JPH0639388B2 - 免疫グロブリン−ｇ−含有フラクシヨン - Google Patents

免疫グロブリン−ｇ−含有フラクシヨン

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JPH0639388B2
JPH0639388B2 JP59050803A JP5080384A JPH0639388B2 JP H0639388 B2 JPH0639388 B2 JP H0639388B2 JP 59050803 A JP59050803 A JP 59050803A JP 5080384 A JP5080384 A JP 5080384A JP H0639388 B2 JPH0639388 B2 JP H0639388B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、少なくとも９０％のモノマーIgG 分子からな
ると共に、また少なくとも９５％のガンマグロブリンか
らなる静脈内適用用のヒトまたは動物の血漿から得られ
る免疫グロブリン−Ｇ−含有フラクシヨンに関する。
免疫グロブリン含有製剤は原発性および続発性免疫欠損
症、無−または低ガンマグロブリン血症、抗体欠乏症候
群、ウイルス感染症または細菌感染症の場合に適用され
る。
ヒトまたは動物の血漿から免疫グロブリン含有製剤を得
るには、例えばエタノール沈澱法のように種々の方法が
既に知られている（T.L.Oncley,M.Melin,D.A.Richart，
J.W.Cameron,およびP.M.Gross J.Am.Chem.７１，５４１
（１９４９）、並びにエタノール変法H.F.Deutsch,L.J.
Gosting,R.A.AlbertyおよびJ.W.Williams,J.Biol.Chem.
１６４４，１０９（１９６４）、およびP.Kistlerおよ
びH.Nitschmann,Vox Sanguinis７，４１４（１９６
２））。
更にまた、硫酸アンモニウムおよびポリエチレングリコ
ールを用いて血漿から免疫グロブリンを沈澱させる方法
が知られている（A.Polson,G.M.Potgieter,J.F.Largrie
r,G.E.F.MearsおよびF.J.Jourbet,Biochim.Biophys.Act
a.８２，４６３（１９６４））。また他の方法ではイオ
ン交換樹脂を用いることが示唆されている（E.A.Peters
onおよびH.A.Sober,J.Am.Chem.Soc.７８，７５１（１９
５６））。
これらの方法は、得られた製剤が筋肉内適用にしか適さ
ないので不利である。これらの製剤は、静脈内に適用す
ると血管作用性の効果のような望ましくない副反応を示
す。
従つて、副反応または副作用を減じるために、ペプシ
ン、プラスミン、パパインなどのような易溶性のタンパ
ク質分解酵素で目的の免疫グロブリン含有製剤を処理す
る努力が成されて来た（西独特許第１，１４８，０３７
号）。然しながら、この処理によつて免疫グロブリンの
分子構造が変化し、その結果、生物学的半減期が短縮さ
れる。また、酵素の残基が製剤中に残り、そのために製
剤を汚染することが明らかになつた。タンパク質分解に
よる開裂が進行する危険性が大きく、従つて貯蔵性に乏
しい。
西独公開特許第２９３６０４７号に、易溶性の炭水化物
またはポリオールの存在下に硫酸アンモニウムとポリエ
チレグリコールとを組合わせて精製を行なう静脈内適用
可能な免疫グロブリン製剤の製法が記載されている。血
管作用性の副作用がとり除かれたことは事実であるが、
静注適用の場合は安全性および再現性の見地からなお改
善されることが望ましい。
その他の先行技術の中で、日本特許公報に公開された特
許広告第５６−７７２１号および第５６−１５２１５
号、および西独公開特許第３２２０３０９号に記載の、
静注適用可能な免疫グロブリン製剤の製造法にも言及し
ておく必要があろう。処理は不動性のプラスミンまたは
不動性のペプシンで行なわれるが、この場合、製剤が好
ましくない高い抗補体活性を有するため、得られた結果
はなお満足できない。
本発明は上述の不都合と困難とを回避しようとするもの
であつて、ヒトまたは動物の血漿から、静注適用が可能
で副作用が無い免疫グロブリン含有フラクシヨンを提供
することを目的としている。除かれるべき副作用として
