JPH0639451B2 - ０―アシル化ｄｌ―スレオ―３―イソプロピルリンゴ酸モノアルキル及びその製法 - Google Patents
０―アシル化ｄｌ―スレオ―３―イソプロピルリンゴ酸モノアルキル及びその製法Info
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- JPH0639451B2 JPH0639451B2 JP60258367A JP25836785A JPH0639451B2 JP H0639451 B2 JPH0639451 B2 JP H0639451B2 JP 60258367 A JP60258367 A JP 60258367A JP 25836785 A JP25836785 A JP 25836785A JP H0639451 B2 JPH0639451 B2 JP H0639451B2
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＤＬ−スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸を製造
する際の合成中間体として有用な、Ｏ−アシル化ＤＬ−
スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸モノアルキル及びその
製造法に関する。
する際の合成中間体として有用な、Ｏ−アシル化ＤＬ−
スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸モノアルキル及びその
製造法に関する。
ロイシン生合成系の第三段階を触媒する酵素である３−
イソプロピルマレート＝デヒドロゲナーゼは、微生物界
に広く分布、Ｄ−スレオ−３−イソプロピルリンゴ酸は
この酵素の基質である。
イソプロピルマレート＝デヒドロゲナーゼは、微生物界
に広く分布、Ｄ−スレオ−３−イソプロピルリンゴ酸は
この酵素の基質である。
３−イソプロピルリンゴ酸は分子中に２個の不斉炭素原
子をもち、四個の立体異性体、即ちＤ−スレオ体、Ｌ−
スレオ体、Ｄ−エリスロ体、Ｌ−エリスロ体があるが、
基質はＤ−スレオ体であって、従来これを収得する方法
は、幾つか試みられて来た。
子をもち、四個の立体異性体、即ちＤ−スレオ体、Ｌ−
スレオ体、Ｄ−エリスロ体、Ｌ−エリスロ体があるが、
基質はＤ−スレオ体であって、従来これを収得する方法
は、幾つか試みられて来た。
生合成法は、例えばメソツズ＝イン＝エンザイモロジイ
（Methods in Enzymology）17A巻７９１〜７９３頁（ア
カデミック・プレス刊1970年）に示されているが、例え
ば２０の培養タンクで粗製物を得、これをカラムを使
って分離精製し、不要な異性体１５〜３０ｇを収得する
と共に、目的物を３〜６ｇ得ているという状態であり、
収量は十分でない。尚、目的物はＤ−エリスロ体とＤ−
スレオ体の混合物である。
（Methods in Enzymology）17A巻７９１〜７９３頁（ア
カデミック・プレス刊1970年）に示されているが、例え
ば２０の培養タンクで粗製物を得、これをカラムを使
って分離精製し、不要な異性体１５〜３０ｇを収得する
と共に、目的物を３〜６ｇ得ているという状態であり、
収量は十分でない。尚、目的物はＤ−エリスロ体とＤ−
スレオ体の混合物である。
合成化学による方法は、例えば雑誌バイオケミストリィ
（Biochemistry）１巻６号1157〜1161頁（1962年）に示
されているが、例えば２−ブロムイソ吉草酸エチルから
出発して、取扱い好ましくない試薬などを用いる数工程
を経て、収率約５％で目的物を得ているようになってい
る。しかし、副生する２−イソプロピル置換体との分離
が困難であることが述べられており、且つ目的物として
得られたものは、前記の四つの立体異性体の混合物であ
る。
（Biochemistry）１巻６号1157〜1161頁（1962年）に示
されているが、例えば２−ブロムイソ吉草酸エチルから
出発して、取扱い好ましくない試薬などを用いる数工程
を経て、収率約５％で目的物を得ているようになってい
る。しかし、副生する２−イソプロピル置換体との分離
が困難であることが述べられており、且つ目的物として
得られたものは、前記の四つの立体異性体の混合物であ
