JPH06501712A

JPH06501712A - ジヒドロピリジン誘導体とその製造方法

Info

Publication number: JPH06501712A
Application number: JP5503485A
Authority: JP
Inventors: 清隆伊藤; 赤松　秀和; 慶三井上; 治尾野村; 武濱谷; 陽一郎上田; 江角　公男
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社; ダイセル化学工業株式会社
Priority date: 1991-08-10
Filing date: 1992-08-10
Publication date: 1994-02-24
Also published as: DE69214928D1; EP0552379B1; WO1993003014A1; ATE144770T1; GB9117340D0; EP0552379A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ジヒドロピリジン誘導体とその製造方法本発明は、血圧降下特性を有する新規なジヒドロピリジン誘導体に関する。本発明は下記式で表されるジヒドロピリジンとその酸付加塩を提供するものである。すなわち下記式：〔式中、Ｗはシアノまたはハロ（低級）アルキル基を表す；Ｒ，Ｒ’およびＲ２は同一または異なってもよく低級アルキル基を表す；ＸとＹは同一または異なってもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、ハロ（低級）アルキル基またはニトロ基を表す；Ａｒはメトキシ置換基をもっていてもよいフェニレン基を表す；Ａは−０−または−ＮＨ− を表す二Ｂは直接結合または１〜１０の炭素原子を有するアルキレン基を表す；ならびにＡ１は直接結合、オキサ基、イミノ基、置換イミノ基、アミド基、置換アミド基、オキシアルキレンオキシ基、オキサ基、イミノ基、置換イミノ基、アミド基、置換アミド基もしくは複素環基が任意に割り込んでいてもよい低級もしくは高級のアルキレン基、または式−Ｈｅｔ−Ｑ−（式中、Ｈｅｔは２価の複素環基およびＱは直接結合もしくは低級アルキレン基）の基を表す〕で表されるジヒドロピリジンとその酸付加塩である。

本明細書において、低級アルキル基という用語は、直鎖もしくは分岐鎖てあって１〜６の炭素原子を含有する飽和炭化水素基を意味する。Ｗ、Ｘおよび／またはＹに関連するハロゲン原子は、例えばフッ素、塩素または臭素であり、フッ素または塩素か好ましい。１〜ＩＯの炭素原子を有するアルキレン基という用語は、１−１ｏの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の２価のパラフィン系炭化水素残基を意味する。

適切な“低級もしくは高級アルキレン基“という用語の意味は、それぞれ２〜６もしくは７〜１２の炭素原子、好ましくは２〜６もしくは７〜ｌＯの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の２価のパラフィン系炭化水素残基を意味である。

Ａ１が表す置換イミノ部分は例えば１〜６の炭素原子好ましくは１〜４の炭素原子を有するアルキルイミノであってもよい。

低級もしくは高級のアルキレン基に任意に割り込んでもよい置換イミノ部分は、例えば１〜６の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を有するアルキルイミノであってもよい。

Ａ１か表す置換アミド部分は、例えば１〜６の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を有するアルキルアミドであってもよい。

低級もしくは高級のアルキレン基に任意に割り込んでもよい置換アミド部分は、例えば１〜６の炭素原子、好ましくは１〜４の炭素原子を育するアルキルアミドであってもよい。

低級もしくは高級のアルキレン基に任意に割り込んでもよい複素環基部分および／又はＨｅｔの２価の複素環基部分は、例えば、酸素、硫黄もしくは窒素の原子のごときヘテロ原子を少なくとも１つ含有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは多環式の複素環基でもよい。

前記の複素環基部分は、好ましくは３〜８員環で、さらに好ましくは５〜６員環であって、１〜４の窒素原子と任意に１もしくは２の酸素原子を有する飽和もしくは不飽和の単一複素環基である。この複素環基としては、例えば、ピロールジイル、ピロリンジイル、イミダゾールジイル、イミダプリンジイル（例えば、２ −イミダプリンジイルなど）、ピラゾールジイル、ピラゾリンジイル、ピリジンジイル、ピリジンジイルＮ−オキシト、ピリジンジイルす、ジヒドロピリジンジイル、テトラヒドロピリジンジイル（例えば１．２．３゜６−テトラヒドロピリジンジイルなど）、ピリミジンジイル、ビリミジンジイソオ、ピラジンジイル、ビラジンジイソオ、ピリダジンジイル、ピリジンジイリオ、トリアジンジイル（例えば１，３．５−トリアジンジイル、　１，２．４−）リアジンジイルおよび１，２．３−トリアジンジイル）、テトラヒドロトリアジンジイル（例えば１．２．５．６−ケトンヒドロー１．２．４−　）リアジンジイル、１．４．５．６ −テトラヒドロ−１，２，４−トリアジンジイルなど）、トリアゾールジイルオ、トリアゾールジイル（例えば、ＩＨ−１，２，４−トリアゾールジイル、ＩＨ −１，２，３−トリアゾールジイル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾールジイルなど）、ケトンジンジイル、テトラゾールジイル（例えばＩＨ−テトラゾールジイル、２Ｈ−テトラゾールジイル）、テトラゾールジイルオ、ピロリジンジイル、イミダプリジンジイル、ピラゾリジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル、モルホリンジイルなどがある。最も好ましくは、前記複素環基部分は、ピロリジンジイル、ピペリジンジイルまたはピペラジンジイルである。

“オキサ基、イミノ基、置換イミノ基もしくは複素環基が任意に割り込んでいてもよい低級もしくは高級のアルキレン基”は、好ましくは、２〜６の炭素原子を有するオキサアルキレン、２〜６の炭素原子を有するアザアルキレン、２〜６の炭素原子を有するＮ−（１〜６の炭素原子を有するアルキル）アザアルキレン、またはピロリジンジイル、ピペリジンジイルもしくはピペラジンジイルが割り込んだ２〜６炭素原子のアルキレンである。

“２価の複素環基″の複素環部分は、好ましくはピロリジンジイル、ピペリジンジイルまたはピペラジンジイルである。

Ｗ、Ｘおよび／またはＹが表すハロ（低級）アルキル基は、ＷｌＸおよびＹに関連して先に定義した１つ以上のハロゲン原子で置換された上記定義の低級アルキルでもよく、さらに好ましくは、１〜４の炭素原子を存するモノ、ジもしくはトリハロアルキルであり、最も好ましいのはトリフルオロメチルである。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩は、例えば、無機酸で誘導された塩、例えば塩酸塩もしくは硫酸塩、または有機酸で誘導された塩、例えば、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安已香酸塩、β−ナフトエ酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩であってもよい。

本発明のジヒドロピリジン誘導体は、化学的に類似している化合物を製造するのに有用であることか知られているいずれの化学的方法によっても製造することができる。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の第一の好ましい製造方法は、下記式：（式中、Ｒは上記意味に同じ）で表されるアミンまたはその塩、および下記式：（式中、ＷＳＲ’、Ｒ″、Ｘ、ＹＳＡ、Ｂ、Ａ’およびＡｒは上記意味に同じ、およびＬは適切な脱離基（反応性官能基）、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホモルオキシ、塩素、臭素またヨウ素の基を意味する）でそれぞれ表されるエポキシド誘導体またはアルコール誘導体と反応させることからなる方法である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の第二の好ましい製造方法は、〔式中、Ｗ　、　Ｒ’、　Ｒ’、ＸおよびＹは上記意味に同じ、および２は適切な脱離基（反応性官能基）、例えばヒドロキシ基またはハロゲン基を意味する〕で表されるジヒドロピリジン誘導体、および下記式：％式％て表される化合物を反応させることからなる方法である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の第三の好ましい製造方法は、Ｃ式中、Ｗ、Ｒ ’、Ｒ２、ＸおよびＹは前記意味に同じ、およびＺは適切な脱離基（反応性官能基）、例えばヒドロキシ基またはハロゲン基〕で表されるジヒドロキシピリジン誘導体、および下記式：（式中、Ｗ、　Ｒ，Ａ、　Ｂ、　Ａ’、およびＡｒは前記意味に同じ、およびＰｈはフェニル基を表す）で表される化合物を反応させ、続いてＮＨ，Ｃ１水溶液、希塩酸またはシリカゲルのような酸を用いて加水分解することによってＮ、０−ベンジリデンアセタールを逐次除去することからなる方法である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の第四の好ま゛しい製造方法は、〔式中、Ｗ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは前記意味に同じ、およびＥは適切な脱離基（反応性官能基）、例えばハロゲン基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基〕で表されるジヒドロピリジン誘導体、および下記式：％式％（式中ＲとＡｒは前記意味に同じ）で表される化合物を反応させることからなる方法である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体のその他の適切な製造方法は、（式中、Ｗ、Ｒ ’、Ｒ２、Ｒ、Ａ　、　Ｂ　、　Ａ’、　Ａｒ、　ＸおよびＹは前記意味に同じ）で表されるアミノケトンを、アルコール中で水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤によって還元する方法である。

本発明のジヒドロピリジン反応生成物は、反応混合物から分離し次いで単離し、次に精製するために通常用いられる方法、例えば、適切な溶媒による抽出、クロマトグラフィー、沈澱法、再結晶化法などによって精製することができる。

本発明のジヒドロピリジン類には、　１．４−ジヒドロピリジン核の４位の不斉炭素原子および３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミン部分の不斉炭素原子が存在するため、少なくとも２対の光学異性体があり、したがって本発明のジヒドロピリジン類は、各々の光学異性体またはその混合物として存在する。光学異性体のラセミ混合物は、通常の光学的に活性な酸（例えば酒石酸またはショウノウスルホン酸など）によってジアステレオマーの塩を化学的に分割する方法のような通常の光学的分割法によって各光学異性体に分割することができる。

本発明の化合物とその医薬として許容される塩は、強力でかつ長時間持続する血管拡張活性と血圧降下活性を有するので、冠状動脈不全のような心臓血管の疾病と高血圧症、狭心症もしくは心筋梗塞および高血圧症の治療処置を行うのに有用である。

本発明の化合物の好ましい薬理活性は、構造上、基Ｗ、　Ｒ’、　Ｒ’、ＲＳＡ　、、Ｂ　ＳＡ’、　Ａｒ、　Ｘ　、　Ｙ　１およびジヒドロピリジン核の４位におけるフェニル環の置換基の置換パターンによって特徴づけられる。

本発明の一層特異的な実施態様では、基Ｗは、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２．２．２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、モノクロロメチル、２．２．２−トリクロロエチルであってもよく、好ましくはシアノおよびトリフルオロメチルから選択される。基Ｒ，Ｒ’およびＲ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、イソヘキシルからなる群から独立に選択され、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルから選択される。基−Ａ−は−０−１−ＮＨ−から選択され、より好ましくは一〇−である。基−Ａ１−は、直接結合、−〇−１−聞一、−Ｎ（ＣＨｚ）−ＣＨｚ−１−ＮＨＣＯ−１−ＣＯＮＨ−１−ＮＨＣＯ（ＣＨ，）、 −１−ＣＯＮＨ（ＣＨり、−、−Ｎ（ＣＨ２）、ＣＯ−、−ＣＯＮ（ＣＨｌ）、ＣＨ３−１−Ｎ（ＣＨｚ）−ＣＨｚＣＯ（ＣＨＩ）、−１−ＣＯＮ（ＣＨ２）、ＣＨ，（ＣＨｌ）−１−０−（ＣＨ２）、−０−１−ＮＨ−（ＣＨ２）、−１− Ｎ　＋（ＣＨ２）、ＣＨ，ｌ　−（ＣＨ，）、−（但し、ｍは２．３．４または５、およびｐは０．１．２．３．４または５）からなる群から選択され、より好ましくは直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ−である。基Ｂは、直接結合、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキブメチレン、ペンタメチレン、オクタメチレンからなる群から選択され、より好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレンである。基Ａｒは１．４−フェニレン、　１．３−フェニレン、　１．２−フェニレン、２−メトキシ−１，４−フェニレン、３−メトキシ−１，４−フェニレン、２−メトキシ−１，３−フェニレン、４−メトキシ−１，３−フェニレン、５−メトキシ−１，３−フェニレン、６−メドキシー１，３−フェニレン、３−メトキシ−１，２−フェニレン、４− メトキシ−１，２−フェニレン、５−メトキシ−１，２−フェニレン、６−メドキシー１゜２−フェニレンから選択される。基ＸとＹは、独立におよび好ましくは水素、ニトロ、クロロ、フルオロからなる群から選択され、より好ましくは水素、ニトロ、クロロである。ジヒドロピリジン核の４位のフェニル環の置換基の好ましい置換パターンは、　１，２．３−１１．２．４−１１，２．５−１１．２．６−１１．３．４−１１．３．５−１１．２−１１．３−１および１．４− から選択される。

