JPH06211784A - １−未置換３−アミノピロールの製造方法 - Google Patents
１−未置換３−アミノピロールの製造方法Info
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- JPH06211784A JPH06211784A JP5185132A JP18513293A JPH06211784A JP H06211784 A JPH06211784 A JP H06211784A JP 5185132 A JP5185132 A JP 5185132A JP 18513293 A JP18513293 A JP 18513293A JP H06211784 A JPH06211784 A JP H06211784A
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- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
の１−未置換３−アミノピロールの製造方法であって、
一般式II 【化２】 の１，２−チアゾリウム塩を、好ましくは塩基の存在下
で環変換することを特徴とする方法に関する。この様な
化合物は、ＺＮＳ効果、特に鎮痙性を有する医薬物質ま
たは医薬品として使用することができる。
一般式II 【化２】 の１，２−チアゾリウム塩を、好ましくは塩基の存在下
で環変換することを特徴とする方法に関する。この様な
化合物は、ＺＮＳ効果、特に鎮痙性を有する医薬物質ま
たは医薬品として使用することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−未置換３−アミノ
ピロールの製造方法に関する。この様な化合物は、ＺＮ
Ｓ効果を有する、好ましくは鎮痙性を有する医薬物質ま
たは医薬品として使用することができる。本発明は、化
学および製薬工業に適用され得る。
ピロールの製造方法に関する。この様な化合物は、ＺＮ
Ｓ効果を有する、好ましくは鎮痙性を有する医薬物質ま
たは医薬品として使用することができる。本発明は、化
学および製薬工業に適用され得る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】３−
モルホリノ−ピロール−２−カルボン酸エステルを３−
アミノチオアクリル酸アミドおよびグリシンエステルか
ら製造できることは公知である（Ａ．クノール、Ｊ．リ
ープシャー、Khim. Geterotsikl. Soedin １９８５、６
２８）。医薬効果、特にＺＮＳ活性を有する３−アミノ
ピロールを様々な方法により、開鎖前駆物質から製造で
きることが特許請求されている（ＥＰ−ＯＳ−０４３１
３７１）。さらに、４−位置にアミノカルボニル基（Ｄ
Ｅ２６０５４１９）またはカルボニル基（ＵＳ４１９８
５０２）を有する３−アミノピロールが、ＺＮＳ効果を
有する物質として区分されている。これらの公知の方法
には、多段階製法が必要であるか、あるいは健康に有害
な副生成物、例えばアルキルメルカプタンが形成される
という欠点がある。Ｎ−置換した１，２−チアゾリウム
塩の環変換反応によりチオフェンが形成されることが分
かっている（Ｃ．Ｗ．バード、Ｇ．Ｗ．Ｈ．チーズマ
ン、Comprehensive Heterocyclic Chemistry、ペルガモ
ン プレス、オックスフォード、ニューヨーク、トロン
ト、パリ、フランクフルト、１９８４、第４巻、１４４
頁）。最後にイソチアゾリウム塩は、塩基の存在下で、
２−位置の置換基を容易に切り離すことも知られている
（Ｓ．ラジャッパ、Ｇ．Ｂ．アドバニ、Ｒ．スリーニバ
サン、Indian J. Chem. Ｂ、１５（１９７７）８４
８）。
モルホリノ−ピロール−２−カルボン酸エステルを３−
アミノチオアクリル酸アミドおよびグリシンエステルか
ら製造できることは公知である（Ａ．クノール、Ｊ．リ
ープシャー、Khim. Geterotsikl. Soedin １９８５、６
２８）。医薬効果、特にＺＮＳ活性を有する３−アミノ
ピロールを様々な方法により、開鎖前駆物質から製造で
きることが特許請求されている（ＥＰ−ＯＳ−０４３１
３７１）。さらに、４−位置にアミノカルボニル基（Ｄ
Ｅ２６０５４１９）またはカルボニル基（ＵＳ４１９８
５０２）を有する３−アミノピロールが、ＺＮＳ効果を
有する物質として区分されている。これらの公知の方法
には、多段階製法が必要であるか、あるいは健康に有害
な副生成物、例えばアルキルメルカプタンが形成される
という欠点がある。Ｎ−置換した１，２−チアゾリウム
塩の環変換反応によりチオフェンが形成されることが分
かっている（Ｃ．Ｗ．バード、Ｇ．Ｗ．Ｈ．チーズマ
ン、Comprehensive Heterocyclic Chemistry、ペルガモ