る。
このように、従来の製法は効率が悪く、得られたとされ
る目的物も、必要なＤ−スレオを豊富に含有するもので
なく、例えばＤ−エリスロとの等量混合物であったり、
他の三種の立体異性体を含んで、その1/4がＤ−スレオ
であるに過ぎなかったりするものであった。
る目的物も、必要なＤ−スレオを豊富に含有するもので
なく、例えばＤ−エリスロとの等量混合物であったり、
他の三種の立体異性体を含んで、その1/4がＤ−スレオ
であるに過ぎなかったりするものであった。
勿論製造の効率が良好で、工業的に実用するに足る方法
であるべきであると共に、よしんば必要としない立体異
性体の他方のものが同時に生成しても、必要とするＤ−
スレオ体、即ちDL-スレオ−イソプロピルリンゴ酸がよ
り多く含有する成績体を得ることは、極めて要望される
ところであった。
であるべきであると共に、よしんば必要としない立体異
性体の他方のものが同時に生成しても、必要とするＤ−
スレオ体、即ちDL-スレオ−イソプロピルリンゴ酸がよ
り多く含有する成績体を得ることは、極めて要望される
ところであった。
本発明者は、この要望に対応して種々研究した結果、新
規にして有用な合成経路を踏む方法を発明し、これを完
成した。
規にして有用な合成経路を踏む方法を発明し、これを完
成した。
近時遺伝子工学分野に於いて、遺伝子クローニング技術
が進歩し、極めて一般的な手法になるに至った。バクテ
リアのロイシン生合成系に関与する酵素は三つあり、夫
々の遺伝子は、関与の順に記せば、ロイＡ、ロイＣ、及
びロイＢである。この内３−イソプロピルマレート＝デ
ヒドロゲナーゼ（酵素番号1.1.1.85）を作る遺伝子が、
ロイＢである。ロイＢ及びそれと相同な遺伝子は、バク
テリヤ、かび等の微生物及び植物に広く存在し、取扱い
易く、容易にクローニングできる遺伝子である。クロー
ニングの宿主として利用される大腸菌などでは、ロイシ
ン、トリプトファンなどの欠損株がよく使われ、就中ロ
イＢの欠損株は安定で取扱い易く、種類も多くてよく利
用されている。それ故に、ロイＢは、遺伝子工学でクロ
ーニングを試みようとするときのトレーニングには、殊
に不可欠の材料である。また高度耐熱菌など特殊な菌の
遺伝子のクローニングを行う場合にも、最初にクローニ
ングされる遺伝子が、ロイＢであることが多い。
が進歩し、極めて一般的な手法になるに至った。バクテ
リアのロイシン生合成系に関与する酵素は三つあり、夫
々の遺伝子は、関与の順に記せば、ロイＡ、ロイＣ、及
びロイＢである。この内３−イソプロピルマレート＝デ
ヒドロゲナーゼ（酵素番号1.1.1.85）を作る遺伝子が、
ロイＢである。ロイＢ及びそれと相同な遺伝子は、バク
テリヤ、かび等の微生物及び植物に広く存在し、取扱い
易く、容易にクローニングできる遺伝子である。クロー
ニングの宿主として利用される大腸菌などでは、ロイシ
ン、トリプトファンなどの欠損株がよく使われ、就中ロ
イＢの欠損株は安定で取扱い易く、種類も多くてよく利
用されている。それ故に、ロイＢは、遺伝子工学でクロ
ーニングを試みようとするときのトレーニングには、殊
に不可欠の材料である。また高度耐熱菌など特殊な菌の
遺伝子のクローニングを行う場合にも、最初にクローニ
ングされる遺伝子が、ロイＢであることが多い。
このロイシン生合成系の第三段階を触媒する酵素である
３−イソプロピルマレート＝デヒドロゲナーゼの基質で
あるＤ−スレオ−３−イソプロピルリンゴ酸は、この酵
素の遺伝子ロイＢの種差の解明とか同定に必須のもので
あるが、前記の通り好ましい製法がなく、従って市販品
もなく、遺伝子工学のより円滑な展開の支障となってい
るのが実状である。この分野に於ける遺伝子工学の発展
は、遺伝子組換え技術の利用によって、従前生産性の良
くない醗酵法によっていたものを改良し、バイオリアク
ターによる、必須アミノ酸であるロイシンの、大量生合
成という段階を期待させるものである。
３−イソプロピルマレート＝デヒドロゲナーゼの基質で
あるＤ−スレオ−３−イソプロピルリンゴ酸は、この酵
素の遺伝子ロイＢの種差の解明とか同定に必須のもので
あるが、前記の通り好ましい製法がなく、従って市販品
もなく、遺伝子工学のより円滑な展開の支障となってい
るのが実状である。この分野に於ける遺伝子工学の発展
