｇｌｕ、Ａｓｎまたは５ｅｒ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、７Ｂ−（ Ｓｅｒ＋　Ｇ１ｎ＋　ＡｓｎまたはＴｙｒ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、７９−（Ｓｅ ｒ、　Ａｓｎ＋　ＡｓｐまたはＧｌｕ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、８０＊（＾ｓｎ、　 Ｔｂｒ　またはＬｙｓ）ＨＸａａ　ｒｅｓ、８２・（ＩｌｅまたはＶａｌ）　； Ｘａａ　ｒｅｓ、８４＝（ＬｙｓまたはＡｒｇ）　：Ｘａａ　ｒｅａ、８５＊（ Ｌｙｓ、　Ａｓｎ、　ＧｉｎまたはＨｉｓ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、８６−（Ｔｙｒ または１ｌｉｓ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、８７・（Ａｒｇ、　Ｇｉｎ　またはＧｌｕ ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、８８−（Ａｓｎ、　Ｇｌｕ　またはＡｓｐ）　；Ｘａａ　 ｒｅｓ、９Ｏ−（Ｖａｌ＋　Ｔｈｒ　またはＡｌａ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、９２・ （Ａｒｇ、　Ｌｙｓ、　Ｖａｌ、　Ａｓｐ　またはＧｌｕ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、 ９３＝（Ａｌａ、　Ｇｌｙ　またはＧｌｕ）；およびＸａａ　ｒｅｓ、９７−（ Ｈｉｓ　またはＡｒｇ）また一般配列４は、 二ｌ欠舅土 Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ｘａａ　 Ｐｈｅ１５１゜ Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｔｒｐ　ＸａａＸ ａａ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＡｌａＸａａ　Ｔｙ ｒ　Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｘａａ　Ｃｙｓ　ＸａａＸａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ 　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　 Ａｌａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｃｙ ｓＣｙｓ　Ｘａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　 Ｘａａ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ　ｌ１ａｌ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｍ ｅｔ　Ｘａａ　Ｖａｌ　ＸａａＸａａ　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｘａａただし 、Ｘａａは次のように決められた１または複数の指定されたアミノ酸から独立に 選ばれる。　”　ｒｅｓ、”は”残基”を示す。
Ｘａａ　ｒｅｓ、２＝（ＬｙｓまたはＡｒｇ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、３＝（Ｌｙ ｓ　またはＡｒｇ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、４−（Ｈｉｓ　またはＡｒｇ）　；Ｘ ａａ　ｒｅｓ、５−（Ｇ１ｕ＋　Ｓｅｒ＋　Ｈｉｓ＋　Ｇ１ｙ＋　Ａｒｇ　また はＰｒｏ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、９−（Ｓｅｒ＋＾３ｐまたはＧｌｕ）；Ｘａａ 　ｒｅａ、１１＝（Ａｒｇ、　Ｇｌｎ＋　ＳｅｒまたはＬｙｓ）　；Ｘａａ　ｒ ｅｓ、１２＝（ＡｓｐまたはＧｌｕ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、１３ｍ（Ｌｅｕまた はＶａｌ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、１６＝（Ｇｉｎ、　Ｌｅｕ＋　Ａｓｐ、　Ｈｉ ｓ　またはＡｓｎ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、１７−（＾ｓｐ、　Ａｒｇ　またはＡ ｓｎ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、１９−（（ＩｅまたはＶａｔ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、 ２０＝（ｌｉｅまたはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、２３＝（Ｇｌｕ、　Ｇｉｎ、 　Ｌｅｕ、　Ｌｙｓ、　ＰｒｏまたはＡｒｇ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、２５−（Ｔ ）’ｒまたはＰｈｅ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、２６＝（＾Ｉａ、　Ｓｅｒ、＾ｓｐ 、　Ｍｅｔ、　Ｈｉｓ、　Ｌｅｕ　またはＧｉｎン； Ｘａａ　ｒｅｓ、２８＝（Ｔｙｒ、　Ａｓｎ　またはＰｈｅ）　；Ｘａａ　ｒｅ ｓ、３１＝（Ｇｌｕ、　Ｈｉｓ、　Ｔｙｒ、Ａｓｐ　またはＧｌｎ）；Ｘａａ　 ｒｅｓ、３３＝Ｇｌｕ＋　Ｌｙｓ、　Ａｓｐ　またはＧｌｎ）；Ｘａａ　ｒｅｓ 、３５−（Ａｌａ、　Ｓｅｔ　またはＰｒｏ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、３６＝（Ｐ ｈｅ、　ＬｅｕまたはＴｙｒ）　：Ｘａａ　ｒｅｓ、３８＝（ＬｅｕまたはＶａ ｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、３９＝（Ａｓｒ＋、　Ａｓｐ、ＡｌａまたはＴｈｒ）　 ；Ｘａａ　ｒｅｓ、４０＝（Ｓｅｒ＋＾ｓｐ、　Ｇｌｕ、　Ｌｅｕ　またはＡｌ ａ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、４１＝（Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、　Ｈｉｓ＋　Ｓｅｒまたは１ ｉｅ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、４２＝（Ｍｅｔ、　Ｐｈｅ、　ＧｌｙまたはＬｅｕ） 　；Ｘａａ　ｒｅｓ、４４−（Ａｌａ、　Ｓｅｒ　またはＧｕｙ）；Ｘａａ　ｒ ｅｓ、４５＝（Ｔｈｒ、　Ｌｅｕ　または５ｅｒ）　；Ｘａａ　ｒｅ３．４９＝ （ｌｉｅまたはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、５０＝（ＶａｌまたはＬｅｕ）　； Ｘａａ　ｒｅｓ、５ｌ−（ＧｉｎまたはＡｒｇ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、５２＝（ Ｔｈｒ、　Ａｌａ　または５ｅｔ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、５４＝（Ｖａｌまたは １ｌｅｔ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、５５＝（ＨｉｓまたはＡｓｎ）　ｉχａａ　ｒｅ ｓ、５６−（Ｐｈｅ、　Ｌｅｕ＋　Ａｓｎ、　Ｓｅｒ、　ＡｌａまたはＶａｌ） ；Ｘａａ　ｒｅｓ、５７＝（Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、　Ａｓｎ、Ａｌａ　またはＶａ ｌ）　；Ｘａａ　ｒ＋＝ｓ、５Ｂ＝（Ａｓｎ、　Ｌｙｓ、　ＡｌａまたはＧｌｕ ）；Ｘａａ　ｒｅＳ、５９＝（Ｐｒｏまたは５ｅｔ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、６０ ＝（Ｇｌｕ、　Ａｌｊｐ　またはＧｌｙ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、６１＝（Ｔｈｒ、 Ａｌａ、Ｖａｌ＋　Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、ＳｅｒまたはＡｌａ）； Ｘａａ　ｒｅｓ、６２＝（Ｖａｌ、　Ａｌａ　またはｌ１ｅ）；Ｘａａ　ｒｅｓ 、６３＝（ＰｒｏまたはＡｓｐ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、６４＊（ＬｙｓまたはＬ ｅｕ）ＨＸａａ　ｒｅｓ、６５＝（ＰｒｏまたはＡｌａ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、６ ８＝（ＡｌａまたはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、７０＝（ＴｈｒまたはＡｌａ） ；Ｘａａ　ｒｅｓ、７１＝（Ｇｌｎ＋　Ｌｙｓ、　ＡｒｇまたはＧｌｕ）；Ｘａ ａ　ｒｅｓ、７２＝（Ｌｅｕ、　Ｍｅｔ　またはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、７ ３＝（Ａｓｎ、　Ｓｅｒ　またはＡｓｐ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、７４＝（Ａｌａ 、　Ｐｒｏまたは５ｅｔ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、７５＝（１１ｅ＋　Ｔｈｒ　ま たはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、７６＝（ＳｅｒまたはＡｌａ）；Ｘａａ　ｒｅ ｓ、７７＝（ＶａｌまたはＮｅｔ）　ＨＸａａ　ｒｅｓ、７９＝（Ｔｙｒまたは Ｐｈｅ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、８Ｏ−（Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ　またはＬｅｕ）：Ｘ ａａ　ｒｅｓ、８１−（ＡｓｐまたはＡｓｎ）　：Ｘａａ　ｒｅｓ、８２＝（Ａ ｓｐ、　Ｇｌｕ、　Ａｓｎまたは５ｅｒ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、８３−（Ｓｅｒ ＋　Ｇｌｎ、　ＡｓｎまたはＴｙｒ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、８４＋１（Ｓｅｒ、＾ ｓｎ、　ＡｓｐまたはＧｌｕ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、８５−（Ａｓｒ＋＋　Ｔｈｒ またはＬｙｓ）ＨＸａａ　ｒｅｓ、８７＝（ｌｉｅまたはＶａｌ）；Ｘａａ　ｒ ｅｓ、８９＝（Ｌ）＋ｓまたはＡｒｐ；）ＨＸａａ　ｒｅｓ、９０＝（Ｌｙｓ、 　Ａｓｎ＋　Ｇｉｎまたはｆｉｔｓ）：Ｘａａ　ｒｅｓ、９１＝（Ｔｙｒまたは Ｈ４５）；Ｘａａ　ｒｅｓ、９２＝（＾ｒｇ、　Ｇｌｎ　またはＧｌｕ）；Ｘａ ａ　ｒｅｓ、９３ｗ（Ａｓｎ、　Ｇｌｕ　またはＡｓｐ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、 ９５−（Ｖａｔ、　Ｔｈｒ　またはＡｌａ）　；Ｘａａ　ｒｅｓ、９７＝（Ａｒ ｇ、　Ｌｙｓ＋　Ｖａｌ、　Ａｓｐ　またはＧｌｕ）；Ｘａａ　ｒｅｓ、９８１ ＝（Ａｌａ、　Ｇｌｙ　またはＧｌｕ）；およびＸａａ　ｒｅｓ、１０２ｓ（Ｈ ｉｓまたはＡｒｇ）　。
本発明においてモルフォゲンとして使用するのに特に有効な配列群は、少なくと も６または７システインの保存骨格を含むＣ−末端領域、例えばＶｇｌ、Ｖｇｒ −１゜ＤＰＰ、０Ｐ−１、ＯＰ〜２、ＣＢＭＰ−２Ａ、ＣＢＭＰ−２ＢおよびＧ ＤＦ−１のＣ−末端の９６−１０２のアミノ酸残基（下記の表２およびＳｅｑ、 ＩＤ　Ｎｏ。
５−１４参照）、を含むものである。さらに一般配列から設計された生合成によ る構造、例えばＣ０Ｐ−１，３−５，７，１６（下記の表３参照）もまた有効で ある。
他の配列群は、Ｃ−末端にＣＢＭＰ３およびインヒビン／アクチビン　タンパク 質（例えば米国特許Ｎｏ、４゜９６８．５９０および５，０１１，６９１参照） を含む。
したがって、他の有効な配列群は、上記の配列群のどれかと、少なくとも７０％ のアミノ酸配列の相同性、好ましくは８０％の相同性があるものである。これら の配列には、対立異形および種異形および突然変異形、生合成によるムティン類 、およびこの形態形成タンパク質のファミリの新しいメンバなどが含まれること が期待される。
この類縁のタンパク質のファミリのなかでは、形態形成活性を示し、かつ好まし い配列からのアミノ酸の変化が保存的な変化を含むタンパク質類、例えば、［） ａｙｏｆｆ　他によって、　Ａｔ１ａｓ　ｏｆ　ＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃ ｅ　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、ｖ。
１．５．５ｕｐｐ１．３、ｐｐ、３４５−３６２　ＣＭ。
０、　Ｄａｙｏｆｆ　＃ａ、Ｎａ　む　’ｌ　ＢｉｏＭｅｄ、Ｒｅ５ｅａｒｃｈ 　Ｆｄｎ、、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ。
Ｃ，１９７９）に説明されているようなタンパク質類が、特に注目される。
本発明におけるモルフォゲンとして有効な、現在量も好ましいタンパク質配列群 には、ｈｏｐ　ｔの６システインの保存骨格を構成するアミノ酸の配列（例えば 、Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、５の残基４３−１３９）と６０％より大きい、好ましく は６５％より大きい同一性を持つタンパク質配列が含まれる。これらの最も好ま しい配列群には、ＯＰＩおよびＯＰ２タンパク質の対立変異および種間変異も含 まれる。
本発明はこのように、天然に存在するソースから単離されたものであるか、組換 えＤＮＡ技術によって作られたものであるかによらず、上記したポリペプチド鎖 のどれかを含むタンパク質類を提供する。またこれらのタンパク質類の対立変異 および種間変異、天然に発生するまたは生合成された変異形、および端が切り取 られたまたは合着した多数の構造も含む、欠落または付加による変異形−一保存 されたＣ−末端のシスティン骨格を変えるかもしれない変異形も、その変化が折 りだたまった構造中のこれらのシスティンの関係を乱して機能を失わせるもので なければ含まれるｍ−もまた、活性があると考えられる（下記参照）、シたがっ て、このような活性のある形は、ここに開示された明細に記述された構造と同等 のものであると見なされる。これらのタンパク質類には、異なるグリコジル化パ ターンを持つ形、異なるＮ−末端を持つ形、アミノ酸配列が相同なｔＩ域を持つ 類縁タンパク質のファミリ、および天然のタンパク質類またはホスト細胞内で組 換えＤＮＡの発現によって作られた生合成タンパク質類の端が切り取られたまた は変異した形であって活性なものが含まれる。
この形態形成タンパク質類は、完全なまたは端が切り取られたｃ　ＤＮＡから、 または原核または真核のホスト細胞内で合成りＮＡから発現させ、精製し、切断 し、再び折りだたまらせ、二量体重合させることにより、形態形成にたいして活 性な構造を形成させることもできる。
現在量まれているホスト細胞群には、大腸菌またはＣＨＯ，ＣＯＳ、ＢＳＣ細胞 のような哺乳動物の細胞が含まれる。
したがって、この開示を参考にして、熟練した遺伝子工学技術者は、ｃＤＮＡか らまたは適宜なアミノ酸配列を暗号化している多数の異なる種のゲノムライブラ リから遺伝子を単離するか、またはオリゴヌクレオチド類からＤＮＡを構成して 、それらを原核および真核の両方を含むいろいろな種類のホスト細胞内で発現さ せて、ヒトを含む多種の哺乳動物の体内で組織特異な細胞の分化および組織の形 態形成を誘導することができる活性なタンパク質類を大量に生産することができ る。
本発明はしたがってさらに、本発明の形態形成タンパク質類を用いて組織特異な 形態形成を誘導するこれらの方法、および本発明のモルフォゲン類を含む薬品お よび治療薬も包含する０本発明はさらに、組織の成長を誘導するための処置、始 原細胞の増殖を誘導するための処置、新生物の成長を抑制するための処置、およ び分化した細胞の表現型細胞発現を促進するための処置を含む、いろいろな医療 処置のための医薬の製造にこれらのモルフォゲンを使用することも含む。
の　な−゛ 本発明それ自体、および本発明の前述した目的やその他の目的および特徴は、添 付の図面と一諸に読むとき、以下の説明図からより良く理解されるであろう。
図１は、成熟マウスのいろいろな組織におけるＶｇｒ−１特異な転写体を同定す るＮｏｔｈｅｒｎ　Ｂｌｏｔ法による顕微鏡写真である。
ｒｊ！Ｊ２は、２週齢のマウス群から用意されたいろいろなマウスの組ｖａ（パ ネルＡ）および５週齢のマウス群から用意されたいろいろなマウスの組織（パネ ルＢ）におけるｍ０Ｐ−１特異なｍＲＮＡの発現を確認するＮｏｔｈｅｒｎ　Ｂ ｌｏｔ法による顕微鏡写真である。
図３は、（１）１７日胎児群および（２）出生後３日のマウス群におけるＥ　Ｆ −Ｔ　ｕ　（Ａ、対照）、ｍＯＰ−１　（Ｂ、Ｄ）、およびＶｇｒ−１（Ｃ）の ｍＲＮＡの発現を確認するＮｏｔｈｅｒｎ　Ｂｉｏｌ法による顕微鏡写真である 。
図４Ａおよび４Ｂは、大脳皮質（Ａ）およびを髄（Ｂ）内の０Ｐ−１の存在を（ 免疫蛍光染色によって）示す顕微鏡写真である。
図５Ａおよび５Ｂは、未分化のＮＧ１０Ｂ細胞（５Ａ）を誘導して神経の形態の 分化（５Ｂ）をおこさせることができるモルフォゲン（ＯＰ−１）の能力を示す 顕微鏡写真である。
図６Ａ−６Ｄは、ヒトの胎児の癌腫細胞の再分化にたいするモルフォゲン（ＯＰ −１）の効果を示す顕微鏡写真である。
図７は、部分的に肝臓を切除したラット群にたいする食塩加リン酸緩衝液（ＰＢ Ｓ、動物１）またはモルフオゲン（ＯＰ−１動物２）の効果を示す顕微鏡写真で ある。
図８Ａ−８Ｃは、象牙質の再生にたいする無治療（８Ａ）−キャリヤーマトリッ クス治療（８Ｂ）およびモルフォゲン治療（ＯＰ−１，８Ｃ）の効果を示す顕微 鏡写真である。
ｌ尻亘皿主 哺乳動物の骨からの粗タンパク質抽出物の中に存在する骨形成（骨を誘導する） タンパク質の単離を可能にする精製手順が、最初に開発された（ＰＣＴ　ＵＳ　 ８９１０１４５３および米国特許４，９６８，５９０参照）。
この方法の開発は、新鮮な子ウシの骨が入手可能であることと結びついて、実質 的に純粋なウシの骨形成タンパク質（ＢＯＰ）の単離を可能にした。ＢＯＰはそ の基本事項が調べられ０次にネコ、ウサギ、ラットにおいて軟骨そして最終的に 軟骨内の骨の成長を誘導する能力があることが示され、研究された。さらに、そ れ以前には異成分から成る骨抽出物の中の未知の１つまたは複数のタンパク質に よるものと考えられていた骨の形成の全発達段階を誘導できることが示された。
さらにこの用量に依存しかつ非常に特異性のある活性は、このタンパク質がグリ コジル化されているかいないかによらず存在した（米国特許Ｎｏ、４，９６８， ９５８．１９８８年８月４日出願およびＳａｍｐａｔｈ　他　（１９９０）　Ｊ 。
Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６５：　ＰＰ、　１３１９Ｂ−１３２０５参照）、ウシ の材料から得られた配列のデータは、異なる種から得られた骨形成タンパク質類 を遺伝暗号化している遺伝子群を単離するために使用されたプローブのデザイン に示唆を与えた。ヒトおよびネズミの前成形性タンパク質の同等物は、すでに確 認され基本項目が調べられた（例えば、米国特許Ｎｏ、５，０１１゜６９１．０ ｚｋａｙｎａｋ　他（１９９０）　ＥＭＢＯＪ９　：　２０８５−２０９３、お よび０ｚｋａｙｎａｋ他　（１９９１）　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｎ、１７９：１１６−１２３、およびＵＳＳＮ８４１，６４６ ．１９９２年２月２１日出願を参照、それらの開示は、参照によりここの組み入 れられている。） ウシの材料から得られた配列データはまた、骨形成に役割を果していることが知 られていなかったこの分野において既知の多数のタンパク質との大きな相同性を 示唆した。これらのタンパク質類を用いた骨形成の実験は、これらのタンパク質 類を適当なマトリックスと一諸に哺乳動物に入れたとき、軟骨および軟骨内の骨 の形成が誘導されることを示した（例えば、米国特許Ｎｏ、５，０１１．６９１ 参照）、これらのタンパク質類のうちの１つは、背−腹の分化に役割を果たすこ とが知られておりかつ成虫芽の正しい形態形成に必要とされるドロソフィラのタ ンパク質ＤＰＰである。他の２つのタンパク質は、ゼノブスおよびマウスにおい て確認された類似の配列（それぞれＶｇｌおよびＶｇｒ−１）であり、胚形成期 の成長と分化の制御に役割を果たすと考えられている。
ＤＰＰおよびＶｇｒ−１（またはＶｇｒ−１に類似物質）の転写体は、いろいろ な組織（胚、新生児および成体、Ｌｙｏｎｓ　他（１９８９）ＰＮＡＳ　８６８ ４５５４−４５５８、および下記参照）で確認されているが、母系遺伝しかつ空 間的に植物内胚葉に限定されている７ｇ１の転写体は、原腸胚形成後は劇的に減 少する。
これらの相同性から、マトリックスと一諸に入れられたとき哺乳動物内で骨の形 態形成を誘導するために必要な活性な配列を含む、包括的な共通の配列が導き出 された。この−設配列は、少なくとも、保存された６システインの骨格（−設配 列１　Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、ｌ）、または任意の７システイン骨格（−設配列２ 、Ｓｅｑ。
ＩＤＮｏ、２）を持つ。この７システイン骨格は、−設配列１で決められる６シ ステインの保存骨格と、残基３６の位置のもう１つのシスティンを含み、ＯＰ２ タンパク質類質類いて確認されている付加的なシスティン残基を収容する。−設 配列の中の各”Ｘａａ”は、その位置に、天然の２０のし一異性体のα−アミノ 酸の１つまたはその１つの誘導体を入れてもよいことを示す、もっと長いやはり 有効な一般配列は、さらに、それらのＮ−末端に次の配列を含む。
Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　（Ｓｅｑ、　ＩＤ　Ｎｏ、　１５） この包括的な共通の配列から設計され生合成された構造も、軟骨および／または 軟骨内の骨形成を誘導することが示されている（例えば、米国特許Ｎｏ、５，０ １１゜６９１に記載されており、かつ下記の表３に示した　Ｃ０Ｐ−１、Ｃ０Ｃ ＯＰ−３、Ｃ０Ｐ−４、Ｃ０Ｐ−５、Ｃ０Ｐ−７およびＣ０Ｐ−１６）、下記の 表２は、モルフォゲンとして確認されている天然のタンパク質類の活性ｗｔ域の アミノ酸配列を比較している。このようなタンパク質には、ヒト０Ｐ−１（ｈＯ Ｐ−１，Ｓｅｑ、ＩＤＮｏ、５および１６−１７）、？ウスＯＰ−１（ｍＯＰ− １，Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、６および１８−１９）、ヒトおよびマウス０Ｐ−２（ Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、７゜８および２Ｏ−２２）、ＣＢＭＰ２Ａ　（Ｓｅｑ、Ｉ ＤＮｏ、９）、ＣＢＭＰ２Ｂ　（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１０）、ＤＰＰ　（ドロ ソフィラ由来、　Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１１）、Ｖｇｌ　（ゼノブス由来、Ｓｅ ｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１２）、Ｖｇｒ−１（マウス由来、Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ。