本発明のジヒドロピリジン誘導体は、治療目的の場合には、１日当たりの投与量で０．１〜５００ｍｇ　、好ましくは１〜２５０ｍｇを投与することができる。

本発明の製剤組成物は、活性成分として、ジヒドロピリジン化合物あるいはその製剤学的に許容される塩を、経口および非経口用途の投与単位当たり約０．０１＋１１ｇ〜約５００ｍｇ　、好ましくは約０．１Ｂ−約２５０ｍｇの量含有している。

当業者であれば、剤形単位中の活性成分の量が、該成分の活性並びに投与されるヒトのからだの大きさを考慮して決定されることか分かるであろう。活性成分は通常、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤もしくは坐剤のような固形形状、またはシロップ剤、注射剤、乳剤、レモネード剤などのような懸濁剤もしくは水剤の形に配合することができる。製剤用担体もしくは希釈剤としては、固形あるいは液状で非毒性の製剤学的に許容される物質が含まれる。

固形あるいは液状の担体あるいは希釈剤としては、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ビーナツツ油、オリーブ油、あるいはゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどの通常使用される物質である。また、同様に担体もしくは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、ろうなどのような放出遅延物質が含まれる。

本発明の化合物の有用性を示す目的で、以下に代表的な化合物の薬理学的試験の結果を示す。

（１）血圧降下作用試験方法 ■グループ当たり３匹のウィスターラットを使用した。各ラットは、エーテルで麻酔しておいて大腿動脈と大腿静脈にカテーテルをカニユーレ挿入した後、身体に合った寸法のケージ内に入れた。大腿動脈の血圧を圧力変換器によって測定し、平均動脈血圧の電気的積分値として記録した。心拍数は、記録紙を周期的に速く走行させることによって、瞬間的な動脈血圧のパルスから計数した。

試験化合物は、術後２時間以上経過した後に、大腿静脈にカニユ−レ入したカテーテルを経静脈的に投与した。

試験化合物ジヒドロピリジンＡ（実施例２の生成物）試験化合物　投与量（ｍｇ／ｋｇ）　血圧の最大変化ジヒドロピリジンＡ　１．０　−３９（％）（２）　Ｃａチャンネル結合試験畜殺場からブタの膨大動脈を入手した。脂肪と結合組織を取り除き、血管組織を一８０°Ｃで凍結した。

凍結組織を緩衝液（０，２５Ｍショ糖、１０＋ｎＭ　ＭＯＰＳ　、　ｐＨ７，４）中で解凍し、同じ緩衝液中でポリトロン（ｐｏｌｙｔｏｒｏｎ）キネマチイカ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用してホモジナイズした。得られたホモジネートをガーゼで濾過した後、濾過されたホモジネートを、テフロンガラスホモジナイザーを使用してホモジナイズした。得られたホモジネートを遠心分離した（１，０００ｇ　Ｘ　１０分間）。上溝を２回遠心分離した（　１０．０００　ｇ　Ｘ　１０分間）。上溝を再度遠心分離して（１００，０００ｇ　Ｘ　６０分間）ペレットを得た。得られたペレットを再度緩衝液（５０ｍＭ）リス−ＨＣｌ　、　ｐＨ７，４）中に懸濁させた。

この懸濁液を粗ミクロソーム膜画分と称した。得られた懸濁液を使用時まで一８０’Ｃで貯蔵した。

（ｂ）　（’Ｈ）　ＰＮ　２００−１１０の膜調製物への結合凍結された粗ミクロソーム画分を解凍した。〔３Ｈ″：ｌ　Ｐｎ　２００−１１０　（０，１ＨＭ）を、５０μｌの膜調製物とともに、最終容積を２００μｌとして、３７°Ｃで９０分間インキュベートした。インキュベート期間の最後に、反応混合物を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　ＧＦ／Ｃガラスフィルターですばやく吸引濾過した。次に濾紙を３ｍｌずつの緩衝液（５０ｍＭトリス−ＭＣＩ　、　ｐＨ７，４）で５回洗浄した。６ｍｌのクリアーゾルＩ　（Ｃ１ｅａｒ−ｓｏｌ）中でパラカード（Ｐａｃｋａｒｄ）のシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ　ＴＲＩ−ＣＡＲＢ　４５３０）にて、放射能を計数した。

試験化合物ジヒドロピリジンＡ試験結果試験化合物　Ｋｉ（Ｍ）ジヒドロピリジンＡ　２．９７Ｘ　１０−＠（３）β受容体との結合ＳＤ系ラットを祈願により殺した。心臓を取り出し、緩衝液（０，２５Ｍシｈ糖、１０ｍＭ　ＭＯＰＳ　、　ｐＨ７，４）中でポリトロン（キネマチイカ）を使用してホモジナイズした。得られたホモジネートをテフロンガラスホモジナイザーを使用してホモジナイズした。

得られたホモジネートを遠心分離（１，０００ｇ　ｘ　１０分間）して、組織塊を取り除き、上溝を２回遠心分離した（１０．０００　ｇ　Ｘ　１０分間）。

上溝を再度遠心分離（１００，０００ｇ　ｘ　６０分間）して、ペレットを得た。得られたペレットを再度緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ　、　ｐＨ７，４）に懸濁し、この懸濁液を租ミクロソーム膜画分と称した。

得られた懸濁液を使用時まで−８０”Ｃで貯蔵した。

ｎＭ）を、５０μｌの膜調製物とともに、最終容積を２００μｌとして、２５℃ で３０分間インキュベートした。インキュベート期間の最後に、反応混合物を、ワットマンＧＦ／Ｃガラスフィルターですばや（吸引濾過した。フィルターを、３ｍｌの緩衝液（５０ｍｌＪｌ−リス−ＨＣｌ　、　ｐＨ７，４）で５回洗浄した。６ｍｌのクリアーゾルＩ中でパラカードのシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ　ＴＲＩ−ＣＡＲＢ　４５３０）にて放射能を計数した。

試験化合物ジヒドロピリジンＡ試験結果試験化合物　Ｋｉ（Ｍ）ジヒドロピリジンＡ　５．０７ｘｌＯ”本発明を以下の実施例で示すが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

実施例１ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンジル　１．４ −ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル− ２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法エタノール（８，０ｍ１）中の、ｐ　−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンジル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（６５０＋ｎｇ）およびイソプロピルアミン（２，０ｍ１）の混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝　Ｉｏ、／　１　（ｖ／ｖ）　）に付した。ｐ− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンジル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２− トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードが黄色の堅い泡状物（６２０ｍｇ）として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４２．２９６４．　１７０６．　１５３０．１５１４．　１３４９．　１２１８．１１７６゜１０７５、８２７．７４０ｃｍ−１：ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２−ＴＭＳ）δ　８．０３（ｄ、ＩＨ）、　７．９９（ｄ、ＩＨ）、　７．５３（ｄ、ＩＨ）。

７．３７（ｔ、ＩＨ）、　７．１２（ｄ、２）１）、　６．８３（ｄ、２Ｈ）、　６．３３（ｓ、ＩＨ）、　５．１２（ｓ、ＩＨ）。

５．０８（ｄ、ＩＨ）、　４．９３（ｄ、ＬＨ）、　４．０５−４．００（ｍ、ｌＨ）、　３．９８（ｄ、２Ｈ）、　３．６８（ｓ。

３Ｈ）、　２．９０（ｄｄ、ＩＨ）、　２．８５（ｑｕｉｎｔ、、ＩＨ）、　２．７５（ｄｄ、ＩＨ）、　２．４３（ｓ、３Ｈ）。

１、１１（ｄ、　６Ｈ）　；質量分析、ｔｎ／ｅ　（ＦＤ）　６０８　（Ｍ”＋Ｄ。

実施例２２−　（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載した手順で２−（ｐ　−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）エチル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４ −ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（５４０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（２，０ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　１．４−ジヒ黄色の堅い泡状物（５６０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３４１．２９６５．１７０６．１３４９．１２８０．１２２１．１１７９．１０８５゜８２６　Ｃ「１； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＴＭＳ）δ　８．０５−８．０３（ｍ、２Ｈ）、　７．５１（ｄ、１）１）、　７．３９（ｔ。

ＩＨ）、　７．０４（ｄ、２Ｈ）、　６．８０（ｄ、２Ｈ）、　６．４７（ｓ、ＩＨ）、　５．１１（ｓ、ＩＨ）、　４．２７（ｔ。

２Ｈ）、　４．０６−４．１７（ｍ、ＩＨ）、　３．９５（ｄｄ、２Ｈ）、　３．７２（ｓ、３Ｈ）、　２．９２−２．７２（ｍ、５Ｈ）、　２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、６）１）；質量分析、ｍｌｅ　（ＦＤ）　６２２　（Ｍ” ＋　１）　。

実施例３２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ− 二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で２−（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ− 二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（３５０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２ −　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを、黄色の堅い泡状物（３６０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４２．２９６６、１７０４．１６２６．１５３０．１５１３．１３４９．１２２１゜＋１７８．１０８２．８２４．７７８ｃｍ−’　；’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）６８．０６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、　７．５２（ｄ、ＩＨ）、　７．３９（ｔ。

ＩＨ）、　７．０３（ｄ、　２Ｈ）、　６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、ＩＨ）、　５．１１（ｓ、ＩＨ）、　４．２６（ｔ。

２Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、　４．１０−４．０４（ｍ、ｌＨ）、　３．９５（ｄｄ、２Ｈ）、　２．９４−２．７４（ｍ、５Ｈ）、　２．３７（ｓ、３Ｈ）、　１．２４（ｔ、３Ｈ）、　１．１３（ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍｌｅ　（ＦＤ）　６３６　（Ｍ”＋　１）　。

実施例４２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４− ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で２−（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４− ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラー）　（３４０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１，０ｍｌ）を出発物質として用い、２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを、黄色の堅い泡状物（３３０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４２．２９７１．１７０２．１６２５．１５３０．１５１３．１３４９．１２２０゜１１７８、１０９７．８２６．７８０ｃｍ−’　；１）１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−、ＴＭＳ）δ　８．０５−８．０３（Ｍ、２Ｈ）、　７．５３（ｄ、ＩＨ）、　７．４０（ｔ。

ＩＨ）、　７．０２（ｄ、　２）１）、　６．７９（ｄ、２Ｈ）、　６．２９（ｓ、ＬＨ）、　５．１１（ｓ、ＩＨ）、　４．３３（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、　４．２６（ｔ、２Ｈ）、　４．２０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、　４．０３（ｄｄ、ＩＨ）、　３．９６質量分析、ｍｌｅ　（ＦＤ）　６５０　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例５３−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード　一塩酸塩の製法エタノール（８，０ｍ１）中の、３　（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル −６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５ −カルボキシラード（５４０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（２，０ｍ１）の混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１　ｖ／ｖ）に付した。３−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４ −ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードが黄色油状物として得られた。

３−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ− ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードのメタノール（３，０ｍ１）溶液に、２Ｎ塩化水素メタノール溶液（１，０ｍ１）を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。メタノールを減圧下に蒸発させた。３−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４ −ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード　一塩酸塩を黄色の堅い泡状物（５３０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５０．２９５３．　１７０８．　１６２７．　１５３０．　１５１２．　１３５０．　１２８１゜１２３２、　１０７９．　１０５９．８８４．８５２ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）δ　８．１２（ｔ、ＩＨ）、　８．０８−８．０６（ｍ、ＩＨ）、７．６４（ｄ。

ＩＨ）、７．４４（ｔ、ＩＨ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、ｌＨ）、５．１８（ｓ。

ＩＨ）、４．１１−４．０１（ｍ、３Ｈ）、４．００−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ、ＩＨ）、２．５１（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｐ。

２Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｒｎ／ｅ　（ＦＤ）　６３６　（Ｍ”＋　１）　。

実施例６３−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４− ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード　一塩酸塩の製法実施例５に記載した手順で３−（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６ −メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（５４０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２，０ｍ１）を出発物質として用い、３−（ｐ−２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル −６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５ −カルボキシラード−塩酸塩を黄色の堅い泡状物（５３０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３５３．２９５５．２３５９．１７０８．１６２６．１５３０．１５１３．１４３９．１３５０、　１２３０．　１０９８．　８５１．　５８０ｃｍ　−軍　：Ｉｔ（−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ）６８．１８（ｓ、ＩＨ）、　８．０３（ｄ、ＩＨ）、　７．６３（ｄ、ＩＨ）。

７．４０（ｔ、ＩＨ）、　６．９２（ｄ、２Ｈ）、　６．７５（ｄ、２Ｈ）、　６．５８（ｓ、ｌＨ）、　５．１５（ｓ、ＩＨ）。

４．５５（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、　４．１０−３．９０（＋ｎ、４Ｈ）、　３．７１（ｓ、３Ｈ）、　３．２５−３．１０（ｍ。