は、白血球減少症および気管支痙攣の副作用も含まれ
る。更にまた、本発明による免疫グロブリン−Ｇ−含有
フラクシヨンは非常に低い抗補体活性を示すものであ
る。
この目的は、該フラクシヨンが最低９０％は機能的に無
きずなIgG分子からなる本発明法により達成される。
機能的に無きずなIgG 分子の測定はタンパク質Ａセフア
ロース法に従つて行なわれる（FEBS Letters，２８巻、
１９７２年、７３頁以下、Ｈ．Hjelm,K.Hjelm,J.Sjqu
ist,”黄色ブドウ球菌から得られるタンパク質Ａ．アフ
イニテイ・クロマトグラフイーによるその溶解および免
疫グロブリン類の単離用の免疫溶剤としてのその用
途”）。この方法は黄色ブドウ球菌から得られるタンパ
ク質Ａが亜群サブグループIgG １、２および４から成る
IgG 分子と相互作用を起こし、結合するという事実に基
づいている。機能的に活性な位置はIgG 分子のＨ鎖に属
するCH2およびCH3部位である。
好ましい実施態様としては、本発明に係るフラクシヨン
は１ＣＨ５０単位を中和するのに要するタンパク質が４
０mg以下とならない程度の低い抗補体活性を有する。
この特徴的な特性の測定は、“Public Health Monograp
h”No.７４；”標準補体固定法および微量試験への適
応”Washington,（１９６５年）、およびE.A.Kadal お
よびM.Mayer；”実験免疫化学”第２版、Thomas Spring
field（１９６１年）に従つて行なわれる。
電気泳動法による測定で、本発明によるフラクシヨンは
最低９５％のガンマグロブリンが検出される。この測定
はMichael D.Gebott、ベツクマンマイクロゾーン電気泳
動マニユアル、Beckman Instruments,Inc.（１９７７
年）、０１５−０８３６３０−Ｃにより効果的に行なわ
れる。
更に、本発明により得られた免疫グロブリン−Ｇ−含有
フラクシヨンの特徴は、その薬理学的性質にある。即
ち、以下に示す特徴的な成績によつて示されるように、
血管作用性、白血球減少作用性および気管支痙攣性物質
を実質的に含有していない。： ａ）４匹の犬を使用した試験における平均値で示される
血管作用性の効果、即ち、最高３０％の血圧の低下が体
重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初めて検出で
き、 ｂ）４匹の犬を使用した試験における平均値で示される
白血球減少効果、即ち、最高５０％の白血球数の減少が
体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初めて検出
で、また ｃ）４匹のモルモツトを使用した試験における平均値で
示される気管支痙攣効果、即ち、最高３０％の呼吸圧の
増加が体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初め
て検出できる。
血管作用性効果は次の方法で測定する： 実験動物（両性の雑種）は麻酔下に頚動脈および頚動脈
を切開する。麻酔前に最低１２時間の絶食時間を設け
る。試験物質毎に、筋注用の標準免疫グロブリン（“標
準物質”）を頚動脈から投与し、体重当たり５０mg／kg
の投与量で最低３０％の血管作用性効果（血圧低下）を
示すことが保証された犬を４匹づつ必要とする。この筋
注用標準免疫グロブリンはJ.L.Oncley,M.Melin,D.A.Ric
hart,J.W.Cameron およびP.M.Grossが最初に示した方法
に従つて調製する（J.Am.Chem.Soc.７１，５４１（１９
４９））。標準物質に対して何の反応も示さない犬は比
較試験に使用することはできない。
標準物質から１６０mgを採り、注射用蒸留水に溶解して
全量１mlとし、等張性NaCl溶液で１６．７mg／mlに希釈
する。溶解した材料は４時間以内に使用する。
本発明による静脈注射用免疫グロブリン−Ｇを注射用蒸
留水１ml中に、タンパク質１６５mgを含有するように溶
解する。溶解した材料は４時間以内に使用する。
動物はネンブタール（バルビツレート）の４０mg／kg、
静注１回投与により麻酔し、分岐した外頚静脈を下顎下
縁の位置で切開し、これにカテーテルをつなぐ。次い
で、頚動脈を同様な皮膚切開により露出させ、これにカ
