JPH06335522A - 血液適合性材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】新規な血液適合性材料とそれから誘導される選
択透過膜、特に医療用血液浄化膜を提供することを目的
とする。 【構成】結晶化熱が３０ｍＪ／ｍｇ以下であるポリアミ
ドを構成成分としたポリエーテルポリアミドブロック共
重合体または該ブロック共重合体と結晶化熱が３０ｍＪ
／ｍｇ以下であるポリアミドとのポリマーアロイからな
る材料によって上記目的は達成される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なポリエーテルポリ
アミドブロック共重合体、あるいは該ポリエーテルポリ
アミドブロック共重合体とポリアミドトノポリマーアロ
イからなる血液適合性材料に関する。

【０００２】

【従来の技術】血液適合性材料としては既に極めて多く
の研究が為されて、現在も多方面でその研究開発が活発
に行われている。血液適合性材料は医療用具に於いては
人工腎臓、人工肺、カテーテル、血液フィルター、血液
回路、血液バッグ等、血液と接触する部位に利用出来る
が、最もその利用が期待され、波及効果の大きなものが
人工腎臓と考えられる。

【０００３】現在、人工腎臓に供されている血液透析膜
素材はセルロースが中心であり、合成高分子ではポリア
クリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリスル
ホン、ポリアミド、エチレンビニルアルコール共重合体
などが挙げられる。セルロースを銅アンモニア溶液から
再生させた再生セルロース膜は血液透析において好まし
い限外瀘過速度と低分子物質の適度な溶質透過性能を持
つと共に、歴史的経緯も相まって広く使用されている。
しかし、再生セルロース膜の欠点としてβ₂−ミクログ
ロブリンに代表される中〜高分子量の有害物質の血中か
らの除去性能が不十分な事、又、透析時に血小板の減
少、白血球の一過性の減少が認められる事やセルロース
の水酸基に起因する補体系の活性化などが知られてい
る。合成高分子膜としては、上述の素材からなる物が既
に実用に供されているが、これらは基本的に工業用材料
を医療用に転用している為、生体適合性に劣っていた
り、機械的強度の点で不十分であったり膜透過性能の点
で劣っていたりする。

【０００４】近年、血液適合性材料の研究が盛んに行わ
れており、ミクロ相分離構造を有するブロック共重合体
が適合性に優れる事が知られている（高分子新素材 Ｏ
ｎｅＰｏｉｎｔ−１１、生体適合性ポリマー、１９８８
年、共立出版）。ポリエーテル系ブロック共重合体を選
択透過膜に検討した例としては米国特許第４０６９１５
１号、同４０７５１０８号にポリエーテル・ポリカーボ
ネートブロック共重合体膜の開示がある。更に、特公昭
６３ー２５８０２号にはカプロラクタム・ポリアルキレ
ンエーテル・ポリアシルラクタムブロックターポリマー
からなる選択透過膜の開示がある。これらは膜性能、血
液適合性等の点で完成されたとは言いがたい。ポリエー
テルポリアミドブロック共重合体を選択透過膜に利用し
た例としては特公昭５８ー２０６４７号があるが、具体
的にはポリエチレンオキシド・ナイロン６ブロック共重
合体の例示があるのみで透過性能は極めて不十分のもの
である。更に、特願平２ー１６９２４９号にはポリアル
キレンオキシド・ナイロン６１０ブロック共重合体の例
示があり、血液適合性は良好であることは示されている
ものの透過性能の点で不十分である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は新規な血液適
合性材料とそれから誘導される選択透過膜、特に医療用
血液浄化膜を提供する事を目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこれまでの
脂肪族系ポリアミドを用いたポリエーテルポリアミドブ
ロック共重合体からなる血液適合性材料を用いた膜が十
分な膜性能を発揮できない原因を検討し、これが分子間
凝集力に因るという結論に達した。即ち、ポリアミドは
アミド基による強固な分子間水素結合を形成する（分子
間凝集力が強い）為、分子が規則正しく並び、容易に結
晶相を形成する。この特性が膜をつくる時に分離活性層
の超微細構造を調製する事を困難としていると考えられ
た。本発明者らはこれらの考察をもとに分子間凝集力を
見積もる尺度としてポリアミドの結晶化熱ΔＨｃに注目
し本発明に到達した。即ち、本発明は、

