JPH064640B2 - ７−アミノ−３−（ｎ−含有複素環置換メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ−トまたはその塩類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−アミノ−３−（Ｎ−含有複素環置換メチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートまたはその
塩類の製造法に関するものである。

「発明が解決しようとする問題点」 セファロスポリン骨格の３位にＮ−含有複素環置換メチ
ル基を有するセファロスポリン系化合物には、例えば、
セファロリジン、セフタチジム等の有用な化合物が数多
く存在するが、その合成上の重要中間体である７−アミ
ノ−３−（Ｎ−含有複素環置換メチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートを効率良く製造する方法は従来
知られていなかった。

この化合物を製造するためには、セファロスポリン骨格
の３位をＮ−含有複素環化合物で置換する工程が必要で
あるが、７−アミノセファロスポラン酸を直接Ｎ−含有
複素環化合物による置換反応に付すと、７−アミノセフ
ァロスポラン酸自体も生成する７−アミノ−３−（Ｎ−
含有複素環置換メチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレートも共に熱に対して不安定なために反応条件下で
分解し、目的物は極めて低い収率においてしか得ること
ができない。

このため従来、７位アミノ基を保護した上で３位をＮ−
含有複素環化合物による置換反応に付すことが試みられ
て来たが、収率が良好で、その上容易に反応生成物を単
離し得るような方法は知られていなかった。

「問題点を解決するための手段」 発明者らは、７位アミノ基をベンゾイル基で保護するこ
とにより、以上の問題点を解決できることを知り、種々
の検討の結果、本発明を完成した。

本発明の概要は、次の通り示すことができる。

（式中、Ｘは酸残基および はＮ−含有複素環をそれぞれ意味する） 本発明においては、７位アミノ基をベンゾイル基で保護
することにより３位の酸残基のＮ−含有複素環化合物に
よる置換反応がきわめて良好な収率で行われ、かつ、、
応生成物(V)が簡便な方法によって純品として得られる
点に特徴がある。

また本発明においては、７位アミノ基のベンゾイル化反
応による生成物(III)を単離精製することなく、そのま
ま次の３位の酸残基のＮ−含有複素環化合物による置換
反応に付すことができる。このように２つの工程を連続
化して行い得るということは、本発明が工業的製法とし
ても優れたものであることを示すものである。

さらに、７位アミノ基のベンゾイル保護基はきわめて緩
和な条件下に除去し得るので、本発明においては最終目
的物である７−アミノ−３−（Ｎ−含有複素環置換メチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを高収率で
得ることができる。

以上のように本発明は従来問題とされていた諸点を解決
したものである。

目的化合物(VI)における の好適な例としては、１−ピリジニオ基、6,7−ジヒド
ロ−５Ｈ−１−（１−ピリンジニオ）基等が挙げられ
る。

目的化合物(VI)の好適な塩としては、アルカリ金属塩
（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ
土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）
のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩など）、有機塩酸（例、酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩
など）、無機酸塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、チオシアン酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、
アミノ酸との塩（例、アルギニン塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩など）その他が挙げられる。

次に本発明の目的化合物(VI)の製造法について詳述す
る。

工程 この反応は化合物(I)もしくはそのアミノ基における反
応性誘導体またはそれらの塩類に、安息香酸(II)もしく
はそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれら
の塩類を作用させることにより行われる。

化合物(I)の好適な塩類としては、目的化合物(VI)にお
いて例示したものと同様の塩類を挙げることができる。

化合物(I)のアミノ基における反応性誘導体としては、
アミド化反応に使用される汎用の反応性誘導体、例えば
化合物(I)とカルボニル化合物との反応によって形成さ
れるシッフ塩基型のイミノ又はその互変異性体であるエ
ナミン型異性体；化合物(I)にシリル化合物、例えばビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリ
ルアセトアミド等を反応させて得られるシリル誘導体；
化合物(I)と三塩化燐又はホスゲンとの反応によって得
られる誘導体等を挙げることができる。

安息香酸(II)のカルボキシ基における反応性誘導体とし
ては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステ
ル等が例示される。これらの好適例を挙げると、ベンゾ
イルハライド（例えばベンゾイルクロリド）；ベンゾイ
ルアジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル
燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン燐酸
等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、ア
ルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、吉
草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、酢酸、トリクロロ
酢酸等）或は芳香族カルボン酸（例えばｐ−フタル酸
等）のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミ
ダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール或はテト
ラゾール等との活性アミド；或いは活性エステル（例え
ばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルイミノメチル〔（CH₃)₂−Ｎ^＋＝CH−〕エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフ
ェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエ
ステル、又はＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドもしく
は１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ールとのエステル等）を例示することができる。