テーテルをつなぐ。動脈の切開術施行後、安定した初期
値を得るため30分間待機する。圧トランスジユーサーを
使用し、深部静脈カテーテルを介して中心静脈血圧を測
定し、また浅い動脈カテーテルを介して動脈血圧を測定
する。動脈カテーテルから、最初に本発明の免疫グロブ
リン−Ｇ静注用を、次いで標準物質を注射する。
実験を行なう全期間を通じて、動脈カテーテルから圧ト
ランスジユーサーにより収縮期および拡張血圧を記録す
る。
試験物質および標準物質を注射するのに先立つて、血圧
平均値（収縮期および拡張期）および白血球数の平均値
を測定する。試験物質の注射後20分間に血圧を測定する
ことにより、最高の血圧低下を測定する。
本発明による免疫グロブリン−Ｇ静注用の血管作用性効
果を、犬の体重当たり５００mg／kgを注射し、４匹の犬
の平均収縮期圧および拡張期圧の低下を筋注用標準物質
の血圧低下効果を％で比較することにより確認する。
白血球減少活性の測定は次の手法により実施する： 試験動物（両性の雑種犬）を麻酔し、頚静脈および頚動
脈を切開する。麻酔前に最低１２時間の絶食期間を設け
る。試験物質毎に、標準筋注用免疫グロブリン（標準物
質）を頚動脈から投与し、体重当たり５０mg／kgの投与
量で最低５０％の白血球減少症作用（白血球の減少）を
示すことが保証された犬を４匹づつ必要とする。標準物
質に対して何の反応も示さない犬は比較試験に使用でき
ない。
試験動物および試験物質の調製は先に記したのと同様の
方法で行なう。
白血球数を調べるために血液液体を採取する。最初の血
液検体は、血液４０μｌをアイソトーンII（Coulter）
２０mlおよびザポグロビン（Coulter)６滴と混合し、ク
ールター計数器中で測定する。その後、更に引続いて１
０、１５、１６、１７、１８および１９分後に血液検体
を採取し、白血球数を測定する。次に、静注用免疫グロ
ブリンＧの免疫グロブリン５００mg／kgを頚動脈から90
秒以内に速やかに注射する。注射後、１、２、３、４、
５、７、１０、１５および２０分後に更に血液検体を採
取する。２０分後、標準物質の免疫グロブリン５０mg／
体重kgを９０秒以内に注射する。再び１、２、３、４、
５、７、１０、１５および２０分後に血液検体を採取す
る。
検体注射後、１、２、３、４、５、７、１０、１５およ
び２０分後に採取した血液検体を評価することにより、
白血球数の最大の減少値を確定する。
静注用免疫グロブリンＧの白血球減少効果は、それを犬
の体重当たり５００mg／kgの割合で注射し、４匹の犬の
平均白血球減少を筋注用標準物質の白血球減少効果と％
で比較することにより測定する。
モルモツトにおける気管支痙攣（呼吸気圧増加）効果は
次の手法により実施される： 試験動物（雄モルモツト）は麻酔下に喉頭部の気管を切
開する。挿管後、レスピレータを使用し、試験動物はそ
の体重に相応した呼吸量で、８０／分の呼吸数で呼吸さ
せる。次いで同様の皮膚切開により頚動脈を露出させ
る。検体物質を動脈内投与し、呼吸圧を連続的に測定す
る。
この試験には、実験室で飼育した体重５００〜７００ｇ
の雄性モルモツトを使用する。試験物質毎に、標準筋注
用免疫グロブリン（標準物質）を頚動脈的に適用した場
合、体重当たり５０mg／kgの投与量で最低３０％の呼吸
気圧の増加を示すことが保証された４匹のモルモツトを
必要とする。標準物質に対して何の反応も示さないモル
モツトは比較試験に使用できない。
標準物質から１６０mgを採り、注射用蒸留水に溶解して
全量１mlとし、等張性ＮaCl 溶液で１６．７mg／mlに希
釈する。溶解した材料は４時間以内に使用する。
本発明による静注用免疫グロブリン−Ｇを注射用蒸留水
１ml中にタンパク質１６５mgを含有する様に溶解する。
溶解した材料は４時間以内に使用する。
動物を麻酔し、喉頭部の気管を切開し、これに気管カニ
ユーレを装着する。レスピレーターを使用し、試験動物
はその体重に相応した呼吸量で、８０／分の呼吸数で呼
吸させる。ハーバードポンプ６８１をレスピレーターと
して使用する。
その後、同様の皮膚切開により頚動脈を露出し、これに
カテーテルをつなぐ。呼吸気圧はＴ−字管で呼吸気管に
連結したトランスジユーサーを介して効果的に記録され
る。
切開術施行後、安定した初期値を得るため少なくとも１
０分間待機する。その後、ゼロ点を定め、更に２〜３分