は、遺伝子組換え技術の利用によって、従前生産性の良
くない醗酵法によっていたものを改良し、バイオリアク
ターによる、必須アミノ酸であるロイシンの、大量生合
成という段階を期待させるものである。
本発明は、一般式［Ｄ］ （式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ4はアルキル基又はア
リール基を示す。）で表わされる、Ｏ−アシル化ＤＬ−
スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸モノアルキルの発明で
ある。
リール基を示す。）で表わされる、Ｏ−アシル化ＤＬ−
スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸モノアルキルの発明で
ある。
また本発明は、イソ吉草酸アルキルを、リチウム＝ジイ
ソプロピルアミド、3,4-ジ低級アルキルオキシベンズア
ルデヒド、及びヘキサメチルホスホラス＝トリアミドと
反応させて、ＤＬ−スレオ-2-(3,4-ジ低級アルキルオキ
シ−α−ヒドロキシベンジル）イソ吉草酸アルキルを
得、次でそのヒドロキシ基をアシル基で保護した後、三
塩化ルテニウム又は二酸化ルテニウムを触媒としてこれ
ら触媒を酸化しうる酸化剤を用いて反応させる、一般式
［Ｄ］ （式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ4はアルキル基又はア
リール基を示す。）で表わされる、Ｏ−アシル化ＤＬ−
スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸モノアルキルの製法の
発明である。
ソプロピルアミド、3,4-ジ低級アルキルオキシベンズア
ルデヒド、及びヘキサメチルホスホラス＝トリアミドと
反応させて、ＤＬ−スレオ-2-(3,4-ジ低級アルキルオキ
シ−α−ヒドロキシベンジル）イソ吉草酸アルキルを
得、次でそのヒドロキシ基をアシル基で保護した後、三
塩化ルテニウム又は二酸化ルテニウムを触媒としてこれ
ら触媒を酸化しうる酸化剤を用いて反応させる、一般式
［Ｄ］ （式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ4はアルキル基又はア
リール基を示す。）で表わされる、Ｏ−アシル化ＤＬ−
スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸モノアルキルの製法の
発明である。
即ち、本発明者は、合成化学的に効率良く、且つ工業的
に実施容易なＤＬ−スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸の
製法を求めて鋭意研究を重ねた結果、上記本発明の新規
化合物及びその製法を見出し、これを経由するＤＬ−ス
レオ-3-イソプロピルリンゴ酸の新規な製造法を得、本
発明を完成した。最終目的化合物はＤ−スレオ−３−イ
ソプロピルリンゴ酸であるが、生体内所産ではないの
で、そのＬ体が共存する。Ｄ体とＬ体とは、研究的には
分離可能であるが、工業的にはＬ体の共存が実用に当っ
て全く障碍にならないので、経済的な負担を敢て負うこ
とないように、本発明はDL-スレオ−３−イソプロピル
リンゴ酸の製法を目的とする。
に実施容易なＤＬ−スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸の
製法を求めて鋭意研究を重ねた結果、上記本発明の新規
化合物及びその製法を見出し、これを経由するＤＬ−ス
レオ-3-イソプロピルリンゴ酸の新規な製造法を得、本
発明を完成した。最終目的化合物はＤ−スレオ−３−イ
ソプロピルリンゴ酸であるが、生体内所産ではないの
で、そのＬ体が共存する。Ｄ体とＬ体とは、研究的には
分離可能であるが、工業的にはＬ体の共存が実用に当っ
て全く障碍にならないので、経済的な負担を敢て負うこ
とないように、本発明はDL-スレオ−３−イソプロピル
リンゴ酸の製法を目的とする。
本発明に関与する化合物は、キラルな部分を２個以上も
って、その異性体はジアステレオマーと呼ばれるもので
あるから、これを完璧に紙面に式示することはできない
が、慣例に従って本発明の化合物及び製法を用いたＤＬ
−スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸の製法を式示すれ
ば、以下の如くである。
って、その異性体はジアステレオマーと呼ばれるもので
あるから、これを完璧に紙面に式示することはできない
が、慣例に従って本発明の化合物及び製法を用いたＤＬ
−スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸の製法を式示すれ
ば、以下の如くである。
ここに化合物〔Ｂ〕、〔Ｃ〕、及び〔Ｄ〕は、文献未載
の新規な化合物である。本発明の方法は、まず化合物
〔Ａ〕を、リチウム＝ジイソプロピルアミド（LDAと称
す）の存在下に、3,4−ジ低級アルキルオキシベンズア
ルデヒド及び、ヘキサメチルホスホラス＝トリアミド
（HMPAと称す）と反応させて、化合物〔Ｂ〕を得、次い
でこの化合物〔Ｂ〕のヒドロキシ基をアシル基で保護し
て化合物〔Ｃ〕とした後、三塩化ルテニウム又は二酸化
ルテニウムを触媒として、これら触媒を酸化し得る酸化
剤例えば、過沃素酸アルカリを反応させて、化合物
〔Ｄ〕を得る。この間、副生する少量のエリスロ体を分
離除去するとか、化合物〔Ｄ〕に水酸化アルカリを反応
させてエステルを加水分解するとか、或は各化合物を精
製するとかのことは、通常のことである。そうして、化
合物〔Ｄ〕を加水分解すれば、最終目的化合物〔Ｅ〕が
収得されるのである。
の新規な化合物である。本発明の方法は、まず化合物
〔Ａ〕を、リチウム＝ジイソプロピルアミド（LDAと称
す）の存在下に、3,4−ジ低級アルキルオキシベンズア
ルデヒド及び、ヘキサメチルホスホラス＝トリアミド
（HMPAと称す）と反応させて、化合物〔Ｂ〕を得、次い
でこの化合物〔Ｂ〕のヒドロキシ基をアシル基で保護し
て化合物〔Ｃ〕とした後、三塩化ルテニウム又は二酸化
ルテニウムを触媒として、これら触媒を酸化し得る酸化
剤例えば、過沃素酸アルカリを反応させて、化合物
〔Ｄ〕を得る。この間、副生する少量のエリスロ体を分
離除去するとか、化合物〔Ｄ〕に水酸化アルカリを反応
させてエステルを加水分解するとか、或は各化合物を精
製するとかのことは、通常のことである。そうして、化
合物〔Ｄ〕を加水分解すれば、最終目的化合物〔Ｅ〕が
収得されるのである。
更に本発明製法を詳記する。LDAの調製は常法で行われ
る。アルゴン等不活性ガス雰囲気中、テトラヒドロフラ
ン（THFと称す）等エーテル型溶媒中のジイソプロピル
アミンに、市販のブチルリチウムのヘキサン溶液を加え
冷時に反応を行なった後、これにＨＭＰＡを加える。次
いで、−５０℃程度に保ちながら、化合物〔Ａ〕のエー
テル型溶媒溶液をゆっくり滴下する。撹拌反応の後3,4
−ジ低級アルキルオキシベンズアルデヒドのエーテル型
溶媒溶液を加える。薄層クロマトグラフィで監視して反
応完了したら、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｎ
−ヘキサン、エーテル等の溶媒で抽出、抽出液を水洗し
乾燥し、要すればシリカゲルのショートカラムを通して
HMPAを除去した後溶媒を溜去し、スレオ体及びエリスロ
体の混合成績体を得る。収率は８０％以上である。この
混合成績体に於いて、スレオ体とエリスロ体の比率は
４：１と、スレオ体が圧倒的に多く、これが本発明方
法、HMPAを共存させた効果である。HMPAの共存が無い場
合、通常その比は逆に１：５〜７である。
る。アルゴン等不活性ガス雰囲気中、テトラヒドロフラ
ン（THFと称す）等エーテル型溶媒中のジイソプロピル
アミンに、市販のブチルリチウムのヘキサン溶液を加え
冷時に反応を行なった後、これにＨＭＰＡを加える。次
いで、−５０℃程度に保ちながら、化合物〔Ａ〕のエー
テル型溶媒溶液をゆっくり滴下する。撹拌反応の後3,4
−ジ低級アルキルオキシベンズアルデヒドのエーテル型
溶媒溶液を加える。薄層クロマトグラフィで監視して反
応完了したら、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｎ
−ヘキサン、エーテル等の溶媒で抽出、抽出液を水洗し
乾燥し、要すればシリカゲルのショートカラムを通して
HMPAを除去した後溶媒を溜去し、スレオ体及びエリスロ
体の混合成績体を得る。収率は８０％以上である。この