２Ｈ）、　２．５０−２．４０（＋ｎ、２Ｈ）、　２．４１（ｓ、３Ｈ）、　１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、　１．３９（ｓ。

９Ｈ）：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６５０　（Ｍ”＋Ｈ）。

実施例７３−　（ｐ−（２−ヒＦロキシー３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　３−エトキシカルボニル−ロ−６ーメｆルー４−ｍ−ニトロフェニル−２　−　）　ＩＪフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード　一塩酸塩の製法実施例５に記載の手順で３−（ｐ−（２．３−エポキシプロポキシ）フェニル）プロピル　３−エトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフエニル−２４１ノフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（５４０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（２．０ｍｌ）を出発物質として用い、３−　（ｐ− ２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　３ −エトキシカルボニル−１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード−塩酸塩を黄色の堅い泡状物（　５４０ｍｇ）として得た。

［Ｒ　（ＫＢｒ）　３３４１．　２９８３．　１７０２．　１６２５；、　１５３０．　１５１３．　１３４９．　１２７９。

１２２０、　１１７９、１０９７．　８２７．　７４０　ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＨＭＲ（ＣＤＣｈ−ＴＭＳ）δ　３．１３（ｔ．ＩＨ）、　８．０６（ｄｄ．ＩＨ）、　７．６４（ｄ，ＩＨ）。

７、４４（ｔ．ｌＨ）、６．９６（ｄ．２Ｈ）、　６．７８（ｄ．２Ｈ）、　６．３９（ｓ．ＬＨ）、　５．１７（ｓ．ＬＨ）。

４、６３（ｂｒ．ｓ．ＬＨ）、　４．２０−４．１５（ｍ．２Ｈ）、　４．０８ −３．９７（ｍ．４Ｈ）、　３．４７（ｂｒ．ｓ。

ｌＨ）、３．３０（Ｂｒ．ｓ．ＩＨ）、　３．１８（ｂｒ．ｓ．ｌＨ）、　２．４９（ｔ，２Ｈ）、　２．４３（ｓ．３Ｈ）。

１、８９−１．８３（ｍ．２Ｈ）、　１．４９（ｔ．６Ｈ）、　１．２４（ｔ，３Ｈ）　；質量分析，　ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６５０　（Ｍ”＋　１　）　。

３−　（ｐ−　（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　３−エトキシカルボニル−１．４−ジヒドロ−６−メチル− ４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード　一塩酸塩の製法実施例５に記載の手順で３−（ｐ−（２．３−エポキシプロポキシ）フェニル）プロピル　３−エトキシカルボニル−１．４−ジヒドロ− ６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５− カルボキシラード（５６０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．０ｍｌ）を出発物質として用い、３−（ｐ−２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン− ５−カルボキシラード−塩酸塩を黄色の堅い泡状物（　５４０ｍｇ）として得た。

［Ｒ　（ＫＢｒ）　３３３３．　２９８１．　２７８４，　１７０４．　１６８２．　１５３０．　１５１２．　１３８２。

１３４９、　１２１９，　１１７８．　１０９７．　８２７．　７８１ｃｍ−１：’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１．−ＴＭＳ）δ　８．１３（ｓ．ＩＨ）、　８．０６（ｄ，ＩＨ）、　７．６４（ｄ．ＬＨ）。

７、４４（ｔ．ＩＨ）、　６．９７（ｄ．２Ｈ）、　６．８０（ｄ，２Ｈ）、　６．３９（ｓ．ＩＨ）、　５．１８（ｓ．ｌＨ）。

４、６２（ｂｒ．ｓ，ＬＨ）、　４．２０−３．９０（ｍ．６Ｈ）、　３．３１（ｂｒ．ｓ．ＬＨ）、　３．１１（ｂｒ．ｓ。

ＩＨ）、　２．５０（ｔ．２Ｈ）、　１．８７（ｐ，２Ｈ）、　１．５０（ｓ．９Ｈ）、　１．２４（ｔ．３Ｈ）　；質量分析，　ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６６４　（Ｍ”＋　１）　。

実施例９２−　（４−　（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３− メトキシフェニル）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６− メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で２−（４−（２．３−エポキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）エチル　ｌ、４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（６９０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（　１．　０ｍｌ）を出発物質として用い、２−　（４−　（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフェニル）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（　５９０ｍｇ）として得た。

［Ｒ　（ＫＢｒ）　３３１６．　２９６６、　１７０５．　１５３１，　１６４４．　１３９６．　１３４９．　１２７５。

１２１９、　１１４２．　１０８０．　１０２０．　７８０ｃｍ”　；ＩＨ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１２−ＴＭＳ）δ　８．０６−８．０４（ｍ．２Ｈ）、　７．５１（ｄ，ＩＨ）、　７．３９（ｔ。

ＩＨ）、　６．８１（ｄ．ＩＨ）、　６．６７（ｓ．ｌＨ）、　６．６６（ｄ．ＩＨ）、　６．３４（ｓ．ｌＨ）、　５．１１（ｓ。

１Ｍ）、　４．２９（ｔ．２Ｈ）、　４．１７−４．１６（ｍ．ＬＨ）、　４．０６−３．９９（ｍ．２Ｈ）、　３．８０（ｓ。

３Ｈ）、　３．７１（ｓ．３Ｈ）、　３．０３−２．９７（ｍ．２Ｈ）、　２．９０−２．８３（ｍ．３Ｈ）、２．　３６（ｓ。

３Ｈ）、　１．１９（ｄ．６Ｈ）　：質量分析．　ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６５２　（Ｍ″″＋１）。

実施例１０２−（４二（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−エチル　３−エトキシカルボニル−１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で２−（４−（２．３−エポキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（７４０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（　１．　０ｍｌ）を出発物質として用い、２−　（４−　（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（　６８０ｍｇ）として得た。

ＩＲ　（ＫＢｒ）　３３１６．　２９６６、　１７０５．　１５３１．　１６４４．　１３９６．　１３４９．　１２７５。

１２１９、　１１４２，　１０８０．　１０２０．　７８０ｃｍ−Ｉ；’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１＊−ＴＭＳ）δ　８．０６−８．０４（ｍ．２Ｈ）、　７．５２（ｄ．ＩＨ）、　７．３９（ｔ。

ＩＨ）、　６．８１（ｄ，ＩＨ）、　６．６７（ｓ．ＩＨ）、　６．６６（ｄ．ＩＨ）、　６．３１（ｓ．ｌＨ）、　５．１２（ｓ。

ＩＨ）、　４．２８（ｔ．２Ｈ）、　４．３０−４．１０（ｍ．３Ｈ）、　４．０５−３．９８（ｍ．２Ｈ）、　３．８１（ｓ。

３Ｈ）、　２．９８−２．９２（ｍ．２Ｈ）、　２．８６−２．８３（＋ｎ，　３Ｈ）、　２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｔ。

３Ｈ）、　１．１６（ｄ、６Ｈ）；質量分析，　ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６６６　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例１１２−（ｏ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−　６−メチル−４−ｍ− 二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｏ−（２．３−エポキシプロポキシ）フェニル）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラー）　（７４０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１．０＋ｎｌ）を出発物質として用い、２−（ｏ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　１．４−ジヒドロー３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（６００ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３５０．２９６５．１７０５．１６２７．１３５０．１４９６．１３５０．１２２３゜１１８２、１０８３．７５３　ｃｍ”　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）６８．０５−８．０４（ｍ、２Ｈ）、　７．５１（ｄ、ＩＨ）、　７．４０（ｔ。

ＩＨ）、　７．１８（ｔ、ＩＨ）、　７．０６（ｄ、ｌＨ）、　６．８５（ｔ、ＩＨ）、　６．８３（ｄ、ｌＨ）、　６．２９（ｓ。

ＩＨ）、　５．１２（ｓ、ＩＨ）、　４．３５−４．２５（ｍ、２Ｈ）、　４．１５−４．１４（ｍ、ＩＨ）、　３．９９−３．９５（ｍ、２Ｈ）、　３．７２（ｓ、３Ｈ）、　２．９７−２．８８（ｍ、３Ｈ）、　２．８２（ｄｄ、ＩＨ）、　２．３９（ｓ、３Ｈ）。

１、　ｔ６（ｄ、　６Ｈ）　：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６２３　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例１２２−（ｏ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−１Ｏ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ− 二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（７２０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２ −（ｏ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（６５０１！１ｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３４５．　３１１０．　２９６８．　２８７１．　１７０４．　１６２４．　１５３１．　１４９６．１３５０、　１２２２．　１１８１．　１１２４．　１０８１．　７５１　ｃｍ”　；１）１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！− ＴＭＳ）δ　８．０６（ｓ、ＩＨ）、　８．０５（ｄ、ＬＨ）、　７．５３（ｄ、ＩＨ）。

７．４０（ｔ、ＩＨ）、　７．１８（ｔ、ＩＨ）、　７．０６（ｄ、ＩＨ）、　６．８５（ｔ、ＩＨ）、　６．８３（ｄ、ＩＨ）。

６．２７（ｓ、ｌＨ）、　５．１２（ｓ、１１（）、　４．３５−４．０９（ｍ、５Ｈ）、　４．００−３．９４（ｍ、２Ｈ）。

２．９３−２．８６（ｍ、４８）、　２．７８（ｄｄ、１８）、　２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、３）１）、１．１２（ｄ、　６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６３６　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例１３２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル −４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｐ−（２，３−エポキシプロピル）フェニル）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル −４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラード（５００ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，５ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２− ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（４００ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３２９９．３０９１．２９６２．２２３６．　１７０５．　１６４４．　１６１４．　１５８３゜１５２９、１５１２．１４７０．　１４３５．１３８４．　１３４９．　１２９８．　１２７２．　１２４７．　１２１６゜１１７８、　１０９８．　１０２９．１０００．９２４．９０１．８２６．７８２．７５３．７０４　ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）６８．０５（ｄ、ＬＨ）、　８．０１（ｓ、ＩＨ）、　７．５１（ｄ、ＩＨ）。

７．３９（ｄｄ、ＩＨ）、、７．０１（ｄ、２Ｈ）、　６．７９（ｄ、２Ｈ）、　５．１４（ｓ、ＩＨ）、　４．２７（ｄｄ、２Ｈ）。

４．１５（ｍ、ＩＨ）、　３．９７（ｄｄ、２Ｈ）、　３．７８（ｓ、３Ｈ）、　２．９９（ｄｄ、２Ｈ）、　２．９−２．８（ｍ。

３Ｈ）、２．５（ｂｒ、ｓ、３Ｈ）、　２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１９および１．１８（２ｓ、　６Ｈ）。

質量分析、ｒｎ／ｅ　（ＦＤ）　５７９　（Ｍ”＋　１）　。

実施例１４３−　（ｐ−（２−ヒト０キシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、３−（ｐ−（２，３−エポキシプロピル）フェニル）プロピル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラード（５００ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，５ｍ１）を出発物質として用い、３−（ｐ−（２ −ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　２− シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフＩＲ（ＫＢｒ）　３２３９．３０７８．２９５８．２２３７．１７０５．１６４３．１６１４．１５８４゜１５３０、１５１２．１４７１．１４３６．１３８５．１３４９．１２９８．１２７２．１２１６．１０９９゜１０３１、９５４．８９９．８２６．７８２．７５０．７０３　ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮｈｌＲ（ＣＤＣＩネーＴＭＳ）δ　８．０９６．８．０９２（２ｄ、１）１）、　８．０５（ｄｄ、１１（）。

７．５３（ｄ、ＩＨ）、　７．４２（ｄｄ、１）１）、　６．９７４および６．９６７（２ｄ、２Ｈ）、　６．７８５および６．７８１（２ｄ、２Ｈ）、　５．１５８および５．１５３（２ｓ、ＩＨ）、　４．１７（ｍ、ＩＨ）、４．１−３．９（ｍ、４Ｈ）、　３．７８（ｓ、３Ｈ）、　３．０−２．８（ｍ、３Ｈ）、　２．５１（ｄｄ、２Ｈ）、　２．３６２および２．３５７（２ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１ａ（ｄ、　６Ｈ）　：質量分析、ｔｎ／ｅ　（ＦＤ）　５９３　（ＩＪ”＋１）　。