後に静注用免疫グロブリン−Ｇ150mg／体重kgを頚動脈
的に９０秒以内にカテーテルから注入する。
２０分後に、体重当たり５０mg／kgの標準物質を９０秒
以内に頚動脈的に注入する。
検体注射後２０分間の呼吸気圧の最大増加値を求め、こ
れを初期平均値と比較する。
静注用免疫グロブリン−Ｇの気管支痙攣効果を、モルモ
ツトの体重当たり５００mg／kgを頚動脈的に注射し、４
匹のモルモツトの平均呼吸気圧を筋注用免疫グロブリン
−Ｇ（標準物質）の呼吸気圧増加効果と％で比較するこ
とにより確認する。
本発明に係る、最適の、副作用の無い免疫グロブリン−
Ｇ−含有フラクシヨンは、ヒトまたは動物の血液から得
られた画分を、水不溶性担体材料と結合させた膵臓酵
素、例えばトリプシン、キモトリプシンまたは膵臓プロ
テアーゼで処理し、所望により、処理した画分を更に分
別し、濃縮に掛けることにより製造される。
水不溶性担体材料として、セフアロース４Ｂゲルを使用
するのが有利である。
所望ならば、タンパク質沈澱剤を用いて望ましくない夾
雑物質を除去した後、水不溶性担体材料と結合させた酵
素で処理した免疫グロブリン含有画分から純化免疫グロ
ブリンを沈澱させ、最終製品に加工することができる。
特に、下記の精製手段および濃縮手段を組合わせること
により好結果が得られることがわかつた。
・０℃以下の温度でエタノールで処理することによりヒ
トまたは動物の血漿から免疫グロブリン含有沈澱を沈澱
させる； ・緩衝液を用いて沈澱を抽出し、更に、得られた溶液か
ら、エタノールで処理してペースト状免疫グロブリン濃
縮物を回収する； ・この濃縮物を透析によつて精製する； ・このようにして精製した免疫グロブリン含有画分を、
約３７℃に上昇した温度で、トリプシン、キモトリプシ
ンまたは膵臓プロテアーゼから選ばれる不動性酵素で処
理する； ・このように処理したフラクシヨンから、実質的にIgG
から成る精製免疫グロブリンを、タンパク質沈澱剤、望
ましくはポリエチレングリコールによつて沈澱させる；
そして ・該沈澱を溶解し、その溶液を滅菌過し、最後に凍結
乾燥する。
本発明に係るフラクシヨンの製造に関し、以下に作業手
順および実施例を挙げ、更に詳細に説明する。
不動性酵素の調製に関する作業手順。
作業手順 １： セフアロース４Ｂ−ゲル（フアルマシア）１を蒸留水
４中で洗滌後、ブロムシアン２００ｇのアセトニトチ
ル１００ml溶液とpH１１．０で混合する。反応混合物は
氷浴で冷却する。液層を除いた後、ゲルを０．２モルNa
HCO3１に溶解したトリプシン８００mgと混合する。結
合しなかつたトリプシンは、過によつて、ゲルに結合
したトリプシンから分離する。
不動性トリプシンを１モルのグリシン溶液１と混合し
た後、０．２モルNaHCO3溶液でタンパク質が無くなるま
で完全に洗滌する。最後に不動性トリプシンを０．９％
NaCl溶液１に懸濁させる−これはそのまま免疫グロブ
リンとのインキユベーシヨンに使用される。
作業手順 ２： トリプシンの代わりに膵臓プロテアーゼ（メルク）を使
用し、作業手順１と同様の方法で不溶性酵素が製造され
る。
作業手順 ３： トリプシンの代わりにアルフア・キモトリプシン（シグ
マ）を使用し、作業手順１を反復する。免疫グロブリン
−Ｇ含有フラクシヨンの製造に関する実施例を以下に挙
げる。
実施例１： ヒト血漿を８％エタノールとpH７．２、−２℃の温度で
混合する。沈澱を分離し、エタノール濃度を２５％まで
上昇させ、同時に温度を−６℃まで低下させる。免疫グ
ロブリンを含有する沈澱をリン酸・酢酸緩衝液で抽出す
ることにより更に精製、pH５．４、−２℃の温度で１２
％エタノールと混合する。
沈澱（アルフア−、およびベーターグロブリンを含有）
を捨てる。pH７．２、−１０℃の温度で、上澄液のエタ
ノール濃度を２５％に上昇させる。沈澱したペースト状
の免疫グロブリンを採集し、エタノールを透析により除
去する。
その後、硫酸アンモニウ１７０ｇ／を透析物にpH６．
２５で加え、沈澱を分離して除く。更に、pH７．２で上
澄液に硫酸アンモニウムを濃度２８０ｇ／になるまで
加える。沈澱を水に溶解し、透析して硫酸アンモニウム
を除く。
透析終了後、免疫グロブリン溶液のイオン強度を０．１
５に調節する。
作業手順１により得られた不動性トリプシン30mlと免疫
グロブリン１００ｇを調製し、３７℃で７２時間処理す