混合成績体に於いて、スレオ体とエリスロ体の比率は
４：１と、スレオ体が圧倒的に多く、これが本発明方
法、HMPAを共存させた効果である。HMPAの共存が無い場
合、通常その比は逆に１：５〜７である。
次いでシリカゲルカラムを、例えばエーテルとヘキサ
ン、酢酸エチルとヘキサン等の混合溶媒を使用して通
し、スレオ体とエリスロ体とを分離する。両異性体の性
状は実施例に於いて更に詳記するが、スレオ体即ち化合
物〔Ｂ〕は油状のものであり、エリスロ体は結晶状のも
のである。
ン、酢酸エチルとヘキサン等の混合溶媒を使用して通
し、スレオ体とエリスロ体とを分離する。両異性体の性
状は実施例に於いて更に詳記するが、スレオ体即ち化合
物〔Ｂ〕は油状のものであり、エリスロ体は結晶状のも
のである。
化合物〔Ｂ〕をピリジンに溶解し、無水酢酸を加えて、
室温乃至冷却下数時間乃至一昼夜反応させた後反応液を
氷水にあけ、エーテル、ヘキサン等適当な溶媒で抽出
し、抽出液を洗浄し乾燥すれば化合物〔Ｃ〕が得られ
る。これをエーテル、四塩化炭素等の溶媒に溶解し、こ
の溶液を更に、適宜水性の混合溶媒中に加え、次いで、
適当な酸化剤、例えば過沃素酸アルカリ等を加え、触媒
の三塩化ルテニウム又は二酸化ルテニウム等を与え、薄
層クロマトグラム上の原料（即ち化合物〔Ｃ〕）スポッ
トが消失するまで反応する。溶媒を除去して得た化合物
〔Ｄ〕を、水酸化アルカリ水溶液と室温で反応させ、エ
ステルを加水分解する。反応後塩酸酸性で溶媒（エーテ
ル、酢酸エチル等）抽出し、水洗乾燥の後溶媒を除去す
れば、化合物〔Ｅ〕の結晶が収得される。
室温乃至冷却下数時間乃至一昼夜反応させた後反応液を
氷水にあけ、エーテル、ヘキサン等適当な溶媒で抽出
し、抽出液を洗浄し乾燥すれば化合物〔Ｃ〕が得られ
る。これをエーテル、四塩化炭素等の溶媒に溶解し、こ
の溶液を更に、適宜水性の混合溶媒中に加え、次いで、
適当な酸化剤、例えば過沃素酸アルカリ等を加え、触媒
の三塩化ルテニウム又は二酸化ルテニウム等を与え、薄
層クロマトグラム上の原料（即ち化合物〔Ｃ〕）スポッ
トが消失するまで反応する。溶媒を除去して得た化合物
〔Ｄ〕を、水酸化アルカリ水溶液と室温で反応させ、エ
ステルを加水分解する。反応後塩酸酸性で溶媒（エーテ
ル、酢酸エチル等）抽出し、水洗乾燥の後溶媒を除去す
れば、化合物〔Ｅ〕の結晶が収得される。
本発明に於いて、HMPAの共存が、目的の異性体を圧倒的
に多く与える機構については、尚純学問的な解明に俟つ
べきものであり、今の段階で確言すべきものではない。
しかし本発明アルドール縮合を、HMPA共存で行うことは
不可欠の要件である。
に多く与える機構については、尚純学問的な解明に俟つ
べきものであり、今の段階で確言すべきものではない。
しかし本発明アルドール縮合を、HMPA共存で行うことは
不可欠の要件である。
ＤＬ−スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸の製造は、従前
の生合成も化学合成も、目的異性体を収得するには余り
にも無力であった。効率も低く、到底工業化できるもの
でなかった。本発明は、この目的物を収得するのに、画
期的な中間体と製法とを与え、比較的穏やかな条件とす
ぐれた効率を示し、工業的生産を容易にすることを期待
させるものである。
の生合成も化学合成も、目的異性体を収得するには余り
にも無力であった。効率も低く、到底工業化できるもの
でなかった。本発明は、この目的物を収得するのに、画
期的な中間体と製法とを与え、比較的穏やかな条件とす
ぐれた効率を示し、工業的生産を容易にすることを期待
させるものである。
以下本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定され
るものでない。
るものでない。
実施例１． (a)DL-スレオ−２−（3,4−ジメトキシ−α−ヒドロキ
シベンジル）イソ吉草酸エチルの合成 １の四頚フラスコに、アルゴン気流下、ジイソプロピ
ルアミン39.4g、THF 100mlを加え、０〜５℃で撹拌し
た。この状態のまま、これに、ブチルリチウム１５％ヘ
キサン溶液142.2gを滴下し、滴下後３０分間撹拌を続
け、更にこれにHMPA133.5gを加えた。次に、内温を約−
５０℃に下げ、これにTHF 100mlにイソ吉草酸エチル42.