ン プレス、オックスフォード、ニューヨーク、トロン
ト、パリ、フランクフルト、１９８４、第４巻、１４４
頁）。最後にイソチアゾリウム塩は、塩基の存在下で、
２−位置の置換基を容易に切り離すことも知られている
（Ｓ．ラジャッパ、Ｇ．Ｂ．アドバニ、Ｒ．スリーニバ
サン、Indian J. Chem. Ｂ、１５（１９７７）８４
８）。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、医薬効
果を有する１−未置換３−アミノピロールを、健康に有
害な副生成物を生じさせることなく、１工程で製造する
ための新規な方法を提供することである。
果を有する１−未置換３−アミノピロールを、健康に有
害な副生成物を生じさせることなく、１工程で製造する
ための新規な方法を提供することである。
【０００４】本発明によりこの方法は、一般式Ｉ
【０００５】
【化３】 （式中、Ｒ1 は水素、アルキル、アルケニル、アリー
ル、ヘタリール、ニトロ、シアノ、アシル、アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルまたはスルホニル基を、
Ｒ2 およびＲ3 は、同一であるか、または異なるもので
あって、水素、異原子により置換されていてもよいアリ
ール基またはアルキル基を、あるいはＲ2 およびＲ3 が
一緒に、窒素、酸素または硫黄の様な異原子を含む、な
いし置換していてもよい、アルキルブリッジを、Ｒ4 お
よびＲ5 は、同一であるか、または異なるものであっ
て、水素、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルま
たはアミノチオカルボニル基、置換されていない、また
は置換されたアルキルまたはアリールないしヘタリール
(Hetaryl) 基を表す。）の１−未置換３−アミノピロー
ルの製造方法であって、一般式II
ル、ヘタリール、ニトロ、シアノ、アシル、アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルまたはスルホニル基を、
Ｒ2 およびＲ3 は、同一であるか、または異なるもので
あって、水素、異原子により置換されていてもよいアリ
ール基またはアルキル基を、あるいはＲ2 およびＲ3 が
一緒に、窒素、酸素または硫黄の様な異原子を含む、な
いし置換していてもよい、アルキルブリッジを、Ｒ4 お
よびＲ5 は、同一であるか、または異なるものであっ
て、水素、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルま
たはアミノチオカルボニル基、置換されていない、また
は置換されたアルキルまたはアリールないしヘタリール
(Hetaryl) 基を表す。）の１−未置換３−アミノピロー
ルの製造方法であって、一般式II
【０００６】
【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ないしＲ2 ／Ｒ3 、Ｒ4 およ
びＲ5 は上記の意味を有し、Ｘ- は酸基陰イオン、例え
ばハロゲニド、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ素酸
塩、硫酸水素塩、硫酸塩、水酸化物またはトリフラート
(triflat) を表す。）の１，２−チアゾリウム塩を、好
ましくは塩基の存在下で環変換することを特徴とする方
法により、達成される。
びＲ5 は上記の意味を有し、Ｘ- は酸基陰イオン、例え
ばハロゲニド、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ素酸
塩、硫酸水素塩、硫酸塩、水酸化物またはトリフラート
(triflat) を表す。）の１，２−チアゾリウム塩を、好
ましくは塩基の存在下で環変換することを特徴とする方
法により、達成される。
【０００７】塩基としては、例えば第三アミン、塩基性
Ｎ−複素環式芳香族化合物、アルカリ水素化物、アルカ
リアミド、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物またはイ
オン交換体を使用することができる。本発明の方法によ
り、１−未置換３−アミノピロールを、硫化水素やメル
カプタンの様な健康に有害な副生成物を生じることな
く、１反応工程だけで形成することができる。製造され
た化合物は、高い鎮痙活性を有する。
Ｎ−複素環式芳香族化合物、アルカリ水素化物、アルカ
リアミド、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物またはイ
オン交換体を使用することができる。本発明の方法によ
り、１−未置換３−アミノピロールを、硫化水素やメル