またＸにおける酸残基としては例えばハロゲン（塩素、
臭素、ヨウ素、フッ素）、アシルオキシ基（例えば、ア
セチルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基等）等が挙げられる。

反応は、有機塩基或は無機塩基、例えば水酸化アルカリ
金属（例えば水酸化ナトリウム）、炭酸水素アルカリ金
属（例えば炭酸水素ナトリウム）、炭酸アルカリ金属
（例えば炭酸ナトリウム）、酢酸アルカリ金属（例えば
酢酸ナトリウム）、トリ（低級）アルキルアミン（例え
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン）、ピリジン、
Ｎ−（低級）アルキルモルホリン（例えばＮ−メチルモ
ルホリン）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン（例えばＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン）、Ｎ，Ｎ
−ジ（低級）アルキルアニリン（例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン）等の存在下に行われることが多い。

反応は、水、アルコール（例えばメタノール、エタノー
ル）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
他、この反応に悪影響を及ぼさないいかなる溶媒中でも
行うことができ、上記の塩基が液体である場合には溶媒
を兼ねて使用することもできる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下
で行われる。

工程 この反応は化合物(III)またはその塩類とＮ−含有複素
環化合物(IV)またはその塩類とを反応させることにより
行われる。

Ｎ−含有複素環化合物の好適な例としては、ピリジン、
6,7−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン等が挙げられ
る。

化合物(III)の好適な塩類としては、目的化合物(VI)に
おいて例示された塩基との塩が挙げられ、またＮ−含有
複素環化合物(IV)の好適な塩類としては、目的化合物(V
I)において例示された酸付加塩が挙げられる。

この反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハ
ロゲン化アルカリ金属の存在下に行われることが多い。

この反応は、水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニト
リル、クロロホルム、ニトロベンゼン、塩化メチレン、
塩化エチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコ
ール（例えばメタノール、エタノール）、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、或は反応に
悪影響を及ぼさない任意のその他の有機溶媒などの溶媒
中で実施できる。強い極性を有する溶媒が好ましい。

これらのうち、親水性溶媒は水との混合物の状態でも使
用できる。反応は中性付近のpHの媒質中で行うのが好ま
しい。

反応温度は特に限定されないが、通常加温下または加熱
下に行われる。

この反応の生成物は塩析その他の簡便な方法により純品
として得られるが、特に使用するＮ−含有複素環化合物
がピリジンである場合には、生成物は塩析によって結晶
として容易に単離される。、なお、以上の２工程におい
ては、工程）で得られた化合物(III)またはその塩類は
単離精製することなくそのまま次の工程に使用しても
良い。

工程 目的化合物(VI)またはその塩類は、化合物(V)またはそ
の塩類をベンゾイル基の脱離反応に付すことにより製造
される。

化合物(V)の好適な塩類としては、目的化合物(VI)にお
いて例示したものと同様の塩類が挙げられる。

この脱離反応は化合物(V)にイミノハロゲン化剤、続い
てイミノエーテル化剤を作用させ、必要であれば、生じ
た化合物を加水分解に付すことにより行われる。

適当なイミノハロゲン化剤としては、リンハライド（例
えば、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リ
ン、等）、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、
等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応は通
常冷却下もしくは室温で行なわれる。

この反応は好ましくは、この反応を行なう前に化合物
(V)の４位の遊離カルボキシ基をシリル化剤〔例えば、
トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルアセトア
ミド、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、等〕で
保護して行なわれる。

この様にして得られた反応生成物と反応させる適当なイ
ミノエーテル化剤としては、アルコール、金属アルコキ
シド、等が挙げられる。適当なアルコールにはアルカノ
ール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、
1,3−ブタンジオール、等）が含まれ、それはアルコキ
シ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、等）で置換されていてもよい。適
当な金属アルコキシドとしては、アルカリ金属アルコキ
シド（例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムアル
コキシド、等）、アルカリ土類金属アルコキシド（例え
ば、カルシウムアルコキシド、バリウムアルコキシド、
等）、等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、反
応は通常冷却下または室温で行なわれる。