【０００７】１）結晶化熱が３０ｍＪ／ｍｇ以下である
ポリアミドを構成成分としたポリエーテルポリアミドブ
ロック共重合体からなる血液適合性材料。 ２）該ポリエーテルポリアミドブロック共重合体が熱可
塑性である１）の血液適合性材料。 ３）該ポリエーテルポリアミドブロック共重合体のポリ
アミドブロックにおいて、全繰り返し単位に対し、環状
構造を有する繰り返し単位が１００〜３０ｍｏｌ％であ
る２）記載の熱可塑性ポリエーテルポリアミドブロック
共重合体からなる血液適合性材料。 ４）該環状構造を誘導する単量体が、ポリアミドのジカ
ルボン酸成分及び／またはジアミン成分である３）記載
の熱可塑性ポリエーテルポリアミドブロック共重合体か
らなる血液適合性材料。 ５）該ジカルボン酸が、イソフタル酸及び／またはテレ
フタル酸である４）記載の熱可塑性ポリエーテルポリア
ミドブロック共重合体からなる血液適合性材料。 ６）該ジアミンが、ｍ−キシリレンジアミン、１，３−
ビスアミノメチルシクロヘキサンである４）記載の熱可
塑性ポリエーテルポリアミドブロック共重合体からなる
血液適合性材料。 ７）該ポリエーテルポリアミドブロック共重合体のポリ
エーテルブロックが、分子量２００〜１０，０００のポ
リエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリテ
トラメチレンオキシドである２）〜６）記載の熱可塑性
ポリエーテルポリアミドブロック共重合体からなる血液
適合性材料。 ８）該ポリエーテルポリアミドブロック共重合体のポリ
エーテル含量が２〜５０ｗｔ％である２）〜７）記載の
熱可塑性ポリエーテルポリアミドブロック共重合体から
なる血液適合性材料。

【０００８】９）結晶化熱が３０ｍＪ／ｍｇ以下のポリ
アミドからなるポリエーテルポリアミドブロック共重合
体（I）と結晶化熱が３０ｍＪ／ｍｇ以下のポリアミド
とのポリマーアロイ（II）からなる血液適合性材料。 １０）該ポリエーテルポリアミドブロック共重合体
（I）のポリアミドブロックにおいて、全繰り返し単位
に対し、環状構造を有する繰り返し単位が１００〜３０
ｍｏｌ％である９）記載のポリマーアロイ（II）からな
る血液適合性材料。 １１）該環状構造を誘導する単量体が、ポリアミドのジ
カルボン酸成分及び／またはジアミン成分である１０）
記載のポリマーアロイ（II）からなる血液適合性材料。 １２）該ジカルボン酸が、イソフタル酸及び／またはテ
レフタル酸である１１）記載のポリマーアロイ（II）か
らなる血液適合性材料。 １３）該ジアミンが、ｍ−キシリレンジアミン、１，３
−ビスアミノメチルシクロヘキサンである１１）記載の
ポリマーアロイ（II）からなる血液適合性材料。 １４）該ポリエーテルポリアミドブロック共重合体のポ
リエーテルブロックが、分子量２００〜１０，０００の
ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ
テトラメチレンオキシドである９）〜１３）記載のポリ
マーアロイ（II）からなる血液適合性材料。 １５）該ポリエーテルポリアミドブロック共重合体のポ
リエーテル含量が０．５〜６０ｗｔ％である９）〜１
４）記載のポリマーアロイ（II）からなる血液適合性材
料。 １６）１）〜１５）記載の血液適合性材料からなる選択
透過膜。

【０００９】本発明のポリエーテルポリアミドブロック
共重合体（I）またはポリマーアロイ（II）の構成ブロ
ックであるポリアミドブロックのは通常、ジカルボン酸
とジアミン及び／又はラクタム（ωーアミノカルボン
酸）の重縮合反応により合成されるが、結晶化熱ΔＨｃ
が３０ｍＪ／ｍｇ以下であることが必須である。ナイロ
ン６、ナイロン６６、ナイロン６１０、ナイロン１２な
どの脂肪族ポリアミドでは結晶化熱は４０〜７０ｍＪ／
ｍｇ程度であり分子間凝集力が強く結晶性が極めて高
い。尚、本発明に於ける結晶化熱とは示差走査熱分析装置
（ＤＳＣ）を用いポリアミドを溶融状態から５℃／ｍｉ
ｎで降温して行ったときに最初に現れる発熱ピークの面
積から得られるものである。一般的に結晶化熱を小さく
する方法としては２種類以上のジアミン及び／又はジカ
ルボン酸を用いる共重合化、アミド基密度を下げる、ア
ミド基窒素に置換基を導入するなどが挙げられる。この
中で最も容易なのは共重合化であるが、脂肪族系モノマ
ーを用い共重合化した場合、機械的強度が大きく低下
し、医療用材料としての使用に耐えない。材料としての
機械物性を保持したまま結晶化熱を小さくするには環状
構造を有する繰り返し単位を入れる事が特に有効であ
る。これは、環状構造に由来して高分子が剛直化し、更
に立体障害によるアミド基間の水素結合の妨害が起こる
ためと考えられる。また、本発明の材料を選択透過膜と
して使用する場合、結晶化熱を３０ｍＪ／ｍｇ以下にし
たときに膜性能が向上する理由は、分子間凝集力を適度
に抑える事により、凝固相に浸漬し製膜した時に形成さ
れる制御された分離活性層の超微細構造が安定に保持さ
れる為と考えられる。一方、上述の公知資料にあるよう
な脂肪族ポリアミド系ブロック共重合体では分子間凝集
力が強すぎ製膜時に超微細構造を制御することが難し
く、緻密化してしまい優れた膜性能が得られない。