１３）およびＧＤＦ−１（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１４）が含まれる。この表の中 の３つのドツトは、その位置のアミノ酸が、ｈｏｐ−ｔのアミノ酸と同じである ことを示している。３つのダッシュは、その位置にはアミノ酸が存在しないこと を示しており、相同性を明らかにする目的で入れである０例えば、ＣＢＭＰ−２ ＡおよびＣＢＭＰ−２Ｂの残基６０の位置のアミノ酸は欠落している。
もちろん、これらの２つのアミノ酸配列は、この領域ににおいて、Ａｓｎ−３ｅ ｒ　（残基５８．５９）の次に、ＣＢＭＰ−２ＡはＬｙｓおよびＴｉｅを含み、 ＣＢＭＰ−２ＢはＳｅｒおよびｌｉｅを含む。
表２ ｈＯＰ−Ｉ　Ｃｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｈｉｓ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａ １０Ｐ−１ ｈＯＰ−２・・・　Ａｒｇ　Ａｒｇ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ ｍ０Ｐ−２・・・　Ａｒｇ　Ａｒｇ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ ＤＰＰ　・・・　Ａｒｇ　Ａｒｇ　・・・　Ｓｅｒ　・・・　・・・　・・・Ｖ ｇｌ　・・・　・・・　Ｌｙｓ　Ａｒｇ　Ｈｉｓ　・・・　・・・　・・・Ｖｇ ｒ−１・・・　・・・　・・・　・・・　ｃｌｙ　・・・　・・・　・・・ＣＢ ＭＰ−２Ａ　・・・　・・・　Ａｒｇ　・・・　Ｐｒｏ　・・・　・・・　・・ ・ＣＢＭＰ−２Ｂ　−−・Ａｒｇ　Ａｒｇ−・Ｓｅｒ　−−−・・・−・−ＧＤ Ｆ−１・・−Ａｒｇ　Ａｌａ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　・・・・・・・・−ｈＯＰ−Ｉ 　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｇｉｎ　＾３ｐ 論０Ｐ−１ ｈＯＰ−２・・・　・・・　Ｇｌｎ　・・・　・・・　・・・　・・・　Ｌｅｕ 　・・・曽０Ｐ−２Ｓｅｒ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ 　Ｌｅｕ　・・・ＤＰＰ　Ａｓｐ　・・・　Ｓｅｒ　・・・　Ｖａｌ　・・・　 ・・・　Ａｓｐ　・・・Ｖｇｌ　Ｇｌｕ　・・・　Ｌｙｓ　・・・　Ｖａｌ　・ ・・　・・・　・・・　ＡｓｎＶｇｒ−１・・・　・・・　Ｇｉｎ　・・・　Ｖ ａｌ　・・・　・・・　・・・　・・・ＣＢＭＰ−２＾　＾ｓｐ−・Ｓｅｒ　− ・−Ｖａｌ−°°＝°　Ａｓｎ　°−ＣＢＭＰ−２Ｂ　Ａｓｐ　−−−５ｅｒ− −・Ｖａｌ　−−−−＝　Ａｓｎ　・・−ＧＤＦ−１・・・・−−−−・Ｇｌｕ 　Ｖａｌ　−・−−−・Ｈｉｓ　ＡｒｇＩＱ　１５ ｈＯＰ−Ｉ　Ｔｒｐ　Ｉｌｅ　Ｉｌｅ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｔｙ ｒ　ＡｌａｈＯＰ−２・・・　・・・　・・・　Ａｓｐ　・・・　Ｃｙｓ　・・ ・　・・・　・・・ＤＰＰ　、、、ＡＳｎ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　−−・−Ｇｌｙ　 Ｌｙｓ　−−−νｇ１　・・・　自・　Ｓｅｒ　・・・　Ｇｌｕ　・・・　・・ ・　Ａｓｐ　ｌｉｅＶｇｒ−１・・・　・・・　Ｖａｌ　Ｍｅｔ　・・・　・・ ・　・・・　Ｔｙｒ　・・。
ＣＢＭＰ−２Ａ　−−−Ａｓｏ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　・・・Ｓｅｒ　−−−Ｌｙｓ 　ＩｌｅＣＢＭＰ−２Ｂ　−−−Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　−Ｓｅｒ　−−−Ｓ ｅｒ　ｌ１ｅＧＤＦ−Ｉ　Ｍｅｔ　−−−Ａｌａ　Ａｌａ　Ａｌａ　−−−Ｇｌ ｙ　Ａｌａ　ＡｌａｈＯＰ−Ｉ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｃｙｓ　Ｃｙｓ　Ａ ｌａ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ０Ｐ−１ ｈＯＰ−２・・・　・・・　Ａｌａ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ 　Ｌｙｓ曽０Ｐ−２・・・　・・・　Ａｌａ　・・・　・・・　・・・　・・・ 　・・・　Ｌｙｓｏｐｐ　・・・　・・・　Ａｌａ　・・・　・・・　Ｖａｌ　 ・・・　・・・　・・・Ｖｇｌ　・・・　Ｌｅｕ　・・・　・・・　・・・　Ｖ ａｌ　・・・　・・・　ＬｙｓＶｇｒ−１・・・　・・・　拳・・　・・・　φ １　・・・　・１　・＝　ＬｙｓＣＢＭＰ−２Ａ　・・・　・・・　Ａｌａ　・ ・・　・・・　Ｖａｌ　・・・　・・・　ＧｌｕＣＢＭＰ−２Ｂ　・・・　・・ ・　Ａｌａ　・・・　・・・　Ｖａｌ　・・・　・・・　ＧｌｕＧＤＰ−Ｉ　Ａ ｓｐ　Ｌｅｕ　−−−−・・・・−Ｖａｌ　−・・　Ａｌａ　ＡｒｇｈＯＰ−Ｉ 　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ａｌａ　ｌｉｅ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ ０Ｐ−１ ｈＯＰ−２・・・　Ｓｅｒ　・・・　Ｔｈｒ　・・・　・・・　・・・　・・・ 　ＴｙｒｓＯＰ−２・・・　Ｓｅｒ　・・・　Ｔｈｒ　・・・　・・・　・・・ 　・・・　ＴｙｒＶｇｌ　Ｍｅｔ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　−−−・・−Ｍｅｔ−０， Ｐｈｅ　ＴｙｒＶｇｒ−Ｉ　Ｖａｌ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ 　・・・　・・・　・・・ＤＰＰ　−−・　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｌａ　 Ｍｅｔ　・−・・−ＬｅｕＣＢＭＰ−２Ａ　・・・　Ｓｅｒ　・・・　・・・　 ・・・　Ｍｅｔ　・・・　・・・　ＬｅｕＣＢ？ＩＰ−２Ｂ　・・・　Ｓｅｒ　 ・・・　・・・　・・・　Ｍｅｔ　・・・　・・・　ＬｅｕＧＤＦ−１・・・　 Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　・・・　・・・　・・・　・・・　Ｐｈｅ　・・・ｈＯＰ−Ｉ 　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ ｍＯＰ−１ ｈＯＰ−２・・・　Ｓｅｔ　・・・　Ａｓｎ　・・・　・・・　・・・　・・・ 　ＡｒｇｓＯＰ−２・・・　Ｓｅｒ　・・・　ＡＳｎ　・・・　・・・　・・・ 　・・・　ＡｒｇＤＰＰ　Ａｓｎ　・・・　Ｇｌｎ　・・・　Ｔｈｒ　・・・　 Ｖａｔ　・・・　・・・Ｖｇｌ・、＾５ｎＡｓｎＡｓｐ１−・−・Ｖａｌ−−・ ＡｒｇＶｇｒ−１・・・自・φ＾Ｓｎ・・・・争・・・・１・・・・・・・ＣＢ ＭＰ−２Ａ　−−−Ｇｌｕ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｌｙｓ　−・−Ｖａｌ　−−−・ ・・ＣＢＭＰ−２Ｂ　−−−Ｇｌｕ　Ｔｙｒ　Ａｓｐ　Ｌｙｓ　・−−Ｖａｌ　 −−、−・・−ＧＤＦ−１・・・　Ａｓｎ　・・・　Ａｓｐ　・・・　・・・　 Ｖａｔ　・・・　＾ｒｇｈＯＰ−Ｉ　Ｌｙｓ　Ｔｙｒ　Ａｒｇ　Ａｓｎ　Ｍｅｔ 　Ｖａｔ　Ｖａｔ　Ａｒｇ−〇Ｐ−１ ｈＯＰ−２・・・　Ｈｉｓ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　Ｌｙｓ ｍＯＰ−２・・・　Ｈｉｓ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　Ｌｙｓ ＤＰＰ　Ａｓｎ　−−−Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　−・−Ｔｈｒ　−＝　ＶａｌＶｇｌ　 Ｈｉｓ　−−・　Ｇｌｕ　−・−−・−Ａｌａ　・・−Ａｓｐｇｒ−１ ＣＢＭＰ−２＾　Ａｓｎ　−−−Ｇｌｎ　Ａｓｐ　−−−・−−−−・　Ｇｌｕ ＣＢＭＰ−２Ｂ　Ａｓｎ　−−−Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　−−−−−−−−−ＧｌｕＧ ＤＦ−Ｉ　ＧＩｎ　−−・　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　−−−＾５ｐｈＯＰ−Ｉ　Ａｌａ 　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｈ４ｓ０Ｐ−１ ＤＰＰ　Ｇｌｙ　・・・　・・・　・・・　Ａｒｇνｇｌ　Ｇｌｕ　・・・　・ ・・　・・・　ＡｒｇＶｇｒ−１ ＣＢＭＰ−２Ａ　Ｇｌｙ　−−−・　−−−ＡｒｇＣＢＭＰ−２８Ｇｌｙ　＋＋ ・　＝−−−−ＡｒｇＧＤＦ−Ｉ　Ｇｌｕ　−−−−−−−−−Ａｒｇ傘＊　Ｇ ＤＦ−１の残基４３と４４の間には、アミノ酸配列Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ　− Ｐｒｏが入っている。
下記の表３は、Ｃ０Ｐ１．３，４，５，７．１６と名づけた６つのＩＷ伯の生合 成された構造のアミノ酸配列のデータの比較を示す、これらの配列はまた、米国 特許Ｎｏ、５，０１１，６９１にも記載されティる０表２におけるのと同しよう に、ドツトはその位置にｃｏｐ−ｔのアミノ酸と同じアミノ酸があることを示し 、ダッシュはＣ０Ｐ−１のアミノ酸がその位置では欠落していることを示す。
表３ ＣＯＰ−Ｉ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ａｓ ｐ　ＶａｌＣＯＰ−３・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・ ・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−４・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　Ｓｅ ｒ　−−−・・・　・・・Ｃ０Ｐ−Ｉ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｔｒ ｐ　Ｉｌｅ　Ｉｌｅ　ＡｌａＣＯＰ−７・・・　・・・　ＡＳｎ　・・・　・・ ・　・・・　Ｖａｌ　・・・Ｃ０Ｐ−１６・・・　・・・　ＡＳｎ　・・・　・ ・・　・・・　Ｖａｌ　・・・ＣＯＰ−Ｉ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　 Ａｓｐ　Ａｌａ　Ｔｙｒ　ＴｙｒＣＯＰ−３−−−Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｇ ｉｎ　−−−Ｐｈｅ　−・−ＣＯＰ−４−−−Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｇｉｎ 　−−−Ｐｈｅ　−−−ＣＯＰ−５＝−Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｇｉｎ　−− −Ｐｈｅ　−−−ＣＯＰ−７−−・Ｐｒｏ　Ｇｕｙ　Ｔｙｒ　Ｈｉｓ−Ｐｈｅ　 −ＣＯＰ−１６＝−Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｇｉｎ　・−Ｐｈｅ　−Ｃ０Ｐ− Ｉ　Ｃｙｓ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｃｙｓ　Ｇｉｎ　Ｐｈｅ　Ｐｒ。
Ｃ０Ｐ−３・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ Ｃ０Ｐ−４・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ Ｃ０Ｐ−５・・・　Ｈｉｓ　・・・　Ｇｌｕ　・・・　Ｐｒｏ　・・・　・・・ Ｃ０Ｐ−７・・・　Ｈｉｓ　・・・　Ｇｌｕ　・・・　Ｐｒｏ　・自　・・・Ｃ ０Ｐ−１６・・・　Ｈｉｓ　・・・　Ｇｌｕ　・・・　Ｐｒｏ　・・・　・・・ ＣＯＰ−Ｉ　Ｓｅｒ　＾ｌａ　Ａｓｐ　Ｉｒ１ｓ　Ｐｈｅ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　丁 ｈｒＣＯＰ−３・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・ ・・Ｃ０Ｐ−４・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・ ・・Ｃ０Ｐ−５Ｌｅｕ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・ ・・Ｃ０Ｐ−７Ｌｅｕ　・・・　・・・　・・・　Ｌｅｕ　・・・　・・・　・ ・・Ｃ０Ｐ４６　Ｌｅｕ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　 ・・・ＣＯＰ−Ｉ　Ａｓｎ　）Ｉｉｓ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ｇｉｎ　Ｔｈ ｒ　Ｌｅｕ　ＶａｌＣＯＰ−３・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・ ・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−４・・・　・・・　・・・　・・・　・・ ・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−５・・・　・・・　・・・　・・ ・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−７・・・　・・・　・・ ・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−１６・・・　・ ・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ＣＯＰ−Ｉ　 Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ｍｅｔ　Ａｓｎ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　ＶａｌＣＯＰ−３ ・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−４ ・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−５ −−・　Ｓｅｒ　Ｖａｔ　・・−Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　ｌｉｅ　−−−ＣＯＰ−７− −・　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　−−−Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ｉｌｅ　−−−ＣＯＰ−１６− ・・　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　・・−Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ｉｌｅ　−−−ＣＯＰ−Ｉ　Ｐ ｒｏ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｃｙｓ　Ｃｙｓ　Ｖａｔ　Ｐｒｏ　ＴｈｒＣＯＰ−３・ ・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−４・ ・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−５・ ・・　・・・　Ａｌａ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−７・ ・・　・・・　Ａｌａ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−１６ ・・・　・・・　Ａｌａ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ＣＯＰ−Ｉ 　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　ｌｉｅ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　ＬｅｕＣＯＰ− ３・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ− ４・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ− ５・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ− ７・・・　・・・　・・・　・・・　・自　・・・　・・・　・・・Ｃ０Ｐ−１ ６・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ＣＯＰ− Ｉ　Ｔｙｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｇｌｕｅ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　ＶａｌＣＯ Ｐ−３１・　脅・・　・・−１争　・書轡　Ｇｌｕ　Ｌｙｓ　・・・Ｃ０Ｐ−４ ・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　Ｇｌｕ　Ｌｙａ　・・・Ｃ０Ｐ−５ ・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　Ｇｌｕ　Ｌｙｓ　・・・Ｃ０Ｐ−７ ・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　Ｇｌｕ　Ｌｙｓ　・・・Ｃ０Ｐ−１ ６・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　Ｇｌｕ　Ｌｙｓ　・・・ＣＯＰ− Ｉ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｍｅｔ ＣＯＰ−３・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ Ｃ０Ｐ−４・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ Ｃ０Ｐ−５・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ Ｃ０Ｐ−７・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ ＣＯＰ〜１６　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・　・ ・・ＣＯＰ−Ｉ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｖａｔ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　 Ａｒｇ ＣＯＰ−３Ｖａｌ　・・・　Ｇｌｕ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ Ｃ０Ｐ−４Ｖａｌ　・・・　Ｇｌｕ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ Ｃ０Ｐ−５Ｖａｌ　・・・　Ｇｌｕ　・・・　・自　・・・　・・・　・・・Ｃ ０Ｐ−７Ｖａｌ　・・・　Ｇｌｕ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・Ｃ ０Ｐ−１６Ｖａｌ　・・・　Ｇｌｕ　・・・　・・・　・・・　・・・　・・・ 前述のアミノ酸配列の比較から明らかなように、モルフォゲン活性を保持しなが ら、これらの一般配列の内部でかなりのアミノ酸の変更が可能である９例えば、 表２に図示されているＧＤＦ−１タンパク質の配列は、同図に示されているｈＯ Ｐｌの配列と、約５０％のアミノ酸しか同じでないが、ＧＤＦ−１の配列は、ｈ ＯＰ　１配列と、７０％よりも大きいアミノ酸配列の相同性を持つ。
ここで、相同性は、Ａｔ１ａｓ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅ　ａｎ ｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒ−ｅＨｖｏｌ、５．５ｕｐｐ１．３、ｐｐ、３４５−３６ ２（Ｍ、Ｏ’、Ｄａｙｏｆｆ、ｅｄ、、Ｎａｔ’　ｌ　Ｂｉ。
Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、Ｆｄ’　ｎ、’、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ。
Ｄ、Ｃ，１９７９）においてＤａｙｏｆｆ　他によって定義されているように、 その配列内で許容される保存的なアミノ酸の変更であると定義する。
これらの配列によって示されるタンパク質のファミリーはまた、骨および軟骨以 外の組織においても、組織特異な多段階発生を開始させ維持することができるこ とが発見されている。ここに開示したような未分化の始原細胞と組み合わせたと き、モルフォゲン類と名づけたこれらのタンパク質類は、その始原細胞の増殖と 分化を誘導することができる。これらの細胞の分化を方向づける適当な組織特異 な信号が存在し、かつ形態形成を許容する環境において、これらのモルフォゲン 類は、胚の発生期に起こる多段階の細胞および分子事象を再現して、機能組織を 生じさせることができる。
これらの発展のかぎは、哺乳動物の組織のモデルシステム、すなわち軟骨内の骨 形成にたいするモデルシステムの創出と、骨の組織の形態形成のために重要な多 段階の事象の研究であった。このシステムを使った研究は、骨を誘導するモルフ ォゲン類だけでなく、組織を誘導するモルフォゲン類とそれらの活性の発見を可 能にした。
骨のモデルシステムを開発するために使われた方法は、現在ではこの分野におい てよ（知られているが、本発明のタンパク質類と組み合わせると、他の組織、例 えば肝臓のためのモデルシステムを作り出すために使用できる（下記参照）。
軟骨内の骨形成のモデルシステムを使って、組織の形態形成にたいしては、形態 形成する材料が置かれる局所的な環境が重要であることも発見されている。ここ での使用では、”局所環境”は、組織の構造マトリックスとその組織をとりまく 環境を含むと解釈される０例えば、モルフォゲンにより刺激された細胞は、それ らの増殖のために適当な固着基台を必要とするだけでなく、それらの分化の組織 特異性を指示するための信号類を必要とする。これらの信号は異なる組織にたい しては異ｆＫっており、細胞の表面の標識も含まれる。さらに、新しい組織の血 管形成は、血管形成を支持する局所環境を必要とする０例として骨のモデルシス テムを使うことにより、標準的な試験条件下では、骨誘導性のモルフオゲン類を 組織の特異性を指定するマトリックスが存在しない、バラバラの間充織に入れる と、非常に高濃度のタンパク質を入れないかぎり、普通には軟骨内骨成形はおこ らない。
対照的に、比較的低濃度のモルフオゲンを適正に修飾された骨由来のマトリック スと一諸に入れると、完全に機能する軟骨内骨が形成される（例えば、Ｓａｍｐ ａｔｈ他　（１９８１）ＰＮＡＳ　１８：　７５９９−７６０３および米国特許 Ｎｏ、４，９７５．５２６参照）、さらに、組織特異なコラーゲンのような構造 ポリマーと、組織特異なグリコシルアミノグリカンのような組織特異の細胞付着 因子群とから構成された合成マトリックスは、軟骨内の骨形成を可能にするであ ろう（例えば、ＰＣＴ公報　ＵＳ９１１０３６０３．１９９１年１２月１２日発 行（ＷＯ９１／１８５５　Ｂ）　−一参照によりここに組み入れられている　参 照）、最後に、モルフオゲンと骨または軟骨にたいして特異性のある適当なマト リックス（例えば、タイプＩ軟骨を含むもの）を−緒にノくラノくうの間充織に 移植すると、軟骨および軟骨内骨形成カベおこり、骨髄および血管システムまで 形成される。し力１しながら、同じ組成を血管を含まない環境、例えｂｉ試験管 内の培養細胞群や軟骨に特異な部位に置くと、組織の発達は軟骨の形成から先へ は続かない（下記参照）、同様に、タイプ２のコラーゲンから構成される軟骨特 異なマトリックスを含むモルフオゲン組成物は、生体内でシト軟骨組織（例えば 、ヒアリン）の形成を誘導することカベ期待される。しかしながら、この組成物 を血管を支持してＩ／）る環境例えばバラバラの間充織に置くと、この組成物番 よ、増殖しつつある始原細胞群を誘導して軟骨細胞および遺骨細胞へ分化させ、 最終的には骨を形成させることができる。