る。不動性トリプシンを除いた後、処理した免疫グロブ
リンを１３５ｇ／のポリエチレングリコール４０００
により沈澱させる。沈澱を０．９％NaClに溶解し、滅菌
過し、容器に充填し、凍結乾燥して、貯蔵できるよう
にする。
実施例２： 免疫グロブリン含有画分の回収は実施例１と同様にして
行なう。インキユベーシヨンは、作業手順２によつて調
製した不動性膵臓プロテアーゼを用いて行なう。免疫グ
ロブリン１００ｇをゼラチン様不動性膵臓プロテアーゼ
７０mlで処理し、37℃で７０時間維持する。ゲルを除い
た後、上澄液に７５ｇ／のポリエチレングリコール４
０００を混合し、不純物を含む沈澱は捨てる。
更に、上澄液にポリエチレングリコール４０００を最終
濃度が８５ｇ／となるまで追加する。生成する沈澱は
捨てる。
ポリエチレン濃度を、１３５ｇ／となるまで増加する
と、精製免疫グロブリンが沈澱するので実施例１と同様
に貯蔵できるようにする。
実施例３： 免疫グロブリン−Ｇフラクシヨンの回収を実施例１と同
様の方法で実施し、不動性アルフアキモトリプシン処理
を３７℃で７２時間行なう。
実施例１〜３に従い調製した本発明の免疫グロブリン−
Ｇ−含有フラクシヨンのデータ、即ち、モノマーIgG 分
子の含量、機能的に損なわれていないIgG 分子の含有
量、抗補体活性および電気泳動法により分離されるガン
マグロブリンの含量は次に記載したように測定した。こ
れらの値は下記の諸表および添付した第１図に示す。
第１図は、H.Determannの「ゲル−クロマトグラフィ
ー」(Speinger Verlag,Berlin,１６８）に従ってゲル透
過クロマトグラフィー（ゲルろ過）を行った後の溶出曲
線を示している。ここでは、分子がその分子量に従って
分離される。膨潤ゲルの最大細孔より大きい分子はゲル
に侵入することができず、最初に溶出される（相当する
溶出量はＶoで表される。それより小さい分子はゲル細
孔に侵入するので移動速度が遅い（相当する溶出量はＶ
eで表される）。１５０〜４００mlの間で溶出曲線を作
成した。これは、２８０nmの吸光度で測定した相対的溶
出容量Ｖe／Ｖoを示している。
下記の第１表は、曲線で包含される個々の部分について
実施されたゲル浸透クロマトグラフイーによるＶe／Ｖo
比を示す。これより明らかなように、１．３０〜２．２
０の範囲のＶe／Ｖo比は９０％以上である。
第２表はタンパク質Ａに結合しているIgG 分子と結合し
ていないIgG 分子の割合を示したもので、結合型分子は
機能が損なわれていない分子に相当する。これより明ら
かなように、全フラクシヨンの中の機能的に無きずなIg
G 分子の含量は９０％以上である。
第３表は抗補体活性と電気泳動の値を示しており、この
表から、すべての実施例の製剤ではＣ′Ｈ−５０単位を
中和するのに免疫グロブリン−Ｇ含有フラクシヨン５０
mg以上の抗補体活性価を必要とし、また電気泳動の測定
から、純粋なガンマグロブリンの値は９７％以上である
ことが明らかになつた。
実施例１〜３に従い調製した本発明に係る免疫ガンマグ
ロブリン−Ｇフラクシヨンの薬理学的特性値およびデー
タ、即ち犬の実験による血管反応性の効果および白血球
減少効果、およびモルモツトの試験による気管支痙攣
を、先に記載した通りに測定した；これらの値を以下の
表に示す。
既知の筋注用免疫グロブリン含有製剤に対して本発明の
静注用免疫グロブリン−Ｇ含有フラクシヨンが優れてい
る点は、添付した第２〜４図から明らかとなる。
第２図には４匹の犬の各収縮期および拡張期に測定した
血圧曲線を表わしており、横軸には各動物の体重当たり
の投与量をmg／kgで示した。実線で表わされるＡ〜Ｂの
部分は、本発明の静注用免疫グロブリン−Ｇ含有製剤の
投与による血圧の推移に相当する。Ａ〜Ｃの曲線の推移
（実線および破線）は筋注用標準物質の適用による血圧
曲線の推移に相当する。筋注用標準物質は体重当たり５
mg／kgの適用により血圧が３０％低下するのに対し、本
発明による製剤は体重当たり５００mg／kgの投与におい
て初めて同じ低下が見られる。即ち、他はすべて同じ条
件下で、本発明による静注用免疫グロブリンは、既知の
筋注用製剤よりも最低１００倍小さい血管反応性の効果
を有することは明らかである。
第３図は犬における白血球減少効果の、本発明による静
注用製剤と標準化した筋注用標準製剤との比較を４匹の