【００１０】本発明に於いては結晶化熱ΔＨｃが０〜３
０ｍＪ／ｍｇであるポリアミドを利用する事が特徴で有
るが、これは非晶性から中程度の結晶性のポリアミドに
対応している。そして本発明の血液適合性材料は、その
用途から滅菌され使用されるのでオートクレーブ滅菌
（１２１℃）が出来ることが望ましい。従って本発明に
利用されるポリアミドとしては非晶性であればガラス転
移点が１６０℃以上であることが望ましいが、ＥＯＧ滅
菌、γ線滅菌を利用する場合はこの限りでは無い。尚、
本発明に於いてはΔＨｃが０であっても、非晶性である
ことを示すものではない。これは結晶化速度とＤＳＣの
降温速度の兼ね合いによるためである。結晶性か非晶性
かは結晶融解ピークの有無またはＸ線回析で判断する事
が望ましい。結晶融解熱ΔＨｍは試料の熱履歴により大
きく変化するので絶対的な尺度としては好ましくない
が、十分アニール化した状態では本発明に利用できるポ
リアミドのΔＨｍはほぼ４０ｍＪ／ｍｇ以下を示し、中
でも２０〜４０ｍＪ／ｍｇ程度の範囲がオートクレーブ
滅菌の点では望ましい。

【００１１】環状構造を有する繰り返し単位をポリアミ
ド鎖中に導入するには、（１）環状構造を有するジアミ
ンと脂肪族ジカルボン酸とを組み合わせる、（２）脂肪
族ジアミンと環状構造を有するジカルボン酸とを組み合
わせる、（３）環状構造を有するジアミンと環状構造を
有するジカルボン酸とを組み合わせる、更に（４）環状
構造を有するアミノカルボン酸を用いる方法などがあ
る。尚、該ポリアミドブロックに於ける全繰り返し単位
に対し該環状構造を有する繰り返し単位が１００〜３０
ｍｏｌ％の範囲に有ることが分子間凝集力を抑える点で
望ましい。

【００１２】環状構造を有するジアミン成分の具体例と
してはメタキシリレンジアミン、パラキシリレンジアミ
ン、ジアミノシクロヘキサン、４，４’−ジアミノジシ
クロヘキシレンメタン、４，４’−ジアミノ３，３’−
ジメチルジシクロヘキシレンメタン、４，４’−ジアミ
ノジシクロヘキシレンプロパン、イソホロンジアミン、
４，４’−ジアミノジフェニルメタン、トリレンジアミ
ン、フェニレンジアミン、ジアミノジフェニルエーテ
ル、１，３−ビスアミノメチルシクロヘキサン、１，４
−ビスジアミノメチルシクロヘキサンなどが挙げられ
る。尚、本発明のポリアミドを合成するに当たり複数種
の環状構造を有するジアミンを利用することは自由であ
る。該ジアミンのうち、入手のしやすさ、価格、反応性
などの点で、特にメタキシリレンジアミン、ビスアミノ
メチルシクロヘキサンが望ましい。

【００１３】環状構造を有するジカルボン酸成分の具体
例としてはシクロヘキサンジカルボン酸、イソフタル
酸、テレフタル酸、ビフェニルカルボン酸、４，４’−
ジカルボキシジフェニルエーテル、ナフタレンジカルボ
ン酸、フェニレンジプロピオン酸、（ｐ−カルボキシメ
トキシ）フェニルプロピオン酸等が挙げられる。尚、複
数種の該ジカルボン酸を使用する事は自由で有るが価
格、純度の点でイソフタル酸、テレフタル酸が望まし
い。

【００１４】本発明に於けるポリアミド部の特徴である
環状構造を有する繰り返し単位を作る具体的な酸とアミ
ンの組み合わせ例としては、前記ジアミン群から選ばれ
る少なくとも一つ以上の環状構造を有するジアミンと炭
素数４以上の脂肪族ジカルボン酸の組み合わせが挙げら
れる。具体的な炭素数４以上のジカルボン酸としてはア
ジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ド
デカン二酸などが挙げられるが、アジピン酸、アゼライ
ン酸、セバシン酸がポリアミドブロックにおけるアミド
基密度のコントロールあるいは価格等の点で好ましい。
他の組み合わせ例としては、前記環状構造を有するジカ
ルボン酸群から選ばれる少なくとも一つ以上のジカルボ
ン酸とヘキサメチレンジアミン、トリメチルヘキサメチ
レンジアミン、ビス（３ーアミノプロピル）エーテルな
どの脂肪族ジアミンの組み合わせ、又、前記環状構造を
有するジカルボン酸群及びジアミン群からそれぞれ少な
くとも一つ以上のジカルボン酸及びジアミンを組み合わ
せることにより得られる。更に４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸、４−アミノメチル安息香酸などの
環状構造を有するアミノカルボン酸（ラクタム）を用い
る事により環状構造を有する繰り返し単位を作ることが
出来るが、これら４つの方法を組み合わせることは自由
である。