2gを溶解したものを滴下し、滴下後３０分間撹拌を続
け、更にこの状態のまま、これに3,4−ジメトキシベン
ズアルデヒド59.2gをTHF 200mlに溶解したものを滴下
し、滴下後０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応
液の温度を室温にもどし、これにヘキサン500mlを加え
抽出を行ない、このヘキサン層を飽和NH4Cl水溶液300ml
で２回、1NHCl３００mlで２回、蒸留水300mlで２回、こ
の順序で洗浄した。洗浄後ヘキサン層をNa2SO4で乾燥
し、減圧下溶媒留去することにより、黄色油状物87.4g
（収率８４％）を得た。《スレオ体とエリスロ体の混合
物》 次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル〔ワコ
ーゲルＣ−３００，和光純薬工業（株）商品名〕，展開
溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により異性体分離
を行ない、目的とするスレオ体の淡黄色油状物68.2g
（異性体分離工程の収率７８％）を得た。
シベンジル）イソ吉草酸エチルの合成 １の四頚フラスコに、アルゴン気流下、ジイソプロピ
ルアミン39.4g、THF 100mlを加え、０〜５℃で撹拌し
た。この状態のまま、これに、ブチルリチウム１５％ヘ
キサン溶液142.2gを滴下し、滴下後３０分間撹拌を続
け、更にこれにHMPA133.5gを加えた。次に、内温を約−
５０℃に下げ、これにTHF 100mlにイソ吉草酸エチル42.
2gを溶解したものを滴下し、滴下後３０分間撹拌を続
け、更にこの状態のまま、これに3,4−ジメトキシベン
ズアルデヒド59.2gをTHF 200mlに溶解したものを滴下
し、滴下後０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応
液の温度を室温にもどし、これにヘキサン500mlを加え
抽出を行ない、このヘキサン層を飽和NH4Cl水溶液300ml
で２回、1NHCl３００mlで２回、蒸留水300mlで２回、こ
の順序で洗浄した。洗浄後ヘキサン層をNa2SO4で乾燥
し、減圧下溶媒留去することにより、黄色油状物87.4g
（収率８４％）を得た。《スレオ体とエリスロ体の混合
物》 次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル〔ワコ
ーゲルＣ−３００，和光純薬工業（株）商品名〕，展開
溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により異性体分離
を行ない、目的とするスレオ体の淡黄色油状物68.2g
（異性体分離工程の収率７８％）を得た。
(b)Ｏ−アセチル−DL−スレオ−２−（3,4−ジメトキシ
−α−ヒドロキシベンジル）イソ吉草酸エチルの合成 ５００mlの四頚フラスコに、前工程で得られたDL−スレ
オ−２−（3,4ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジル）
イソ吉草酸エチル２７ｇ、ピリジン２００mlを加え、０
〜５℃で撹拌した。この状態のまま、これに無水酢酸4
6.4gを加え１時間撹拌を行ない、更に温度を２５〜３０
℃に上げ、７時間撹拌反応を行なった。反応終了後、反
応液を２００mlの氷水中に注ぎ、これにヘキサン−酢酸
エチル溶液（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）３００ml
を加え抽出を行なった。抽出操作を３回行なった後有機
層を合わせ、これを、１ＮHCl５００mlで２回、５％NaH
CO3２００mlで２回、飽和食塩水２００mlで１回、この
順序で洗浄した。洗浄後有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧
下溶媒留去することにより、淡黄色油状物２ｇ（収率8
7.5％）を得た。
−α−ヒドロキシベンジル）イソ吉草酸エチルの合成 ５００mlの四頚フラスコに、前工程で得られたDL−スレ
オ−２−（3,4ジメトキシ−α−ヒドロキシベンジル）
イソ吉草酸エチル２７ｇ、ピリジン２００mlを加え、０
〜５℃で撹拌した。この状態のまま、これに無水酢酸4
6.4gを加え１時間撹拌を行ない、更に温度を２５〜３０
℃に上げ、７時間撹拌反応を行なった。反応終了後、反
