CN1087628A - 1-未取代的3-氨基吡咯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式I的1-未取代的3-氨基 吡咯的方法，其中包括，在碱存在下，将通式II的1， 2-噻唑鎓盐有利地转化成通式I化合物。这类化合 物的重要性在于具有中枢神经系统活性，尤其是抗惊 厥活性，可作药物使用。

Description

本发明涉及制备1-未取代的3-氨基吡咯的方法。所述化合物的重要性在于具有中枢神经系统活性，尤其是抗惊厥活性，可用作药物。本发明可用于化学和制药工业。
已经知道，3-吗啉代吡咯-2-羧酸酯可以从3-氨基硫代丙烯酰胺和甘氨酸酯制备（A.Knoll，J.Liebscher  Khim.Geterotsikl.Soedin.1985，628）。具有药理活性尤其是中枢神经系统活性的3-氨基吡咯一般可以从开链的前体用不同的方法制备（EP-OS-0431371）。此外，在4-位带有氨基羰基（DE  2605419）或羰基（US  4198502）的3-氨基吡咯已被分类为对中枢神经系统有效的物质。已知方法的缺点是，它们或者需要多步反应或者产生危害健康的副产物如硫醇。已经知道，N-取代的1，2-噻唑鎓盐可以通过环转化反应形成噻吩（C.W.Bird，G.W.H.Cheeseman  in  Comprehensive  Heterocyclic  Chemistry，Pergamon  Press，Oxford，New  York，Toronto，Sydney，Paris，Frankfurt，1984，Vol.4，pl44）。最后，还知道，异噻唑鎓盐在碱存在下容易裂解2-位取代基（S.Rajappa，G  B.Advani，R.Sreenivasan  Indian  J.Chem.V.15（1977）848）。
本发明的任务是提供一种新的制备具有药理作用的1-未取代的3-氨基吡咯的方法，该方法可一步制得所述化合物，而不形成危害健康的副产物。
按照本发明，本发明的任务通过下法完成，其特征在于，在碱存在下，将通式Ⅱ的1，2-噻唑鎓盐有利地环转化成通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯，
Figure 931167108_IMG5
式中R1表示氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、硝基、氰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、芳氧羰基或磺酰基;R2和R3相同或不同，表示氢、芳基或烷基，它们可以被杂原子取代，R2和R3也可以一起形成亚烷基桥，该亚烷基可以含有杂原子如氮、氧或硫或者说可以被这些杂原子所取代;R4和R5相同或不同，表示氢、烷氧羰基、氨基羰基或氨基硫代羰基、未取代的或取代的烷基或芳基或杂芳基;
Figure 931167108_IMG6
式中R1、R2、R3或R2/R3，R4和R5具有前述意义，其中X
Figure 931167108_IMG7
表示酸根阴离子，例如囟离子、高氯酸根离子、四氟硼酸根离子、硫酸氢根离子、硫酸根离子、氢氧根离子或三氟甲磺酸根离子（Triflat）。
作为碱，可以使用例如叔胺、碱性N-杂芳族化合物、碱金属氢化物、碱金属氨基化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或离子交换剂。本发明的方法用一步反应合成通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯，而不形成危害健康的副产物如硫化氢或硫醇。制得的化合物具有很高的抗惊厥活性。
令人惊奇的是，在转化过程中，没有观察到通式Ⅱ的1，2-噻唑鎓盐的2-位取代基的裂解。本发明的方法描述了一种新的基本的合成吡咯框架的方法，即通过1，2-噻唑的环转化形成所述杂环。通过环转化反应，也可以制备不能用迄今为止已知的方法制备的吡咯类化合物。本发明方法的收率高，产物单一，通常可通过简单地重结晶来精制。
下面通过一些具体实施例更详细地解释本发明。
表1：通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯
Figure 931167108_IMG8
Figure 931167108_IMG9
制备通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯的一般操作规程：
将0.01mol通式Ⅱ的1，2-噻唑鎓盐溶于40-50ml乙醇、甲醇、乙腈或氯仿中，加入稍过量的叔胺、N-杂芳族化合物、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，加热回流5分钟。滤掉通常在热状态下已沉淀出的大部分游离硫。将母液在0℃冷却，大约2-3小时后，吸滤出沉淀出的通式Ⅰ的3-氨基吡咯结晶，用适当的溶剂重结晶。通过浓缩母液、用水再沉淀或对母液进行柱层析纯化，可得较表1所列数值更高的收率。