【００１５】本発明のポリアミドブロックに於いて環状
構造を有さない繰り返し単位は全繰り返し単位に対し０
〜３０ｍｏｌ％であるが、該単位は通常のダイマー酸を
含むアジピン酸、セバシン酸などの脂肪族ジカルボン酸
と脂肪族ジアミンの組み合わせ、及び／又はカプロラク
タム、ラウロラクタムなどの脂肪族ラクタム（ω−アミ
ノカルボン酸）から得られる。

【００１６】本発明のポリエーテルポリアミドブロック
共重合体（I）とポリアミドからなるポリマーアロイ（I
I）に於いて、ポリアミド部の化学構造は同一でも、ま
た一部異なるか、全く異なっても構わない。具体的な例
を示せば、例えば該共重合体（I）がＰＴＭＧ−ＮｙＢ
Ｉで、アロイ化するポリアミドがＮｙＢＩ、ＮｙＢＩ／
６Ｉ、Ｎｙ６Ｉ／６Ｔの場合である。尚、ここでＰＴＭ
Ｇとはポリテトラメチレンオキシドを、Ｂはビスアミノ
メチルシクロヘキサンを、Ｉはイソフタル酸を、Ｔはテ
レフタル酸を示す。

【００１７】本発明においてポリエーテル鎖としてはポ
リエチレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシド、ポ
リプロピレンオキシド、プロピレンオキシド・エチレン
オキシド共重合体、テトラメチレンオキシド・エチレン
オキシド共重合体などがあげられる。本発明では該ポリ
エーテル鎖とポリアミド鎖を共有結合させる必要がある
が合成法などの観点から縮合反応が望ましく、ポリエー
テル鎖の末端にアミノ基、カルボキシル基、水酸基、イ
ソシアネート基を有するものが利用できる。該ポリエー
テルの反応性末端と反応するポリアミド末端は原料由来
のアミノ基又はカルボキシル基であるため該ポリエーテ
ルの反応性基はアミノ基又はカルボキシル基とし、アミ
ド結合を生成せしめポリエーテル鎖とポリアミド鎖を結
合させることが安定性等の点で望ましい。末端水酸基の
場合は結合様式がエステル結合となるため、場合によっ
ては熱安定性、耐加水分解性などの点で問題になること
もある。末端基がイソシアネートである場合は反応性が
高いため保存安定性の点で繁雑になる。本発明における
ポリエーテル鎖の分子量としては２００から２０，００
０であることが望ましい。２００以下では得られるポリ
エーテルポリアミドのブロック性が低下し血液適合性が
低くなる。一方、２０，０００以上では分子量が大きく
反応性が低下し共重合化が難しくなる。

【００１８】本発明に於けるポリエーテルポリアミドブ
ロック共重合体（I）の分子量としては７，０００〜１
００，０００が望ましく、更には１０，０００〜５０，
０００が望ましい。７，０００以下では共重合体の機械
物性が十分でなく、又、１００，０００以上では粘度が
高くなりすぎ取り扱いが困難となる。又、該ポリエーテ
ルポリアミドブロック共重合体に於けるポリエーテル鎖
の含有率は２〜５０ｗｔ％であることが望ましい。２ｗ
ｔ％未満では血液適合性が低くなり望ましくない。一
方、５０ｗｔ％以上では機械的強度が低くなり望ましく
ない。

【００１９】本発明のポリマーアロイ（II）を構成する
ポリエーテルアミドブロック共重合体（I）に於いてポ
リエーテル含有率に特に制限はなく、ポリアミドと混合
した時に、アロイ全体としてポリエーテル部の含量が
０．５ｗｔ％〜６０ｗｔ％含まれる事が望ましい。６０
ｗｔ％を越えると機械物性等が低下し望ましくない。通
常のポリエーテルナイロンの血液適合性発現に於いてポ
リエーテルの含量は２〜１５ｗｔ％以上である事が望ま
しいのに対し、本発明では低濃度でも良好な血液適合性
を示すのは、成形法に因っては血液と接触する表面にポ
リエーテルポリアミド（I）が濃縮される為である。本
材料（I）（II）は血液適合性に優れるが、中でも血小
板の材料表面への粘着が少ない事が特徴である。血小板
に対する適合性の判断基準は、本発明に於いては実施例
の中で具体的に手法を記載してあるが、材料表面への血
小板の付着数とした。一般的な高分子材料であるポリプ
ロピレン、ポリスチレン、ナイロン表面への粘着数が数
百から１，０００であるのに対し、本発明の材料（I）
（II）では血小板粘着数が１００以下であり、血液凝固
に深く拘わる血小板の活性化が低く抑えられている事が
示唆される。