実施例１５２−（ｏ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル −４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−ｔｏ−（２，３−エポキシプロピル）フェニル）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル −４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラード（５３０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，５ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｏ−（２− ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（２００ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３４３４．３０７９．２９６４．２２３６．１７０４．　１６２７．　１５５８．　１５３０゜１４９６、　１４７２．−１４５５．　１４３６．１３８５．１３４９．１３１０．１２９８．１２７２．１２４７゜１２１７、１１２０．　１０９８．１０３１．１００１．９５３．９２３．７５３．７０５　ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ　８．０６８．８．０６５（２ｓ、ＩＨ）、　８．０４３および８．０２６（２ｄ、ＩＨ）、　７．５４６および７．５１７（２ｄ、ＩＨ）、　７．４０１および７．３７６（２ｄｄ、　ＩＨ）。

７．１９−７．１７（ｍ、ＩＨ）、　７．０９３および７．０５５（２ｄ、ＩＨ）、　６．８７０および６．１９５５（２ｄｄ、ＩＨ）、　６．８１３（ｄ、１）１）、　５．１７６および５．１５９（２ｓ、ＩＨ）、　４．４５−３．８３（ｍ。

６Ｈ）、　３．７７１および３．７６５（２ｓ、３）１）、　３．０５−２．７５（ｍ、４Ｈ）、　２．４６３−２．４０５（２Ｓ、３Ｈ）、　１．１７１および１．１５８（２６，３Ｈ）、　１．１５４および１．１４１（２３，３Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　５７９　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例１６ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンジル　２−シアノ−１，３−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、ｐ　−（２，３−エポキシプロピル）ベンジル　２− シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラード（４００ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，５ｍ１）を出発物質として用い、ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンジル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３− メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（２８０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４３５．２９６３．２２３６．１７０５．１６５６．１６３９．１６１２．１５８６゜１５２９、１５１４．１４３８．１３５０．１２４８．１２１３．１１７６、１０９３．８２６．７８４　ｃｍ−’　；ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ　８．０２（ｄｄ、ｌＨ）、　７．９８（ｄ、ｌＨ）、　７．５１（２ｄ。

ＬＨ）、７．３６（ｔ、ＩＨ）、　７．０９（２ｄ、２Ｈ）、　６．８２（２ｄ、２Ｈ）、　５．１４６（ｓ、ｌＨ）、　５．０７（ｄ、１）ｔ）、　４．９１（ｄ、ＩＨ）、　４．０９−４．０３（ｍ、’ｌＨ）、　３．９８（ｄ、２Ｈ）、　３．７４７（ｓ、３Ｈ）。

２．９３−２．８５（ｍ、２Ｈ）、　２．７９−２．７３（ｍ、ＩＨ）、　２．４１５（ｓ、３Ｈ）、　１．１２（ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　５６５　（Ｍ”＋　１　）、実施例１７２−（（ｏ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−０−メトキシ）フェニル〕エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｐ−（２，３−エポキシプロピル）−〇 −メトキシ）フェニル）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラー）　（１２０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，３ｍ１）を出発物質として、２−　（（ｐ−（ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−〇− メトキシ）フェニル〕エチル２−シアノ−１，３−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（１９０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３０６．２９６４．２２３７．１７０６．１６５６．１６３９．１５２８．１４６６゜１４３８．１３８５．１３５０．１３１０．１２６６、１２１６．１１６１．１１４０．１０９９．１０３１゜９０１、８０６　ｃｍ ”　； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）δ　８．０５（ｄ、ＩＨ）、　８．０３６（ｓ、ｌＨ）、　７．５０（ｄ、ｌＨ）。

７．３９（ｔ、ＩＨ）、　６．８２（ｄｄ、ＩＨ）、　６．６７２（ｓ、ＩＨ）、　６．６８−６．６２（ｍ、ＩＨ）、　５．１５４および５．１４３（２ｓ、ＩＨ）、　４．３２−４．２６（ｍ、２Ｈ）、　４．０７−３．９５（ｍ、３Ｈ）、　３．８１（ｓ、３Ｈ）、　３．７８（ｓ、３Ｈ）、　２．９０−２．７４（ｍ、５Ｈ）、　２．３２３および２．２９６（２ｓ、　３Ｈ）。

１．１２−０．９８（［１１，８Ｈ）　；質量分析、ｒｎ／ｅ　（ＦＤ）　６０９　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例１８２−　（０−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジンカルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（０−（２，３−エポキシプロポキシ）フェノキシ）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（５５０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−　（０−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −二トロフ工二ル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（５００ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４５．２９６４．２８７３．１７０８．１６２８．１５３０．１５０５．１４５７゜１３５０、１２８２．１２５６．１２２４．１１８０．１１２８．１０８６．７４２　ａｍ”　；ＩＨ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）δ　８．０７（ｓ、ＩＨ）、　７．９５（ｔ、ＩＨ）、７．６１（ｄ、　ＩＨ）。

７．０３−７．２６（ｍ、ＩＨ）、６．９５−６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．８１ −６．７８（ｍ、ＩＨ）、６．４１（ｓ。

ＩＨ）、　５．１７（ｓ、ＬＨ）、　４．５６−４．５０（ｍ、ｌＨ）、　４．４０−４．３４（ｍ、ＩＨ）、４．１７−３．９１（ｍ、７Ｈ）、　３．６９（ｓ、３Ｈ）、　２．８５−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、ＩＨ）、　２．４５（ｓ、３Ｈ）。

１．１１−１．０３（ｍ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６３８　（Ｍ”＋　１）　。

実施例１９２−（ｏ二（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ− 二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−ｉｏ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェノキシ）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４− ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（５５０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｏ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ −二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（５００ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４２．３１０６．２９６９．２８７４．１７０６．１５３０．１５０５．１３４９゜１２８２、１２５６．１２２４．１１８０．１１２７．１０９５．７４２　ｃｍ”　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ）δ　８．０９（ｄｄ、ＩＨ）、　７．９４（ｔ、１８）、　７．６２（ｄ、ＩＨ）。

７．０３−７．２６（ｍ、ＩＨ）、　６．９５−６．８８（ｍ、３Ｈ）、　６．８１−６．７８（１１１，ＩＨ）、　６．３８（ｓ。

ＬＨ）、　５．１７（ｓ、ＩＨ）、　４．５５−４．５０（ｍ、ＩＨ）、　４．３９−４．３４（ｍ、ｌＨ）、　４．１８−３．９１（ｍ、７Ｈ）、　２．８５ −２．７８（ｍ、２Ｈ）、　２．７４−２．６９（ｍ、ＩＨ）、　２．４５（ｓ、３Ｈ）、　１．２０（ｔ。

３Ｈ）、　１．０９−１．０７（ｍ、　６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６５２　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例２０２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ− 二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェノキシ）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４− ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（５ｏ９ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（４５０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３５０．３１０ｇ、　２９６４．２８７２．１７０７．１５３０．１５０８．１３５０゜１２８２、１２２８．１１７９．１０８６．８２５　ａｍ”　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２−ＴＭＳ）δ　８．０８（ｔ、ｌＨ）、　８．００（ｄｄ、１）１）、　７．６１（ｄ、ＩＨ）。

７．３２（ｔ、ＩＨ）、　６．８４（ｄ、２Ｈ）、　６．７６（ｄ、２Ｈ）、　６．２７（ｓ、ｌＨ）、　５．１８（ｓ、ＩＨ）。

４．４５（ｄｄｄ、ｌＨ）、　４．３３（ｄｄｄ、ＩＨ）、　４．１０−４．０１（ｍ、３Ｈ）、　３．９４（ｄ、２Ｈ）。

３、７０（ｓ、３Ｈ）、　２．９２（ｄｄ、ｌＨ）、　２．８７（ｑｕｉｎｔ、、ｌＨ）、　２．７５（ｄｄ、ＩＨ）、　２．４３、（ｓ、３Ｈ）、　１．１２（ｄ、６Ｈ）；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６３８　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例２１２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ −二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェノキシ）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４ −ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（５３０ｒｎｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４ −ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（４８５ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３３ｇ、　３１０８．２９６７、　１７０７．　１５３０．　１５０８．１３４９．　１２８１゜１２２８、　１１７９．　１０９６．　８２４　ｃｌ’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）δ　８．０９（ｔ、ＩＨ）、　８．００（ｄｄ、ｌＨ）、　７．６２（ｄ、ＩＨ）。

７．３１（ｔ、ＩＨ）、　６．８４（ｄ、２Ｈ）、　６．７５（ｄ、２Ｈ）、　６．２４（ｓ、ＩＨ）、　５．１７（ｓ、ＩＨ）。

４、４４（ｄｄｄ、　ＩＨ）、４．３３（ｄｄｄ、ＩＨ）、　４．１８−３．３９（ｍ、５Ｈ）、　３．９４（ｄ、２Ｈ）。

２．９２（ｄｄ、ｌＨ）、　２．８８（ｑｕｉｎｔ、、ｌＨ）、　２．７６（ｄｄ、ＩＨ）、　２．４４（ｓ、３Ｈ）、　１．２１（ｔ、　３Ｈ）、１．　ｌ２ｃａ、　６Ｈ）　；質量分析、ｒｎ／ｅ　（ＦＤ）　６５２　（Ｍ”＋　１）　。

実施例２２２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）プロピル　１．３−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４− ｍ−二トロフェニルー２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−　（り−（２，３−エポキシプロポキシ）フェノキシ）プロピル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（６４０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソブ凸ビルアミノプロポキシ）フェノキシ）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（６５０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４６．２９６４．１７０７．１５３０．１５０８．１３４９．１２８１．１２２９゜１１７９、１０８２．８２５．７８０．７５４　ｃｍ ”’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ　８．０９（ｔ、ＩＨ）、　８．０２（ｄ、ＩＨ）、　７．５９（ｄ、ＩＨ）。

７．３７（ｔ、ｌＨ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、ＬＨ）、　５．１６（ｓ　ＩＨ）。

４．３２−４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．９９−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。

３．０３−２．９８（ｍ、２Ｈ）、　２．８４（ｄｄ、ＩＨ）、　２．４４（ｓ、３Ｈ）、　２．０６−２．０３（＋ｎ、２Ｈ）。

１、２１（ｄ、　６Ｈ）　：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６５２　（Ｍ”＋　１）　。

実施例２３２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）プロピル　３−エトキシカルボニル−１，３−ジヒドロ−６−メチル−４−ｍ −ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−　（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェノキシ）プロピル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル −４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（６２０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）プロピル　３−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル −４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（５６０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３３６．３１０９．２９６８．１７０２．１５３０．１５０８．１４７４．１３８７゜１３４９、１２８１．１２２８．１１７８．１０７９．８２４．７７９　ｃｍ−’　；’Ｈ−Ｎ！ＩＩＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）６８．１０（ｔ、ＩＨ）、　８．０２（ｄｄ、ｌＨ）、　７．６０（ｄ、ＩＨ）。

７．３７（ｔ、ＩＨ）、　６．８２（ｄ、２Ｈ）、　６．７２（ｄ、２Ｈ）、　６．２５（ｓ、ＩＨ）、　５．１６（ｓ、ＩＨ）。

４．３１−４．１２（［０，４Ｈ）、　４．０７−４．０２（ｍ、ＩＨ）、　３．９４（ｄ、２Ｈ）、　３．８１（ｔ、２Ｈ）。

２、９３（ｄｄ、ＩＨ）、　２．８９（ｑｕｉｎｔ、ＩＨ）、　２．４４（ｓ、３Ｈ）、　２．０６−２．０２（ｍ、２Ｈ）。

１、２２（ｔ、　３Ｈ）、１．１３（ｄ、　６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６６６　（Ｍ”＋　１）　。

実施例２４２−　（ｏ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｏ−（２，３−エポキシプロピル）フェノキシ）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラード（４００ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，４ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｏ−（２ −ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　２− シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（４００ｍｇ）として得た。

ｔＲ（ＫＢｒ）　３３０２．２９６４．２２３７．１７０８．１６４３．１５９４．１５３０．１５０５゜１４５５、１４３７．１３８４．１３５０．１３１０．１２５６．１２１６．１１２０．１０９７．１０４２゜７４６　ｃｍ”　； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）δ　８．０７−８．０４（ｍ、ＩＨ）、　７．９５−７．８９（ｍ、ｌＨ）。

７．６０（ｔ、ＩＨ）、　７．２６および７．１５（２ｔ、ｌＨ）、　６．８７ −６．７７（ｍ、４Ｈ）、　５．１９１および５．１８０（２ｓ、　ＩＨ）、４．５９−４．５０（ｍ、ＩＨ）、　４．３９−４．３１Ｑｎ、ＩＨ）、　４．１６−３．９２（ｍ、５Ｈ）、　３．７６３および３．７５２（２ｓ、３Ｈ）、　２．９１−２．７１（ｍ、３Ｈ）。