在1，2-噻唑鎓盐与碱金属氢氧化物反应时，用二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃作溶剂。然后将反应混合物倒到冰水中，过滤，和重结晶。
制备1-未取代的3-氨基吡咯的代表性操作规程：
实施例1
4-（4-氯苯基）-3-（吗啉-1-基）吡咯-2-羧酸正丁酯
将0.01mol  4-（4-氯苯基）-5-（吗啉-4-基）-N-丁氧羰基甲基-1，2-噻唑鎓溴化物溶于50ml乙醇中，滴加在5ml乙醇中的0.012mol三乙胺。将溶液在搅拌下加热至沸。趁热滤出析出的硫，将母液与10ml热水混合。将溶液在0℃冷却，吸滤出沉淀出的结晶物，通过溶于二氯甲烷中除去附着的硫。将二氯甲烷溶液浓缩至干，残留物用甲醇处理，吸滤出沉淀出的结晶，然后干燥。
收率2.28g（理论量的63%）
无素分析（计算值/实验值）：
C：62.89/62.62  H：6.39/6.44  N：7.72/7.80
Cl：9.77/9.78
实施例2
4-（4-氯苯基）-3-（4-甲基哌嗪-1-基）吡咯-2-羧酸甲酯
将0.01ml  4-（4-氯苯基）-5-（4-甲基哌嗪-1-基）-N-甲氧羰基甲基-1，2-噻唑鎓氢氧化物在50ml甲醇中加热回流5分钟。将溶液在0℃冷却2小时后吸滤出沉淀出的结晶，用甲醇重结晶。
收率：2.27g（理论量的68%）
元素分析（计算值/实测值）
C：61.16/61.39  H：6.04/5.90  N：12.59/12.49
Cl：10.62/10.61
实施例3
3-（吗啉-4-基）-4-（吡啶-4-基）吡咯-2-羧酯甲酯
将0.01mol  5-（吗啉-4-基）-4-（吡啶-4-基）-N-甲氧羰基甲基-1，2-噻唑鎓碘化物在40ml1N氢氧化钠乙醇溶液中加热煮沸2分钟。将溶液冷却，吸滤出沉淀出的结晶，然后，通过柱层析除去附着的硫并纯化。
收率：2g（理论量的69.5%）
元素分析（计算值/实测值）：
C：62.70/62.89  H：5.96/6.00  N：14.63/14.67
实施例4
3-苄氨基-4-（4-氯苯基）吡咯-2-羧酸乙酯
将0.01mol  5-苄氨基-4-（4-氯苯基）-N-乙氧羰基甲基-1，2-噻唑鎓溴化物在40ml  0.01N碳酸钾的含水乙醇溶液中回流下煮沸5分钟。在0℃冷却后，吸滤出结晶物，用乙醇重结晶。
收率：2.97g（理论量的83.6%）
元素分析（计算值/实验值）：
C：67.69/67.54  H：5.40/5.38  N：7.90/8.00
Cl：9.99/10.13。
通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯的抗惊厥活性：
最大电痉挛（小白鼠）
3-（吗啉-4-基）-4-苯基吡咯-2-羧酸甲酯：
剂量：1.10-3mol/kg腹腔注射＝100%痉挛抑制。
4-（4-氯苯基）-3-（硫代吗啉-4-基）吡咯-2-羧酸甲酯：
剂量：5.10-4mol/kg腹腔注射＝80%痉挛抑制。

Claims (2)

1、制备通式Ⅰ的1-未取代的3-氨基吡咯的方法，
Figure 931167108_IMG2
式中R1表示氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、硝基、氰基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、芳氧羰基或磺酰基；R2和R3相同或不同，表示氢、芳基或烷基，它们可以被杂原子取代，R2和R3也可以一起形成亚烷基桥，该亚烷基可以含有杂原子如氮、氧或硫或者说可以被这些杂原子所取代；R4和R5相同或不同，表示氢、烷氧羰基、氨基羰基或氨基硫代羰基、未取代的或取代的烷基或芳基或杂芳基；所述方法的特征在于，在碱存在下，将通式Ⅱ的1，2-噻唑鎓盐有利地转化成式Ⅰ化合物，
Figure 931167108_IMG3
式中R1、R2、R3或R2/R3，R4和R5具有前述意义，其中X 表示酸根阴离子，如卤离子、高氯酸根离子、四氟硼酸根离子、硫酸氢根离子、硫酸根离子、氢氧根离子或三氟甲磺酸根离子。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于，作为碱，使用的是例如叔胺、碱性N-杂芳族化合物、碱金属氢化物、碱金属氨基化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或离子交换剂。
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