【００２０】また本発明のポリマーアロイ（II）におけ
るブロック共重合体（I）及びポリアミドの分子量とし
ては５，０００〜１００，０００が望ましく、更には１
０，０００〜５０，０００が望ましい。５，０００以下
ではブロック共重合体（I）とポリアミドとのポリマー
アロイ（II）の機械的物性が十分でなく、溶出物の点で
問題がある。また１００，０００以上では粘度が高くな
り過ぎ取り扱いが困難である。

【００２１】本発明に於けるポリエーテルポリアミドブ
ロック共重合体（I）あるいはポリマーアロイ（II）の
ポリエーテルポリアミドの全末端基数の５〜１００ｍｏ
ｌ％を炭素数１〜２２の炭化水素基で封止する事は自由
である。これにより熱安定性の向上が期待される事があ
る。該炭化水素基としては炭素数１〜２２、より好まし
くは６〜２２のものであり具体的にはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、
ノニル基、ウンデシル基、ドデシル基、ヘプタデシル
基、オクタデシル基、エイコシル基、ドコシル基のよう
な脂肪族炭化水素基、シクロヘキシル基、アルキルシク
ロヘキシル基、シクロヘキシルアルキル基のような脂環
式炭化水素基、フェニル基、トルイル基、ナフチル基、
ベンジル基、β−フェニルエチル基のような芳香族炭化
水素基などが挙げられる。これらの末端封止用炭化水素
基は、ポリエーテルポリアミドブロック共重合体の製造
時に該炭化水素基を有するモノカルボン酸、及び／又は
モノアミンを使用することによって導入される。

【００２２】本発明に使用されるポリエーテルポリアミ
ドブロック共重合体（I）の合成法としては通常のポリ
アミドの合成法が利用でき、例えばＳｃｈｏｔｅｎ−Ｂ
ａｕｍａｎｎ反応を利用した界面重縮合反応、溶液重縮
合反応あるいは溶融重縮合が挙げられるが、工業的な観
点からは溶融重縮合法が最適と考えられる。

【００２３】本発明のポリマーアロイ（II）の調製法と
しては公知のポリマーアロイの製造法が適用できる。例
えば、ポリエーテルポリアミド共重合体（I）とポリア
ミドを１軸あるいは２軸の押出機を用い溶融混練する方
法、両者を溶媒に混合溶解して再沈殿する方法などがあ
る。特に後者の溶液を経由する方法は、本発明のアロイ
をコーティング材料や選択分離膜に利用する場合に好適
である。また、ポリエーテルポリアミドの溶融重縮合反
応においてポリエーテル部とポリアミド部の相溶性が低
い反応系においては、重合度の上昇に伴い、ポリエーテ
ルポリアミドとポリアミドとの相分離が起き、目的とす
るポリマーアロイが得られる。本発明のポリマーアロイ
に於いては必ずしも相溶系である必要はなく、機械強度
の点で問題がなければ非相溶系であっても構わない。

【００２４】本発明の該ポリエーテルポリアミドブロッ
ク共重合体（I）またはポリエーテルポリアミドブロッ
ク共重合体（I）とポリアミドからなるポリマーアロイ
（II）を使った医療用具の例として、人工腎臓に代表さ
れる選択透過膜が挙げられ、選択透過膜の製法は公知の
方法が利用できる。例えば、該共重合体（I）あるいは
ポリマーアロイ（II）を適当な溶剤に溶解し、該溶液を
ガラス板のような平滑な平板上に流延した後、溶剤を溜
去する（乾式法）か、非（貧）溶剤中に浸漬することに
より重合体を析出させる（湿式凝固法）か、又は両者を
組み合わせたいわゆる乾湿式法により膜とする事が出来
る。又、これらの方法を用い中空糸膜とすることも出来
る。該共重合体（I）あるいは該ポリマーアロイ（II）
を溶解する溶剤としてはジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、クレ
ゾール、ヘキサフルオロプロパノール、蟻酸、硫酸、メ
タンスルホン酸、燐酸などが挙げられる。従来の脂肪族
系ポリエーテルポリアミドと異なり一般有機溶媒に溶解
できる事が特徴である。該重合体（I）あるいは該ポリ
マーアロイ（II）の溶解濃度は好ましくは５〜４０ｗｔ
％、より好ましくは１０〜３０ｗｔ％である。該溶剤に
塩化カルシウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、過
塩素酸マグネシウム、尿素、尿素誘導体などの逆浸透
膜、限外瀘過膜の製造時に利用される有機又は無機の化
合物等を添加する事は自由である。湿式凝固法に於ける
凝固浴溶液としては水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、エチレングリコール、グリセリンなどのアル
コール類、アセトン、ジオキサンなど、及びこれらの溶
剤の混合溶液、更には前記の該共重合体（I）あるいは
該ポリマーアロイ（II）を溶解する溶剤に該非（貧）溶
剤を混合し溶解能を低下せしめた混合溶液などが利用で
きる。尚、この凝固溶液中に塩化カルシウム、尿素など
の有機又は無機の化合物等の第三成分を添加溶解せしめ
ておく事は自由である。