得られた生成物は、必要であれば、加水分解に付す。加
水分解は上記反応混合物を水中に入れることにより容易
に行なうことが出来るが、あらかじめ親水性溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、等）、塩基（例えば、ア
ルカリ金属炭酸水素塩、トリアルキルアミン、等）ある
いは酸（例えば、希塩酸、酢酸、等）を水に加えておい
てもよい。

この反応は好ましくは冷却下あるいは室温といった温和
な条件下で行なわれる。

「実施例」 以下この発明を実施例により説明する。

実施例１ ７−アミノセファロスポラン酸（２０．０）を水（３
０ｍ）およびメタノール（１２０ｍ）に懸濁下−１
５℃まで冷却し、約１０分かけて−１０℃以下でトリエ
チルアミン（１７．８）を滴下する。次いで−１０℃
〜１５℃で約１時間かけてベンゾイルクロリド（１３．
４）を滴下する。約３０分同温で攪拌後０℃まで昇温
し、３Ｎ塩酸でpH6.5とする。減圧下メタノールを留去
し、残渣に水（１４０ｍ）、酢酸エチル（３００ｍ
）を加える。６Ｎ塩酸にてpHを1.5とし酢酸エチルに
て抽出し、分液する。さらに水層に酢酸エチル（１００
ｍ）を加え、抽出分液する。酢酸エチル抽出液を合わ
せ、飽和食塩水１００ｍで洗浄する。分液後、酢酸エ
チル（１００ｍ）を有機層に加える。無水酢酸ナトリ
ウム（５７．３）をメタノール（７０ｍ）に溶解さ
せ、先の酢酸エチル溶液中に約３０分かけて滴下する。
滴下終了後１時間攪拌し取する。真空乾燥後の淡黄色
の７−ベンゾイルアミノ−３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩（２３．５
）を得る。（収率７９．１％） IR（ヌジョール）：1755,1725,1640,1620cm^-1 ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ）：2.15(3H,s),3.54(2H,d,J＝7.2H
z),4.86(2H,d,J＝3.4Hz),5.22(1H,d,J＝5Hz),5.86(1H,
d,J＝5Hz),7.75(5H,m) 実施例２ ビリジン（１１．９ｇ）、水（１５ｍ）およびアセト
ニトリル（４５ｍ）混合溶液中にヨウ化ナトリウム
（５６．４ｇ）を加え、反応液の温度を６０〜６５℃ま
で昇温する。次いで７−ベンゾイルアミノ−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩（３０．０ｇ）を加え、３時間６５℃で反応する。
反応終了後、水（１３５０ｍ）中に反応液を加える。
次いで食塩（４０５ｇ）を加えて食塩を溶解させる。溶
解後、室温（２０〜２５℃）にて6N−ＨＣｌ（４５ｍ
）を加え１時間攪拌する。析出した結晶を取後１NH
Cl（９０ｍ）で洗浄する。さらにウエット結晶を１Ｎ
ＨＣｌ（４０ｍ）で懸濁洗いを３０分間行い、取す
る。５℃に冷却した水（３０ｍ）で洗浄後３５℃で真
空乾燥を行い、黄白色結晶として、７−ベンゾイルアミ
ノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート・１−塩酸塩（２７．８）を得
る。（収率８４．９％） IR（ヌジョール）：1780,1670cm^-1 ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ_６δ）：３．６６
（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．７７（２Ｈ，ｓ），５９．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５
および8Hz),7.55(3H,m),7.97(2H,m),8.37(2H,d,J＝6H
z),8.71(1H,d,J＝6Hz),9.28(2H,d,J＝6Hz),9.54(1H,d,J
＝8Hz) 実施例３ ７−アミノセファロスポラン酸（１０．０ｇ）を水（１
５ｍ）、メタノール（６０ｍ）に懸濁下−１０℃ま
で冷却する。次いでトリエチルアミン（８．９ｇ）を約
１０分間かけて、−１０℃以下で滴下し溶解させる。次
いでベンゾイルクロリド（６．７）を−１０℃〜−１
５℃で約１時間かけてゆっくり滴下する。滴下終了後３
０分間攪拌する。０℃まで昇温後、３Ｎ塩酸にてpHを
６．５に調整した後、減圧濃縮する。７−ベンゾイルア
ミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸を含有するこの残渣にピリジン（8.17ｇ）、アセ
ニトリル（１５ｍ）、ヨウ化ナトリウム（４１．３
ｇ）を加え、６５℃で３時間加熱攪拌する。反応液を水
（１０００ｍ）中に加え、次いで食塩（３００ｇ）、
６Ｎ−塩酸（５０ｍ）を加えて結晶化する。１時間室
温で攪拌後取し、減圧乾燥する。淡黄赤色の７−ベン
ゾイルアミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・１塩酸塩（１０．３２
ｇ）を得る。（２工程での収率６８．５％） ＩＲ、NMRおよび元素分析値とも実施例２の各値と一致
した。