２、４６５および２．４４２（２ｓ、３Ｈ）、　１．１４−１．０９（ｍ、６Ｈ）　：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　５９５　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例２５２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−　（ｐ−（２，３−エポキシプロピル）フェノキシ）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラー）　（４５０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，５ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（３４０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３４３４．２９６４．２２３６．１７０？、　１６３７．１６２９．１５３０．１５０８゜１３４９、１３０９．１２１３．１１１６．７４３　ｃｍ−１；’Ｈ−Ｎ１．ｌＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ　８．０６５および８．６０１（２ｄ、ＩＨ）、　８．００（ｄｄ、ｌＨ）。

７．６０（２ｄ、ＬＨ）、　７．３２（ｄｔ、ＩＨ）、　６．８５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、　６．７６−６．７２（ｍ、２Ｈ）。

５．１９３（ｓ、ＩＨ）−、４，４６−４，３９（ｍ、ＩＨ）、　４．３７−４．２９（ｍ、ＩＨ）、　４．１０−４．００（ｍ。

３Ｈ）、　３．９７−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７６２（ｓ、３Ｈ）、　２．９４−２．８５（ｍ、２Ｈ）、　２．７８−２．７３（ｍ、ＩＨ）、　２．３８１および２．３７３（２ｓ、　３Ｈ）、　１．１３（ｄ、　６Ｈ）　：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　５９５　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例２６３−ｉｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）プロピル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、３−（ｐ−（２，３−エポキシプロピル）フェノキシ）プロピル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラー）　（８６０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，５ｍ１）を出発物質として用い、３−　（ｐ −（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）プロピル　２−シアノ−１゜４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４ −ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（６７０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３２９６．３０８４．２９６５．２２３７．１７０５．１６４４．１５３０．１５０８゜１４７２、１４３６．１３４９．１３０９．１２１４．１０９７．１０４８．８２６．７５２　ｃｍ”　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ −ＴＭＳ）δ　８．０７６および８．０７３（２ｄ、ＩＨ）、　８．０２（ｄｄ、ＩＨ）。

７．５９（ｄ、ＩＨ）、　７．３７（ｔ、ＩＨ）、　６．８２−６．８０（ｍ、２Ｈ）、　６．７３−６．６９（ｍ、２Ｈ）。

５．１７９（ｓ、ｌＨ）、　４．３０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、　４．０９−４．０５（ｍ、ＩＨ）、　３．９５（ｄ、２Ｈ）。

３．８２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、　３．７７６（３，３Ｈ）、　２．９５−２．８７軸、２Ｈ）、　２．８０−２．７５（ｍ、ＩＨ）。

２、３９９および２．３９７（２ｓ、３Ｈ）、　２．０６−２．００（ｍ、２Ｈ）、　１．１３（ｄ、６Ｈ）　；質量分析＋’　ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６０９　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例２７２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミド）エチル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル −４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｐ　−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニルアセトアミド）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン −５−カルボキシラード（７５０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（３，０ｍ１）を出発物質として用い、２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミド）エチル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（７２０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３０４．３０９２．２９６４．１７０８．１６５４．１５２６．１５１６．１４３７゜１３８６、１３５０．１２２４．１１７６、１０８２．１０３７．７５７　ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＤＣ１２−ＴＭＳ）δ　８．１０−８．０２（ｍ、２Ｈ）、　７．６０（ｄ、ＩＨ）、　７．４４（ｔ。

ＩＨ）、７．１３−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．６７−５．４６（ｍ、ＩＨ）、５．０７（ｓ、ｌＨ）、　４．２５−３．８９（ｍ、５Ｈ）、　３．７３（ｓ、３Ｈ）、　３．５４−３．３５（ｍ、４Ｈ）、　２．９７−２．８２軸、２Ｈ）、　２．８０−２．６８（ｍ、ＩＨ）、　２．１６（ｄ、３Ｈ）、　１．１２４（ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６７９　（Ｍ”＋　１）　。

実施例２８２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミド）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル −６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｐ　−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニルアセトアミド）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラード（７７０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（２，５ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルアセトアミド）エチル２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル− ６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（６７０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３２９２．３１９２．３０７８．２９６４．２２３６．１７０４．１６５１．１５３０゜１５１１、１４３６．１３８５．１３４９．１２１４．１１７８．１０９８．１０３９．７５２　ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ −ＴＭＳ）δ　８．１１−７．９３（ｍ、　２Ｈ）、　７．６８−７．５３（ｍ、　ＩＨ）。

７．４２（ｔ、ＩＨ）、　７．１５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、　６．８９−６．７８（ｍ、２Ｈ）、　５．５３−５．３８（ｍ。

ＩＨ）、　５．１０および５．０８（２ｓ、ＩＨ）、　４．３３−３．８６（ｍ、５Ｈ）、　３．７８７および３．７８２（２ｓ、３Ｈ）、　３．６９−３．２８（ｍ、４Ｈ）、　３．０３−２．６５（ｍ、３Ｈ）、　１．８８および１．８４（２ｓ、３Ｈ）、　１．３４−１．０８（ｍ、６Ｈ）：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６２４　（Ｍ”＋　１）　。

実施例２９２−　（２−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エトキシ〕エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−　（２−（ｐ−（２，３−エポキシプロピル）フェノキシ）エトキシ〕エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３− メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラード（４６０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，５ｍ１）を出発物質として用い、２−　（２−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エトキシ〕エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ −３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５ −カルボキシラートを橙色の堅い泡状物（４００ｏ＋ｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３２８６．３１９５．３０８４．１９６５．２２３６．１７０７．１６４４．１６３４．１５３０、１５０８．１４５６．１４３６．１３８４．１３５０．１２９９．１２７３．１２１７．１０９９゜１０４２、８２６．７８０．７５６　ｃｍ−’　；ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ−ＴＭＳ）δ　８．０８− ８．０３（ｍ、２Ｈ）、　７．６２（ｄ、ＩＨ）、　７．４０（ｔ。

ＩＨ）、　６．８２−６．７９（ｍ、４Ｈ）、　５．１４２（ｓ、ＩＨ）、　４．３０−３．９７（ｍ、７Ｈ）、　３．８２−３．６８（ｍ、４Ｈ）、　３．７５４（ｓ、３Ｈ）、　２．９９−２．７８（ｍ、３Ｈ）、　２．２８８（２ｓ、３Ｈ）、　１．１７（ｄ。

６Ｈ）：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６３９　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例３０２−　（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノブロボキシ）フェノキシ）エトキシ〕エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６ −メチル−４−ｍ−二トロフエニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード−塩酸塩の製法実施例５に記載の手順で、２−　（２−（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェノキシ）エトキシ〕エチル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル− ６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５− カルボキシラー）　（６８０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｆｆｌｌ）を出発物質として用し為、２−　（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノブロボキシ）フェノキシ）エトキシ〕エチル　１．４−ジヒドロ− ３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジンづ−カルポキシラートー塩酸塩を黄色の堅し１泡状物（６８０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４４．　２９５２．　１７０７．　１６５１．　１６２６．　１５３０．　１５０８．　１３５０゜１２２９、［１７８，１０８４，８２６ａｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ−ＴＭＳ）δ　９６１（Ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　８．４７（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　８．１０（ｓ。

１８）、　８．０３（ｄ、ＩＨ）、　７．６５（ｄ、ＩＨ）、　７．４０（ｔ、ＩＨ）、　６．７９（ｂｒ　ｓ、４Ｈ）、６．５３（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　５．１７（ｓ、ＩＨ）、　４．６１（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　４．２７−４．１９（ｍ、２Ｈ）、　４．０３−３．９５（ｍ、４Ｈ）、　３．７８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、　３．６９（ｓ、３Ｈ）、　３．４５（ｂｒ　ｓ、ｌＨ）、　３．３ｔ（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　３．１７（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　２．４１（Ｓ、３Ｈ）、　１．５０（ｄ、３Ｈ）、　１．４９（ｄ、３Ｈ）　：質量分析、＠／ｅ（Ｆ口 ’）　６８２　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例３１２−　（Ｎ　−（２−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニル〕エチルーＮ−メチル〕アミノエチル１．４−ジヒドロ−３ −メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルポキシラートニ塩酸塩の製法実施例５に記載の手順で、２−　（Ｎ−（２−（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ））フェニル〕エチルーＮ−メチル〕アミノエチル１．４−ジヒドロ−３− メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（６１０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，６ｍ１）を出発物質として用い、２−　（Ｎ−（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニル〕エチルーＮ−メチル〕アミノエチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４ −ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルポキシラートニ塩酸塩を黄色の堅い泡状物（６００ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４６２．　２９５４．　１７０８．　１６５２．　１６１６．　１５３０．　１５１４．　１３５０゜１２８１、　１２２６．　１１８０．　１０８５．　８２５　ｃｍ”　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ−ＴＭＳ）δ　８．０９（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、　８．０６（ｂｒ　ｄ　ＩＨ）、　７．６７（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、７．５３（ｔ、ＩＨ）、　７．２３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、　５．１２および５．１１（２ｓ、ＩＨ）、　４．５３− ４．３９（ｍ、２Ｈ）、　４．２７−４．２１（ｍ、１）１）、　４．ｏ７−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．２５（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｔ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ　ｓ。

２Ｈ）、　２．９１（ｓ、３Ｈ）、　２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３８および１．３７（２ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６７９　（Ｍ”＋１　）　。

実施例３２３−　ｉｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　４−ｏ−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、３−　（Ｉ）−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）プロピル　４−０−クロロフェニル−！、４−ジヒドロー３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（７２０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、３−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　４−０−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（５６０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４２．２９６０．１７３２．１７０２．１６２６．１５１３．１３５５．１２Ｂ３゜＋２２３．１１７８．１１４０．１０９８．１０７５．１０３６．８３０．７５３　Ｃ［Ｉ＋−’　：’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ　７．３４（ｄｄ、ＩＨ）、　７．２８（ｄｄ、ＩＨ）、　７．２１（ｔ。

ｌＨ）、７．１２（ｔ、ＩＨ）、６．９７（ｄ、２８）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、ＩＨ）、５．５０（ｓ、ＩＨ）、４．０５−３．９０（ｍ、５Ｈ）、　３．６９（ｓ、３Ｈ）、　２．９３（ｄｄ、１１（）、　２．８９（ｑｕｉｎｔＩＨ）、２．７６（ｄｄ、ＩＨ）、２．４４−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（Ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．８１（ｍ。

２Ｈ）、１．１３（ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６２５　（Ｍ”＋１）実施例３３３−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−〇 −二トロフェニルー２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、３−（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４ −ｏ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（６６０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、３−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）プロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４− 〇−二トロフ工二ルー２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（５４０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４２．２９５９．１７３５．１７０５．１６２７．１５３０．１５１２．１３５６゜１２８１、１２４３．１１８１．１１４３．１０９７．８５８．８２９．７４６．７１２　ｃｍ−’　：ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，− ＴＭＳ）δ　７．７６（ｄ、ＩＨ）、　７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、　７．３２（ｔ。

ＩＨ）、　６．９９（６，２１（）、　６．８０（ｄ、２Ｈ）、　５．９５（ｓ、１）ｔ）、　５．７３（ｓ、ＩＨ）、　４．１１−３．９２（ｍ、５Ｈ）、　３．７０（Ｓ、３Ｍ）、　２．９９−２．９１（Ｏｌ、２Ｈ）、　２．８２−２．７８（Ｉｌｌ、ｌＨ）。

２．４２（ｓ、３Ｈ）、　２．４３−２．３８（ｍ、２Ｈ）、　１．７９（ｑｕｉｎｔ、　２８）、　１．１７（ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６３６　（Ｍ”＋　１　）実施例３４２−　ｔｐ−（２−ヒＦロキシー３−イソプロピルアミノプロボキシ）フェノキシ）エチル　４−ｏ−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｐ　−（２，３−エポキシプロポキシ）フェノキシ）エチル　４−０−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（６０７ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　４−ｏ−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（４６０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３４２．２９６４．１７０６．１５０９．１２８３．１２３１．１１８０．１０９８．１０７８．１０３７．８２４．７５４　ｃｍ”　；’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ−ＴＭＳ）６７．３３（ｄｄ、ＩＨ）、　７２０（ｄｄ、ＩＨ）、　７．１５（ｔ、ＩＨ）。

７．０（ｔ、ＩＨ）、　−６，８４（ｄ、２Ｈ）、　６．７４（ｄ、２Ｈ）、　５．９５（ｓ、ｌＨ）、　５．４９（ｓ、ＩＨ）。

４．３１（ｔ、２Ｈ）、　４．０６−３．９８（ｍ、３１（）、　３．９４（ｄｄ、２Ｈ）、　３．６５（ｓ、３Ｈ）、　２．９２（ｄｄ。

ＩＨ）、　２．８８（ｑｕｉｎｔ、、ＩＨ）、　２．７５（ｄｄ、１）１）、　２．４０（ｓ、３Ｈ）、　１．１２（ｄ、６Ｈ）　：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６２７　（Ｍ”＋　１）　。