【００２５】本発明の共重合体（I）あるいはポリマー
アロイ（II）が血液適合性材料が優れた抗血栓性等の生
体適合性を示す機序は、ポリアミドセグメントとポリエ
ーテルセグメントとからなるミクロ相分離構造が材料表
面に形成されるため、良好な抗血栓性が発現されると考
えられる。

【００２６】また本発明の共重合体（I）あるいはポリ
マーアロイ（II）は血液適合性に優れるため、血液と接
触する医療用具に利用されるが、その具体的な例として
は人工肺用膜、人工腎臓用膜、各種のカテーテル、血液
回路をはじめとした各種チューブ、血液バッグ、各種血
液フィルター、人工血管などが挙げられる。その成形加
工法としては、本発明の共重合体（I）あるいはポリマ
ーアロイ（II）が結晶化熱が３０ｍＪ／ｍｇ以下という
特徴からＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ等の極性有機溶媒
の溶液とすることができ、医療用具の材料表面への抗血
栓性付与を目的としたをコーティングをはじめ、該溶液
を非（貧）溶媒中に入れる事による湿式製膜などがあ
る。一方、血液と接触する医療用具の多くは溶融成形で
製造される事が経済的に有利であり、本発明の共重合体
（I）あるいはポリマーアロイ（II）のポリアミドは溶
融成形性があるものの方が好適である。具体的には、主
鎖に芳香族環や脂肪族環を有する脂肪族ポリアミドが有
機溶媒溶解性と共に熱成形性があり望ましい。一方、フ
ェニレンイソフタルアミドやフェニレンテレフタルアミ
ドで代表される全芳香族ポリアミドから誘導されるポリ
エーテルポリアミド共重合体あるいはそのポリマーアロ
イは、元となる全芳香族ポリアミドの融点が４００〜５
００℃と熱分解点（４００〜４５０℃）に近く、またガ
ラス転移温度が３００℃前後にあり、実質的には溶融成
形が不可能であることが知られている（「ポリアミド樹
脂ハンドブック」日刊工業新聞社発行、昭和６３年）事
から、熱成形性はなく、その調製法、成形性、用途が限
定される。

【００２７】

【実施例】本発明を更に具体的に説明するために実施例
を以下に示す。本明細書において示す物性、膜性能は以
下の測定方法、試験方法に従い求めた。

【００２８】i）結晶化熱ΔＨｃ 示差走査熱分析装置を用い１０℃／ｍｉｎで融点＋２０
℃又は２５０℃まで昇温し、これを３分間保持した後、
５℃／ｍｉｎの速度で降温し、結晶化に伴う発熱ピーク
より求めた。

【００２９】ii）透水量（ＵＦＲ） 直径４３ｍｍに打ち抜いた本発明の平膜を、第１図に示
すようなセルに装着した。３７℃、１５０ｍｍＨｇの加
圧下で蒸留水の膜透過量を求め透水量（ＵＦＲ）を算出
した。

【００３０】iii）溶質透過性 （尿素）蒸留水及び濃度１００ｍｇ／ｄｌの尿素溶液
（各５０ｍｌ）が直径４３ｍｍの平膜を介して接するよ
うにセルにセットし、撹拌下３０分、５０分での両室の
尿素濃度をウレアーゼインドフェノール法を用い求め
る。この濃度から次式に基づき尿素透過性（Ｐ）を求め
た。

【００３１】

【数１】

【００３２】ここでＣ_１,Ｃ_２：ｔ分後のセル各室の溶
質濃度 Ｖ_１,Ｖ_２：溶質液の体積 ｔ：測定時間

【００３３】（ビタミンＢ₁₂）ビタミンＢ₁₂濃度を５ｍ
ｇ／ｄｌとし、定量法を３６０ｎｍにおける吸光度測定
とした以外は尿素の場合と同様にして上式（I）から算
出した。

【００３４】iv）血小板拡張能試験 血小板数が１０⁵個／μｌに調整された希釈ヒト多血小
板血漿を本発明の平膜上に滴下し室温にて３０分間放置
する。その後、りん酸緩衝液で洗浄しグルタルアルデヒ
ドで固定化し凍結乾燥する。走査型電子顕微鏡（ＳＥ
Ｍ）を用い該平膜表面を１０００倍の倍率で５視野、写
真撮影し、得られた写真から表面に粘着した血小板の形
態分類と粘着数を算定した。

【００３５】（形態分類） I型 ： 非活性的粘着 （Iａ）正常状態である円盤状。 （Iｂ）球状化しているが偽足を出すところまでは変形
していないもの。 II型 ： 活性的粘着 偽足を伸ばして粘着しているもの。