動物の平均で明らかにしたものである。Ａ〜Ｂの実線部
分は静注用免疫グロブリン−Ｇ含有製剤を表わし、Ａ〜
Ｃの曲線（実線および破線）は筋注用標準物質の適用に
よる血圧曲線の推移を示している。筋注用標準物質の適
用により白血球は５０％だけ減少するが、一方、本発明
に係る製剤の適用では体重当たり５００mg／kgの投与量
で初めてこの減少が見られる。即ち、他の条件をすべて
同じにすると、静注用免疫グロブリン−Ｇ含有製剤は既
知の筋注用製剤よりも白血球減少効果が最低１０００倍
少ないことが明らかである。
同様に、第４図はモルモツトにおける気管支痙攣効果の
比較試験を表わしており、Ａ〜Ｂの曲線（実線）の推移
は本発明による静注用製剤に相当し、Ａ〜Ｃの曲線（実
線および破線）の推移は標準化した筋用製剤に相当して
いる。呼吸気圧の３０％の増加は、既知の筋注用製剤で
は体重当たり２mg／kgの投与量で発現するが、一方、静
注用静注では同様の増加は体重当たり５００mg／kgの投
与量で初めて観察される。即ち、本発明に係る製剤の気
管支痙攣効果は２５０倍低い。
化学的組成および薬理学的性質により、本発明に係る免
疫グロブリン−Ｇ含有フラクシヨンは原発性および続発
性免疫欠損症、無−または低ガンマグロブリン血症、抗
体欠乏症候群、ウイルス感染症または細菌感染症、およ
び自己免疫疾患または免疫複合体病の治療への使用に著
しく適している。
【図面の簡単な説明】
第１図は溶出容量および相対的溶出容量と酵素処理蛋白
質含量との関係を示すグラフ、第２図(A)および(B)は筋
注用標準物質および本発明の静注用免疫グロブリン−Ｇ
含有製剤の投与量と収縮期血圧(A)および拡張期血圧(B)
との関係を示すグラフ、第３図は筋注用標準物質および
本発明の静注用免疫グロブリン−Ｇ含有製剤の投与量と
白血球数の減少との関係を示すグラフ、第４図は筋注用
標準物質および本発明の静注用免疫グロブリン−Ｇ含有
製剤の投与量と呼吸圧の変化との関係を示すグラフであ
る。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも９０％のモノマー免疫グロブリ
    ン−Ｇ分子からなると共に、また、少なくとも９５％の
    ガンマグロブリンからなる静脈投与に適したヒトまたは
    動物の血漿から得られる免疫グロブリン−Ｇ−含有フラ
    クションであって、少なくとも９０％の機能的に無きず
    な免疫グロブリン−Ｇ分子を含有し、以下の点を特徴と
    する実質的に血管反応性、白血球減少作用性、および気
    管支痙攣性の物質を含有しない免疫グロブリン−Ｇ−含
    有フラクション： a)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高３０％の血圧低下を示す血管反応性の効
    果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初め
    て検出でき、 b)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高５０％の白血球数の減少を示す白血球減
    少効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ
    初めて検出でき、また c)該フラクションは、モルモットの試験において、４匹
    の動物の平均値で、最高３０％の呼吸気圧の増加を示す
    気管支痙攣効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与
    量でのみ初めて検出できる。
  2. 【請求項２】少なくとも９０％のモノマー免疫グロブリ
    ン−Ｇ分子からなると共に、また、少なくとも９５％の
    ガンマグロブリンからなる静脈投与に適したヒトまたは
    動物の血漿から得られる免疫グロブリン−Ｇ−含有フラ
    クションであって、少なくとも９０％の機能的に無きず
    な免疫グロブリン−Ｇ分子を含有し、以下の点を特徴と
    する実質的に血管反応性、白血球減少作用性、および気
    管支痙攣性の物質を含有しない免疫グロブリン−Ｇ−含
    有フラクションを必須成分とする原発性および続発性免