カプタンの様な健康に有害な副生成物を生じることな
く、１反応工程だけで形成することができる。製造され
た化合物は、高い鎮痙活性を有する。
【０００８】驚くべきことに、この変換の際に、式IIの
１，２−チアゾリウム塩の、２−位置にある置換基の分
離は観察されない。本発明は、１，２−チアゾールの環
変換により複素環式化合物が組み立てられる、ピロール
骨格の原理的に新規な合成方法を開示する。この環変換
により、これまで公知の方法により製造できなかったピ
ロールを得ることもできる。収率は高く、生成物はほと
んどの場合簡単な再結晶化により精製することができ
る。以下に、実施例により本発明を詳細に説明する。
１，２−チアゾリウム塩の、２−位置にある置換基の分
離は観察されない。本発明は、１，２−チアゾールの環
変換により複素環式化合物が組み立てられる、ピロール
骨格の原理的に新規な合成方法を開示する。この環変換
により、これまで公知の方法により製造できなかったピ
ロールを得ることもできる。収率は高く、生成物はほと
んどの場合簡単な再結晶化により精製することができ
る。以下に、実施例により本発明を詳細に説明する。
【０００９】
【表１】
【００１０】
【表２】 一般式Ｉの１−未置換３−アミノピロールの一般的な製
造方法 一般式IIの１，２−チアゾリウム塩０．０１ molをエタ
ノール、メタノール、アセトニトリルまたはクロロホル
ム４０〜５０ミリリットルに溶解させ、やや過剰の第三
アミン、Ｎ−複素環式芳香族化合物、アルカリ水酸化物
またはアルカリ炭酸塩を加え、５分間まで還流加熱す
る。加熱中に遊離した硫黄の大部分が沈殿するので、こ
れを濾別する。母液を０℃に冷却する。約２〜３時間
後、沈殿した一般式Ｉの３−アミノピロールの結晶を吸
引分離し、対応する溶剤から再結晶化する。収率は、母
液の濃縮、水で後沈殿、または母液のカラムクロマトグ
ラフィー精製により、表１に記載の値以上に増加するこ
とができる。
造方法 一般式IIの１，２−チアゾリウム塩０．０１ molをエタ
ノール、メタノール、アセトニトリルまたはクロロホル
ム４０〜５０ミリリットルに溶解させ、やや過剰の第三
アミン、Ｎ−複素環式芳香族化合物、アルカリ水酸化物
またはアルカリ炭酸塩を加え、５分間まで還流加熱す
る。加熱中に遊離した硫黄の大部分が沈殿するので、こ
れを濾別する。母液を０℃に冷却する。約２〜３時間
後、沈殿した一般式Ｉの３−アミノピロールの結晶を吸
引分離し、対応する溶剤から再結晶化する。収率は、母
液の濃縮、水で後沈殿、または母液のカラムクロマトグ
ラフィー精製により、表１に記載の値以上に増加するこ
とができる。
【００１１】１，２−チアゾリウム塩をアルカリ水素化
物で変換する場合、溶剤としてはＤＭＦ、ジオキサンま
たはテトラヒドロフランを使用する。その場合の処理
は、反応混合物を氷水上で振とうし、濾過し、続いて再
結晶することにより行なう。
物で変換する場合、溶剤としてはＤＭＦ、ジオキサンま
たはテトラヒドロフランを使用する。その場合の処理
は、反応混合物を氷水上で振とうし、濾過し、続いて再
結晶することにより行なう。
【００１２】１−未置換３−アミノピロールの製造方法
【００１３】
実施例１ ４−（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−１−
イル）ピロール−２−カルボン酸−ｎ−ブチルエステ
ル： ４−（４−クロロフェニル）−５−（モルホリン−４−
イル）−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−メチル−１，２
−チアゾリウムブロミド０．０１ molをエタノール５０
mlに溶解させ、トリエチルアミン０．０１２ molをエタ
ノール５mlに溶解させた溶液を滴下して加える。この溶
液を攪拌しながら沸騰するまで加熱する。沈殿した硫黄
を高温で濾別し、母液に熱水１０mlを加える。この溶液
を０℃に冷却し、沈殿した結晶を吸引分離する。塩化メ
チレンに溶解させ、なお付着している硫黄を除去する。
塩化メチレン溶液を濃縮し、メタノールを加え、沈殿し
た結晶を吸引分離し、乾燥させる。 収量： ２．２８ｇ（理論値の６３％） 元素分析（計算値／実測値）： Ｃ：６２．８９／６
２．６２、Ｈ：６．３９／６．４４、Ｎ：７．７２／
７．８０、Ｃｌ：９．７７／９．７８ 実施例２ ４−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ピロール−２−カルボン酸メチルエス
テル： ４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−Ｎ−メチルオキシカルボニルメチル
−１，２−チアゾリウムヒドロキシド０．０１molをメ
タノール５０ml中で５分間還流加熱する。この溶液を０