【００３６】（ポリエーテルポリアミドあるいはポリマ
ーアロイの合成および製膜）本発明に用いられるポリエ
ーテルポリアミドは、ジアミンとジカルボン酸を重縮合
させて得られたポリアミドと、ジアミノポリエチレング
リコール又はジカルボン酸ポリエチレングリコールとを
縮合反応によりアミド結合させて得られる。例えばセバ
シン酸４０４ｇをエタノール２２００ｍｌに加熱溶解
し、その溶液にメタキシリレンジアミン２７２ｇをエタ
ノール４００ｍｌに溶解した溶液を攪拌しながら混合す
るとナイロンＭＸＤ１０塩が析出してくる。ナイロンＭ
ＸＤ１０塩をろ過し乾燥してから１％水溶液のｐＨを測
ったところ７．５±０．５であった。このナイロンＭＸ
Ｄ１０塩２２．５ｇと両末端がアミン基であり、分子量
が２０００であるポリエチレングリコール２．５ｇをイ
オン交換水４０ｍｌに試験管中で加熱溶解し均一溶液を
得た。次にこの試験管をオートクレーブに仕込み、窒素
置換後加熱し、内圧が１０ｋｇｆ／ｃｍ²まで昇圧した
ら徐々に水を留出させ内圧を保つ。水の蒸発がおさまっ
たところで２４０℃、１０ｋｇｆ／ｃｍ²加圧下で４時
間反応させ、続いて内圧をゆっくり抜き、最終的に２４
０℃、１０ｍｍＨｇ減圧下で４時間反応させ目的とする
ポリマーを得た。得られたポリエーテルポリアミドはギ
酸に溶解し蒸留水又はメタノール／水混合液に再沈した
後、製膜に供した。

【００３７】また、例えばイソフタル酸（Ｉ）１０６０
ｇ、アジピン酸１５ｇと１，３−ビスアミノメチルシク
ロヘキサン（Ｂ）６１７ｇ、ヘキサメチレンジアミン
（６）２３７ｇ及び両末端アミノ基を有する分子量２０
００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００ｇ、水
３０００ｇを撹拌機付きオートクレーブに仕込み、窒素
置換後加熱し、内圧が１９ｋｇｆ／ｃｍ²まで上昇した
ら徐々に水を流出させ内圧を保つ。水の蒸発が収まった
ところで２４０℃、１０ｋｇｆ／ｃｍ²加圧下で４時間
反応させ、続いて２６０℃まで昇温しつつ内圧をゆっく
り抜き、最終的に１２０分かけて２００ｍｍＨｇまで減
圧にした後、常圧にし目的とするポリマーＰＥＧ−Ｎｙ
ＢＩ／６Ｉ（７／３）を取り出した。得られたポリエー
テルポリアミドはギ酸に溶解し蒸留水又はメタノール／
水混合液に再沈した後、製膜に供した。

【００３８】さらに、本発明のポリマーアロイの１つで
あるＰＥＧ−ＮｙＢＩ〜ＮｙＢＩアロイは以下の方法で
調製した。まず、本発明に用いるポリエーテルポリアミ
ドの１つであるポリエチレンオキシド〜ポリイミノメチ
レン−１，３−シクロヘキシルメチレンイミノイソフタ
ロイル（ＰＥＧ−ＮｙＢＩ）の合成法を例示すると、イ
ソフタル酸（Ｉ）１０５９ｇ、１．３−ビスアミノメチ
ルシクロヘキサン（Ｂ）８２１ｇを水２０００ｇに溶解
し、撹拌機付きオートクレーブに仕込み、窒素置換後、
加熱し内圧が１５ｋｇｆ／ｃｍ²まで上昇したら内圧を
保持したまま水を流出させる。水の蒸発が収まったとこ
ろで２５０℃、１３ｋｇ／ｃｍ²加圧下で２時間反応
し、次いで両末端ジアミノ化ポリエチレンオキシド６０
０ｇ（分子量１０００）を反応系内に加圧注入し、更に
２時間反応を続けた。この後、内圧をゆっくり抜き、更
に４５０ｍｍＨｇ、１５分間減圧反応を行った後、窒素
加圧し目的とするポリエーテルポリアミド（ＰＥＧ（３
０％）−ＮｙＢＩ）を取り出した。また、本発明に用い
るポリアミドの１つであるポリイミノ−１，３−メチレ
ンシクロヘキシルメチレンイミノイソフタロイル（Ｎｙ
ＢＩ）の合成は、上述の方法と基本的には同様にした行
った。さらにＰＥＧ−ＮｙＢＩ及びＮｙＢＩの２０ｗｔ
％ＤＭＳＯ溶液をそれぞれ調製し、両液を所定の割合で
混合し、ガラス板上にキャストし、真空乾燥しＤＭＳＯ
を溜去しポリマーアロイフィルムとした。