また組織の形態形成は、形態形成を許容する環境を必要とすることも発見されて いる。明らかに、−生の間再生を続ける細胞集団から構成されていない、完全に 機能している健康な組織では、継続的な組織の成長を阻止する信号類が存在する はずである。したがって、細胞の成長や分化を制御する、フィードバック制御機 構のような、制御機構が存在するにちがいないと考えられている。実際、ＴＧＦ −βおよびＭＩＳは、両方とも、適当な濃度で存在するとき、細胞の成長を阻止 することができることが知られている。さらに、骨のモデルシステムを使って、 脱灰しさらにグアニジン抽出して実質的に完全に非コラーゲン　タンパク質類を 除去した骨由来のキャリヤ（マトリックス）を含む骨形成デバイスは、骨誘導性 のモルフォゲンと一緒に移植すると、軟骨内骨形成を許すことを示すことができ る。しかしながら、骨由来のキャリヤを脱灰せず、例えば低濃度の塩の中で洗浄 するだけにすると、軟骨内の骨形成の誘導は抑制される。このことは、そのキャ リヤの中に、１つまたは複数の抑制因子があることを示唆している。
これらの発展のもう１つのかぎは、発達しつつある組織および成体組織における これらのモルフオゲン類の広範な分布の決定であった０例えば、ＤＰＰは胚胎お よび発達しつつあるドロソフイラの組織で発現されてＩ、ｓる。
Ｖｇｌの転写体は、ゼノブスの胚胎のｗＡＳＯ中に確認されている。Ｖｇｒ−１ の転写体は、胚胎および発達しつつある脳、肺、肝臓、腎臓および頭蓋冠（皮膚 骨）の組織を含むネズミのいろいろな組織で確認されている。近年、Ｖｇｒ−１ 転写体は、成長したネズミの肺、腎臓、心臓および脳でも確認され、特に肺の中 に多いことが確認された（下記参照）。
０Ｐ−１およびＣＢＭＰ　２タンパク質は、最初は骨モルフォゲン類として確認 されたものであり、組織から作成されたｃＤＮＡライブラリの中の０Ｐ−１お良 びＣＢＭＰ２に特異な配列を同定することにより確認されたところによれば、マ ウスおよびヒトの胎盤、海馬、頭蓋冠および骨肉腫の＆ｌｉ織中機中認されてい る（Ｏｚｋａｙｎａｋら　他（１９９０）ＥＭＢＯＪ９：２０８５−２０９３お よび０ｚｋａｙｎａｋ　他（１９９１）Ｂｉ。
ｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｎ、１７９　：　１１６−１２３ 　参照）、さらに、０Ｐ−１タンノぐり質は、Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌｏｔ分析お よび免疫位置決定法により確認されたところによれば、腎臓、肝臓、心臓、副腎 組織、脳を含む各種の胚胎期および発達期の＆ｌｌ［！に中に存在する（下記参 照）、０Ｐ−１特異の転写体もまた、胚胎期および発達期の＆Ｉｌｌ＠の両方で 、そして腎臓、膀胱および脳において最も多く、確認されて（する（下記参照） 、０Ｐ−１はまた、胚形成期に、中葉胚を誘導する因子として存在することも確 認されて０る（下記参照）、さらに０Ｐ−１は、付随筋細胞群の中でそれらと関 係し、また成長したネズミの軟骨内骨の損傷の後に骨髄中の多能幹細胞と関係す ることが示されたが、このことは組織の修復ならびに再生における０Ｐ−１の形 態形成上の役割を示している。さらに近年ｒａ認されたタンパク質ＧＤＦ−１（ 表２参照）は、神経組織の中で確認された（Ｌｅｅ、（１９９１）ＰＮＡＳ　８ ８４２５０−４２５４）。
圀− モルフ　°ンの 本発明において役に立つタンパク質類のなかには、当初骨誘導タンパク質として 確認されたタンパク質がある。
例えば０Ｐ−１，０Ｐ−２、ＣＢＭＰ　タンパク質や、アミノ酸配列が類似する ＤＰＰ　（ドロソフィラ由来）、Ｖｇｌ（ゼノブス由来）、Ｖｇｒ−１（マウス 由来、表２および配列リスト参照）のようなタンパク質である。
このファミリのメンバー−構造的に類似するタンパク質のＴＧＦ−βスーパーフ ァミリのいくつかのメンバーを含むｍ−は、それらのＣ−末端領域に実質的なア ミノ酸配列の相同性がある。０Ｐ−２タンパク質類は、このファミリの他のタン パク質類と共通の保存システィン骨格に加えて、この領域に１つの余分のシステ ィン残基（配列表Ｎｏ、７および８の位置４１）を持つ、これらのタンパク質類 は、還元されたときは不活性であるが、酸化された同一２量体種群のとき、およ び他のモルフオゲン熊と組み合わせて酸化されたときは活性である。
したがって、本発明のモルフォゲン類は、各Ｘａａが２０の天然のし一異性体の α−アミノ酸類の１つまたはそれらの１つの誘導体を指す、包括的に表示した２ 種類のアミノ酸配列：　−設配列ｌまたは一般配列２（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１ および２）のどちらかによって記述される。このタンパク質のファミリに入る特 に有効な配列群ニハ、Ｖｇｌ、Ｖｇｒ−１、ＤＰＰ、０Ｐ−１，０Ｐ−２、ＣＢ ＭＰ−２Ａ、ＣＢＭＰ−２Ｂ、、ＧＤＦ−１の９６−１０２のＣ末端残基と、そ れらの完全な成熟アミノ酸配列群がある。さらに、これらの−設配列から設計さ れた生合成構造、例えば、ｃｏｐ−ｉ、Ｃ０Ｐ−３−５、Ｃ０Ｐ−７およびＣ０ Ｐ−１６などもまた有効である（例えば、米国特許Ｎｏ、５，０１１，６９１参 照）。
現在までにモルフォゲン類として使用できることが確認されている配列から編集 された好ましいアミノ酸配列を示す一般配列は、−設配列３　（Ｓｅｑ、ＩＤ　 Ｎｏ。
３）および−設配列４　（’Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、４）によって記述される。こ れらの−設配列群は、分子間または分子内のジスルフィド結合が形成可能な７ま たは８システインの骨格を持つこと、およびそれらのタンパク質類の三次構造に 影響を及す幾つかの重要なアミノ酸類を含んでいることに注目されたい、天然に 存在するタンパク質類の異なるＮ−末端群は、これらのタンパク質類の組織特異 な、または他の重要な調節活性を与えていることも考えられている。
前述のアミノ酸およびＤＮＡ配列に関する情報、当業界の技術水準、および米国 特許Ｎｏｓ、４，９６８，５９０および５，０１１，６９１、ＰＣＴ出１１ｉＵ ｓ８９１０１４６９、公開１９８９年ｌＯ月１９日（ＷＯ８９１０９７８Ｂ）、 および０ｚｋａｙｎａｋ　他（１９９０）ＥＭＢＯＪ９：２０８５−２０９３　 および　０ｘｋａｙｎａｋ　他（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉ。
ｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｎ、１７９：１１６−１２３−一開示内容は参照 によってここに組み入れられているｍ−が与えられているので、少なくとも本発 明の１つのモルフォゲンの活性領域、その多様な類似構造（対立変異や、遺伝子 工学により作られた変異形を含有する変異種も含む）、さらには融合タンパク質 類、成熟タンパク質類の端が切り取られたもの、欠落や付加による変異形、およ びそれらにＩＩ慎な構造、などを暗号化する多様なりＮＡが構成できる。さらに 、ＤＮＡのハイブリッド化のためのプローブ類は、これらのタンパク質類のどれ かを暗号化している遺伝子の断片−−これらのタンパク質の活性領域またはｐ　 ｒ　ｏ　ＳＩ域を暗号化している配列を含むもの（下記参照）−一から構成する こともできるし、−設配列から新規に設計することもできる。これらのプローブ は、異なるゲノムおよびｃＤＮＡライブラリをスクリーニングして、異なる組織 からさらに別の形態形成タンパク質を同定するために使用できる。
このようなりＮＡは、この分野に習熟した者によって、ゲノムおよびｃＤＮＡの 単離、合成オリゴヌクレオチドからの合成りＮＡの構成、カセット突然変異誘発 技術などを含むよく知られたＤＮＡ操作技術を使って、作ることができる。Ｂｉ ｏｓｅａｒｃｈの８６００型ＤＮＡ合成器により１５−１００　ｍ　ｅ　ｒのオ リゴヌクレオチドを合成し、トリス−ホウ酸塩−ＥＤＴＡＩＩ衝液中でポリアク リルアミド　ゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）により精製する。この後、ＤＮＡはゲル から電気的に溶離される。オーバーラツプしたオリゴマーは、Ｔ４ポリヌクレオ チドキナーゼにより燐酸化して、ＰＡＧＥによっても一精製し得るより大きなブ ロックに結合する。
次に適正に同定されたクローンからのＤＮＡが単離され、サブクローン化され（ 好ましくは発現ベクターの中に）、そして配列決定される。対象とする配列群を 含んだプラスミド群は、次に、モルフオゲンを発現させるためおよびさらに性質 を調べるために、適当なホスト細胞に移入される。ホスト細胞は、原核細胞でも 真核細胞でもよい、なぜなら、前者はタンパク質をグリコジル化する能力がない ので、そのタンパク質の形態形成活性を損なわないからである０便利な宿主細胞 群としては、大腸菌、サツカロミセス、昆虫／バクロウィルス細胞システム、ミ エローマ細胞、および多数の他の哺乳動物の細胞がある。このベクターはさらに 、転写プロモーター、終止配列、エンハンサ−（増強構造）、好ましいリポソー ム結合部位配列、好ましいｍＲＮＡリーダー配列、タンパク質の分泌のための信 号配列などを含む２組換えタンパク質の正しい発現を促進するためのいろいろな 配列を含むことができる。
対象とする遺伝子を暗号化したＤＮＡ配列はまた、抑止配列であるかもしれない 配列を除去するため、あるいは望ましくない二次および三次構造の形成を最小に するように操作される。この組換えモルフォゲンもまた融合タンパク質として発 現される。翻訳後、タンパク質は細胞自体から精製するか、培養液から回収され る。生物学的に活性なすべてのタンパク質の形は、ジスルフィドボンドによって 結合されているか、または他の方法で会合した二量体種酢を含む、これらは一つ またはそれ以上のいろいろな組換えポリペプチド鎖を、適当な原核細胞内または 試験管内で、個々のサブユニット群を発現させた後に、リホールディングおよび 酸化させて作られる。大腸菌および多数の異なる哺乳動物細胞の中で組換えＤＮ Ａから発現されたモルフォゲン類に関する詳細な記述は、ＰＣＴ公報ＵＳ９０１ ０５９０３．１９９１年５月２日（ＷＯ９１／　０５８０２）公開および米国特 許願Ｎｏ。
８４１．６４６．１９９２年２月２１日出願−一この開示内容は参照によりここ に組み入れられているｍ−に開示されている。
また別のやり方として、形態形成ポリペプチド鎖を、この分野において通常の技 術者にもよく知られている従来のペプチド合成技術を用いて、化学的に合成する ことも可能である０例えば、Ｂｉｏｓｅａｒｃｈの固体相ペプチド合成器で、標 準の操作手順を用いて、完全なタンパク質あるいは部分的なタンパク質を合成す ることができる。完成した鎖はつぎに保護をはずされ、ＨＰＬＣ（高圧液体クロ マトグラフィ）によって精製される。もしそのタンパク質が部分的に合成された ものであるときは、それらの部分を、標準的な手法を用いてペプチド結合させて 、完全なタンパク質を形成することができる。
−Ｊｌ的には、モルフォゲン類の作り方は従来の方法でよく、これは本発明の一 部分を構成するものではない。
モルフ　ンの 本発明のモルフォゲン類の、生物の全生命期間を通じての一般的な機能は、全く 異なる各種の哺乳動物の組織における発現から証明できる０モルフォゲン類の組 織分布の決定もまた、与えられた＆ｌＩｗｔで発現される異なるモルフォゲン類 を同定したり、新しい、類似したモルフォゲン類を同定するのにも利用できる。
このタンパク質類（あるいはそのｍＲＮＡ転写体群）は、標準的な手法または発 現が少ない組織においてはそれを僅かに修正した方法を使って、異なった組織中 において簡単に確認できる０例えば、タンパク質分布は、標準のＷ　ｅ　ｓ　ｔ 　ｅ　ｒ　ｎＢｌｏｔ分析法または免疫蛍光技術と、対象とするモルフォゲンま たはモルフォゲン類に特異な抗体群を用いて、決定することができる。同じよう に、モルフォゲン転写体の分布は、標準のＮｏｒｔｈｅｒｎハイブリッド化プロ トコルおよび転写体に特異なプローブ類を用いて決定できる。
特異的に１つの転写体とのハイブリッド化が可能で、対象とする転写体を他の類 似する転写体から区別できるものであれば、どようなプローブでも使用できる０ 本発明のモルフォゲン類は、それらの活性なＣ−末端領域に高い相同性があるの で、特定のモルフォゲン転写体の組織分布は、不成熟タンパク質のｐ　ｒ　ｏ　 ９Ｍ域および／または成熟タンパク質のＮ−末端領域にたいして特異的なプロー ブを使用すると、最もよく決定できるであろう、その使用できる配列は、停止コ ドンに隣接しかつそれに続（３″非暗領域である。配列中のこれらの部分は、本 発明のモルフォゲン類の間で大幅に異なり、したがって各タンパク質に特有のも のである０例えば、特に有効なＶｇｒ−１特異のプローブ配列は、Ｐｖｕｌｌ− ３ａｃＩフラグメント、すなわち翻訳されないｐ　ｒ　ｏ　ｓＩ域の１部分と成 熟配列のＮ〜末端の両方を暗号化している２６５ｂｐのフラグメントである（ｃ ＤＮＡ配列の記述は、Ｌｙｏｎｓ他（１９８９）　ＰＮＡＳ　８６：４５５４− ４５５８　参照）、同様に、特に有効なｍ０Ｐ−１特異のプローブ配列群は、Ｂ ｓｔＸＩ−ＢｇＪ！フラグメント、すなわちｍ　ＯＰ　−１のｐ　ｒ　ｏ　ｆｉ Ｊｌ域のほぼ２／３を含む０．６８ｋｂの配列；　５ｔｕｌ−Ｓｔｕｌフラグメ ントすなわち７システイン領域のすぐ上流の０．２ｋｂの配列；　およびＥａｒ ｌ−Ｐｓｔｌフラグメント、すなわち３゛非翻訳配列の１部分を含む０．３ｋｂ のフラグメントである（Ｓｅｑ、ＩＤ　Ｎｏ、１８　参照、この配列では、ｐ　 ｒ　ｏ　８Ｎ域は本質的に残基３０−２９１で規定されている）０例えばｈＯＰ ｌ　（Ｓｅｑ、　ｒＤＮｏ、１６）またはヒトまたはマウスのＯＰ２　（Ｓｅｑ 。
ＩＤ　Ｎｏ、２０および２２）に対しても、同様のアプローチが使用できる。
これらのモルフォゲン特異なプローブ類−一合成されたものでも、クローン化さ れた配列から得られたものでもよいｍ−を使うと、この分野の普通の技術を持つ 人々によく知られている標準的な方法によって、哺乳動物の組織中のモルフォゲ ン転写体を確認できる。Ｗｉ単に説明すると、成長したネズミのいろいろな組織 （例え−ば、肝臓、腎臓、精巣、心臓、脳、胸腺および胃）から、標準的な方法 、例えばＣｈｏｍｃｚｙａｓｋｉ　他　゛の方法（（１９８７）Ａｎａｌ、　Ｂ ｉｏｈｅｍ、１６２：１５６−１５９）で、下記のようにして、全ＲＮＡを用意 する。オリゴ（ｄＴ）−セルロースクロマトグラフィ（例えば、Ｐｈａｒｍａｃ ｉａ　ＬＫＢ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎ。
１ｏｇｙ社のタイプ７）を使って、ポリ（Ａ）＋ＲＮＡを用意する。各組織から のポリ（Ａ）＋ＲＮＡ　（通常１５　μｇ）を、１％のアガロース／フォルムア ルデヒドゲル上で分別し、Ｎｙｔｒａｎ膜（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　＆　５ｃｈ ｕｅ１１）の上に移す、移した後、そのメンブレンを８０°Ｃで焼き、紫外光線 （通常１ｍＷ／ｃボ　で３０秒間）のもとでＲＮＡを架橋させる。ハイブリッド 化の前に、適当なプローブ（例えば、Ｐｖｕ　Ｉ　ｌ−３ａｃｌ　Ｖｇｒ−１フ ラグメント）を加熱して変性させる。ハイブリッド化は、ローラーボトル装置内 でほぼ１回転／分で回転するルーサイト製のシリンダの中で、４０％フォルムア ルデヒド、５ＸＤｅｎｈａｒｄｔｓ。
５ｘＳＳＰＥおよび０．１％ＳＤＳからなるハイブリッド化ミックスを使って、 ３７°Ｃで約１５時間行う、このハイブリッド化の後、非特異性のものは、０． １ｘＳＳＰＥ、０．１％　ＳＤＳ中で５０’Ｃでフィルタ洗浄して除かれる。成 熟配列の異なるＮ末端にたいして特異性のあるＶｇｒ−１プローブを使って行っ たＮｏｒｔｈｅｒｎ　Ｂｌｏｔｓ分析は、Ｖｇｒ−１のメツセージが約３．５ｋ ｂであることを示す。
図１は、Ｖｇｒ−１特異のプローブを用いて、成長したネズミのいろいろな組織 を、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｂｌｏｔ分析で調べた結果を表す顕微鏡写真である：レ ーン３−１０はそれぞれ肝臓、腎臓、精巣、心臓、脳、胸腺および胃を示してい る。レーンｌと１２はサイズスタンダードであり、レーン２と１１はブランクで ある。テストした組織の中で、Ｖｇｒ−１が最も多く発現されていたのは成人の 肺であり、少なかったのは成人の腎臓、心臓および脳であった。これらの結果は Ｖｇｒ−１およびＶｇｒ−１欅転写体をいくつかの成熟マウス組織で確認した以 前の研究成果、（Ｌｙｏｎｓら、（１９８９）ＰＮＡＳ　８６：４５５４−４５ ５８）、ならびに、いろいろなヒトｃ　ＤＮＡライブラリ類の中で０Ｐ−１およ びＣＢＭＰ２を確認した研究成果（例えば、胎盤、海馬、頭蓋冠、および骨肉腫 組織、０ｚｋａｙｎａｋら、（１９９０）ＥＭＢＯ９：　２０８５−２０９３参 照）を確認し発展させるものである。
同じプローブ探査方法を使って、図２および３に示すように、ｍ０Ｐ−１転写体 も多くのネズミ組織の芽萌およびいろいろな成長組織の中で確認されている。プ ローブ探査方法の詳細は０ｚｋａｙｎａｋら、（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂ ｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｎ、１７９：１１６−１２３に開示されており 、ここにレファレンスとして収録されている０図２に示されているＮｏｒｔｈｅ ｒｎ　Ｂｌｏｔｓは、生後１３日のマウス（パネルＡ）または５週令のマウス（ パネルＢ）の成長中の脳、膵臓、肺、腎臓（および副腎）、心臓、および肝臓か らのＲＮＡをプローブ探査したものを示している。このＯＰ−１特異のプローブ は上記の３°非翻訳配列群を含んだもの（０，３４ｋｂ　Ｅａｒｌ−ＰｓｔＩフ ラグメント）であった、ＲＮＡ回収のための対照として、ＥＦ−Ｔｕ（翻訳伸長 因子）ｍＲＮＡ発現も測定された（ＥＦ−Ｔｕ発現はほとんどの組織で比較的均 一と思われる）。
矢じり形は、種々の組織で観察される０Ｐ−１特異のメツセージ群を示している ０図２で明らかなように、０Ｐ−１発現は、引り肺、腎臓および副腎組織で大幅 に異なるが、これらのＥＦ−Ｔｕ　ｍＲＮＡレベルは一定である。心臓、脳、お よび肝臓で、一様に低いＥＦ−Ｔｕ　ｍＲＮＡレベルが観察された。顕微鏡写真 に明らかに見られるように、最も高いレベルのＯＰ−１ｍＲＮＡは腎臓および副 腎、ついで脳に現れる０反対に、心臓および肝臓からは検知できる信号はなかっ た。膀胱組織に対して行われた追加の分析は示されていないが、０Ｐ−１ｍＲＮ Ａ発現は高く、腎臓／副腎＆ｌｌ織で検知されたレベルに近かった。Ｎｏｒｔｈ ｅｒｎ　Ｂｌｏｔｓ分析によれば、ＧＤＦ−１、ＯＰ−１ｍＲＮＡ発現は異なっ た組織においても同じようにｂｉｃｉｓｔｏｎｉｃであることも示されている。
異なった組織において、４つの転写体：４ｋｂ、２．４ｋｂ、２．２ｋｂ、およ び１．８ｋｂの転写体が確認され、０Ｐ−１特異のプローブ類を用いて、遺伝子 のｐｒｏ部分とＮ−末端配列群をクロスプローブ探査した結果、これらの転写体 は０Ｐ−１特異のものであることが示された。
図３の０Ｐ−１およびＶｇｒ−１の並列比較によって、これらのプローブ類が異 なる組織中のモルフォゲンＶｇｒ−１と０Ｐ−１転写体を区別することがわかり 、また異なる組織中の０Ｐ−１の複数の転写を浮かび上がらせることが示されて いる。具体的には、図３は０Ｐ−１（パネルＢおよびＤ）、Ｖｇｒ−１（パネル Ｃ）、およびＥＦ−Ｔｕ（パネルＡ）（対照）脂性１７日（レーン１）および生 後３日（レーン２）のマウスのｍＲＮＡの発現を比較したものである。０Ｐ−１ 特異（パネルＢおよびＤ）、Ｖｇｒ−１特異（パネルＣ）、およびＥＦ−Ｔｕ特 異（パネルＡ）のラベルつきＤＮＡプローブによる連続ハイブリッド化には同じ フィルタが使われた。パネルＡ：ＥＦ−Ｔｕ特異のプローブ（対照）は０．４ｋ ｂのＨｉｎｄ　Ｉ　Ｉ　ｌ−３ａｃ　Ｉフラグメント（タンパク質を暗号する領 域の一部）であり、使われた５ａＣＩサイトはヘクターに属する；パネルＢ：０ Ｐ−１特異のプローブは０．６８ｋｂのＢｓｔＸＩ−８ｇｌｌフラグメントでｐ ｒｏ部分部分群列群むもの；パネルＤ　：　０Ｐ−１特異のプローブは０．３４ ｋｂのＥａｒｌ−Ｐｓｔｌフラグメントで３°非翻訳配列を含むもの；パネルＣ ：Ｖｇｒ−１特異のプローブは０．２６ｋｂのＰｖｕ　Ｉ　ｌ−５ａｃｌフラグ メントで上記のＶｇｒ−１の分析で使われたものである。
ｌ、８−２．５ｋｂのＯＰ−１ｍＲＮＡは、−生後３日のマウスでは脂性１７日 のものに比べて約２倍高く発現するが、これは多分骨および／または腎臓の成長 の様相を反映しているものであろう、さらに、脳で認められた４つのメツセージ 群では、２，２ｋｂの転写が最も多く現れたが、肺と膵臓では１．８ｋｂのメツ セージが支配的であった。５週令マウスの腎臓および副腎組織を注意深く分離し た結果、２．２ｋｂ転写群は腎臓組織から出るが、４ｋｂ　ｍＲＮＡは副腎によ り多いことが判明した（図２参照）。
同様に、同じ一般的なプローブ探査方法を使用して、ＢＭＰ　３およびＣＢＭＰ ２Ｂ転写群が肺ｍ織に大量にあることが最近確認された。
脂性組織中のモルフォゲン分布は、５ないし６日令のマウス胎児群ならびにモル フオゲン特異の抗血清と組み合わせた標準的な免疫蛍光分析手法を用いることに よって決定することができる０例えば、ウサギの抗０Ｐ−１抗血清は、当業界で 広く知られている多くの標準抗体プロトコル類のいずれかを使用すれば簡単に得 ることができる０次にこの抗体に標準的な手法を用いて蛍光ラベルをつける１次 に、５ないし６日令のマウス胎児を薄い切片に切り分け、ラベル付けされた抗体 で各種の成長組織群を再び標準的な手法に従って探査する。こうした手法を使っ て、成長中の脳および心臓の中に０Ｐ−１タンパク質が検出された。
この方法は修復中の成人組織群の中のモルフォゲン類を確認するのにも使用でき るであろう０例えば、ウサギの長管例えば大腿骨に骨折部分を作る。２ないし３ 日、骨折が治るように放置しておく、その後、そのウサギを層殺し、骨折部分を 細かく切り分け、モルフォゲン、例えば０Ｐ−１、の存在をｎ認するため探査す る。この探査には標準の免疫位置分析方法を利用し、蛍光ラベルを付けたウサギ 抗０Ｐ−１抗血清を使用する。この手法によって、付随筋細胞群中の０Ｐ−１な らびに、筋肉、軟骨、および軟骨内骨の成長のための始原細胞群を確認する。さ らに、０Ｐ−１は骨髄中に潜在する多能性幹細胞群でも確認され、それが組織の 修復および再生における形態形成の役割を果たしていることが示された。
０Ｐ−１タンパク質はラットの脳の中でも、標準の免疫蛍光着色手法を用いて確 認された。具体的には、成熟ラット脳（２−３月令）およびを髄を凍結し、切片 に細分した。ウサギで養成し、標準的な方法によってｏＰ−１アフイニテイカラ ム上で精製した抗−〇Ｐ−１を、これらの切片群に特定の結合をさせるために標 準的な条件下で加えた０次に、ｏｐ−を抗体が組織の切片に結合しているのを視 覚できるように、蛍光ラベルを付したヤギの抗−ウサギＩｇＧを使用した。
図４Ａおよび４Ｂに見られるように、免疫蛍光着色によって０Ｐ−１が成熟ラッ トの中枢神経系（ＣＮＳ）に存在することがわかる。同様の、より広範な着色が 脳（４Ａ）およびを髄（４Ｂ）の両方に認められる。０Ｐ−１は主として灰白質 の細胞外マトリフクスに局在し、ニューロン細胞体群を除くすべてのエリアに存 在する。
白質部分では、着色は星状神経膠細胞群に限られている。
同様の着色パターンは新生ラット（１０日令）の脳の切片中にも認められる。
ｌ」【Ω」１に 本発明のモルフォゲン類の細胞分化能力は、若い間充繊細胞群をモルフォゲンの 存在下で培養し、培養した細胞群をトルイジンブルーで着色し、その細胞を組織 学的に研究することによって確定することができる０例えば、下顎骨に成長する ことになっているラントの間充繊細胞群を、ステージ１１で、上にかぶさってい る上皮細胞から切り離し標準的な組織培養条件で試験管で培養すると、分化は継 続しない、しかしながら同じ細胞群をあと１日、上にかぶさっている内胚葉に接 触したままにしておくと、この時にはステージ１２の細胞群になっているが、こ れらの細胞群は試験管内でも軟骨細胞群を形づくるように分化を続ける。さらに 遺骨細胞群への分化、そして最終的に、下顎骨に分化するためには適当な局所環 境、例えば血管形成の環境、が必要である。