実施例４ ７−ベンゾイルアミノ−３−（１−ピリジニオメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート・１塩酸塩
（６．８４ｇ）を塩化メチレン（１００ｍ）に懸濁下
Ｎ，Ｎ′−ジメチルアニリン（３６．８ｇ）を加える。
次いでトリメチルシリルクロリド（２７．４ｇ）を２８
℃以下で滴下しシリル化反応を行なう。２０〜２５℃で
２時間攪拌後−３０℃まで冷却する。この反応液に五塩
化リン（１０．４ｇ）を加え、−２５〜−３０℃で１時
間攪拌する。あらかじめ1,3−プロパンジオール（１
９．３ｇ）、イソ・ブタノール（１８．８ｇ）、塩化メ
チレン（５０ｍ）の混合溶液を−３０℃まで冷却した
溶液中に、上記反応液を加える。室温（２０〜２５℃）
までゆっくり昇温し一夜攪拌する。結晶を取し、塩化
メチレン（５０ｍ）で洗浄する。次いで結晶を５℃に
冷却した１Ｎ−塩酸（４０ｍ）に溶解し、５℃以下で
イソプロパノール（４５ｍ）を３０分間かけて滴下す
る。同温（５℃）で３０分間攪拌後、イソプロパノール
（１５５ｍ）を３０分かけて滴下する。５℃以下で３
時間攪拌後、結晶を過し真空乾燥後、淡黄白色の７−
アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート（４．７８ｇ）を得る。（収率
６７．９％） IR（ヌジョール）：1800,1700,1630cm^-1 ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，δ）：3.64(2H,d,J＝8.6Hz),5.34(2H,
dd,J＝8.4および4Hz),5.67(1H,s),57.6(1H,s),8.66(5H,
m) 実施例５ 実施例２と同様の方法に従って、７−ベンゾイルアミノ
−３−〔｛６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−（１−ピリン
ジニオ）｝メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートの１塩酸塩を得る。

NMR(DMSO-d₆，δ）：2.33(2H,m,),3.17(4H,m),3.52(2H,
ブロ-ド s),5.27(1H,d,J＝5Hz),5.57(2H,ブロ-ド s),5.92(1H,
dd,J＝5Hzおよび8Hz),7.55(5H,m),7.93(1H,dd,J＝6Hzお
よび8Hz),8.45(1H,d,J＝8Hz),8.82(1H,d,J＝6Hz),9.47
(1H,d,J＝8Hz) 実施例６ 実施例４と同様の方法に従って、７−アミノ−３−
〔｛６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−（１−ピリンジニ
オ）｝メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
の２塩酸塩を得る。

IR（ヌジョール）：3300,1780,1700,1620cm^-1 ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ−ＤＣｌ，δ）：2.33(2H,t,J＝8Hz),3.
32(4H,m),3.60(2H,ブロ-ド s),5.28(1H,d,J＝5Hz),5.47(1
H,d,J＝5Hz),5.27および5.62(2H,ABq,J＝14Hz),7.83(1
H,dd,J＝6Hzおよび8Hz),8.37(1H,d,J＝8Hz),8.55(1H,d,
J＝6Hz) 前記実施例を化学反応式による一覧表で示すと下記の通
りである。

実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： （式中、Ｘは酸残基を意味する） で示される化合物またはその塩類に、 式： で示されるＮ−含有複素環化合物またはその塩類を作用
   させて、 一般式： （式中、 はＮ−含有複素環を意味する） で示される化合物またはその塩類を得、次いで得られた
   化合物またはその塩類を、ベンゾイル基の脱離反応に付
   して、 一般式： （式中、 は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
   る７−アミノ−３−（Ｎ−含有複素環置換メチル）−３
   −セフェム−４−カルボキシレートまたはその塩類の製
   造法。