応液を２００mlの氷水中に注ぎ、これにヘキサン−酢酸
エチル溶液（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）３００ml
を加え抽出を行なった。抽出操作を３回行なった後有機
層を合わせ、これを、１ＮHCl５００mlで２回、５％NaH
CO3２００mlで２回、飽和食塩水２００mlで１回、この
順序で洗浄した。洗浄後有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧
下溶媒留去することにより、淡黄色油状物２ｇ（収率8
7.5％）を得た。
(c)Ｏ−アセチル−DL−スレオ−３−イソプロピルリン
ゴ酸モノエチルの合成 １の四頚フラスコに、前工程(b)で得られたＯ−アセ
チル−DL−スレオ−２−（3,4−ジメトキシ−α−ヒド
ロキシベンジル）イソ吉草酸エチル２７ｇ、CCl4２００
ml、CH3CN２００ml、蒸留水３００mlを加え、５〜８℃
で撹拌溶解を行なった。この状態のまま、これにRuCl
30.4g、NaIO456.8gを加え、１０分間撹拌反応後、NaIO4
１００ｇを加え、１０分間撹拌反応を行なった。更に５
〜８℃でNaIO4１００ｇを加え、３０分間撹拌反応後、
反応温度を２５〜３０℃に上げ、７時間撹拌反応させ
た。反応終了後、イソプロピルアルコール１００mlを加
え酸化反応を停止し、セライト過によりNaIO3とRuCl3
を除去した。液にヘキサン−酢酸エチル溶液（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）を加え抽出を行なった。抽出
操作を３回行なった後有機層を合わせ、これを蒸留水５
００mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下溶
媒留去することにより、褐色油状物16.7g（収率８５
％）を得た。
ゴ酸モノエチルの合成 １の四頚フラスコに、前工程(b)で得られたＯ−アセ
チル−DL−スレオ−２−（3,4−ジメトキシ−α−ヒド
ロキシベンジル）イソ吉草酸エチル２７ｇ、CCl4２００
ml、CH3CN２００ml、蒸留水３００mlを加え、５〜８℃
で撹拌溶解を行なった。この状態のまま、これにRuCl
30.4g、NaIO456.8gを加え、１０分間撹拌反応後、NaIO4
１００ｇを加え、１０分間撹拌反応を行なった。更に５
〜８℃でNaIO4１００ｇを加え、３０分間撹拌反応後、
反応温度を２５〜３０℃に上げ、７時間撹拌反応させ
た。反応終了後、イソプロピルアルコール１００mlを加
え酸化反応を停止し、セライト過によりNaIO3とRuCl3
を除去した。液にヘキサン−酢酸エチル溶液（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）を加え抽出を行なった。抽出
操作を３回行なった後有機層を合わせ、これを蒸留水５
００mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下溶
媒留去することにより、褐色油状物16.7g（収率８５
％）を得た。
参考例１DL−スレオ−３−イソプロピルリンゴ酸の合成 ５００mlの四頚フラスコに、KOH22.4g、蒸留水２００ml
を加え、２５〜３０℃で撹拌溶解し、これに実施例１で
得たＯ−アセチル−DL−スレオ−３−イソプロピルリン
ゴ酸モノエチル16.7gを加え、１時間撹拌反応させた。
反応終了後、反応液に２ＮHCl２５０mlを加え、pH２以
下とした。これに酢酸エチル３００mlを加え抽出を行な
った。抽出操作を３回行なった後有機層を合わせ、Na2S
O4で乾燥後、減圧下溶媒留去することにより、褐色結晶
１１ｇ（収率９２％）を得た。この粗結晶５ｇを水１０
０mlに溶解し、ヘキサン１００mlで洗浄する操作を５回
行なった後、水層を濃縮乾固することにより、黄色結晶
4.4gを得た。この黄色結晶4.4gを1,2−ジクロロエタン
２００mlに加え、１０分間加熱還流後、１０℃に冷却
し、結晶を取した（得量3.9g）。この結晶3.9gを更に
1,2−ジクロロエタン５００mlに加え、１０分間加熱還
流後、２５℃に放冷し、結晶を取することにより、白
色結晶3.2g（収率６４％）を得た。
を加え、２５〜３０℃で撹拌溶解し、これに実施例１で
得たＯ−アセチル−DL−スレオ−３−イソプロピルリン
ゴ酸モノエチル16.7gを加え、１時間撹拌反応させた。
反応終了後、反応液に２ＮHCl２５０mlを加え、pH２以
下とした。これに酢酸エチル３００mlを加え抽出を行な
った。抽出操作を３回行なった後有機層を合わせ、Na2S
O4で乾燥後、減圧下溶媒留去することにより、褐色結晶
１１ｇ（収率９２％）を得た。この粗結晶５ｇを水１０
０mlに溶解し、ヘキサン１００mlで洗浄する操作を５回
行なった後、水層を濃縮乾固することにより、黄色結晶
4.4gを得た。この黄色結晶4.4gを1,2−ジクロロエタン
２００mlに加え、１０分間加熱還流後、１０℃に冷却
し、結晶を取した（得量3.9g）。この結晶3.9gを更に
1,2−ジクロロエタン５００mlに加え、１０分間加熱還
流後、２５℃に放冷し、結晶を取することにより、白
色結晶3.2g（収率６４％）を得た。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式［Ｄ］ （式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ4はアルキル基又はア
リール基を示す。）で表わされる、Ｏ−アシル化ＤＬ−
スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸モノアルキル。 - 【請求項２】イソ吉草酸アルキルを、リチウム＝ジイソ
プロピルアミド、3,4-ジ低級アルキルオキシベンズアル
デヒド、及びヘキサメチルホスホラス＝トリアミドと反
応させて、ＤＬ−スレオ-2-（3,4-ジ低級アルキルオキ
シ−α−ヒドロキシベンジル）イソ吉草酸アルキルを
得、次でそのヒドロキシ基をアシル基で保護した後、三
塩化ルテニウム又は二酸化ルテニウムを触媒としてこれ
ら触媒を酸化しうる酸化剤を用いて反応させる、 一般式［Ｄ］ （式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ4はアルキル基又はア
リール基を示す。）で表わされる、Ｏ−アシル化ＤＬ−
スレオ-3-イソプロピルリンゴ酸モノアルキルの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60258367A JPH0639451B2 (ja) | 1985-11-18 | 1985-11-18 | ０―アシル化ｄｌ―スレオ―３―イソプロピルリンゴ酸モノアルキル及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60258367A JPH0639451B2 (ja) | 1985-11-18 | 1985-11-18 | ０―アシル化ｄｌ―スレオ―３―イソプロピルリンゴ酸モノアルキル及びその製法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33258592A Division JPH0694441B2 (ja) | 1992-11-18 | 1992-11-18 | ＤＬ−スレオ−２−（３，４−ジ低級アルキルオキシ−α−ヒドロキシベンジル）イソ吉草酸アルキル及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62116542A JPS62116542A (ja) | 1987-05-28 |
| JPH0639451B2 true JPH0639451B2 (ja) | 1994-05-25 |
Family
ID=17319257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60258367A Expired - Lifetime JPH0639451B2 (ja) | 1985-11-18 | 1985-11-18 | ０―アシル化ｄｌ―スレオ―３―イソプロピルリンゴ酸モノアルキル及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0639451B2 (ja) |
-
1985
- 1985-11-18 JP JP60258367A patent/JPH0639451B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62116542A (ja) | 1987-05-28 |
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