モルフオゲン、例えば０Ｐ−１、の存在下で試験管内で培養されたステージ１１ の間充繊細胞群は、試験管内で軟骨細胞群を形づくるように分化をし続けること がすでに発見されている。これらのステージ１１細胞群はまた、もし上を覆って いる内胚葉細胞群から取り出された細胞産生物群とともに試験管内で培養されれ ば、試験管内で分化をし続ける。そのうえ、０Ｐ−１は、内胚葉細胞群で調整さ れた媒体の中に、Ｗｅｓｔｅｒｎ　Ｂｌ。
Ｌ法または免疫蛍光法のいずれかで確認することができる。この実験は、異なる モルフォゲン類の細胞分化能力を評価したり、異なる成長組織群内でのそれらの 分布を調べるために、その他のモルフォゲン類ならびに異なる間充繊細胞群を使 って行うことができる。
モルフォゲン誘導の細胞分化のもう一つの例として、神経細胞群の分化に対する ０Ｐ−１の効果が培養でテストされた。具体的には、ＮＧ１０Ｂ−１５の神経芽 腫×神経膠腫ハイブリッドクローン化細胞系統に対する０Ｐ−１の効果の評価が 行われた。この細胞系統は培養中、線維芽細胞的な形態形成を示した。この細胞 系統は、０．５ｍＭのブチレート、１％のＤＭＳＯまたは５−００ｍＭのフォル スコリンを使い化学的に分化の誘導が可能で、培養された一次神経のほとんどす べての重要な神経特性の発現が誘導される。しかしながら、これらの細胞の化学 的誘導は細胞分裂の終止も同時に誘導する。
本実験において、ＮＧ１０Ｂ−１５細胞は、ポリーＬ−リシンでコートされた６ 穴プレ一ト群で継代培養された。それぞれの穴には４０−５０，０００個の細胞 群が２．５ｍｌの化学的に規定された培養液の中に入っている。３日目に０．０ ２５％のトリフルオロ酢酸を含む６０％エタノール中に入れた２、５μｌの０Ｐ −１をそれぞれの穴に加えた。０．１．１０．４０および１１００ｎ／ｍｌの０ Ｐ−１濃度でテストが行われた。培養液は毎日０Ｐ−１の新しいアリコートに取 り替えられた。４０および１１００ｎ／ｍｌの０Ｐ−１濃度のものは４日後に、 ０Ｐ−１がＮＧ１０Ｂ−１５細胞群の分化を誘導した６図５はそこで起こった形 態形成変化を示す、０Ｐ−１は細胞群の凝集および環状化ならびに神経突起の形 成（プロセス）を誘導した０図５（純ＮＧ１０Ｂ−１５細胞）と図５Ｂを比較す ると、ＯＰＩ処理された細胞群の効果がわかる。このようにして、０Ｐ−１は細 胞群が神経細胞形態形成へ分化してゆくのを誘導することができる。いくつかの 神経突起群はシナプス型の結合部へと接合してゆく、この効果は１１−１Ｏ０ｎ ／ｍｌ濃度のＴＧＦ−Ｂｌで培養された細胞群では見られなかった。
０Ｐ−１の神経防御効果は、ＮＧ１０８−１５細胞群に対する化学的分化用薬剤 類との比較で示された。５０．０００個の細胞群が６穴プレート上で培養され、 ブチレート、ＤＭＳＯ、フォルスコリンまたは０Ｐ−１で４日間処理された。細 胞数のカウントによって、化学薬剤類を含んだ培養液の中では、分化が細胞分裂 の終止を伴うことが示された。対照的に、０Ｐ−１で分化が誘導された細胞群は 、Ｈ３チミジンの摂取で確認されるとおり、分裂を続けた。このデータは０Ｐ− １が、分化の後培養中の細胞群の安定性を維持する能力のあることを示唆するも のである。
さらに関連するもう一つの例として、本発明のモルフォゲン類の、変換細胞群の ”再分化“を誘導する能力についても評価が行われた。具体的には、０Ｐ−１の ヒトＥＣ細胞群（胎生癌細胞群、ＮＴＥＲＡ−Ｚ　ＣＬ、Ｄｌ）に対する効果を ここに開示した。外部からの刺激がない状態で、これらの細胞群は未分化の幹細 胞群として維持され、無血清培養液（ＳＭＦ）の中で成長が誘導された０モルフ ォゲン処理がなされない場合、これらの細胞群は勢いよく増殖し、固定源は無関 係であった０モルフォゲン処理の効果は図６Ａ−Ｄに示されている０図６Ａおよ び６Ｂは、ＳＭＦ中における４日間の成長を示すもので、０Ｐ−１が存在した場 合（２５ｎｇ／ｍｌ、６Ａ）またはモルフォゲンが存在しない場合（６Ｂ）であ る、　図６０および６Ｄは、５日間の成長を示すもので、Ｌｏｎｇ／ｍｌの０Ｐ −１が存在した場合（６Ｃ）とモルフォゲンが存在しない場合（６Ｄ）である０ 図６０および６Ｄは図６Ａおよび５Ｂに対し、１０倍および２０倍の拡大率であ る。０Ｐ−１の存在下では、ＥＣ細胞は偏平細胞群に成長し、固定源依存性とな るのがよくわかる。さらに、成長率は約１０分の１に減少する。最後に、それら の細胞群の分化は誘導された。
１１杢亘豊且 本発明のモルフォゲン類はまた細胞の分化された表現型を維持するのにも使われ る。この形態形成能力は特に、静止または老衰細胞群の中で、表現型の継続的な 発現を誘導するのに有用である。
モルフォゲンの表現型維持能力は簡単に評価することができる。試験管の中で、 標準培養条件下で多段階の過程を経過した後、多くの分化された細胞群が静止ま たは老衰する。しかしもし、これらの細胞群が本発明のモルフォゲンの１つと一 緒に試験管の中で培養されると、その細胞群は多段階の過程中、彼らの表現型の 発現を維持するように誘導される。たとえば、培養された遺骨細胞群のアルカリ 性ホスファターゼ（燐酸酵素）の活動は、培養された骨肉腫細胞群や頭蓋冠細胞 群と同じように、試験管の中では多段階の過程を経た後は大幅に減少する。
しかしながら、もしそれらの細胞群がモルフオゲン（たとえば０Ｐ−１）の存在 下で培養されると、アルカリ性ホスファターゼの活動性は長期間にわたって維持 される。
同しように、筋細胞群の表現型発現もまたこれらモルフォゲンの存在によって維 持される。この実験は、異なったオリジンの細胞群に対する異なったモルフオゲ ン類の表現型維持能力を評価するために、その他のモルフォゲン類および異なっ た細胞群を用いて実施することができる。
表現型維持能力はまた生体でも、骨粗しよう症のためのラットモデル、すなわち １９９１年８月３０日出願のＵＳＳＮ７５２．８５７、審査中、に開示されてい るもので、ここにレファレンスとして収録、を使用して評価することができる。
そこで開示されているように、ＬＯｎｇ　Ｅｖａｎｓラット群を、発情ホルモン の産生減少で骨粗しよう症の状態にするため、卵巣摘出を行う、卵巣摘出の８日 後、ラット群に全身的に燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または０Ｐ−１（２１μ ｇまたは２０μｇ）を２２日間与える。しかる後ラット群を層殺し、血清アルカ リ性ホスファターゼのレベル、血清カルシニームレベル、血清骨カルジンレベル を、標準的な方法で測定する。０Ｐ−１を１または２０μｇ与えたラット群では ３倍高いレベルの骨カルシウムが認められた。アルカリ性ホスファターゼレベル もまた増加しているのが認められた。けい骨骨幹における組織形態計量分析で０ Ｐ−１は、ニストロジエンレベルの低下による骨質量損を減らせることが判明し た。
一°い　。
本発明のモルフォゲン類が始原細胞群の増殖を刺激する能力もまた簡単に試験管 内で評価することができる。
有用な純幹細胞群としては、多分骨髄またはへそ帯血液から標準的な方法で単離 される多能性幹細胞群、（たとえば、Ｆａｒａｄｊｉら、（１９８Ｂ）Ｖｏｘ　 Ｓａｎｇ、５５　（３）：　１３３−１３８またはＢ　ｒ’　ｏ　ｘｍｅ　ｙｅ ｒら、（１９８９）ＰＮＡＳ　８６　（１０）：３Ｂ２Ｂ−３８３２参照）、な らびに血液から得られる純粋細胞群がある。あるいは、胎生細胞群（たとえば、 培養された中胚葉細胞系統からの）も有用である。
始原細胞群を得るもう一つの方法ならびにモルフォゲン類の細胞増殖を刺激する 能力を測定する方法は、始原細胞群を生体ソースから捕まえることである。たと えば、移入始原細胞群が流入できるような生体適合性のあるマトリックス材料を 、生体中のあるサイトに始原細胞群の流入を許すぐらい長時間移植する。たとえ ば、骨由来のグアニジン抽出のマトリックスを、たとえば３ａｍｐａｔｈら（（ １９８３）ＰＮＡＳ８０：６５９１−６５９５）、または米国特許Ｎｏ、４，９ ７５，５２６に開示されている方法で作り、ラットの皮下部位に、基本的にはＳ 　ａ　ｍ　ｐ　ａ　ｔ、　ｈらの方法（同上）に従って移植する。
３日後移植物を取り除くと、マトリックスと一緒にあった始原細胞群は拡散され 、培養される。
次に、どのようにして得た始原細胞群も、想定されるモルフォゲンとともに、当 業界の普通の技術者にも公知の標準的な細胞培養条件で、試験管培養をする。外 部からの刺激がない状態では、その始原細胞群は増殖しないか、あるいはその培 養液の中で最低限の増殖をする。しかしながら、もしその細胞が０Ｐ−１のよう なモルフォゲンの存在Ｆで培養さ・れると、増殖するように刺激される。細胞の 成長は視覚的に確認するか、または公知の標準的な方法を用いて分光光度法で測 定することができる。
泣Ｍ　−（７）１１− 始原細胞群は、生体内または生体外で、増殖するように刺激することができる。
これらの細胞群は、個体内にモルフォゲンを含んだ滅菌処方品を注射もしくは他 の方法で与えることによって、生体内で刺激することができる。たとえば、個体 の造血性の多能性幹細胞群数は、個体の骨髄に適当な濃度のモルフォゲンを注射 か何かで与えることによって、増殖するように刺激することができる。
増加させたい始原細胞個体群にモルフォゲンを、滅菌状態下で、細胞群の増殖を 刺激するのに十分な濃度と時間接触させることによって、始原細胞群を生体外で 刺激することができる。一般的には、約１０分間から約２４時間の期間で充分で ある。この後、刺激されたこれら細胞群を個体に、たとえば、適当な生体の遺伝 子座に、注入する。生体適合性のある適当な始原細胞群は、公知の方法もしくは ここに述べた方法のいずれかで得ることができる。
狽１Ｌり友１１し中剤Ｊい咽た涛−Ｌ紋別１［砺狂注一本発明のモルフォゲン類 は、は乳動物の疾病もし７くは損傷した組織の再生に用いることができる。再生 しようとする組織は、好ましくは鑑定評価し、必要に応じて、過度のえ死性もし くは干渉しそうなはん痕組織を外科的、化学的、切除あるいはその他医学的に公 知の方法で除去する。
しかる後、モルフオゲンを無菌で生体適合性のある組成物の一部として、直接組 織遺伝子座に外科的移植法もしくは注射により与える。あるいは、モルフオゲン 刺激を受けた始原細胞群を含む無菌の生体適合性のある組成物を組織の遺伝子座 に与える。その遺伝子座に存在する組織は、病んでいたり損傷していても、始原 細胞群の増殖および組織特異の分化をさせるための適当なマトリックスとなり得 る。さらに、損傷したもしくは病んでいる組織の遺伝子座は、特に外科的手段で さらに傷められたものであっても、形態形成を許容する環境を与える６組織によ っては、モルフオゲンを全身的に与えれば十分なこともある。
状態によっては、特に組織の損傷が広範な場合、その組織が細胞の流入および増 殖に十分なマトリックスを提供できないことがある。このような場合には、モル フォゲンもしくはモルフォゲン刺激をした始原細胞群を、下記のいずれかの方法 で作られた生体適合性のある適当な調整マトリックスとともに、組織の遺伝子座 に与える必要がある。このマトリックスは、組織特異性で生体内で生物分解性が あり、かつ７０−８５０μｍ、最も好ましくは１５（１４２０μｍ、の範囲の大 きさの粒子群で構成さね、ているものが望ましい。
本発明のモルフォゲン類はまた、ケガのあとのはん痕組織の生成を防止もしくは 実質的に生成させないようにするためにも使うことができる。もしモルフオゲン が新たに傷ついた組織の遺伝子座に与えられると、移入線維芽細胞の未分化の接 合組織への集結を防止しながら、その遺伝子座に＆［ｌ織の形態形成を誘導する ことができる。
このモルフォゲンは、ケガの後５時間以内に、無菌の医薬品処方としてその遺伝 子座に注射によって与えることが望ましい、異なる組織に対するモルフオゲン類 の再生能力を示す、いくつかの発明を限定しない事例をつぎに紹介する０本発明 のプロティン類は軟骨および軟骨内骨成形を誘導する能力があることを以前に示 した（たとえば、米国特許Ｎｏ、５，０１１，６９１）。
一つの例として、部分的な肝切除後のかなり傷ついた肝１ｓａｕ織のプロティン 誘導の形態形成が開示されている。
この一般的なプロトコルの変型はその他の異なる組織群におけるモルフオゲン活 性をテストするのにも使用できる。この一般的な方法には、組織の中の基本的に 再生しない部分を切除すること、モルフォゲンを好ましくは溶解性の医薬品処方 として、切除した組織の遺伝子座に与えること、キズをふさぎ、そのサイトを後 日調べること、が含まれる。骨や肝臓のようなものは、胎児の段階以後は、キズ ついたあと再生する能力を潜在的に有している。
モルフォゲン、（たとえば、成熟形の精製組み換えヒト０Ｐ−１）を０．１％の トリフルオロ酢酸（または同等の酸）を含む５０％エタノール（または同等の溶 剤）に溶解させた（１ｍｇ／ｍｌ）、０Ｐ−１７溶剤−酸の貯Ｒ溶液１部を、滅 菌したＰＢＳ　（燐酸緩衝生理食塩水）に０．２％のラット血清アルブミンを溶 解させたちの９部で希釈して、注射可能な０Ｐ−１溶液が作られた。
成長しつつあるラット群または成熟したラット群を、ケタミンを使って麻酔させ た。２つの肝臓葉（右および左）を切除しく各葉の約１／３）、それぞれの切断 端に沿った複数のサイトに０Ｐ−１を局所的に注射した。注入した０Ｐ−１の量 は、１００μｇを１００のＰＢＳ／Ｒ３Ａ　（燐酸緩衝生理食塩水／ラット血清 アルブミン）注射緩衝液に入れたものであった。ブラシー水サンプル類には０Ｐ −１を入れない注射緩衝液を使用した。それぞれのグループには５匹ずつのラッ ト群を使用した。傷をふさぎ、ラット群は通常の餌を食べられるように、また水 道水を飲めるようにした。
１２日後、それらのラット群を層殺し、肝臓の再生を目視観察した０図７の顕微 鏡写真は、肝臓再生に関する０Ｐ−１の劇的な効果を示している。０Ｐ−１注入 グループは完全な肝臓組織再生を示し、肝臓の中に切り傷跡はなんら残っていな かった（動物２）、対照的に、ＰＢＳだけを注射したコントロールグループでは ごく僅かの再生だけが認められた（動物ｌ）、さらに、このグループのサンプル には切開した跡が残っていた。
もう一つ別の例として、本発明モルフォゲン類の象牙質形成を誘導する能力も評 価された。今日、歯科医療の分野においては歯髄組織のキズに対する予期せざる 反応が治療上の根本的な問題である。
他の下等な非霊長類は乳動物類をベースとしたモデルよりも、猿がヒトの歯科生 理学により近い指標になると思われることから、ジノモルゲス猿が霊長類のモデ ルとして選ばれた。
標準的な歯の外科的手順によって、サンプルの歯の髄のすぐ上のエナメル賞およ び象牙質を（ドリリングによって）取り除き、歯髄の小さな面積（たとえば、２ ｍｍ）を外科的に露出させ、歯冠側の髄＆ｌｌｌを部分的に切断して、止血を誘 導しながら、髄の処理、穴の仮封および充填を標準的な手順で行った。
使われた髄処理は：キャリャマトリックスに０Ｐ−１を分散させたちの；キャリ ヤマトリックスだけで無処理のもの、１匹１２本の歯（それぞれの処理に４本ず つ）を用意し、２匹の猿を使用、４週間後に、歯を抜き取り象牙質の生成状況を 分析するために１１１ｍ学的に処理、および／または象牙質の無機質化を分析す るためにすりつぶした０図８はモルフォゲンの骨様象牙賞修復の劇的な効果を示 している０図８Ａは対照処理（ＰＢＳ）の顕微鏡写真で、修復はほとんど無いか 全く見られなかった。
図８Ｂはキャリヤだけの場合の顕微鏡写真で、最少の修復を示している。対照的 に、モルフオゲン処理のもの（図８Ｃ）はかなりの修復を示した０図８の結果は 、外科手術的に露出された健康な歯髄群に対し、確かにＯＰ−１−ＣＭ　（ＯＰ −１にキャリヤマトリックスを加えたもの）が修復的ないしは骨様象牙質ブリッ ジの形成を誘導したことを示している。対照的に、キャリヤマトリックスだけで 処理したもの、または処理しなかったものは、修復象牙質の形成はなかった。
もう一つの例として、中枢神経系（ＣＮＳ）の修復に対するモルフオゲン誘導の 再生効果をラットの脳窄刺モデルを使って評価することができる。要約すれば、 雄のＬｏｎｇ　Ｅｖａｎｓラット群に麻酔をかけ、頭部手術の準備をする０頭蓋 冠を標準的な外科手術手順で露出し、０．０３５にのワイヤを使ってそれぞれの 脳葉の中心に向かって穴を、ちょうど頭蓋冠を突き通すようにあける。
モルフォゲン（ＯＰ−１，２５μｌ）またはＰＢＳのいずれかを含んだ２５μｌ の溶液を、ハミルトンシリンジを使ってそれぞれの穴に入れる。溶液は表面から 約３ｍｍの深さまで、つまり下にある皮質、脳梁および海馬の中まで入れる。そ のあと皮膚を縫合し、動物を回復させる。
手術の３日後、ラット群は話頭により層殺し、それらの脳をセクションに切り分 けた。はん痕組織形成の程度を定性的に測定するために、ダリア原線維酸性プロ ティンに対する免疫蛍光着色法で評価した。ダリア原線維酸性プロティンは神経 膠はん痕に関するマーカープロティンである。切り分けたセクション群について 、０Ｐ−１の存在を確認するために抗−〇Ｐ−１抗体でプローブ探査もした０モ ルフオゲンで処理した動物検体群の切片中のダリア原線維酸性プロティンのレベ ルが低いことは、モルフォゲンが神経膠はん痕形成を抑止する能力を証明するも のであり、それによって神経の再生を刺激することになる。
モＪレフォ　ンの′　の量 本発明のモルフオゲン類に対する抗体群は健康なヒトの血清で確認されている。
さらに、モルフオゲン１１（たとえば、０Ｐ−１）を含んだ移植用デバイス類が 、抗−モルフォゲン抗体（たとえば、抗−０Ｐ−１抗体）の増加を誘導するため に、すでに発見されている。これらの抗体群は、生体内におけるモルフオゲン活 動力に対する生体規制の一部分を構成するものと考えられる。抗体群の存在なら びにそれらのレベルの変動は簡単にモニターすることができ、それらは組織の均 衡ならびに組織の生存度をモニターするための有用な方法を提供してくれること になる（たとえば、病理学的な状態の確認）、たとえば、標準の放射免疫定量法 あるいはＥＬＩＳＡ法で血清中の内因性抗−モルフオゲン抗体を検知し定量する ことができる。抗−モルフオゲン抗体類を検知できる抗体群あるいはその他の拘 束性プロティン類は標準的な方法により得ることができる。
マトリックスのｉ 本発明のモルフオゲン類は、生体適合性のある、好ましくは生体中で体内分解性 のある適当に修飾されたマトリックス中に分散されて外科的に移植される。マト リックスは、中にモルフオゲンを分散させるためと始原細胞群の移入、分化およ び増殖をさせるための構造を与えるためである。マトリックスはまた、基本的に 成長抑止信号類を含まないもので、分化する細胞群に組織特異性を方向付けるた めの信号類を与え、同時に形態形成を許容する環境を与えられるものでなければ ならない。
これらの特性を備えたものでなければ、そのマトリックスは形態形成用組成物の 部分としては適当なもので（′！ないことになる。前成形用デバイス類（！１１ 整したマド１７７クス内にモルフオゲン類を分散したもの）に関する最近の研究 において、ポリ醋酸およびまたはポリグリコール酸バイオポリマー類、セラミッ クス類（トリーカルシウム−フォスフェートの一つ）、またはヒドロキシアノぐ タイトなどから作られたマトリックス類は、それ自体、ラフ）Ｉｔに新たな軟骨 内骨成形を誘導する適当な環境を与えることができないものであることが判明し た。さらに、市場で入手できる高度に精製された再構成されたコラーゲン類また は天然物から作られた種特異のコラーゲンＩｔ（たとえば、ラットの尾の股から の）で構成されたマトリックス類もまた前原性プロティンとともに移植したとき 前成形を誘導することができなかった。これらのマトリックス類は明らかに、モ ルフォゲンに刺激され分化する始原細胞群の組織特異性の方向付けを助ける、特 定の構造関連特性が欠如している。
調整されたマトリックスは、想定される手術で望まれるような形に作られたり、 手術の最中に医者や技師によって必用な形に作ることができる。このようにこの 材料は、組織を修復したり、新たにその成長を誘導するために、局所的、皮下、 腹膜組織内、あるいは筋肉内の移植用に使用される。このマトリックスは生体内 で生物分解性があるもの、つまり体に徐々に吸収されかつ新しい組織成長に、移 植した形ないしはそれに近い形で、置きかえられるものが望ましい。
本発明に有用なマトリックス類の作り方および使用方法の詳細を次に説明する。
）゛　るマド１　・クス 適切な生体適合性、生体内分解性のある無細胞性マトリ、ラス類は天然の組織か ら作ることができる０組織の細胞性の非構造性成分を実質的に抽出するために、 その組織を適当な薬ｔｆｑ類で処理する。この薬剤類は、その組織に関与してい る成長抑止成分も同時に抽出できるものでなければならない、こうしてできたも のは、多孔性、無細胞性の、非構造性成分が実質的に取り除かれた、マトリック ス類である。
このマトリックスはさらに薬剤類で処理し、マトリックスの孔および表面の微細 なくぼみの数を増やすような修飾をすることができる。当業界の熟練技術者であ れば、種々の組織の非構造成分の抽出に最適の薬剤類を選択する方法を知ってい る。たとえば、肝臓や肺のような柔らかい組織類であれば、薄く切り分け、組織 の細胞性構造を破壊し非構造性成分群を抽出するために、たとえば１００％エタ ノールのような無極性の溶剤にさらす０次に、この材料を乾燥し粉末に砕き、非 付着性の多孔性粒子群を得る。コラーゲンが主成分であるような軟骨や象牙質の ような構造性組織の場合は、基本的にはＳａｍｐａｔｈらの方法（（１９８３） ＰＮＡＳ８０：６５９１−６５９５）に準拠して、脱塩し、グアニジンで抽出を する。
たとえば、粉末化され脱塩された象牙質は、５溶の４Ｍグアニジン−塩酸、５０ ｍＭＴｒｉｓ−塩酸を使用して、ｐＨ７，Ｏ１４°　Ｃで１６時間抽出する。次 にこの懸濁液をろ過する。残った不溶解骨を回収し、マトリックスを作るために 使用する。この材料はほとんどコラーゲン状のものである。これは形態形成能力 に欠けるものである。このマトリックス粒子群をさらにコラーゲンの原線維修正 薬剤で処理し、望ましくないと考えられる成分群をマトリックスから抽出すると 同時にマトリックス材料の表面構造を変える。有用な薬剤類は酸類、有機溶剤類 または加熱した水溶性溶媒である。これらのマトリックス処理の詳細は、米国特 許Ｎｏ、４，９７５，５２６およびＰＣＴ広報ＵＳ９０１００９１２．１９９０ 年９月７日発行（ＷＯ９０／　１００１Ｂ）に開示されている。
現在量も好ましいとされている薬剤は、マトリックスの粒子表面積および多孔度 を増加させるための、水のような加熱した水溶性の原線維修正溶媒である。現在 量も好まれている水溶性溶媒はｐＨ約４．５以下、たとえば、加熱前のコラーゲ ンが“膨潤パするのを助けることができるようなｐＨ２−ｐＨ４の範囲、のちの である。０゜１％の酢酸、Ｐ　Ｈ約３．が現在量も好まれている。０゜１Ｍの酢 酸も使用可能である。
種々の量の脱脂、脱塩、グアニジン抽出された骨コラーゲンを、水ジャッケト付 きのガラスフラスコ中でコンスタントに撹はんしながら、水溶性溶媒（Ｉｇマト リックス／３０ｍ１水溶性溶媒）の中で、加熱し、所定時間一定温度に保つ。処 理時間としては１時間程度が好ましいが、０．５から２時間の間であればよい、 採用する温度は３７°Ｃから６５°　Ｃの範囲で一定に保つ。現在量まれている 加熱処理温度は約４５°Ｃから６０°Ｃの範囲内である。
この熱処理の後、そのマトリックスは濾過、洗浄、凍結乾燥され、移植用に使わ れる。酸性の水溶性溶媒が使われたときは、そのマトリックスは洗浄、凍結乾燥 の前に中和される。現在量まれている中和用の緩衝液は、ｐＨ７，０の２００ｍ Ｍ燐酸ナトリウム緩衝液である。マトリックスを中和するため、マトリックスは 熱処理の後まず冷却され、酸性水溶性溶媒（たとえば、０．１％酢酸）が除去さ れ、中和緩衝液に置き換えられ、約３０分間そのマトリックスを振動する。そし て中和緩衝液を除去し、マトリックスを洗浄し、凍結乾燥する。
その他の有用な原線維修正処理としては、酸処理（たとえば、トリフルオロ酢酸 および弗化水素）、ならびにジクロロメタン、アセトニトリル、イソプロパツー ル、クロロフォルムなどの溶剤ならびに特定の酸／溶剤の組み合わせによる溶削 処理がある。