    疫欠損症治療薬： a)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高３０％の血圧低下を示す血管反応性の効
    果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初め
    て検出でき、 b)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高５０％の白血球数の減少を示す白血球減
    少効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ
    初めて検出でき、また c)該フラクションは、モルモットの試験において、４匹
    の動物の平均値で、最高３０％の呼吸気圧の増加を示す
    気管支痙攣効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与
    量でのみ初めて検出できる。
  3. 【請求項３】少なくとも９０％のモノマー免疫グロブリ
    ン−Ｇ分子からなると共に、また、少なくとも９５％の
    ガンマグロブリンからなる静脈投与に適したヒトまたは
    動物の血漿から得られる免疫グロブリン−Ｇ−含有フラ
    クションであって、少なくとも９０％の機能的に無きず
    な免疫グロブリン−Ｇ分子を含有し、以下の点を特徴と
    する実質的に血管反応性、白血球減少作用性、および気
    管支痙攣性の物質を含有しない免疫グロブリン−Ｇ−含
    有フラクションを必須成分とする無または低ガンマグロ
    ブリン血症治療薬： a)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高３０％の血圧低下を示す血管反応性の効
    果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初め
    て検出でき、 b)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高５０％の白血球数の減少を示す白血球減
    少効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ
    初めて検出でき、また c)該フラクションは、モルモットの試験において、４匹
    の動物の平均値で、最高３０％の呼吸気圧の増加を示す
    気管支痙攣効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与
    量でのみ初めて検出できる。
  4. 【請求項４】少なくとも９０％のモノマー免疫グロブリ
    ン−Ｇ分子からなると共に、また、少なくとも９５％の
    ガンマグロブリンからなる静脈投与に適したヒトまたは
    動物の血漿から得られる免疫グロブリン−Ｇ−含有フラ
    クションであって、少なくとも９０％の機能的に無きず
    な免疫グロブリン−Ｇ分子を含有し、以下の点を特徴と
    する実質的に血管反応性、白血球減少作用性、および気
    管支痙攣性の物質を含有しない免疫グロブリン−Ｇ−含
    有フラクションを必須成分とする抗体欠乏症候群治療
    薬： a)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高３０％の血圧低下を示す血管反応性の効
    果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初め
    て検出でき、 b)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高５０％の白血球数の減少を示す白血球減
    少効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ
    初めて検出でき、また c)該フラクションは、モルモットの試験において、４匹
    の動物の平均値で、最高３０％の呼吸気圧の増加を示す
    気管支痙攣効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与
    量でのみ初めて検出できる。
  5. 【請求項５】少なくとも９０％のモノマー免疫グロブリ