実施例３５２−ｆｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　４−ｏ−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル −６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−　（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）エチル　４−ｏ−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（８００ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル）エチル　４−０−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（４９０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３４２．２９６３．１７０２．１６２８．１５１３．１３５３．１２８２．１２２４゜１１７９、１１４０．１０９７．１０？８．１０３６．７５３　Ｃ０Ｉ−’　；’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ−ＴＭＳ）δ　７．３０（ｄｄ、ＩＨ）、　７．２９（ｄｄ、ＩＨ）、　７．２０（ｔ、ＬＨ）。

７．１３（ｔ、ＩＨ）、　７．００（ｄ、２Ｈ）、　６．７９（ｄ、２Ｈ）、　５．９２（ｓ、ＬＨ）、　５．４８（ｓ、１）１）。

４．１８（ｔ、２Ｈ）、　４．０７−４．０６（ｍ、ＩＨ）、　３．９８−３．９３（ｍ　２Ｈ）、　３．６７（ｓ、３）（）。

２、９２（ｄｄ、ＩＨ）、　２．８９（ｑｕｉｎｔ、ＩＨ）、　２．８４−２．３７（ｍ、３Ｈ）、　２．３４（Ｓ、３）（）。

１、１３（ｄ、　６Ｈ）　：質量分析、ｖａ／ｅ　（ＦＤ）　６１０　（Ｍ”＋　１）実施例３６２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−〇− 二トロフェニルー２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−　（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェノキシ）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４ −ｏ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（７９０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４− ０−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（５５０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４１．２９６３．１７３２．１７０７．１５３０．１５０８．１３５５．１２３１゜１１８１、１１４３．１０８２．８２６　ｃｍ”　； ’Ｈ−ＮＭＲ９ＣＤＣ１３−ＴＭＳ）δ　７．６６（ｄ、ＩＨ）、　７．５２（ｄ、ｌＨ）、　７．３０−７．２６（ｍ。

ＩＨ）、　６．８２（ｄ、２Ｈ）、　６．７１（ｄ、２Ｈ）、　５．９６（ｓ、ＩＨ）、　５．７５（ｓ、ＩＨ）、　４．３４−３．３０（ｍ、ｌＨ）、　４．２８−４．２４（ｍ、ＬＨ）、　４．１２−４．０６（ｍ、ＩＨ）、　３．９７（ｔ、２Ｈ）。

３．９４（ｔ、２Ｈ）、　３．６７（ｓ、３Ｈ）、　２．９６（ｄｄ、ＩＨ）、　２．９３（ｑｕｉｎｔ、ＩＨ）、　２．７９（ｄｄ、ＩＨ）、　２．３４（ｓ、３Ｈ）、　１．１６（ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｒｎ／ｅ　（ＦＤ）　６３８　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例３７シ）フェニル）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｏ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｐ−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル）エチル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−０−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（８０８ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３＝イソプロピルアミノブロボキシ）フェニル）エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル −４−〇−二トロフェニルー２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（４９４ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３４１．２９６２．１７３２．１７０５．１５３０．１５１３．１３５６．１２８１゜１２４３、１１８１．１１４４．１０９４．７８２　ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２−ＴＭＳ）δ　７．７４（ｄ、ｌＨ）、　７．５７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、　７．３４（ｔ。

ＩＨ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、　６．７８（ｄ、２Ｈ）、　５．９３（ｓ、ＩＨ）、　５．７１（ｓ、ＩＨ）、　４．１９−４．０５（ｍ、３Ｈ）、　３．９８−３．９３（ｍ、２Ｈ）、　３．７０（ｓ、３Ｈ）、　２．９５（ｄｄ、ＩＨ）。２．９２（ｑｕｉｎｔ、ＩＨ）、　２．７８（ｄｄ、ＩＨ）、２．７３（ｔ、　２Ｈ）、２．３５（ｓ、　３Ｈ）、１．１５（ｄ、　６Ｈ）　：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６２２　（Ｍ”＋　１）　。

実施例３８４−　（２−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペリジノ　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル− ６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５− カルポキシラートニ塩酸塩の製法１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸（９５０ｍｇ）と１− 　（２−（ｐ−（５−（３−イソプロピル−２−フェニル）オキサゾリニル）メトキシ〕フェニルエチル〕ピペリジン−４−オール（８６０ｍｇ）およびＮ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（６９０ｍｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（３１０ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をｌＯ％塩化アンモニウム水と食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール　９　／　１　（ｖ／ｖ））にて分離精製すると、４−　（２−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペリジノ　１゜４−ジヒドロ− ３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードが黄色の堅い泡状物（６９０ｍｇ）として得られた。

４−　（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニルエチルコピペリジノ　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６− メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードのメタノール（３，０ｍ１）溶液に２Ｎ塩化水素メタノール（２，０ｍ１）溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。メタノールを減圧下に留去し、４−（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペリジノ　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６− メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルポキシラートニ塩酸塩を黄色の堅い泡状物（７２０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５０．２９５４．２７０３．１７０５．１６１６．１５３２．１５２６．１５２２゜１５１４、１５１０．１３５２．１３４１．１２８０．１２４４．１２２２．１２１６．１１７６、１１６０゜１０８６　ｃｍ−’　； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、−ＴＭＳ）δ　８．６６（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　８．１７（ｓ、ＩＨ）、　８．１０（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　８．０２（ｓ、ＩＨ）、　７．８２（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、　７．６６（ｔ、ＩＨ）、　７．２１（ｄ。

２Ｈ）、　６．８５（ｂｒ　ｄ、２Ｈ）、　５．７９（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　５．１９（ｓ、ｌＨ）、　５．０３（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）。

４．５１（ｂｒ　ｄ、２Ｈ）、　４．００（ｄｄｄ、２Ｈ）、　３．６９（ｓ、３Ｈ）、　３．６５−１．９５（ａｉ、１５Ｈ）。

２．５３（Ｓ、３Ｈ）、　１．４９および１．４８（２ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　７０５　（Ｍ”＋　１）　。

実施例３９２−　（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−ｔａｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６ −メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、２−（ｐ−（２，３−エポキシプロピル）フェノキシ）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラード（６００ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０，８ｍ１）を出発物質として用い、２−　（ｐ −（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ）フェノキシ）エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル− ４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（３８０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３００．３０８４．２９６４．２２３７．１７０ｇ、　１６４４．１５３０．１５０８゜１４５６、１３５０．−１３１０．１２７４．１２１２．１１１８．１０７４．１０４１．８２６．７５４　ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＴＭＳ）６８．０６５および８．６０２（２ｄ、ＩＨ）、　７．９９（２ｄｄ。

ＩＨ）、　７．６０（ｄ、ＩＨ）、　７．３１（ｔ、ｌＨ）、　６．８２（ｄ、２Ｈ）、　６．７３（２ｄ、２Ｈ）、　５．１８４（ｓ、ＩＨ）、　４．４５− ４．３０（ｍ、２Ｈ）、　４．１０−３．９４（ｍ、５Ｈ）、　３．７５３（ｓ、３Ｈ）、　２．９４（ｄｄ、ＩＨ）、　２．８０−２．７５（ｍ、ＩＨ）、　１．１９４（ｓ、９Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６０９　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例４０４−　（２−ｆｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペリジノ　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例３８に記載の手順で、２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボン酸（４８０ａ＋ｇ）、１−　（２−（１）−（５−（３−イソプロピル−２− フェニル）オキサゾリニル）メトキシ〕フェニルエチル〕ピペリジン−４−オール（５８０ｍｇ）　、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（４３０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１９０ｍｇ）を出発物質として用い、４−　（２−（Ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペリジノ　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（４２０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　２９５４．２２３６．１７０５．１５３０．１５１２．１３４９．１２１５．１０９６゜８２６、７８３．７３４　ｃｍ−１； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ−ＴＭＳ）δ　８．１１（ｔ、ＩＨ）、　８．０９−８．０６（ｍ、ＩＨ）、　７．６３（ｄ。

ＩＨ）、　７．４４（ｔ、ＩＨ）、　７．１０（ｄ、２Ｈ）、　６．８４（ｄ、２Ｈ）、　５．１９（ｓ、ＩＨ）、　４．８０−４．７４（ｍ、ＩＨ）、　４．０９−４．０４（ｍ、ＩＨ）、　３．９６（ｄ、２Ｈ）、　３．７８（ｓ、３Ｈ）、　２．９４−２．８４（ｍ、２Ｈ）、　２．７８−２．４９（ｍ、７Ｈ）、２．４３（Ｓ、３Ｈ）、　２．３３−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、ＩＨ）、　１．８０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、　１．６３−１．５５（ｍ、ＩＨ）、１．１２（ｄ。

６Ｈ）：質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６６２　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例４１ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンジル　１．４ −ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｏ−ニトロフェニル− ２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラートの製法実施例１に記載の手順で、ｐ　−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンジル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−〇−二トロフェニルー２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（５５０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンジル　１，４−ジヒドロ−３ −メトキシカルボニル−６−メチル−４−〇−二トロフェニルー２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラードを黄色の堅い泡状物（５１０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３３８．２９６３．１７３３．１７０５．１５３０．１５１４．１３５６．１２８０゜１２４３、１１７７、１０４９．８２９．７８２　ｃｒｎ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ）δ　７．７３（ｄ、ｌＨ）、　７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、　７．３３（ｔ。

ＩＨ）、　７．０９（ｄ、２Ｈ）、　６．７９（ｄ、２Ｈ）、　５．９０（ｓ、ＩＨ）、　５．７１（ｓ、ＩＨ）、　４．９８（ｄ。

ＩＨ）、　４．９７（ｄ、ＩＨ）、　４．０７−４．０３（［０，ＩＨ）、　３．９８−３．９２（ｍ、２Ｈ）、　３．６８（ｓ。

３Ｈ）、　２．９３（ｄｄ、ＩＨ）、　２．８９（ｑｕｉｎｔ、ＩＨ）、　２．７５（ｄｄ、ＩＨ）、　２．３８（Ｓ、３Ｈ）。

１、１３（ｄ、　６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６０８　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例４２３−　（２−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペリジノ　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル− ６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５− カルポキシラートニ塩酸塩の製法実施例３８に記載の手順で、１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６− メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５〜カルボン酸（６２０ｍｇ）、１−　（２−（ｐ　−（５−（３−イソプロピル−２− フェニル）オキサゾリニル）メトキシ〕フェニルエチル〕ピペリジン−３−オール（６８０ｍｇ）　、Ｎ、　Ｎ゛　−ジシクロへキシルカルボジイミド（５００ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２０ｍｇ）を出発物質として用い、３−　（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペリジノ　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル− ６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５− カルポキシラートニ塩酸塩を淡黄色の堅い泡状物（４５０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３４８．２９５１．１７０４．１５３０．１５１２．１３４９．１２７９．１２２９゜１１７９、１０９６．８２７．７５６　ｃｍ”’Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ−ＴＭＳ）δ　８．１６−８．０５（ｍ、　２Ｈ）、°７．６８−７．６３（ｍ、　ＩＨ）。

７．４６−７．４１（ｍ、ＩＨ）、　７．０９−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．７４（ｍ、２Ｈ）、　６．５３．６．４９および６．３８（３ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、５．１６（ｓ、　ＩＨ）、４．８９−４．８１（ｍ、ＩＨ）、　４．４５（ｂｒ　ｓ。

ＩＨ）、４．０６−３．９３（ｍ、２！（）、　３．７１および３．７０（２ｓ、３１（）、　３．７０−３．６３（ｍ、ＩＨ）。

３．２９（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　３．２１（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、　３．０８−３．００（ｍ、ＩＨ）、　２．７０−２．４５（ｍ。

５Ｈ）、　２．４０．２．３９４．２．３９１および２．３８（４ｓ、３Ｈ）、　２．３６−１．５０（ｍ、３）１）。

１．４０およびｔ、３９（２ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　７０５　（Ｍ”＋　１　）　一実施例４３３−　（２−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペリジノ　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例３８に記載の手順で、２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボン酸（５８０ｍｇ）、１．　（２−（ｐ−（５−（３−イソプロピル−２−フェニル）オキサゾリニル）メトキシ〕フェニルエチル〕ピペリジン−３−オール（６９０ｍｇ）　、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（５１０＋ｎｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２２０ｍｇ）を出発物質として用い、３−　（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペリジノ　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（４５０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　２９５１．２２３６．１７０６．１５３０．１５１２．１３４９．１２１７．１１１６゜１０９７、７５４　ｃｍ−’　； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ　８．１２−８．０３（ｍ、２Ｈ）、　７．６９−７．６０（ｒｎ、ＩＨ）。