℃に冷却し、２時間後に沈殿した結晶を吸引分離し、メ
タノールから再結晶させる。 収量： ２．２７ｇ（理論値の６８％） 元素分析（計算値／実測値）： Ｃ：６１．１６／６
１．３９、Ｈ：６．０４／５．９０、Ｎ：１２．５９／
１２．４９、Ｃｌ：１０．６２／１０．６１ 実施例３ ３−（モルホリン−４−イル）−４−（ピリジン−４−
イル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル： ５−（モルホリン−４−イル）−４−（ピリジン−４−
イル）−Ｎ−メチルオキシカルボニルメチル−１，２−
チアゾリウムヨージド０．０１ molを１ｎ−エタノール
性水酸化ナトリウム溶液４０ml中で２分間沸騰するまで
加熱する。この溶液を冷却し、沈殿した結晶を吸引分離
し、続いてカラムクロマトグラフィーにより付着した硫
黄から精製する。 収量： ２ｇ（理論値の６９．５％） 元素分析（計算値／実測値）： Ｃ：６２．７０／６
２．８９、Ｈ：５．９６／６．００、Ｎ：１４．６３／
１４．６７ 実施例４ ３−ベンジルアミノ−４−（４−クロロフェニル）ピロ
ール−２−カルボン酸エチルエステル： ５−ベンジルアミノ−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ
−エチルオキシカルボニルメチル−１，２−チアゾリウ
ムブロミド０．０１ molを水エタノール性０．０１ｎ−
炭酸カリウム溶液４０ml中で５分間還流加熱する。０℃
に冷却した後、結晶を吸引分離し、エタノールから再結
晶させる。 収量： ２．９７ｇ（理論値の８３．６％） 元素分析（計算値／実測値）： Ｃ：６７．６９／６
７．５４、Ｈ：５．４０／５．３８、Ｎ：７．９０／
８．００、Ｃｌ：９．９９／１０．１３ 一般式Ｉの１−未置換３−アミノピロールの鎮痙効果： 最大電気痙攣（マウス） ３−（モルホリン−４−イル）−４−フェニル−ピロー
ル−２−カルボン酸メチルエステル： 投与量：１．１０〜３ mol/kg i.p.＝１００％痙攣抑制 ４−（４−クロロフェニル）−３−（チオモルホリン−
４−イル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル 投与量：５．１０〜４ mol/kg i.p.＝８０％痙攣抑制
イル）ピロール−２−カルボン酸−ｎ−ブチルエステ
ル： ４−（４−クロロフェニル）−５−（モルホリン−４−
イル）−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−メチル−１，２
−チアゾリウムブロミド０．０１ molをエタノール５０
mlに溶解させ、トリエチルアミン０．０１２ molをエタ
ノール５mlに溶解させた溶液を滴下して加える。この溶
液を攪拌しながら沸騰するまで加熱する。沈殿した硫黄
を高温で濾別し、母液に熱水１０mlを加える。この溶液
を０℃に冷却し、沈殿した結晶を吸引分離する。塩化メ
チレンに溶解させ、なお付着している硫黄を除去する。
塩化メチレン溶液を濃縮し、メタノールを加え、沈殿し
た結晶を吸引分離し、乾燥させる。 収量： ２．２８ｇ（理論値の６３％） 元素分析（計算値／実測値）： Ｃ：６２．８９／６
２．６２、Ｈ：６．３９／６．４４、Ｎ：７．７２／
７．８０、Ｃｌ：９．７７／９．７８ 実施例２ ４−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）ピロール−２−カルボン酸メチルエス
テル： ４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−Ｎ−メチルオキシカルボニルメチル
−１，２−チアゾリウムヒドロキシド０．０１molをメ
タノール５０ml中で５分間還流加熱する。この溶液を０
℃に冷却し、２時間後に沈殿した結晶を吸引分離し、メ
タノールから再結晶させる。 収量： ２．２７ｇ（理論値の６８％） 元素分析（計算値／実測値）： Ｃ：６１．１６／６
１．３９、Ｈ：６．０４／５．９０、Ｎ：１２．５９／
１２．４９、Ｃｌ：１０．６２／１０．６１ 実施例３ ３−（モルホリン−４−イル）−４−（ピリジン−４−
イル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル： ５−（モルホリン−４−イル）−４−（ピリジン−４−
イル）−Ｎ−メチルオキシカルボニルメチル−１，２−
チアゾリウムヨージド０．０１ molを１ｎ−エタノール
性水酸化ナトリウム溶液４０ml中で２分間沸騰するまで
加熱する。この溶液を冷却し、沈殿した結晶を吸引分離
し、続いてカラムクロマトグラフィーにより付着した硫
黄から精製する。 収量： ２ｇ（理論値の６９．５％） 元素分析（計算値／実測値）： Ｃ：６２．７０／６