原線維修正薬剤に接触させた後、処理されたそのマトリックスから残っている抽 出成分群を除去するために、下記の手順に従って、洗浄する： ■、マトリックス調整品をＴＢＳ　（Ｔｒ　ｉ　ｓ緩衝生理食塩水）中に懸垂し 、４’　Ｃで２時間撹はんする；またはｐＨ７，０の６Ｍ尿素、５０ｍＭＴｒｉ ｓ−塩酸、５０（１ｍＭ塩化ナトリウム溶液（ＵＴＢＳ）または水の中で、３０ 分間（ｐＨを中和するのに必要とされる充分な時間）室温（ＲＴ）で撹拌し、 ２、遠心分離および、洗浄ステップをくりかえし、３、遠心分離し、上澄み液を 捨て、残留物を水洗し、凍結乾燥する。
Ａ　の　マ　ｉ　・　クス 上述の天然物からの組織特異性マトリックスに加えて、有用な組織特異性のマト リックスを合成によって、もし適正に修飾されるならば、作ることもできる。こ れらの多孔性で生体適合性があり、生体中の体内分解性を備えた合成マトリック ス類が、ＰＣＴ広報ＵＳ９１１０３６０３、発行１９９１年１２月１２日（ＷＯ ９１／１８５５８）に開示されており、ここに１７フアレンスとして収録した。
要約すれば、そのマトリックスは、生体適合性、体内分解性のあるコラーゲンな らびに、組織特異性の細胞付着用因子群としての組織特異性のグリコ号ミノグリ カン類の適当なものとの、多孔性架橋構造性ポリマーを含んだものである。不溶 性コラーゲン、酸に可溶のコラーゲン、中性または塩基性水溶液に可溶のコラー ゲン、市場で入手可能なコラーゲン類などを含めて、いろいろなソースからのコ ラーゲンがこれらの合成マトリックス類として使うのに適当であろう。
グリコサミノグリカン１（ＧＡＧｓ）またはムコ多糖類は動物起源のヘキソース アミンを含んだ多ｗ類で、組織特異の分布を有しており、したがってモルフォゲ ンに刺激された分化細胞群の組織特異性の決定を助けるために使うことができる 。ＧＡＧｓとの反応性はまたコラーゲンにもう一つ別の貴重な特性、すなわち、 動物宿主からの免疫反応（異物に対する反応）を誘発させない能力、を与えるこ とになる。
化学的には、ＧＡＧｓは、グリコシド結合し、幾らか規則的にヘキソウロン酸ま たはヘキソース部分のどちらかと入れ替わっているヘキソースアミン類から構成 されている（例えば、ＤｏｄｇｓｏｎらＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｍｅｔａｂ ｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｉｔｓ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（Ｗ集Ｄｉｃｋｅｎｓら）ｖ ｏｌ、１、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９６８）参照）。
有用すＧ　Ａ　Ｇ　ｓには、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリンサルフェート、 コンドロイチン６−サルフェート、コンドロイチン４−サルフェート、デルマタ ンサルフェート、およびケラチンサルフェートがある。その他のＧＡＧｓもここ に述べたマトリックスを作るのに適しており、当業界の熟練者はその他の適当な ＧＡＧｓを知っているか、あるいは通常の実験操作を使・）だけでそれらを確認 することができる。ムコ多糖類のさらに詳細な記述は、Ａｓｐ　ｉｎａ　ｌ　１ ．、Ｐｏ　１ｙｓａｃｃｈａｒ　１ｄｅｓ。
ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、Ｏｘｆ　ｏｒｄ　（１９７０）を参照されたい。
たとえば、米国特許比１１ｉＮｏ、５２９．８５２に開示されているように、コ ンドロイチン６−サルフェートは軟骨内骨成形が要求されるところに使用できる 。一方、ヘパリンサルフェートは肺組織の修復用のマトリックス類を作るのに使 用できる。
コラーゲンは、水溶性の酸性溶液、好ましくは希釈された酢酸の中で、ＧＡＧと 反応させることができる。コラーゲンの水性分散液にＧＡＧを滴下すると、ＧＡ Ｇに被覆され、絡まったコラーゲン線維の共沈物ができる。
この絡まった線維のかたまりをホモジナイズし、微細な線維群の均一な分散液と し、ついで、ろ過および乾燥する。
コラーゲン−Ｃ，ＡＣ組成物の不溶解性はこれらの材料を共有架橋結合させるこ とによって望ましいレベルまで上げることができ、これはまたこれらの材料の再 吸収に対する抵抗性を上げることにも役立つ。一般的には、脱水サーマルプロセ スによる架橋が好まれるが、コラーゲンの架橋に通ずる共有架橋方法であれば、 いずれの方法もこれらの複合材料の架橋にも適する。
乾燥したとき、架橋された粒子は基本的に球状であり、直径約５００μｍである 。走査電子顕微鏡によれば、表面の孔は約２０μｍで、内部の孔は約４０μｍで ある。
内部は線維状およびシート様両方の構造物群からなっており、細胞付着用の表面 を提供している。空隙部は内部でつながっており、細胞群が粒子の内部のどこに でもアクセスできるようになっている。この材料の空隙容積はほぼ９９．５％で あり、ミクロキャリヤのダラム単位あたりの潜在的な細胞の質量、これは成長し てゆくものであるが、という観点からは、橿めて効率的な材料となっている。
ここに述べてきたモルフオゲン類は、下記のいずれかの方法を使って、適切に修 飾された組織特異のマトリックスと組み合わせ、そしてその中に分散させて使用 することができる： １、エタノールによる沈降 グアニジン−塩酸に溶解させたモルフォゲン中にマトリックスを加える。サンプ ルははげしく撹はんし、低温でインキュベートする。サンプルはその後さらに渦 巻撹はんされる。この混合物に冷純エタノールを加え、撹はん、インキュベート する。遠心分離（高速のミクロ遠心分離）の後、上澄み液を捨てる。マトリック スは冷濃縮エタノールにより水の中で洗浄し、そのあと凍結乾燥する。
２、アセトニトリル３弗化酢酸による凍結乾燥この手順において、アセトニトリ ル３弗化酢酸にモルフォゲンを入れた溶液（ＡＣＮ／　ＴＦＡ）をキャリヤ物質 に加える。激しくサンプルを何度も攪はんし、そのあと凍結乾燥する。
３、緩衝生理食塩水凍結乾燥 生理食塩水に入れたモルフォゲン調整物もまたマトリックスとともにはげしく攪 はんし、形態形成的に活性な物質を得るために凍結乾燥する。
生ｌヱ募１１ 本発明のモルフォゲン類および形態形成用組成物の、生体内における形態形成の 有用性を評価するための種々の方法を次に示す、これらのプロティン類および組 成物類は、数多くの公知の方法のいずれかに従って、は乳動物に注射もしくは外 科的に移植される。たとえば、外科的移植の生物学的評価は基本的にはＳａｍｐ ａｔｈらの方法（１９８３）ＰＮＡＳ８０：６５９１−６５９５に準拠して行う 。
ｌ廠１五鼓ｌ 生体内における形態形成の程度を調べるためには、特に組織の修復の手順におい ては、＆１１ｗ１学的な切り分け（セクタぢニング）および着色が好ましい、切 りとられた移植物はＢｏｕｎｉｓ溶液中に固定され、パラフィンに埋め込まれ、 ６−８μｍのセクション群に切り分けられる。トルイジンブルーまたはへマドキ シリン／エオシンによる着色によって新しい組織の最終的な発達が明確に示され る。移植物が新しく誘導された組織を含んでいるかどうか認定するためには通常 １２日間の移植で十分である。
移植が成功する場合、誘導組織の発達ステージを通して、コントロールされた進 展を示すため、起こっている＆１１織特異の事象群を確認し追跡することができ る。たとえば、軟骨内骨成形に含まれるステージは：　（１）１日目に白血球； （２）２日目および３日目に間充繊細胞の移入および増殖；　（３）５日目およ び６日目に軟骨細胞の出現１（４）７日目に軟骨マトリックスの生成；（５）８ 日目に軟骨の石灰化；　（６）９日目およびＩＯ０日目血管の侵入、遺骨細胞群 の出現、および新しい骨の生成；（７）１２２日目ら１８８日目かけて遺骨細胞 および骨のりモデリングがあられれ、移植したマトリックスが溶ける；（８）２ １１日目小骨の中で造血性の骨髄分化、が含まれる。
生立１五１１１ ＆ｌｌ′ｔＩａ学的評価に加えて、生物学的標識類も組織の形態形成のマーカー として使うことができる。有用なマーカーとしては、組織特異の酵素類があり、 移植物を均質化した後、それらの活動を評価分析（たとえば、分光光度計測定に よって）する、これらの評価分析は、移植物を動物から取り除いた後に、迅速に 定量ならびに組織形成の推定をするのに有用である。たとえば、アルカリ性ホス ファターゼの活動を骨形成におけるマーカーの一つとして利用することができる 。
全身的に与えられたモルフォゲン類はタグをつけた（たとえば、放射線でラベル をつけて）モルフォゲン類を使って追跡し、新しい組織の中でのそれらの局在を 確認したり、および／または循環系統からそれらが消失するのを、標準の脈拍追 跡標識プロトコールを利用してモニターする。このモルフォゲンはまた、組織特 異の分子タグと一緒に与えることもでき、その取り込みをモニターしたり、与え られたモルフォゲン濃度との相関性をみることができる。一つの例として、雌の ラット群の卵巣除去は、結果として骨のアルカリ性ホスファターゼの低下を招き 、それらのラット群を骨粗しよう症に向かわせた。
もしこれらのラット群に今度はモルフォゲン、たとえば０Ｐ−１を与えると、カ ルシウム（Ｃａ２＋）の全身的濃度の低下がみられ、これらは与えられたモルフ オゲンの存在と相関し、アルカリ性ホスファターゼ活性の増加との対応がみられ る。
本発明の精神または基本的な特性から逸脱せずに本発明を別の特定の形で実施す ることが可能である０本発明の実施例はしたがって、すべての点において説明の ためのものであり、本発明を制限するものではない０発明の範囲は前述の説明に ではなく、付帯の請求項に示されており、したがって、あらゆる変更で請求項の 意味および同等の範囲に入るものはすべて、それらの請求項の範躊に入るものと みなす。
配　列　表 （１）一般情報： （ｉ　）　特許ｔｌ［人：　コーヘン、チャールズ　エム、クベラサンパス。
サンガベルバン、ロイ　エッチ、エル、オツパーマン。
バーマン　リューゴー。ディピッド　シー。
（ｉｉ）発明の名称：　タンパク質によって誘導される形態形成 （ｉｉｉ）　配列の数＝２３ （ｉｖ）連絡先： （Ａ）所：　テスタ、ハーウィッ　＆　チボールト（Ｂ）街：　５３　ステート 　ストリート（Ｃ）市；　ボストン （［１１州：　マサチューセッツ （Ｅ）国：　アメリカ合衆国 ＣＦ）郵便番号：　０２，１０９ （ｖ）　コンピュータで読取り可能な形式：（Ａ）媒体：　フロッピー　ディス ク ＣＢ）コンピュータｊ　ＩＢＭ　ＰＣ互換機（Ｃ）オヘレーティングシスｔＬ： 　ＰＣ−ＤＯ３／ＭＳ−００３（Ｄ）ソフトウェア：　Ｐａｔｅｎｔｌｎレリー ス　Ｎｏ　１゜ バージランＮｏ１．２５ （ｗｉｔ　）先出願データ （Ａ）出願番号？　ＵＳ　６６７．２７４（Ｂ）出願日＋　１９９１年３月１１ 日（ｖ４ｉ　ン先出願データ （＾）出願番号ｊ　ＵＳ　７５２，７６４（Ｂ）出願日：　１９９１年８月３０ 日（２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：　１　に関する情報（ｉ）配列の特性 （Ａ）長さ：　９７アミノ酸 （Ｂ）種類：　アミノ酸 （Ｃ）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種類：　タンパク質 （ｉｘ）特ｆｉ： （Ａ）名称：　−設配列１ （Ｄ）その他の情報：各Ｘａａは天然に存在する２ｏのＬ−異性体α−アミノ酸 のうちの１つまたはその１つの誘導体を示す。
（ｘｉ）配列の識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：ＩＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａ ａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ 　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｃｙｓ　Ｘａａχａａ　ＸａａＣｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａ ａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａにａａ　Ｘａａ　Ｘａａ Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　 Ｘａａ　ＣｙｓＣｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａ ａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ 　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＣｙｓＸａａ　Ｃｙｓ　 Ｘａａ （２）ＳＥＱ　１０　Ｎｏ：２　に関する情報Ｎ）配列の特性 （Ａ）長さ：　９７アミノ酸 （Ｂ）種類；　アミノ酸 （Ｃ）形状：　直鎖 （１１）分子の種Ｒ：　タンパク質 （ｌ×）特徴： （Ａ）名称；　−設配列２ （Ｄ）その他の情報：各Ｘａａは天然に存在する２０のＬ−異性体α−アミノ酸 のうちの１つまたはその１つの誘導体を示す。
（ｘｉ）　配列の識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　 Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａ ａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＣｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ 　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　 Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　 ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ　Ｘａａ　ＣｙｓＣｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａ ａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ 　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　 Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｃｙｓ８５９゜ Ｘａａ　Ｃｙｓ　Ｘａａ （２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：３　に関する情報（ｉ）配列の特性 （Ａ）長さ：　９７アミノ酸 （Ｂ）種類：　アミノ酸 （Ｃ）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種類：　タンパク質 （ｉｘ）特＠： （Ａ）名称：　−設配列３ （Ｄ）その他の情報：　各Ｘａａは、この明細書中に示したような、１つまたは 複数の指定されたアミノ酸のグループから、独立に選択される。
（ｘｉ）　配列ノ識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　 Ｘａａ　ＰｈｅＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｔ ｒｐχａａＸａａＡｌａＰｒｏＧｌｙＸａａＸａａＸａａＡｌａＸａａ　Ｔｙｒ 　Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｘａａ　Ｃｙｓ　ＸａａＸａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　 Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ａ ｌａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａ ａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｃｙｓ Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａχａ ａ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ 　Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｍｅｔ　 Ｘａａ　Ｖａｌ　ＸａａＸａａ　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｘａａ（２）ＳＥＱ 　１０　Ｎｏ：４　に関する情報（ｉ）配列の特性 （＾）長さ：　１０２アミノ酸 （Ｂ）種類：　アミノ酸 （Ｃ）形状：　直鎖 （ｉｔ）分子の種類；　タンパク質 （ｆ）特＠： （Ａ）名称：　−設配列４ （０）その他の情報：　各Ｘａａは、この明細書中に示したような、１つまたは 複数の指定されたアミノ酸のグループから、独立に選択される。
（ｘｉ）　配列の識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　 Ｘａａ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｐｈｅｌ　５　１０ Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｔｒｐ　ＸａａＸ ａａ＾ｌａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｘａａχａａ＾ＩａＸａａ　Ｔｙｒ　Ｃ ｙｓ　Ｘａａ　Ｇｌｙ　Ｘａａ　Ｃｙｓ　ＸａａＸａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　Ｘａ ａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＡｓｎ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ａｌａ 　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　 ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＣｙｓＣｙ ｓ　Ｘａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ 　Ｘａａ　Ｌｅｕ　Ｘａａ　Ｘａａ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　 Ｖａｌ　Ｘａａ　Ｌｅｕ　ＸａａＸａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｍｅｔ　Ｘ ａａ　ＶａｌχａａＸａａ　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｘａａ（２）ＳＥＱ　Ｉ Ｄ　Ｎｏ：５　に関する情報（ｉ）配列の特性 （Ａ）長さ：　１３９アミノ酸 （Ｂ）種Ｈ：　アミノ酸 （Ｃ）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種ＩＩ：　タンパク質 （ｉｘ）特徴： （＾）名称：　ｈＯＰ−１（成熟形） （ｘｉ）配列の識別名：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：５Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｓ ｅｒ　Ｌｙｓ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　ＧｉｎＡｓｎ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｌｙ ｓ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　ＧｉｎＧｌｕ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ 　Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　ＡｌａＧｌｕ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　 Ｓｅｒ　Ａｓｐ　Ｇｉｎ　Ａｒｇ　ＧｌｎＡｌａ　Ｃｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｈ ｉｓ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａ１Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｌｅ ｕ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｇｉｎ　ＡｓｐＴｒｐ　ｌｉｅ　Ｉｌｅ　Ａｌａ　Ｐｒｏ 　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　ＡｌａＡｌａ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙａ　Ｇｌｕ　 Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ｃｙｓ　ＡｌａＰｈｅ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｔ ｙｒ　Ｍｅｔ　Ａｓｎ　ＡｌａＴｈｒ　Ａｓｎ　Ｈｌｓ　Ａｌａ　ｆｌｅ　Ｖａ ｌ　Ｇｌｎ　Ｔｈｒ　ＬｅｕＶａｌ　旧ｓ　Ｐｈｅ　ｌｉｅ　Ａｓｎ　Ｐｒｏ　 Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ｖａ１Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｃｙｓ　Ｃｙｓ　Ａｌａ　Ｐ ｒｏ　Ｔｈｒ　ＧＩＪｌｌｏｏ　１０５ Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ａｌａ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅｌ ｌｏ　１１５ Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　ｌｉｅ　Ｌｅｕ　ＬｙｓＬ ｙｓ　Ｔｙｒ　Ａｒｇ　Ａｓｎ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ａｒｇ　ＡｌａＣｙ ｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｈｉｓ （２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：６　に関する情報（１）配列の特性 （＾）長さ：　１３９アミノ酸 （Ｂ）種類：　アミノ酸 （Ｃ）形状：　直鎖 （Ｈ）分子の種類：　タンパク質 （ｉｘ）特徴： （＾）名称：ｍ０Ｐ−１（成熟形） （ｘｉ）配列の識別名：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：６Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｇ ｌｙ　Ｌｙｓ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　ＧｌｎＡｓｎ　Ａｒｇ　Ｓｓｒ　Ｌｙ ｓ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　ＧｌｎＧｌａ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ 　Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　ＡｌａＧｌｕ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　 Ｓｅｒ　Ａｓｐ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　ＧｌｎＡｌａ　Ｃｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｈ ｉｓ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａ１Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｌｅ ｕ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｇｉｎ　ＡｓｐＴｒｐ　Ｉｌｅ　Ｉｌｅ　Ａｌａ　Ｐｒｏ 　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　ＡｌａＡｌａ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｕ　 Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ｃｙｓ　ＡｌａＰｈｅ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｔ ｙｒ　Ｍｅｔ　Ａｓｎ　ＡｌａＴｈｒ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ａｌａ　ｌｉｅ　Ｖａ ｌ　Ｇｉｎ　Ｔｈｒ　ＬｅｕＶａｌ　Ｒｉｓ　Ｐｈｅ　Ｉｌｅ　Ａｓｎ　Ｐｒｏ 　＾ｓｐ　Ｔｈｒ　Ｖａ１Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｃｙｓ　Ｃｙｓ　Ａｌａ　 Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｇ１ｎＬｅｕ　Ａｓｎ　Ａｌａ　Ｔｉｅ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｌ ｅｕ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅｌｌｏ　１１５ Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　ＩＩｓ　Ｌｅｕ　ＬｙｓＬ ｙｓ　Ｔｙｒ　Ａｒｇ　Ａｓｎ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ａｒｇ　＾１ａＣｙ ｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｈｉｓ （２）ＳＥＱ　１０　Ｎｏニア　に関する情報（１）配列の特性 （Ａ）長さ：　１３９アミノ酸 ＣＢ）種類：　アミノ酸 （Ｃ）形状；　直鎖 （ｉｉ）分子の種類：　タンパク質 （ｉｘ）特＠： （＾）名称：　ｈＯＰ−２（成熟形） （ｘｉ）配列の識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯニアＡｌａ　Ｖａｌ　Ａｒｇ　Ｐ ｒｏ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　静ｇ　ＧｉｎＰｒｏ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｓｅｒ 　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ　ＧｉｎＡｌａ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｌ、ｅｕ 　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　ｌｉｅ　Ｐｈｅ　ＡｓｐＡｓｐ　Ｖａｌ　Ｈ４ｓ　Ｇｌｙ　 Ｓｅｒ　旧ｓ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　ＧｌｎＶａｌ　Ｃｙｓ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　Ｈ４ ｓ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａ１Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｇｉｎ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ 　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｌｅｕ　ＡｓｐＴｒｐ　Ｖａｌ　ＩＩｅ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　 Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　ＳｅｔＡｌａ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｕ　Ｇ ｌｙ　Ｇｌｕ　Ｃｙｓ　ＳｅｒＰｈｅ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｃｙ ｓ　Ｍｅｔ　Ａｓｎ　ＡｌａＴｈｒ　Ａｓｎ　１ｌｉｓ　Ａｌａ　ｌｌｅ　Ｌｅ ｕ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　ＬｅｕＶａｌ　Ｈ４ｓ　Ｌｅｕ　ＭｅＬ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ 　Ａｓｎ　Ａｌａ　Ｖａ１Ｐｒｏ　Ｌｙ：　Ａｌａ　Ｃｙｓ　Ｃｙｓ　Ａｌａ　 Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓｌｏｏ　１０５ Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒｌ ｌｏ　１１５ Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｌｅｕ　ＡｒｇＬ ｙｓ　１ｌｉｓ　Ａｒｇ　Ａｓｎ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ｌｙｓ　＾１ａＣ ｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｉ（ｉｓ （２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：８　に関する情報（ｉ）配列の特性 （Ａ）長さ＝　１３９アミノ酸 （Ｂ）種類：　アミノ酸 （Ｃ）形状：　直鎖 （ｉｆ）分子の種！！＝　タンパク質 （ｉｘ）特Ｉ！に： （Ａ）名称：ｍ０Ｐ−２（成熟形） （ｘｉ）配列の識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：８＾１ａ　Ａｌａ　Ａｒｇ　Ｐ ｒｏ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　ＧｌｎＰｒｏ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｔｈ ｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ　ＨｉｓＰｒｏ　Ａｓｎ　（、ｙｓ　Ｌｅ ｕ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｉｌｅ　Ｐｈａ　Ａｓｐ＜２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ　：　 １０　に関する情報（＋）配列の特性 （Ａ）長さ：　１０１アミノ酸 ＣＢ）種ＩＩＩ：　アミノ酸 （Ｃ）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種類：　タンパク質 （ｉｘ）特ｌ： （Ａ）名称：　ＣＢＭＰ−２８（ｆ　ｘ）（ｘｉ）配列の識別名：　ｓＥＱ　Ｉ Ｄ　ＮＯ：１０Ｃｙｓ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　ｔｌｉｓ　ＳｅｒＬｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖ ａｌ　Ａｓｐ　ｌ’ｈｅ　Ｓ＠ｒ　Ａｓｐ　ＶａＬ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ＾３ｎＡｓ ｐ　Ｔｒｐ　Ｉｌ＠Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ ＾ｌａＰｈｅ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｈｉｓ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ　Ｃｙａ　Ｐｒｏ　Ｐ ｈｅ　Ｐｒｏ　ＬｅｕＡｌａ　Ａｓｐ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｔｈ ｒ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ａｌａ　ＩＩｓＶａｔ　Ｇｌｎ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ 　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　５ｅｒ＋１ｅ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　 Ａｌａ　Ｃｙｓ　Ｃｙｓ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｇｌｕ　ＬｅｕＳｅｒ　Ａ ｌａ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｇｌｕτｙ ｒＡｓｐ　Ｌｙｓ　Ｖａｔ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ 　Ｇｌｕ　ＭｅｔＶａｌ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　 Ａｒｇ（２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：１１　に関する情報（ｉ）配列の特性 （＾）長さ：　１０２アミノ酸 （Ｂ）種類；　アミノ酸 （Ｃ）形状：　直鎖 （Ｌｉ）分子の種１１＋　タンパク質 （ｉｘ）特徴； （Ａ）名称：　ＤＰＰ　（ｆｘ） （ｘｉ）配列の識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１１Ｃｙｓ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　 Ｈｉｓ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　ＳｅｒＡｓｐ　Ｖ ａｌ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｔｒｐ　ｌｉｅ　ｌ１ａｌ　Ａｌａ　 Ｐｒ。
Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ａｓｐ　Ａｌａ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｈｉｓ　 ＧＬｙ　ＬｙｓＣｙｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ＾Ｉａ　Ａｓｐ　Ｈｉ ｓ　Ｐｈｅ　Ａｓｎ　ＳｅｒＴｂｒ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ａｌａ　ｖａｌ　Ｖａｌ 　Ｇｉｎ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ＾３ｎＡｓｎ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ｐｒｏ　Ｇ ｌｙ　Ｌｙｓ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ＾Ｉａ　ＣｙｓＣｙｓ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ 　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｌａ　ＭｅｔＬｅｕ　 Ｔｙｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ＾ｓｐ　Ｇｌａ　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ｌ ｅｕＬｙｓ＾ｓｎ　Ｔｙｒ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ｍｅｔ　Ｔｂｒ　Ｖａｌ　Ｖａｌ 　Ｇｌｙ　ＣｙｓＧｌｙ　Ｃｙｓ　Ａｒｇ （２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ　：　１４　に関する情報（ｉ）配列の特性 （Ａ）長さ：　１０６アミノ酸 ＣＢ）種Ｉｔ：　タンパク質 （Ｃ）　ＤＩ数：　単鎖 （Ｄ）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種類：　タンパク質 （ｖｉ）起源 （＾）生物：　ヒト （Ｐ）組織：　脳 （ｉｘ）特＠： （Ｄ）その他の情報： ／ｐｒｏｄｕｃｔ−”　ＧＤＦ−１（ｆｘ）”（ｘｉ）配列の識別名：　ＳＥＱ 　ＩＤ　ＮＯ：１４Ｃｙｓ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ 　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ｖａｌ　ＧｌｙＴｒｐ　Ｈｉｓ　 Ａｒｇ　Ｔｒｐ　Ｖａｌ　ｌｌｅ　Ａｌａ　Ｐｒｏ静ｇ　Ｇｌｙ　Ｐｂｅ　Ｌｅ ｕ　Ａｌａ　Ａｓｎ　ＴｙｒＣｙｓ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｇｉｎ　Ｃｙｓ　Ａｌａ 　Ｌｅａ　Ｐｒｏ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ＾Ｉａ　Ｖａｌ　Ｌ ｅｕ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｍｅｔ　ｌ１ｉｓ＾１ａ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｐ ｒｏ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ａｌａ＾ｓｐ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ　Ｃｙｓ　Ｃｙｓ　Ｖａ ｌ　Ｐｒｏ　Ａｌａ＾ｒｇ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ 　Ｌｅｕ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ａｓｐ　ＡｓｎＶａｌ　 Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ｔｙｒ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　 Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｇｌｕ　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ（２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ　：１５　 に関する情報（１）配列の特性 （＾）長さ＝　５アミノ酸 （Ｂ）種類＝　アミノ酸 （Ｃ）　ＩＩ数：　単鎖 （０）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種類：　ペプチド （ｘｉ）配列の識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１５Ｃｙｓ　Ｘａａ　Ｘａａ　 Ｘａａ　Ｘａａ（２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ　：１６　に関する情報（ｉ）配列の 特性 （＾）長さｊ　１８２２塩基対 （８）種類：　核酸 （Ｃ）饋数：　単鎖 ＣＤ）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種類：　ｃＤＮＡ （ｖｉ）起源 （＾）生物：　ヒト （Ｂ）組織：　海馬 （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：　ＣＤ５ （Ｂ）場所：　４９．．１３４１ （Ｄ）その他の情報：　／ｓｔａｎｄａｒｄ−ｎａｍｅ−”ｈＯＰｌ”（ｘｉ） 配列の識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１６ＧＧＴＧＣＧＧＧＣＣＣＧＧＡＧＣ ＣＣＧＧ　ＡＧＣＣＣＧＧＧＴＡ　ＧＣＧＣＧＴＡＧＡＧ　ＣＣＧＧＣＧＣＧ　 ＡＴＧ　ＣＡＣＧＴＧ　T７ Ｍｅｔ　Ｈｉｓ　Ｖａｌ Ｌｔｌｙｂｌｎ　Ｌｉ１ｙｐＨｅ　ｂｅｔ　１ｙｒ　Ｐｒｏ　１ｙｒＬｙ３　Ａ ｌａ　Ｖａｔ　Ｐｎｅ　８１ｅｒ　ｌｎｒ　Ｌ＋ｌｎ　Ｌ＋hｙ ＡＴＣＡＣＡ　ＧＣＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＡＣＴＧＧ　ＧＴＧ　ＧＴＣ＾＾Ｔ 　ＣＣＧ　ＣＧＧ　ＣＡＣＡＡＣＣＴＧ　７７７目ｅ　Ｔｈｒ　＾ｌａ　Ｔｈｒ 　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｈｌｓ　Ｔｒｐ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ａｓｎ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ 　１ｌｉｓ　Ａｓｎ　ＬｅｕＧＧＣＣＴＧ　ＣＡＧ　ＣＴＣＴＣＧ　ＧＴＧ　Ｇ ＡＧ　ＡＣＧ　ＣＴＩ、　ＧＡＴ　ＧＧＧ　ＣＡＧ　ＡＧＣＡＴＣＡＡＣＣＣＣ ８２５Ｇｌｙ　Ｌｅａ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ｌ ｅｕ　Ａｓｐ　Ｇｌｙ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　ｌｉｅ　Ａｓｎ　Ｐｒ。
＾＾Ｇ　ＴＴＧ　ＧＣＧ　ＧＧＣＣＴＧ　ＡＴＴ　ＧＧＧ　ＣＧＧ　ＣＡＣＧＧ Ｇ　ＣＣＣＣＡＧ　ＡＡＣＡＡＧ　ＣＡＧ　ＣＣＣ８７３Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ａｌ ａ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　ｌｉｅ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｈｉｓ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｉ ｎ　Ａｓｎ　Ｌｙｓ　Ｇｌｎ　Ｐｒ。
ＴＴＣＡＴＧ　ＧＴＧ　ＧＣＴ　ＴＴＣＴＴＣＡＡＧ　ＧＣＣＡＣＧ　ＧＡＧ　 ＧＴＣＣＡＣＴＴＣＣＧＣＡＧＣＡＴＣ９２１Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ａｌａ 　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｌｙｓ＾ｌａ　Ｔｈｒ　Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｈｉｓ　Ｐｈｅ　 Ａｒｇ　Ｓｅｒ　ｌ１ｅＣＧＧ　ＴＣＣＡＣＧ　ＧＧＧ　ＡＧＣＡＡＡ　ＣＡＧ 　ＣＧＣＡＧＣＣＡＧ＾＾ＣＣＧＣＴＣＣＡＡＧ　ＡＣＧ　ＣＣＣ９６９Ａｒｇ 　Ｓｅｒ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ｇｉｎ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｇｉｎ 　Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　丁ｈｒ　Ｐｒ。
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Ｍｅｔ　Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ａｓｎ　Ａｌａ　 Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　ＧｌｙＧｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇ ｌｙ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｐｒｏ　Ｔｙｒ　Ｌ ｙｓ　Ａｌａ　ｌ１ａｌ　Ｐｈｅ　５ｅ■ Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　 Ｇｌｎ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　ｌ１ｉｓ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　Ｔｈ■ ＾ｓｐ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ｍｅｔ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｖａｌ　 Ａｓｎ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｈｉｓ　Ａｓｐ　ＬｙｓＧｌｕ　Ｐｈｅ　Ｐ ｈｓ　Ｈｉｓ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ｔｙｒ　Ｈｉｓ　ｌ１ｉｓ＾ｒｇ　Ｇｌｕ　Ｐ ｈｅ　Ａｒｇ　Ｐｈｉ＾ｓｐ　ＬｅｕＳｅｒ　Ｌｙｓ　ＩＩｓ　Ｐｒｏ　Ｇｌｏ 　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ＾ｌａ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｐｈｉ　 Ａｒｇ　１ｉｅＴｙｒ　Ｌｙｓ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　ＩＩｓ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ａ ｒｇ　Ｐｈｓ　Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　ｌ１ｅ１８ ０　１Ｂ５　１９Ｇ Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　Ｖａｌ　Ｌｅａ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ｈｉｓ　 Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ａｓｐ　ＬｅｕＰｈｅ　Ｌｅｕ　Ｌ ｅａ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｇ ｌｕ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　ＬｅｕＶａｌ　Ｐｈｅ　Ａｓｐ　Ｉｌｅ　Ｔｈ ｒ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ａｓ ｎ　Ｐｒｏ　ＡｒｇＨｉｓ　＾ｓｎ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ 　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　５ｅｒ ２４５　’　２５０　２５５ １ｉｅ　Ａｓｎ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　 Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｈｉｓ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｎ　ＡｓｎＬｙｓ　Ｇｉｎ　Ｐ ｒｏ　Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｔ ｈｒ　Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｈｉｓ　ＰｈｅＡｒｇ　Ｓｅｒ　ｌｉｅ　Ａｒｇ　Ｓｅ ｒ　Ｔｈｒ　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ　Ｌｙｓ　Ｇｉｎ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｇｉｎ　Ａｓ ｎ　Ａｒｇ　５ｅｒＬｙｓ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ 　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｇｌｕ Ａｓｎ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｐ　Ｇｉｎ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ａｌａ　 Ｃｙｓ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｈｉｓ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　丁ｙｒＶａｌ　Ｓｅｒ　Ｐ ｈｅ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｇｌｎ　Ａｓｐ　Ｔｒｐ　Ｉ ｌｅ　ｌｉｅ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　ＧｌｕＧｌｙ　Ｔｙｒ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｔｙ ｒ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ｃｙｓ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｐｒ ｏ　Ｌｅｕ　ＡｓｎＳｅｒ　Ｔｙｒ　Ｍｅｔ　Ａｓｎ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ａｓｆ ＋　Ｈｉｓ　Ａｌａ　Ｉｌｅ　Ｖａｌ　Ｇｉｎ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｈｉ ■ Ｐｈｅ　Ｉｌｅ　Ａｓｎ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　 Ｐｒｏ　Ｃｙｓ　Ｃｙｓ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｇ１ｎＬｅｕ　Ａｓｎ　Ａ ｌａ　ｌｉｅ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｌｅａ　Ｔｙｒ　Ｐｈｅ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｓ ｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｖａｌ　ｌ１ｅＬｅｕ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｔｙｒ　Ａｒ ｇ　Ａｓｎ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙ ｓ旧３（２）ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ　：１８　に関する情報（ｉ）配列の特性 （＾）長さ：　１８７３塩基対 （Ｂ）種類：　核酸 （Ｃ）鎖数：　単鎖 （Ｄ）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種類：　ｃＤＮＡ （ｖｉ　）起源 （Ａ）生物：　ネズミ科の動物 （Ｂ）組織：　胎児 （ｉｘ）特徴； （Ａ）名称／キー：　ＣＤ５ （Ｒ）場所：　１０４．．