    ン−Ｇ分子からなると共に、また、少なくとも９５％の
    ガンマグロブリンからなる静脈投与に適したヒトまたは
    動物の血漿から得られる免疫グロブリン−Ｇ−含有フラ
    クションであって、少なくとも９０％の機能的に無きず
    な免疫グロブリン−Ｇ分子を含有し、以下の点を特徴と
    する実質的に血管反応性、白血球減少作用性、および気
    管支痙攣性の物質を含有しない免疫グロブリン−Ｇ−含
    有フラクションを必須成分とするウイルスまたは細菌感
    染症治療薬： a)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高３０％の血圧低下を示す血管反応性の効
    果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初め
    て検出でき、 b)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高５０％の白血球数の減少を示す白血球減
    少効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ
    初めて検出でき、また c)該フラクションは、モルモットの試験において、４匹
    の動物の平均値で、最高３０％の呼吸気圧の増加を示す
    気管支痙攣効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与
    量でのみ初めて検出できる。
  6. 【請求項６】少なくとも９０％のモノマー免疫グロブリ
    ン−Ｇ分子からなると共に、また、少なくとも９５％の
    ガンマグロブリンからなる静脈投与に適したヒトまたは
    動物の血漿から得られる免疫グロブリン−Ｇ−含有フラ
    クションであって、少なくとも９０％の機能的に無きず
    な免疫グロブリン−Ｇ分子を含有し、以下の点を特徴と
    する実質的に血管反応性、白血球減少作用性、および気
    管支痙攣性の物質を含有しない免疫グロブリン−Ｇ−含
    有フラクションを必須成分とする自己免疫疾患治療薬： a)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高３０％の血圧低下を示す血管反応性の効
    果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初め
    て検出でき、 b)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高５０％の白血球数の減少を示す白血球減
    少効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ
    初めて検出でき、また c)該フラクションは、モルモットの試験において、４匹
    の動物の平均値で、最高３０％の呼吸気圧の増加を示す
    気管支痙攣効果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与
    量でのみ初めて検出できる。
  7. 【請求項７】少なくとも９０％のモノマー免疫グロブリ
    ン−Ｇ分子からなると共に、また、少なくとも９５％の
    ガンマグロブリンからなる静脈投与に適したヒトまたは
    動物の血漿から得られる免疫グロブリン−Ｇ−含有フラ
    クションであって、少なくとも９０％の機能的に無きず
    な免疫グロブリン−Ｇ分子を含有し、以下の点を特徴と
    する実質的に血管反応性、白血球減少作用性、および気
    管支痙攣性の物質を含有しない免疫グロブリン−Ｇ−含
    有フラクションを必須成分とする免疫複合体病治療薬： a)該フラクションは、犬の試験において、４匹の動物の
    平均値で、最高３０％の血圧低下を示す血管反応性の効
    果が、体重当たり５００mg／kg以上の投与量でのみ初め
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    平均値で、最高５０％の白血球数の減少を示す白血球減
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