２．８９、Ｈ：５．９６／６．００、Ｎ：１４．６３／
１４．６７ 実施例４ ３−ベンジルアミノ−４−（４−クロロフェニル）ピロ
ール−２−カルボン酸エチルエステル： ５−ベンジルアミノ−４−（４−クロロフェニル）−Ｎ
−エチルオキシカルボニルメチル−１，２−チアゾリウ
ムブロミド０．０１ molを水エタノール性０．０１ｎ−
炭酸カリウム溶液４０ml中で５分間還流加熱する。０℃
に冷却した後、結晶を吸引分離し、エタノールから再結
晶させる。 収量： ２．９７ｇ（理論値の８３．６％） 元素分析（計算値／実測値）： Ｃ：６７．６９／６
７．５４、Ｈ：５．４０／５．３８、Ｎ：７．９０／
８．００、Ｃｌ：９．９９／１０．１３ 一般式Ｉの１−未置換３−アミノピロールの鎮痙効果： 最大電気痙攣（マウス） ３−（モルホリン−４−イル）−４−フェニル−ピロー
ル−２−カルボン酸メチルエステル： 投与量：１．１０〜３ mol/kg i.p.＝１００％痙攣抑制 ４−（４−クロロフェニル）−３−（チオモルホリン−
４−イル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル 投与量：５．１０〜４ mol/kg i.p.＝８０％痙攣抑制
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレアス、ロルフス ドイツ連邦共和国ベルリン、ウエルゼシュ トラーセ、93 (72)発明者 ユルゲン、リープシャー ドイツ連邦共和国ノイエンハーゲン、シュ トラーセ、１、ヌンマー、７ (72)発明者 クラウス、ウンフェルフェルト ドイツ連邦共和国ドレスデン、ゲロークシ ュトラーセ、30 (72)発明者 ゴットフリート、ファウスト ドイツ連邦共和国ラーデボイル、
Claims (2)
- 【請求項１】一般式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素、アルキル、アルケニル、アリー
ル、ヘタリール、ニトロ、シアノ、アシル、アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルまたはスルホニル基を、
Ｒ2 およびＲ3 は、同一であるか、または異なるもので
あって、水素、異原子により置換されていてもよいアリ
ール基またはアルキル基を、あるいはＲ2 およびＲ3 が
一緒に、窒素、酸素または硫黄の様な異原子を含む、な
いし置換していてもよい、アルキルブリッジを、Ｒ4 お
よびＲ5 は、同一であるか、または異なるものであっ
て、水素、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルま
たはアミノチオカルボニル基、置換されていない、また
は置換されたアルキルまたはアリールないしヘタリール
(Hetaryl) 基を表す。）の１−未置換３−アミノピロー
ルの製造方法であって、一般式II 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ないしＲ2 ／Ｒ3 、Ｒ4 およ
びＲ5 は上記の意味を有し、Ｘ- は酸基陰イオン、例え
ばハロゲニド、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ素酸
塩、硫酸水素塩、硫酸塩、水酸化物またはトリフラート
(triflat) を表す。）の１，２−チアゾリウム塩を、好
ましくは塩基の存在下で環変換することを特徴とする方
法。 - 【請求項２】塩基として、例えば第三アミン、塩基性Ｎ
−複素環式芳香族化合物、アルカリ水素化物、アルカリ
アミド、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物またはイオ
ン交換体を使用することを特徴とする、請求項１に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4227479.6 | 1992-08-20 | ||
| DE4227479A DE4227479A1 (de) | 1992-08-20 | 1992-08-20 | Verfahren zur Herstellung von 1-unsubstituierten 3-Aminopyrrolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211784A true JPH06211784A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=6465898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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