１３９３ （Ｄ）その他の情報：／Ｉｏｔｅ−ＭＯＰＩ　（ｃＤＮＡ）″（ｘｉ）配列の識 別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮｏｏｔｓＣＴＧＣＡＧＣＡＡＧ　ＴＧＡＣＣＴＣＧＧ Ｇ　ＴＣＧＴＧＧＡＣＣＧ　ＣＴＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＣＧＣＴＧ　ＣＣ ＡＣＣＴＧＧＧf　６０ ＣＧＧＣＧＣＧＧＧＣＣＣＧＧＴＧＣＣＣＣＧＧＡＴＣＧＣＧＣＧ　ＴＡＧＡＧ ＣＣＧＧＣＧＣＧ　ＡＴＧ　ＣＡＣＧＴＧ　ＣＧＣ１１５Ｍｅｔ旧ｓ　Ｖａｌ　 Ａｒｇ ＴＣＧ　ＣＴＧ　ＣＧＣＧＣＴ　ＧＣＧ　ＧＣＧ　ＣＣＡ　ＣＡＣＡＧＣＴＴＣ ＧＴＧ　ＧＣＧ　ＣＴＣＴＧＧ　ＧＣＧ　ＣＣＴ　１６３Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ａｒ ｇ＾ｌａ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　１ｌｉｓ　Ｓｅｒ　ＰｈｅＶａｌ＾ｌａ　 Ｌｅｕ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｐｒ。
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Ｍｅｔ　Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　丁ｙｒ　Ａｓｎ　Ａｌａ　 Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　ＧｌｙＰｒｏ　Ａｓｐ　Ｇ ｌｙ　Ｇｉｎ　Ｇｌｙ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｐｒｏ　Ｔｙｒ　Ｌｙｓ　Ａ ｌａ　Ｖａｌ　Ｐｈｅ　Ｓｅｒ　Ｔｂｒｌｏｏ　１０５　１１０ Ｇｉｎ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｌｅａ　Ａｌａ　Ｓｉｒ　Ｌｅａ　Ｇｌｎ　 Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｈｉｓ　Ｐｈｅ　ＬｅｕＴｈｒ＾３ｐＧｌｎ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ 　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｌ＠ｕ　Ｇｉｎ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｈｉｓ 　Ｐｈｅ　Ｌｌｌ＄ｌ　Ｔｈｒ＾３■ ＾１ａ　Ａｓｐ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ｍｅｔ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｖａｌ＾ｓｎ　Ｌ ｅａ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｈｉｓ　Ａｓｐ　Ｌｙｓ　ＧｌｕＰｈｅ　Ｐｈｅ　Ｈｉ ｓ　Ｐｒｏ＾ｒｇ　Ｔｙｒ　Ｈｉｓ　Ｈｉｓ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ 　Ｐｈｅ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　５ｅｒＬｙｓ　ｌｉｅ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　 Ｇｌｕ＾ｌａ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　Ｉ ｌｅ　ＴｙｒＬｙｓ　Ａｓｐ　Ｔｙｒ　Ｉｌｅ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ａｒｇ　Ｐｈ ｅ　Ａｓｐ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｎ　Ｉｌｅ　ＴｈｒｌＢｏ 　１８５　１９０ Ｖａｌ　Ｔｙｒ　Ｇｌｎ　Ｔｒｐ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｈｉｓ　Ｓｅｒ　 Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ＾ｓｐ　Ｌｅｕ　ＰｈｅＬｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｓ ｐ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｔｈｒ　Ｉｌｅ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｇｌｕ　Ｇｌ ｕ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｌｅｕ　Ｉ／ａP Ｐｈｅ　Ａｓｐ　Ｉｌｅ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　 Ｔｒｐ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ａｓｎ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ｈｉｓ＾ｓｎ　Ｌｅｕ　Ｇ ｌｙ　［、ｅｕ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　 Ａｓｐ　Ｇｌｙ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ　ｌ１■ Ａｓｎ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｇｌｙ　 Ａｒｇ　Ｈｌｓ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｉｎ　Ａｓｎ　ＬｙｓＧｌｎ　Ｐｒｏ　Ｐ ｈｅ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｌｙｓ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｇ ｌｕ　Ｖａｌ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　ＡｒｇＳｅｒ　Ｉｌｅ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｔｈ ｒ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ｇｉｎ　Ａｒｇ　Ｓｅｒ　Ｇｌｎ　Ａｓｎ　Ａｒ ｇ　Ｓｅｒ　ＬｙｓＴｈｒ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ａｌａ 　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ａｓｎ Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｐ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ｇｉｎ　Ａｌａ　Ｃｙｓ　 Ｌｙｓ　Ｌｙｓ旧ｓ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａ１Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ 　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｇｉｎ　Ａｓｐ　Ｔｒｐ　Ｉｌｅ　Ｉｌｅ 　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　ＧｌｙＴｙｒ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　 Ｃｙｓ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ｃｙｓ＾ｌａ　Ｐｈｅ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ａ ｓｎ　５ｅｒＴｙｒ　Ｍｅｔ　Ａｓｎ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ａｌ ａ　Ｉｌｅ　Ｖａｌ　Ｇｉｎ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｈｉｓ　Ｐｈｅ１１ｅ 　Ａｓｎ　Ｐｒｏ＾ｓｐ　Ｔｈｒ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ｃｙｓ　 Ｃｙｓ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　ＬｅｕＡｓｎ　Ａｌａ　Ｉｌｅ　Ｓ ｅｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｐｂｅ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａ ｓｎ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　ＬｅｕＬｙｓ　Ｌｙｓ　Ｔｙｒ　Ａｒｇ　Ａｓｎ　Ｍｅ ｔ　Ｖａｌ　Ｖａｌ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｈ１ｓ（２） ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ　：　２０　に関する情報（＋）配列の特性 （＾）長さ：　１７２３塩基対 （Ｂ）種類：　核酸 （Ｃ）　ｉＪｉ数二　単鎖 （Ｄ）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種類：　ｃＤＮＡ （ｖｉ）起源 （Ａ）生物：　ヒト （Ｂ）組織：　海馬 （ｉｘ）特＠： （Ａ）名称／キー：　ＣＤ５ （Ｂ）場所：　４９０．．１６９６ （Ｄ）その他の情報：／ｎｏｔｅ−”ｈＯＰ２　（ｃＤＮＡ）”（ｘｉ）配列の 識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎ０ＩＯＧＧＣＧＣＣＧＧＣＡ　ＧＡＧＣＡＧＧＡＧ Ｔ　ＧＧＣＴＧＧＡＧＧＡ　ＧＣＴＧＴＧＧＴＴＧ　ＧＡＧＣＡＧＧＡＧＧ　Ｔ ＧＧＣＡＣＧＧbＡ　６０ ＧＧＧＣ丁ＧＧＡＧＧ　ＧＣＴＣＣＣＴＡＴＧ　ＡＧＴＧＧＣＧＧＡＧ　ＡＣＧ ＧＣＣＣＡＧＧ　ＡＧＧＣＧＣＴＧＧＡ　ＧＣＡＡＣＡＧＣsＣ１２０ ＣＣＡＣＡＣＣＧＣＡ　ＣＣＡＡＧＣＧＧＴＧ　ＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧ　ＣＴＣ ＧＣＣＣＡＴＣＧＣＣＣＣＴＧＣＧＣＴＧＣＴＣＧＧＡＣＣP８０ ＧＣＧＧＣＣＡＣＡＧ　ＣＣＧＧＡＣＴＧＧＣＧＧＧＴＡＣＧＧＣＧ　ＧＣＧＡ ＣＡＧＡＧＧ　ＣＡＴＴＧＧＣＣＧＡ　ＧＡＧＴＣＣＣＡＧ噤@２４０ ＣＣＧＣＡＧＡＧＴＡ　ＧＣＣＣＣＧＧＣＣＴ　ＣＧＡＧＧＣＧＧＴＧ　ＧＣＧ ＴＣＣＣＧＧＴ　ＣＣＴＣＴＣＣＧＴＣＣＡＧＧＡＧＣＣＡf　３００ ＧＡＣＡＧＧＴＧＴＣＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧ　ＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡ　ＣＣＧＣ ＧＣＣＴＧＡ　ＧＧＣＣＧＧＣＴＧＣＣＣＧＣＣＣＧＴＣＣR６０ ＣＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＧＣＣＧＡ　ＧＣＣＣＡ ＧＣＣＴＣＣＴＴＧＣＣＧ丁ＣＧ　ＧＣＣＣＣＴＧＣＧＣ４Q０ ＡＧＧＣＣＣＴＧＧＧ　ＴＣＧＧＣＣＧＣＧＧ　ＡＧＣＣＧＡＴＧＣＧ　ＣＧＣ ＣＣＧＣＴＧＡ　ＧＣＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＡＧＣＧＣＣＣb４８０ ＣＧＧＣＣＴＧＣＣＡＴＧ　ＡＣＣＧＣＧ　ＣＴＣＣＣＣＧＧＣＣＣＧ　ＣＴＣ ＴＧＧ　ＣＴＣＣＴＧ　ＧＧＣＣＴＧ　５２８Ｍｅｔ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ｌｅｕ 　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｔｒｐ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ ＧＣＧ　ＣＴＡ　ＴＧＣＧＣＧ　ＣＴＧ　ＧＧＣＧＧＧ　ＧＧＣＧＧＣＣＣＣＧ ＧＣＣＴＧ　ＣＧＡ　ＣＣＣＣＣＧ　ＣＣＣ５７６Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｃｙｓ　Ａ ｌａ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ａ ｒｇ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｐｒ。
ＧＧＣＴＧＴ　ＣＣＣＣＡＧ　ＣＧＡ　ＣＧＴ　ＣＴＧ　ＧＧＣＧＣＧ　ＣＧＣ ＧＡＧ　ＣＧＣＣＧＧ　ＧＡＣＧＴＧ　ＣＡＧ　６２４Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｐｒｏ 　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ａｒｇ 　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｖａｌ　Ｇ１ｎＣＧＣＧＡＧ　ＡＴＣＣＴＧ　ＧＣＧ　ＧＴ Ｇ　ＣＴＣＧＧＧ　ＣＴＧ　ＣＣＴ　ＧＧＧ　ＣＧＧ　ＣＣＣＣＧＧ　ＣＣＣＣ ＧＣ６７２Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ｉｌｅ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ 　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ’Ａｒｇ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ｐｒｏ　ＡｒｇＧＣＧ　 ＣＣＡ　ＣＣＣＧＣＣＧＣＣＴＣＣＣＧＧ　ＣＴＧ　ＣＣＣＧＣＧ　ＴＣＣＧＣ Ｇ　ＣＣＧ　ＣＴＣＴＴＣＡＴＧ　７２０＾１ａ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ａ ｌａ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｌ ｅｕ　Ｐｈｅ　ＭｅｔＣＴＧ　ＧＡＣＣＴＧ　ＴＡＣＣＡＣＧＣＣＡＴＧ　ＧＣ ＣＧＧＣＧＡＣＧＡＣＧＡＣＧＡＧ　ＧＡＣＧＧＣＧＣＧ　７６８Ｌｅａ　Ａｓ ｐ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　１ｌｉｓ　Ａｌａ　Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ　Ａ ｓｐ　Ａｓｐ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｇｌｙ　Ａｌ■ ＣＣＣＧＣＧ　ＧＡＧ　ＣＧＧ　ＣＧＣＣＴＧ　ＧＧＣＣＧＣＧＣＣＧＡＣＣＴ Ｇ　ＧＴＣＡＴＧ　ＡＧＣＴＴＣＧＴＴ　８１６Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ａｒ ｇ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ＾ｒｇ　Ａｌａ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｍｅｔ 　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｖａ１ＡＡＣＡＴＧ　ＧＴＧ　ＧＡＧ　ＣＧＡ　ＧＡＣＣＧ Ｔ　ＧＣＣＣＴＧ　ＧＧＣＣＡＣＣＡＧ　ＧＡＧ　ＣＣＣＣＡＴ　ＴＧＧ　８６ ４＾ｓｎ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｌｅｕ 　Ｇａｙ　Ｈｉｓ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐｌｌｏ　１１５　 １２０　１２５ ＡＡＧ　ＧＡＧ　ＴＴＣＣＧＣＴＴＴ　ＧＡＣＣＴＧ　ＡＣＣＣＡＧ　ＡＴＣＣ ＣＧ　ＧＣＴ　ＧＧＧ　ＧＡＧ　ＧＣＧ　ＧＴＣ９１２Ｌｙｓ　Ｇｌｕ　Ｐｈｅ 　Ａｒｇ　Ｐｈｅ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｉｌｅ　Ｐｒｏ　Ａｌａ 　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ａｌａ　Ｖａ１ＡＣＡ　ＧＣＴ　ＧＣＧ　ＧＡＧ　ＴＴＣＣ ＧＧ　ＡＴＴ　ＴＡＣＡＡＧ　ＧＴＧ　ＣＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＣＴＧ　ＣＴ Ｃ９５ＱＴｈｒ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｇｌｕ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ　 Ｌｙｓ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｉｌｅ　Ｉ（ｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅ■ ＡＡＣＡＧＧ　ＡＣＣＣＴＣＣＡＣＧＴＣＡＧＣＡＴＧ　ＴＴＣＣＡＧ　ＧＴＧ 　ＧＴＣＣＡＧ　ＧＡＧ　ＣＡＧ　ＴＣＣ１００８Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｔｈｒ　Ｌ ｅｕ　Ｈｉｓ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ｐｈｅ　Ｇｌｎ　１ｌａｌ　Ｖａｌ　 Ｇｌｎ　Ｇｌｕ　Ｇｌｎ　５ｅ■ ＡＡＣＡＧＧ　ＧＡＧ　ＴＣＴ　ＧＡＣＴＴＧ　ＴＴＣＴＴＴ　ＴＴＧ　ＧＡＴ 　ＣＴＴ　ＣＡＧ　ＡＣＧ　ＣＴＣＣＧＡ　ＧＣＴ　１０５U Ａｓｎ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ｓｅｒ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　 Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　ＡｌａＧＧＡ　ＧＡＣＧＡ Ｇ　ＧＧＣＴＧＧ　ＣＴＧ　ＧＴＧ　ＣＴＧ　ＧＡＴ　ＧＴＣＡＣＡ　ＧＣＡ　 ＧＣＣＡＧＴ　ＧＡＣＴＧＣ１１０４Ｇｌｙ　Ａｓｐ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ 　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ａｌａ　Ｓｅｒ 　Ａｓｐ　ＣｙｓＴＧＧ　ＴＴＧ　ＣＴＧ＾＾Ｇ　ＣＧＴ　ＣＡＣＡＡＧ　ＧＡ ＣＣＴＧ　ＧＧＡ　ＣＴＣＣＧＣＣＴＣＴＡＴ　ＧＴＧ　ＧＡＧ　１１５２Ｔｒ ｐ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ａｒｇ　Ｈｉｓ　Ｌｙｓ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｇｌ ｙ　Ｌｅｕ　Ａｒ（Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　ＧｌｕＡＣＴ　ＧＡＧ　ＧＡＣＧ ＧＧ　ＣＡＣＡＧＣＧＴＧ　ＣＡＴ　ＣＣＴ　Ｇ［；ＣＣＴＧ　ＧＣＣＧＧＣＣ ＴＧ　ＣＴＧ　ＧＧＴ　１２００Ｔｈｒ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　Ｓ ｅｒ　Ｖａｌ　Ａｓｐ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｌ ｅｕ　ＧｌｙＣＡＡ　ＣＧＧ　ＧＣＣＣＣＡ　ＣＧＣＴＣＣＣＡＡ　ＣＡＧ　Ｃ ＣＴ　ＴＴＣＧＴＧ　ＧＴＣＡＣＴ　ＴＴＣＴＴＣＡＧＧ　１２４ＢＧｌｎ　Ａ ｒｇ　Ａｌａ　Ｐｒｏ＾ｒｇ　Ｓｅｒ　Ｇｌｎ　Ｇｉｎ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｖａ ｌ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＧＣＣＡＧＴ　ＣＣＧ　ＡＧＴ　 ＣＣＣＡＴＣＣＧＣＡＣＣＣＣＴ　ＣＧＧ　ＧＣＡ　ＧＴＧ　ＡＧＧ　ＣＣＡ　 ＣＴＧ　ＡＧＧ　１２９６＾１ａ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　ｌｉｅ　 Ａｒｇ　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｖａｌ　Ａｒｇ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　 Ａｒｇ＾ＧＧ　ＡＧＧ　ＣＡＧ　ＣＣＧ＾＾Ｇ　ＡＡＡ　ＡＧＣＡＡＣＧＡＧ　 ＣＴＧ　ＣＣＧ　ＣＡＧ　ＧＣＣＡＡＣＣＧＡ　ＣＴＣ１３４４静ｇ　Ａｒｇ　 Ｇｉｎ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ　 Ｇｌｎ　Ａｌａ　Ａｓｎ　Ａｒｇ　ＬｅｕＣＣＡ　ＧＧＧ　ＡＴＣＴＴＴ　ＧＡ Ｔ　ＧＡＣＧＴＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＣＡＣＧＧＣＣＧＧ　ＣＡＧ　ＧＴＣＴＧ Ｃ１３９２Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｉｌｅ　Ｐｈｅ　Ａｓｐ　Ａｓｐ　Ｖａｌ　Ｈｉｓ 　Ｇｌｙ　Ｓｅｒ旧ｓ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　Ｇｌｎ　Ｖａｌ　ＣｙｓＣＧＴ　ＣＧ Ｇ　ＣＡＣＧＡＧ　ＣＴＣＴＡＣＧＴＣＡＧＣＴＴＣＣＡＧ　ＧＡＣＣＴＣＧＧ ＣＴＧＧ　ＣＴＣＧＡＣ１４４０Ａｒｇ　Ａｒｇ　Ｈｉｓ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｔ ｙｒ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｇｌｎ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｔｒｐ　Ｌ ｅｕ　ＡｓｐＴＧＧ　ＧＴＣＡＴＣＧＣＴ　ＣＣＣＣ＾＾　ＧＧＣＴＡＣＴＣＧ 　ＧＣＣＴＡＴ　ＴＡＣＴＧＴ　ＧＡＧ　ＧＧＧ　ＧＡＧ　１４８８Ｔｒｐ　Ｖ ａｌ　ｌｉｅ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｇｉｎ　Ｇｌｙ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｔ ｙｒ　丁ｙｒ　Ｃｙｓ　Ｇｌｕ　Ｇｌｙ　ＧｌｕＴＧＣＴＣＣＴＴＣＣＣＡ　Ｃ ＴＧ　ＧＡＣＴＣＣＴＧＣＡＴＧ　Ａ＾τＧＣＣＡＣＣＡＡＣＣＡＣＧＣＣＡＴ Ｃ１５３６Ｃｙｓ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｐｒｏ　ＬｅＩＩＡｓｐ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ 　Ｍｅｔ＾ｓｎ　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ａｓｎ　Ｈｉｓ　Ａｌａ　ｌｉ。