【００３９】（実施例１〜２２）表１に示すようにΔＨ
ｃが３０ｍＪ／ｍｇ以下であるポリアミドを構成成分と
した各種ポリエーテルポリアミドを表２に示す各種溶媒
に室温〜１００℃下溶解し、ポリマー濃度２０重量％の
ドープを得た。これを２時間静置し、脱泡した。このド
ープを気相中にてガラス板上に一定の厚さに流延し、直
ちに表２に示す５℃に温調した凝固液中に５分間浸漬し
て凝固させ、続いて凝固膜に残留する有機溶媒を流水に
て除去して、湿式膜を得た。得られた膜は湿潤状態で膜
厚３０〜８０μｍであった。得られた膜の透水量、尿素
及びビタミンＢ₁₂に対する透過性を調べた。以下に各ポ
リエーテルアミドの組成とその透過性能を示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【表２】

【００４２】注） 1) PEGは両末端ジアミンポリエチレングリコール、分
子量２０００ 2) 単位はｍｌ／ｈｒ・ｍｍＨｇ・ｍ^２ 3) 単位は１０^-4ｃｍ／ｍｉｎ 4) ＭＸＤはメタキシリレンジアミン 5) ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド 6) Ｍ/Ｈはメタノール／水 7) PEG 400は両末端ジアミンポリエチレングリコー
ル、分子量 400 8) PEG 4000は両末端ジアミンポリエチレングリコー
ル、分子量 4000 9) PPG 2000は両末端ジアミンポリプロピレングリコー
ル、分子量 2000 10) PTMG 2000は両末端ジアミンポリテトラメチレング
リコール、分子量 2000 11) Ｉはイソフタル酸 12) Ｔはテレフタル酸 13) ポリマー重量に対し５０％添加 14) ポリマー重量に対し１００％添加 15) Ｂは１，３−ビスアミノメチルシクロヘキサン 16) DMSO/Ｈはジメチルスルホキシド／水

【００４３】（実施例２３〜２９）表３に示すように本
発明のポリマーアロイをＤＭＳＯに室温で溶解し、ポリ
マー濃度２０ｗｔ％のドープを得た。これを静置脱泡し
たのち、ガラス板上に一定の厚さに流延し、直ちに表３
に示す５℃の凝固液中に５分間浸漬して凝固させ、続い
て凝固膜に残留する有機溶媒を流水にて除去して湿式膜
を得た。得られた膜は湿潤状態で膜厚３０〜７０μｍで
あった。得られた膜の透水量及びビタミンＢ₁₂に対する
透過性を実施例１〜２２と同様にして調べた。

【００４４】

【表３】

【００４５】（比較例１〜９）比較例として表４に示す
ΔＨｃを有するポリアミドとポリエーテルからなるポリ
エーテルポリアミドを用い、実施例と同様に膜透過性能
を測定した。結果を表５に示す。

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】表２、３、５に示す結果から明らかなよう
に本発明にかかわる実施例１〜２９の透過膜において
は、従来知られている結晶化熱が３０ｍＪ／ｍｇ以上の
脂肪族系ポリエーテルポリアミド（比較例１〜９）に対
して中分子量物質の透過性が著しく向上している。ま
た、これら実施例１〜２９はその透水量（ＵＦＲ）が、
凝固液の組成を変えることによってコントロールするこ
とがたやすく、目的に応じた透過性能を有する透過膜を
作成することが可能である。

【００４９】本発明のポリエーテルポリアミドまたは該
ポリエーテルポリアミドとポリアミドとのポリマーアロ
イの血液適合性を血小板拡張能試験により評価した。結
果を比較例と共に示す。

【００５０】

【表６】

【００５１】

【表７】

【００５２】さらに表６、７から明らかなように本発明
にかかわる実施例３０〜４１の透過膜においては、比較
例１０または１１の透過膜と比較して、血小板の粘着が
全体的に少なく、特に活性化した状態での粘着（II型）
は著しく少ないことより、優れた抗血栓性を有するもの
と言える。

【００５３】

【発明の効果】以上述べてきたように、本発明の結晶化
熱が３０ｍＪ／ｍｇ以下であるポリアミドを構成成分と
したポリエーテルポリアミドまたは該ポリエーテルポリ
アミドとポリアミドとのポリマーアロイからなる血液適
合性材料は、抗血栓性に優れたものであり、また透析膜
としたときには、透過性能、特に中、高分子量の透過性
に優れることから、血液透析等の用途に於いて好適に用
いる事が出来る。更に該ポリエーテルポリアミドはその
抗血栓性と共に、機械強度も十分ある事から、人工肺、
人工腎臓、血液フィルター、血液バッグ、血液回路、カ
テーテル、人工血管など血液と接触する各種医療用具へ
の展開が可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】透水量（ＵＦＲ）を測定するための装置構成を
示す斜視図

【符号の説明】

１，１'・・・透水量評価用セル、２・・・Ｏリング、３・・・平
膜、４・・・メッシュ、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清田 由紀夫 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】結晶化熱が３０ｍＪ／ｍｇ以下であるポリ
   アミドを構成成分としたポリエーテルポリアミドブロッ
   ク共重合体からなる血液適合性材料。