７．４７−７．３９（ｍ、ＩＨ）、　７．０７−６．９８（ｍ、２Ｈ）、　６．７５（ｔ、２Ｈ）、　５．２６．５．２５゜５．１７および５．１６（４ｓ、１８）、　４．９３−４．７８（ＩＩｌ、ＩＨ）、　４．２０−３．９５（ｍ、３Ｈ）。

３．７８．３．７６６および３．７６４（３ｓ、３Ｈ）、　３．１０−２．１０（ｍ、１１Ｈ）、　２．１０．２．０５゜１．９５および１．９２（４ｓ、３Ｈ）、　１．７５−１．４５（ｍ、４Ｈ）、　１．２２−１．１２（ｍ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（Ｆｄ）　６６２　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例４４４−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）ブチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、４−ｉｐ−（２，３−エポキシプロピル）フェノキシ）ブチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラー）　（１１１０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，５ｍ１）を出発物質として用い、４−（ｐ− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）ブチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（１１００ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３２９６．３０８４．２９６２．２２３６．１７０７．１６４２．１５３０．１５０８゜１３４９、１３０９．１２１６．１０９７．１０４０．８２５．７５１　ｃｍ”　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ　８．０７８（ｓ、ＩＨ）、　８．０６（ｄ、ＩＨ）、　７．６１（ｄ、ＩＨ）。

７、４２（ｔ、　ＩＨ）、６．８４−６．７５（ｍ、４Ｈ）、　５．１６４および５．１５６（２ｓ、ＩＨ）、　４．１５−３．８９（ｍ、７Ｈ）、　３．７８０（ｓ、３Ｈ）、　２．９５−２．７３（ｍ、３Ｈ）、　２．３２３および２．３１９（２ｓ、３Ｈ）、　１．８１−１．６７（ｍ、４Ｈ）、　１．１４（ｄ、６）１）；質量分析、ｍ／ｅ　（Ｆｄ）　６２３　（Ａ１”＋　ｔ）　。

実施例４５２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルメチル　４−ｍ−フルオロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード−塩酸塩の製法実施例５に記載の手順で、２−　（ｐ−（２，３−エポキシプロピル））フェニルメチル　４−ｍ−フルオロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（３２０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，６ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルメチル　４−ｍ−フルオロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード−塩酸塩を淡黄色の堅い泡状物（２５０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５０．２９８４．１７０４．１６１３．１５８８．１５１５．１４８７．１３４７゜１２８０、１２２６．１１７７、１０７８　ｃｒｎ− ’　；ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ）δ　９．７５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　８．５２（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　７．２２−７．１５（ｍ、ＩＨ）、　７．１２（ｄ、ＩＨ）、　６．９２−６．８２（ｍ、５Ｈ）、　６．１０（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、　５．０３（ｓ、ＩＨ）、　５．０１（ｄｄ、２Ｈ）、　４．６４（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　４．１３−３．９７（ｍ、２Ｈ）、　３．６８（ｓ。

３Ｈ）、　３．５０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、　３．２０−３．１１（ｍ、ＩＨ）、　２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５２および１．５１（２ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　５８１　（Ｍ”＋１）実施例４６２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルメチル　４−０−フルオロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード−塩酸塩の製法実施例５に記載の手順で、２−　（ｐ−（２，３−エポキシプロピル））フェニルメチル　４−ｏ−フルオロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（６ｏｏＩＯｇ）およびイソプロピルアミン（１，２ｍ１）を出発物質として用い、２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルメチル　４−０−フルオロフェニル−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード−塩酸塩を淡黄色の堅い泡状物（３２０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３６６、２９８３．２９５４．１７３４．１７００．１６１５．１５１５．１４８８゜１２７９、１２５５．１１７７、１０９３．１０７４．７５９　ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１！−ＴＭＳ）６９．６０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　８．５７（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　７．２６−６．７８（ｍ、８Ｈ）、　６．１８（ｂｒ　ｓ、ｌＨ）、　５．２６（ｓ、ＩＨ）、　４．９６（ｄｄ、２Ｈ）、　４．６６（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、　４．１３−３．９７（ｍ、２Ｈ）、　３．６４（ｓ、３Ｈ）、　３．５１−３．１３（ｍ、３Ｈ）。

２．３０（ｓ、３Ｈ）、　１．５０および１．４９（２ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　５８１　（Ｍｏ−ｚ）。

実施例４７２−　（４−（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペラジン−１−イル〕エチル　１，４−ジヒドロ−３ −メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード三塩酸塩の製法実施例３８に記載の手順で、１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６− メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸（７７０ｍｇ）　、２−　（４−（２−（ｐ−（５−（３−イソプロピル −２−フェニル）オキサゾリニル）メトキシ〕フェニルエチル〕ピペラジン−１ −イル〕エタノール（９２０ｍｇ）　、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（４５０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ）を出発物質として用い、２−（４−（２−（１）−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペラジン−１−イル〕エチル　１゜４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル −２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード三塩酸塩を淡黄色の堅い泡状物（３３０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４００．２９５４．１７０８．１５２９．１５１４．１４３８．１３５１．１２８１゜１２１１、１１８１．１１５２．１０８６．７５６　ｃｍ−蔦；’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０−ＴＭＳ）６８．１４（ｔ、２Ｈ）、　７．７８（ｄ、ＩＨ）、　７．５９（ｔ、ＩＨ）。

７．３１（ｄ、２Ｈ）、　７．０４（ｄ、２Ｈ）、　５．１１（ｓ、ＩＨ）、　４．３８−４．３０（ｍ、３Ｈ）、　４．１９−４．０９（ｍ、２Ｈ）、　３．７６（ｓ、３Ｈ）、　３．５５−３．０１（ｍ、１７Ｈ）、　２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３７および１．３６（２ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（Ｆｄ）　７３４　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例４８２−　（４−（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペラジン−１−イル−エチル　２−シアノ−１，４− ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラードの製法実施例３８に記載の手順で、２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボン酸（８２０ｍｇ）　、２−　（４−（２−ＣＩ）　−（５−（３−イソプロピル−２−フェニル）オキサゾリニル）メトキシ〕フェニルエチル〕ピペラジン−１−イル〕エタノールｃｘｏｓｏｍｇ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（５４０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジンを出発物質として用い、２−　（４−（２−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルエチルコピペラジン−１−イル−エチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ −３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５ −カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（７００ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　２９６０．２８２０．２２３６．１７０７．１５３０．１５１２．１３４９．　１２９８゜１２７２、　１２４６．１２１６．１１０１．８２６　ａｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ　８．１１−８．０７（ｍ、２Ｈ）、　７．６４（ｄ、ＩＨ）、　７．４４（ｔ。

ＩＨ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、　６．８３（ｄ、２Ｈ）、　５．２１（ｓ、ＩＨ）、　４．２２−４．１２（ｍ、３Ｈ）。

３．９８（ｔ、２Ｈ）、　３．７８（ｓ、３Ｈ）、　３．０２−２．４０（ｍ、１７Ｈ）、　２．４３（ｓ、３Ｈ）、　１．１８（ｄ、６Ｈ）；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６９１　（Ｍ”＋　１）　。

実施例４９５−　（Ｉ）−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）ペンチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６ −メチル−４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例１に記載の手順で、５−（ｐ−（２，３−エポキシプロビル）フェノキシ）ペンチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラートａｔｓｏｍｇ）およびイソプロピルアミン（１，０ｍ１）を出発物質として用い、５−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノキシ）ペンチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ −ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（１０２０ｍｇ）として得た。

ｒＲ（ＫＢｒ）　３６２６．３３００．３０８８．２９５３．２８６８．２２３６．１７０６．１６４４゜１５３０、１５０７．１４７２．１４３６．１３８６．１３４９．１３０９．１２７２．１２１６．１０９７゜１０３１、８２６．７８３．７４５　ａｍ”　；’Ｈ−ＮＩｉｌＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）δ　８．０８（ｄｄ、ＩＨ）、　８．０５（ｄｄ、ＩＨ）、　７．６１（ｄｄ。

ＩＨ）、　７．４１（ｔ、ＩＨ）、　６．８５−６．７６（ｍ、４Ｈ）、　５．１６９（ｓ、ＩＨ）、　４．１３−４．０６（ｍ。

３Ｈ）、　３．９７−３．９５（１０，２Ｈ）、　３．９０−３．８５（ＩＩ＋、２Ｈ）、　３．７７５（Ｓ、３Ｈ）、　２．９９−２．７５（ｍ、３Ｈ）、　２．３７０（ｓ、３Ｈ）、　１．７５−１．６０（ｍ、４Ｈ）、　１．４６−１．３８（ｍ、２Ｈ）。

１．１９−１．１３（ｍ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（Ｆｄ）　６３７　（Ｍ”＋　１）　。

実施例５０６−　（Ｎ−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコヘキシル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６− メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード三塩酸塩の製法アセトニトリル（１００ｍｌ）中、６−ブロモヘキシル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（７００ｍｇ）とｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）アニリン（２７５０ｍｇ）との混合物を、５時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝　６　／　１　（ｖ／ｖ）　）にて分離精製すると、６−　（Ｎ　−（ｐ　− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコヘキシル〕ｌ、４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルビリジン−５−カルボキシラードが黄色オイル（５３０ｍｇ）として得られた。

６−　（Ｎ　−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコヘキシル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル− ６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５− カルボキシラードのメタノール（３，０ｍ１）溶液に２Ｎ塩化水素メタノール（２，０ｍ１）溶液を加えた。反応混合物は、室温にて１時間攪拌した。メタノールを減圧下に留去し、６−　（Ｎ−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコヘキシル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルポキシラートニ塩酸塩を黄色の堅い泡状物（２８０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３４４．２９５０．２８６３．１７０３．１６２４．１５８２．１５３０．１５１３゜１４３７、１３８７．１３４９．１２８１．１２５６．１２２４．１１７８．１０８５．８２９．７５６ｃｍ−１；宜Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、００−ＴＭＳ）　δ　８．１２−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、ＩＨ）。

７．５３（ｔ、ＩＨ）、　７．４９−７．４５（ｍ、２）１）、　７．２０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、　５．０６（ｓ、ＩＨ）。

４．３２−４．２５（ｍ、ＩＨ）、　４．１７−３．９６（ｍ、４Ｈ）、　３．６８（ｓ、３Ｈ）、　３．５３−３．１０（ｍ。

５Ｈ）、　２．４２（ｓ、３Ｈ）、　１．７１−１．５５（ｍ、４Ｈ）、　１．４７−１．１８（ｍ、１０Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６９３　（Ｍ ″″＋１）。

実施例５１６−　（Ｎ−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコヘキシル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルポキシラートニ塩酸塩の製法実施例５０に記載の手順で、６−ブロモヘキシル　２−シアノ− １，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ　−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラード（９８０ｍｇ）およびｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）アニリン（２１６０ｍｇ）を出発物質として用い、６−　（Ｎ−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコヘキシル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルポキシラートニ塩酸塩を黄色の堅い泡状物（２００ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５８．３１８０．３０７６、２９５０．２２３６．１７０４．１５２９．１５１２゜１４６２、１３８６．１３４９．１２５６．１２１８．１０９９　ａｍ−１；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ−ＴＭＳ）δ　８．１０−８．０１（ｍ、　２Ｈ）、　７．６８−７．６３（ｍ、　ＩＨ）。

７．５３（ｔ、ＩＨ）、　７．４７−７．４２（Ｉｌｌ、２Ｈ）、　７．１９− ７．１３（ｍ、２Ｈ）、　５．１７（ｓ、ＩＨ）。

４．３１−４．２４（ｍ、ＩＨ）、　４．１６−３．９３（ｍ、４Ｈ）、　３．７４（ｓ、３Ｈ）、　３．５５−３．１０（ｍ。

５Ｈ）、　２．３８（Ｓ、３Ｈ）、　１．７１−１．５３（Ｏｌ、４Ｈ）、　１．４５−１．１０（ｍ、１ＯＨ）；質量分析、ｌ！ｌ／ｅ　（Ｆｄ）　６５０　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例５２３−　（Ｎ−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコプロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６− メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルポキシラートニ塩酸塩の製法実施例５０に記載の手順で、３−ブロモプロピル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラード（１２９０ｍｇ）およびｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）アニリン（２０００ｍｇ）を出発物質として用い、３−　（Ｎ−（ｐ−（２−ヒドロキシ −３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコプロピル　１．４− ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２ −トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラートニ塩酸塩を黄色の堅い泡状物（３７０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５０．２９５３．２７４２．１７０６．１６２３．１５３０．１５１３．１４３７゜１３８６、　１３５１．　１２８２．　１２５５．１２２４．１１７８．　１０８６．８３０　ｃｍ”　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ −ＴＭＳ）δ　８．０７−７、９８（ｍ、　２Ｈ）、　７．６５−７．５８（ｍ、　ＩＨ）。