ＣＴＧ　ＣＡＧ　ＴＣＣＣＴＧ　ＧＴＧ　ＣＡＣＣＴＧ　ＡＴＧ　ＡＡＧ　ＣＣ Ａ　ＡＡＣＧＣＡ　ＧＴＣＣＣＣＡＡＧ　ＧＣＧ　１５８４Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｓ ｅｒ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｍｅｔ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ａｓｎ　Ａ ｌａ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｌｙｓ　ＡｌａＴＧＣＴＧＴ　ＧＣＡ　ＣＣＣＡＣＣ＾ ＾Ｇ　ＣＴＧ　ＡＧＣＧＣＣＡＣＣＴＣＴ　ＧＴＧ　ＣＴＣＴＡＣＴＡＴ　ＧＡ Ｃ１６３２Ｃｙｓ　Ｃｙｓ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ 　Ａｌａ　Ｔｈｒ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｔｙｒ　Ａｓｐ八ＧＣＡ ＧＣＡＡＣＡＡＣＧＴＣＡＴＣＣＴＧ　ＣＧＣＡＡＡ　ＣＡＣＣＧＣＡＡＣＡＴ Ｇ　ＧＴＧ　ＧＴＣＡＡＧ　１６８０Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ａｓｎ　Ａｓｎ　Ｖａｔ 　Ｉｌｅ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｈｉｓ　Ａｒｇ　Ａｓｎ　Ｍｅｔ　Ｖａｌ 　Ｖａｌ　ＬｙｓＧＣＣＴＧＣＧＧＣＴＧＣＣＡＣＴ　ＧＡＧＴＣＡＧＣＣＣＧ ＣＣＣＡＧＣＣＣＴ　ＡＣＴＧＣＡＧ　１７２３＾１ａ　Ｃｙｓ　Ｇｌｙ　Ｃｙ ｓ　Ｈｉｓ（２）ＳＥＱ　１０　Ｎａ１ｌ　に関する情報（ｉ）配列の特性 （Ａ）長さ：　４０２アミノ酸 （Ｂ）種類：　アミノ酸 （Ｄ）形状：　直鎖 （ｉｉ）分子の種１ｓ：　タンパク質 （ｉｘ）特＠： （＾）その他の情報：　／Ｐｒｏｄｕｃｔ＝”ｈＯＰ２−ＰＰ”（ｘｉ）配列の 識別名：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２１Ｍｅｔ　Ｔｈｒ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ 　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｔｒｐ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｌｅａ　Ａｌａ 　Ｌｅｕ　Ｃｙｓｌ　５　１０　１５ ＾１ａ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　 Ａｒｇ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｐｒ。
Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　Ａｒｇ　 Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ｖａｌ　Ｇｉｎ　Ａｒｇ　Ｇｌｕ　１ｌｅＬｅｕ　Ａｌａ　Ｖ ａｌ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ＾「ｇ　Ｐｒｏ＾ｒｇ　Ｐｒｏ 　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｐｒ。
＾１ａ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｐｒｏ＾ｌａ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｐ ｒｏ　Ｌｅｕ　Ｐｈｅ　Ｍｅｔ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　ＬｅｕＴｙｒ　Ｈｌｓ　Ａｌ ａ　Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ＾ｓｐ　Ａｓｐ　Ｇｌｕ　Ａｓｐ　Ｇｌｙ 　Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　ＧｌｕＡｒｇ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ａｒｇ　 Ａｌａ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｖａｔ　Ｍｅｔ　Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｖａｌ＾ｓｎ　Ｍ ｅｔ　Ｖａｌｌｏｏ　１０５　１１０ Ｇｌｕ　Ａｒｇ　Ａｓｐ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｈｉｓ　Ｇｉｎ　 Ｇｌｕ　Ｐｒｏ　Ｈｉｓ　Ｔｒｐ　Ｌｙｓ　Ｇｌｕ　Ｐｈｅ＾ｒｇ　Ｐｈｅ　Ａ ｓｐ　Ｌｅｕ　Ｔｈｒ　Ｇｉｎ　Ｉｌｅ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｇｌｙ　Ｇｌｕ　Ａ ｌａ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ＾ｌａ　ＡｌａＧｌｕ　Ｐｈｅ　Ａｒｇ　Ｉｌｅ　Ｔｙｒ 　Ｌｙｓ　Ｖａｌ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　ＩＩｓ　Ｒｉｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ａｓｎ 　Ａｒｇ　ＴｈｒＬｅｕ　１ｌｉｓ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｍｅｔ　Ｐｈｅ　Ｇｌｎ 　Ｖａｌ　Ｖａｔ　Ｇｉｎ　Ｇｌｕ　Ｇｉｎ　Ｓｅｒ＾ｓｎ　Ａｒｇ　ＧｌｕＳ ｅｒ＾ｓｐ　Ｌｅｕ　Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｌｅａ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎτｈｒ 　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ａｌａ　Ｇｌｙ＾３ｐ　ＧｌｕＧｌｙ　Ｔｒｐ　Ｌｅｕ　Ｖ ａｌ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ａｌａ＾ｌａ　Ｓｅｒ　Ａｓｐ　Ｃｙ ｓ　Ｔｒｐ　Ｌｅｕ　ＬｅｕＬｙｓ＾ｒｇ　Ｈｉｓ　Ｌｙｓ　Ａｓｐ　Ｌｅｕ　 Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｔｙｒ　Ｖａｌ　Ｇｌｕ　Ｔｈｒ　Ｇｌｕ　 ＡｓｐＧｌｙ　Ｈｉｓ　Ｓｅｒ　Ｖａｌ＾ｓｐ　Ｐｒｏ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ａｌ ａ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　ＡｌａＰｒｏ　Ａｒｇ 　Ｓｅｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　％ｌａｌ　Ｖａｌ　Ｔｈｒ　Ｐｈ ｅ　ＰｈｅＡｒｇ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ｐｒ。
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Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. １．哺乳動物の中の始原細胞の数を増加させるための組成物であって、始原細胞 群が刺激されて増殖するのに十分な濃度と時間で生体外でモルフォゲンにさらす ことによって刺激された始原細胞群を含むもの。
  2. ２．哺乳動物の中で非軟骨形成性組織の成長を誘導するための組成物であって、 その始原細胞群か、生体内で組織の局所に置かれたとき、前記局所において、そ の非軟骨形成性組織に特異な分化および増殖ができるようにするために十分な濃 度と時間モルフォゲンにさらすことによって刺激された始原細胞群を含むもの。
  3. ３．請求項１または２の組成物であって、前記始原細胞群が造血性の多能性幹細 胞群である組成物。
  4. ４．請求項１または２の組成物であって、前記始原細胞群が間充織由来である組 成物。
  5. ５．哺乳動物の組織局所に非軟骨形成性の置換組織の形成を誘導するための組成 物であって、前記組織に特異な成分を持ち、形態形成を許容する組織特異な環境 を提供することができる、生体適合性のある非細胞のマトリックスと、前記マト リックス上に吸収されかつ置換組織を必要とする組織特異な局所に置かれたとき 、前記局所に複数の発達段階をたどる組織形態形成を誘導することができるよう なモルフォゲンを含むもの。
  6. ６．哺乳動物の組織局所に非軟骨形成性の置換組織の形成を誘導するための組成 物であって、形態形成を許容する組織特異な環境を提供することができる、生体 適合性のある非細胞マトリックスと、前記マトリックス上に吸収させ、置換組織 を必要とする組織特異の局所に与えたとき、前記局所に複数の発達段階をたどる 組織形態形成を誘導することができるようなモルフォゲンを含むもの。
  7. ７．請求項５または６の組成物であって、前記マトリックスが体内で分解され得 るものである組成物。
  8. ８．請求項５または６の組成物であって、前記マトリックスが器官特異の組織か ら作られたものである組成物。
  9. ９．請求項５または６の組成物であって、前記マトリックスが、コラーゲンおよ びグリコサミノグリカン類およびプロテオグリカン類からなるグループから選ば れる細胞付着因子群を含むもの。
  10. １０．請求項５または６の組成物であって、前記マトリックスが、前記哺乳動物 の体からの移動してくる始原細胞群の流入、分化および増殖を許容するに十分な 寸法の孔を持つもの。
  11. １１．請求項１、２、５または６の組成物であって、前記モルフォゲンが、ｈＯ Ｐ１（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．５）、ｍＯＰ１（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．６）、ｈＯ Ｐ２（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．７）；ｍＯＰ２（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．８）、ＣＢ ＭＰ２Ａ（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．９）、ＣＢＭＰ２Ｂ（ｆｘ）（Ｓｅｑ ．ＩＤ　Ｎｏ．１０）、ＤＰＰ（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１１）、Ｖｇｌ （ｆ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１２）、Ｖ８ｒ−１（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎ ｏ．１３）およびＧＤＦ−１（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１４）からなるグ ループから選ばれた配列の１つと少なくとも７０％の相同性があるアミノ酸配列 を含むもの。
  12. １２．請求項１１の組成物であって、前記モルフォゲンが、前記グループから選 ばれた配列の１つと少なくとも８０％の相同性のあるアミノ酸配列を含むもの。
  13. １３．請求項１２の組成物であって、前記モルフォゲンがＳｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ． ５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９の配列と６０％よりも大きい同一性があるア ミノ酸配列を含むもの。
  14. １４．請求項１３の組成物であって、前記モルフォゲンがＳｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ． ５（ｈＯＰ１）の残基４３−１３９の配列と６５％より大きい同一性があるアミ ノ酸配列を含むもの。
  15. １５．始原細胞群の増殖を刺激するのに十分なある濃度とある時間、始原細胞群 をモルフォゲンと接触させるステップを含むことからなる、始原細胞群個体数を 増加させる方法。
  16. １６．哺乳動物内で始原細胞の数を増加させるための請求項１５の方法であって 、前記刺激された始原細胞群を、哺乳動物体内でその始原細胞の個体数を増加さ せるために、前記哺乳動物に入れるもう１つのステップを含む方法。
  17. １７．哺乳動物の中で非軟骨形成性組織の成長を誘導するための方法てあって、 その始原細胞群が、生体内で組織特異な局所に置かれたとき、前記局所において 、その非軟骨形成性組織に特異な分化と増殖ができるようにするために十分な濃 度と時間で、始原細胞をモルフォゲンに接触させるステップを含む方法。
  18. １８．請求項１４または１６の方法であって、前記始原細胞群が間充織由来であ る方法。
  19. １９．始原細胞群が刺激されてそれらの表現型を発現するのに十分な濃度と時間 、始原細胞群をモルフォゲンと接触させるステップを含む、哺乳動物中の分化細 胞群の表現型の発現を維持する方法。
  20. ２０．請求項１９の方法であって、前記分化細胞群が老化性または静止性の細胞 群である方法。
  21. ２１．哺乳動物の組織局所に非軟骨形成性組織成長を誘導するための方法であっ て、前記組織局所に、モルフォゲンを、該タンパク質が形態形成を許容する組織 特異な局所に与えられたとき、前記局所に複数の発達段階をたどる組織形態形成 を誘導することができるような濃度と時間、与えることを含む方法。
  22. ２２．請求項２１の方法であって、前記非軟骨形成組織が肝組織であり、前記組 織局所が肝臓である方法。
  23. ２３．請求項２２の方法であって、前記プロテインが生体適合性のある非細胞性 のマトリックスとともに前記局所に与えられる方法。
  24. ２４．請求項２３の方法であって、前記マトリックスが前記組織に特異性のある 成分群を含むものである方法。
  25. ２５．請求項２３の方法であって、前記マトリックスが体内で分解され得るもの である方法。
  26. ２６．請求項２３の方法であって、前記マトリックスが器官特異の組織から作ら れるものである方法。
  27. ２７．請求項２３の方法であって、前記マトリックスがコラーゲンおよび前記組 織に特異の細胞付着因子群を含む方法。
  28. ２８．請求項２３の方法であって、前記マトリックスが前記哺乳動物の体から移 動してくる始原細胞群の流入、分化および増殖を許容する十分な寸法の孔を有す る方法。
  29. ２９．請求項１４、１６、１７または２０の方法であって、前記モルフォゲンが ｈＯＰ１（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．５）、ｍＯＰ１（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．６）、 ｈＯＰ２（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．７）、ｍＯＰ２（Ｓｅｑ．ＩＤＮｏ．８）、Ｃ ＢＭＰ２Ａ（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤＮｏ．９）、ＣＢＭＰ２Ｂ（ｆｘ）（Ｓｅｑ ．ＩＤ　Ｎｏ．１０）、ＤＰＰ（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１１）、Ｖｇｌ （ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１２）、Ｖｇｒ−１（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　 Ｎｏ．１３）およびＧＤＦ−１（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１４）から成る グループから選ばれた配列の１つと少なくとも７０％の相同性が有るアミノ酸配 列を含むものである方法。
  30. ３０．哺乳動物の肝臓の損傷組織局所に肝組織の形成を誘導する方法であって、 少なくともｈＯＰ−１（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．５）のアミノ酸残基４３−１３９ を含むモルフォゲンの治療量を前記局所に与えることを含む方法。
  31. ３１．ヒトの組織の機能不全を診断するする方法であって、次のステップ （ａ）ヒトの中に存在する内在性の抗−モルフォゲン抗体の濃度を検出するステ ップを、１つの時間間隔で繰り返すこと、 （ｂ）前記検出された濃度を比較すること、検出された濃度の変化が前記組織の 状態を示す、 を含む方法。
  32. ３２．組織の状態を評価する方法であって、前記組織中に存在するモルフォゲン の濃度を検出するステップを含む方法。
  33. ３３．請求項３２の方法であて、さらに（ａ）前記組織中に存在するモルフォゲ ンの濃度を検出するステップを一定時間間隔で繰り返すること、（ｂ）前記検出 された濃度を比較すること、前記検出された濃度の変化がその組織の状態を示す 、を含む方法。
  34. ３４．請求項３３の方法であって、前記モルフォゲンがｈＯＰ１（Ｓｅｑ．ＩＤ 　Ｎｏ．５）；ｍＯＰ１（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．６）；ｈＯＰ２（Ｓｅｑ．ＩＤ 　Ｎｏ．７）；ｍＯＰ２（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．８）；ＣＢＭＰ２Ａ（ｆｘ）（ Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．９）；ＣＢＭＰ２Ｂ（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１０ ）；ＤＰＰ（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１１）；Ｖｇｌ（ｆｘ）（Ｓｅｑ． ＩＤ　Ｎｏ．１２）；Ｖｇｒ１（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１３）；および ＧＤＦ１（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１４）で構成されるグループから選ば れたものである方法。
  35. ３５．非軟骨形成性の哺乳動物組織の成長の誘導に用いる医薬品の製造に有用な モルフォゲン。
  36. ３６．始原細胞の増殖の誘導に用いる医薬品の製造に有用なモルフォゲン。
  37. ３７．哺乳動物の分化細胞群の表現型発現の維持に用いる医薬品の製造に有用な モルフォゲン。
  38. ３８．肝組織の成長の誘導に用いる医薬品の製造に有用なモルフォゲン。
  39. ３９．請求項３５、３６、３７または３８のモルフォゲンであって、ｈＯＰ１（ Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．５）、ｍＯＰ１（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．６）、ｈＯＰ２（ Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．７）、ｍＯＰ２（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．８）、ＣＢＭＰ２ Ａ（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤＮｏ．９）、ＣＢＭＰ２Ｂ（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　 Ｎｏ．１０）、ＤＰＰ（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１１）、Ｖｇｌ（ｆｘ） （Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１２）、Ｖｇｒ１（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１３ ）およびＧＤＦ１（ｆｘ）（Ｓｅｑ．ＩＤ　Ｎｏ．１４）から成るグループから 選ばれた配列の１つと少なくとも７０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むも の。
  40. ４０．請求項３９のモルフォゲンであって、前記グループから選ばれた配列の１ つと少なくとも８０％の相同性を有するアミノ酸配列を含むもの。
  41. ４１．腫瘍細胞の成長を抑止するための医薬品の製造に有用なモルフォゲン。
  42. ４２．モルフォゲンを含む癌治療剤。
  43. ４３．組織の成長を誘導するための治療薬で、モルフォゲンを含む治療薬。
  44. ４４．分化細胞群の表現型の発現を誘導するための治療薬で、モルフォゲンを含 む治療薬。
  45. ４５．始原細胞の増殖を誘導するための治療薬で、モルフォゲンを含む治療薬。
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