７．５１（ｔ、ＩＨ）、　７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、　７．１９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、　５．０５（ｓ、ＩＨ）。

４．３２−４．０３（ｍ、５Ｈ）、　３．６９（ｓ、３Ｈ）、　３．５３−３．０８（ｍ、５Ｈ）、　２．４５（ｓ、３Ｈ）。

２．０７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、　１．３８（ｔ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６５１　（Ｍ”＋　１　）　。

実施例５３２−（Ｎ　−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニル−Ｎ−メチルアミノコエチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボキシラートニ塩酸塩の製法実施例３８に記載の手順で、１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６− メチル−４−ｍ−二トロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５−カルボン酸（１０３０ｍｇ）、２−　（Ｎ　−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニル−Ｎ−メチルアミノコエタノール（１１１０ｍｇ）、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８３０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３７０ｍｇ）を出発物質として用い、２−　（Ｎ　−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニル−Ｎ−メチルアミン〕エチル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル −６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５ −カルボキシラートニ塩酸塩を淡黄色の堅い泡状物（３３０ｍｇ）として得た。

［Ｒ（ＫＢｒ）　３３５８．２９５８．１７０９．１６１９．１５３０．１５１４．１４６１．１４３８゜１３８６、１３５１．１２８０．１２５７．１２２４．１１８２．１０８６．１０３９．７５６　ａｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、−ＴＭＳ）δ　８．７０（ｄ、ｌＨ）、　８．１４（ｓ、ＩＨ）、　８．０９（ｄ。

ＩＨ）、　８．０１（ｓ、ｌＨ）、　７．８０−７．７０（ｍ、１）１）、　７．７６（ｄ、２Ｈ）、　７．２４（ｔ、ＩＨ）。

７．０４（ｄ、２Ｈ）、　５．１６（ｓ、ＩＨ）、　４．５４−４．４４（ｍ、２Ｈ）、　４．３０−４．２２（ｍ、ＩＨ）。

４．１８−４．０６（ｍ、２１（）、　３．８０（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、　３．７２（ｓ、３Ｈ）、　３．６２（ｔ、ＩＨ）、　３．６０−３．５２（ｍ、２Ｈ）、　３．１１（ｓ、３Ｈ）、　２．３７（ｓ、３Ｈ）、　１．４９（ｄ、６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（Ｆｄ）　６５１　（Ｍ”＋　１）　。

実施例５４４−　（Ｎ−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコブチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシラードの製法実施例５０に記載の手順で、４−ブロモブチル　２−シアノ−１゜４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェニルビリジン −５−カルボキシラー）　（１４４０ｍｇ）およびｐ−（２−ヒドロキシ−３− イソプロピルアミノプロポキシ）アニリン（３０５０ｍｇ）を出発物質として用い、４−　（Ｎ−（１）−（２−ヒドロキシー３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニルアミノコブチル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル− ６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−２−トリフルオロメチルピリジン−５− カルボキシラードを橙色の堅い泡状物（６６０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３１８６．３０７８．２９５７．２２３６．１７０５．１５３０．１５１３．１４７６゜１３８５、１３４９．１２１６．１０９７　ａｍ−１；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＴＭＳ）δ　８．１１−８．０３（ｍ、２Ｈ）、　７．６０（ｄ、ＩＨ）、　７．４１（ｔ。

ＩＨ）、　６．８１−６．７２（ｍ、２Ｈ）、　６．５５−６．４８（ｍ、２）１）、　５．１６３および５゜１５７（２ｓ。

ＩＨ）、　４．２１−３．９０（ｍ、５Ｈ）、　３．７７（ｓ、３Ｈ）、　３．１８−２．７７（ｍ、５Ｈ）、　２．２７４および２．２６２（２ｓ、　３Ｈ）、１．７４−１．４６（ｍ、　４Ｈ）、　１．１５６（ｄ、　６Ｈ）　；質量分析、ｒｎ／ｅ　（ＦＤ）　６２２　（Ｍ”＋　１）　。

実施例５５２−（Ｎ　−（ｐ　−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニル−Ｎ−メチルアミノコエチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３− メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードの製法実施例３８に記載の手順で、２−シアノ−１，４−ジヒドロ −３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５ −カルボン酸（８６０ｍｇ）　、２−　（Ｎ　−（ｐ−（２−ヒドロキシ−３− イソプロピルアミノプロポキシ））フェニル−Ｎ−メチルアミノコエタノール（９４０ｍｇ）　、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（７７０＋ｎｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３４０ａ１ｇ）を出発物質として用い、２−　（Ｎ−（（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ））フェニル−Ｎ−メチルアミノコエチル　２−シアノ−１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カルボキシラードを淡黄色の堅い泡状物（２９０ｍｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３２９４．３０７８．２９６４．２２３６．１７０５．１５１４．１４７２．１４３６゜１３４９、１３１０．１２９８．１２７１．１２１４．１１１７．１０９８．１０３６．７５３　ａｍ”　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）６８．０８−８．０３（０１，３Ｈ）、　７．５６（ｔ、ＩＨ）、　７．４１（ｄｄ。

ＩＨ）、　６．７５（ｄｄ、２Ｈ）、　６．５１（ｄｄ、２Ｈ）、　５．０９および５．０７（２ｓ、ＩＨ）、　４．４０−３．９０（ｍ、５Ｈ）、　３．７８３および３．７７８（２ｓ、３Ｈ）、　３．５１（ｄｄ、２Ｈ）、　２．９５− ２．８７（ｍ、２Ｈ）、　２．８３および２．８０（２Ｓ、３Ｈ）、　２．８１ −２．７５（Ｑｌ、ＩＨ）、　２．１９および２、１８（２ｓ、３Ｈ）、　１．１７−１．１２（ｍ、　６Ｈ）　；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６０８　（Ｍ ”＋１　）　。

実施例５６ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンジル　１，４ −ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−・２−トリフルオロメチル −４−ｍ−トリフルオロフェニルピリジン−５−カルボキシラード−塩酸塩の製法実施例５に記載の手順で、ｐ　−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンジル　１，４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチル−４−ｍ−トリフルオロフェニルピリジン−５−カルボキシラード（７３０ｍｇ）およびイソプロピルアミン（０，８ｍ１）を出発物質として用い、ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンジル　１．４−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−６−メチル−２−トリフルオロメチル−４−ｍ −トリフルオロフェニルピリジン−５−カルボキシラード−塩酸塩を淡黄色の堅い泡状物（５６０［ｌ１ｇ）として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３３５０．２９５６．１７０６．１６１６．１５１５．１４３８．１３８６．１３２９゜１２８１、　１２２０．　１１７８．　１１２５．　１０９６．　１０７４．　９８２．　８２８．　７９０．　７５４　Ｃａ１ｌ　 −皇　F ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２−ＴＭＳ）δ　７．４４−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ。

２Ｈ）、６．１９（ｂｒ　ｓ、ｌＨ）、５．０６５（ｓ、ＩＨ）、５．０１（ｄ、ＩＨ）、４．５９（ｄ、ＩＨ）、４．０８−４．０４（ｍ、ＬＨ）、３．９９ −３．９５（ｍ、ＩＨ）、３．６５０（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、　ＩＨ）。

３．３１−３．２６（ｍ、ＩＨ）、３．１７−３．１０（０１，ＩＨ）、２．３８１（Ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ。

６Ｈ）；質量分析、ｍ／ｅ　（ＦＤ）　６３１　（Ｍ”＋１）　。

実施例１６から５６で合成した化合物の構造式を以下に示す：実施例１６実施例１７実施例１８実施例１９実施例２０実施例２１実施例２２実施例２３実施例２４実施例２５実施例２６実施例２７実施例２８実施例２９実施例３０実施例３１実施例３２実施例３３実施例３４実施例３５実施例３６実施例４２実施例４３実施例４４実施例４５実施例４６実施例４７実施例４８実施例４９実施例５０実施例５１実施例５２実施例５３実施例５４実施例５５実施例５６国際調査報告　。、Ｔ１．。。つ７゜Ｉ、、、。

ＰＣＴ／ＪＰ　９２１０１０２３フロントページの続き（７２）発明者　尾野村　治茨城県つくば市千現１丁目１４番１４−１０１号（７２）発明者　濱谷　武茨城県つくば市千現１丁目１４番１４−４０３号（７２）発明者　上１）陽一部茨城県つくば市花畑２丁目１３番１２−４０８号（７２）発明者　性向　公男兵庫県神戸市東灘区住吉山手１丁目５−１１

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗはシアノまたはハロアルキル基を表し、そのアルキル基は直鎖もしくは分枝鎖で１〜６の炭素原子を有する；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってもよく、各々、直鎖もしくは分枝鎖で１〜６の炭素原子を有する飽和炭化水素基を表す；ＸとＹは同一または異なってもよく、各々、水素原子、ハロゲン原子、ハロアルキル基（但しそのアルキル基は直鎖もしくは分枝鎖で１〜６の炭素原子を含有している）、またはニトロ基を表す；Ａｒはメトキシ置換基を含有していてもよいフェニレン基を表す；Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−を表す；Ｂは直接結合、または１〜１０の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の二価のパラフィン系炭化水素残基を表す；ならびにＡ１は直接結合，オキサ基，イミノ基，置換イミノ基，アミド基，置換アミド基，オキシアルキレンオキシ基，オキサ基、イミノ基、置換イミノ基、アミド基、置換アミド基もしくは複素環基が任意に割り込んでいてもよい、それぞれ２〜６もしくは７〜１２の炭素原子を有する低級もしくは高級の直鎖もしくは分枝鎖で二価のパラフィン系炭化水素残基，または式： −Ｈｅｔ−Ｑ−（式中、Ｈｅｔは二価の複素環基およびＱは直接結合、または２〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の二価のパラフィン系炭化水素残基）の基を表す〕で表されるジヒドロピリジン化合物またはその酸付加塩。
２．各ハロゲン原子がフッ素、塩素または臭素であることを特徴とする請求項１記載のジヒドロピリジン化合物。
３．酸付加塩が塩酸塩または硫酸塩である請求項１または２に記載のジヒドロピリジン化合物。
４．酸付加塩が、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩　β−ナフトエ酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である請求項１または２に記載のジヒドロピリジン化合物。
５．下記式：ＲＮＨ２（式中、Ｒは請求項１で定義した意味に同じ）で表されるアミン、および下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ａ１、Ａｒ、ＸおよびＹは請求項１で定義した意味に同じ：およびＬは適切な脱離基（反応性官能基）を意味する〕でそれぞれ表されるエポキシド誘導体またはアルコール誘導体を反応させることからなることを特徴とする、請求項１に記載のジヒドロピリジン化合物を製造する方法。
６．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは請求項１で定義した意味に同じ；Ｚは適切な脱離基（反応性官能基）を意味する〕で表されるジヒドロピリジン誘導体、および下記式：Ｈ−Ａ−Ｂ−Ａ１−ＡｒＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＲ（式中、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ａ１およびＡｒは請求項１で定義した意味に同じ）で表される化合物を反応させることからなることを特徴とする、請求項１に記載のジヒドロピリジン化合物を製造する方法。
７．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは請求項１で定義した意味に同じ；Ｚは適切な脱離基（反応性官能基）を意味する〕で表されるジヒドロピリジン誘導体、および下記式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ａ１およびＡｒは請求項１で定義した意味に同じ；およびＰｈはフェニル基を表す）で表される化合物を反応させ、次いでＮ，Ｏ−ベンジリデンアセタールを除去することからなることを特徴とする、請求項１のジヒドロピリジン化合物を製造する方法。
８．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは請求項１で定義した意味に同じ；およびＥは適切な脱離基（反応性官能基）を意味する〕で表されるジヒドロピリジン誘導体、および下記式：Ｈ２ＮＡｒＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＲ（式中、ＲとＡｒは請求項１で定義した意味に同じ）で表される化合物を反応させることからなることを特徴とする、請求項１に記載のジヒドロピリジン化合物を製造する方法。
９．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ａ、Ｂ、Ａ１、Ａｒ、ＸおよびＹは請求項１で定義した意味に同じ）で表されるアミノケトンを還元することからなることを特徴とする、請求項１に記載のジヒドロピリジン誘導体を製造する方法。