JPH06189760A - クレアチンキナーゼおよびクレアチンキナーゼイソ酵素の酵素活性および免疫反応性を安定させるための組成物 - Google Patents
クレアチンキナーゼおよびクレアチンキナーゼイソ酵素の酵素活性および免疫反応性を安定させるための組成物Info
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- JPH06189760A JPH06189760A JP5228586A JP22858693A JPH06189760A JP H06189760 A JPH06189760 A JP H06189760A JP 5228586 A JP5228586 A JP 5228586A JP 22858693 A JP22858693 A JP 22858693A JP H06189760 A JPH06189760 A JP H06189760A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 動物血清、クレアチンキナーゼおよび／また
はクレアチンキナーゼイソ酵素、組成物のpHを６.７±
０.１に維持するための、６.２〜７.６の範囲にｐＫａ
を有する有効量の緩衝剤、クレアチンキナーゼまたはク
レアチンキナーゼイソ酵素のチオール基の酸化を防止す
るための有効量の非チオール系抗酸化剤、クレアチンキ
ナーゼまたはクレアチンキナーゼイソ酵素の免疫反応性
を安定させるための有効量の非還元性ポリオール、およ
び微生物増殖を妨止するための有効量の抗微生物剤より
成る組成物。 【効果】 酵素活性および免疫反応性が安定化されたク
レアチンキナーゼおよびクレアチンキナーゼイソ酵素組
成物が提供される。
はクレアチンキナーゼイソ酵素、組成物のpHを６.７±
０.１に維持するための、６.２〜７.６の範囲にｐＫａ
を有する有効量の緩衝剤、クレアチンキナーゼまたはク
レアチンキナーゼイソ酵素のチオール基の酸化を防止す
るための有効量の非チオール系抗酸化剤、クレアチンキ
ナーゼまたはクレアチンキナーゼイソ酵素の免疫反応性
を安定させるための有効量の非還元性ポリオール、およ
び微生物増殖を妨止するための有効量の抗微生物剤より
成る組成物。 【効果】 酵素活性および免疫反応性が安定化されたク
レアチンキナーゼおよびクレアチンキナーゼイソ酵素組
成物が提供される。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は、人血清検体中および人血清検体
中のクレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼイソ
酵素の測定に用いられる再構成可能な凍結乾燥された対
照用製品中に含まれるクレアチンキナーゼおよびクレア
チンキナーゼイソ酵素の酵素活性および免疫反応性を安
定させるための組成物に関する。
中のクレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼイソ
酵素の測定に用いられる再構成可能な凍結乾燥された対
照用製品中に含まれるクレアチンキナーゼおよびクレア
チンキナーゼイソ酵素の酵素活性および免疫反応性を安
定させるための組成物に関する。
【０００２】
【背景技術】クレアチンキナーゼ（ＣＫ）またはＣＫイ
ソ酵素レベルの測定は多くの生理学的状態を診断する上
で重要である。ＣＫレベルの増加はとりわけ、心筋梗
塞、心筋虚血、狭心症、頻脈、心筋炎、クモ膜下出血、
卒中、脳腫瘍、髄膜炎および脳炎などの状態を示唆し得
る。
ソ酵素レベルの測定は多くの生理学的状態を診断する上
で重要である。ＣＫレベルの増加はとりわけ、心筋梗
塞、心筋虚血、狭心症、頻脈、心筋炎、クモ膜下出血、
卒中、脳腫瘍、髄膜炎および脳炎などの状態を示唆し得
る。
【０００３】ＣＫの三つの主要イソ酵素が認められる
が、これらはＭおよびＢサブユニットより成るダイマー
である。正常個体の血液、血清または血漿中に存在する
主なダイマーは、変動し得るが通常は微量の、骨格筋の
正常分解を示す量のＣＫ−ＭＢを伴うＣＫ−ＭＭイソ酵
素である。ＣＫ−ＢＢイソ酵素は正常個体の血清中には
検出できる量では通常存在しないが脳組織および平滑筋
組織中には著しい量で存在する。
が、これらはＭおよびＢサブユニットより成るダイマー
である。正常個体の血液、血清または血漿中に存在する
主なダイマーは、変動し得るが通常は微量の、骨格筋の
正常分解を示す量のＣＫ−ＭＢを伴うＣＫ−ＭＭイソ酵
素である。ＣＫ−ＢＢイソ酵素は正常個体の血清中には
検出できる量では通常存在しないが脳組織および平滑筋
組織中には著しい量で存在する。
【０００４】ＣＫ−ＢＢの増大は転移癌または重度火傷
などの生理学的状態で生じ得る。ＣＫ−ＭＢイソ酵素レ
ベルの増加は、有意骨格筋損傷の可能な源が消失し得る
心筋梗塞のインジケーターとして用いられる。より詳細
には血清中のＣＫ−ＭＢレベルの反復測定は梗塞の経時
変化および重度を示し得る。
などの生理学的状態で生じ得る。ＣＫ−ＭＢイソ酵素レ
ベルの増加は、有意骨格筋損傷の可能な源が消失し得る
心筋梗塞のインジケーターとして用いられる。より詳細
には血清中のＣＫ−ＭＢレベルの反復測定は梗塞の経時
変化および重度を示し得る。
【０００５】より最近になって、ＣＫイソ酵素のイソ型
が心筋梗塞の早期診断のための有望なマーカーとして注
目されている。ＣＫ−ＭＭイソ酵素には三つのイソ型、
ＣＫ−ＭＭ１、ＣＫ−ＭＭ２およびＣＫ−ＭＭ３が、そ
してＣＫ−ＭＢイソ酵素には二つのイソ型、ＣＫ−ＭＢ
１およびＣＫ−ＭＢ２、が存在する。心筋梗塞の後間も
なく、組織中に含まれるＣＫ−ＭＭおよびＣＫ−ＭＢイ
ソ型の血漿中に含まれるそれに対する割合が増加する。
かかる増加は、総ＣＫまたはＣＫ−ＭＢ活性が正常基準
値を超える数時間前に生じる。
が心筋梗塞の早期診断のための有望なマーカーとして注
目されている。ＣＫ−ＭＭイソ酵素には三つのイソ型、
ＣＫ−ＭＭ１、ＣＫ−ＭＭ２およびＣＫ−ＭＭ３が、そ
してＣＫ−ＭＢイソ酵素には二つのイソ型、ＣＫ−ＭＢ
１およびＣＫ−ＭＢ２、が存在する。心筋梗塞の後間も
なく、組織中に含まれるＣＫ−ＭＭおよびＣＫ−ＭＢイ
ソ型の血漿中に含まれるそれに対する割合が増加する。
かかる増加は、総ＣＫまたはＣＫ−ＭＢ活性が正常基準
値を超える数時間前に生じる。
【０００６】ヒト血清中のＣＫまたはＣＫイソ酵素の存
在または濃度の測定には多くの診断アッセイが開発され
ている。多くのそのようなアッセイは、ＣＫ酵素または
イソ酵素の酵素活性の測定に基づいている。ＣＫ−ＭＢ
イソ酵素の酵素活性の測定上の諸困難、およびより高感
度の必要性からＣＫ−ＭＢの免疫化学的大量測定が開発
されるに至った。かかるアッセイは、ＣＫ−ＭＢイソ酵
素の免疫反応性に大きく依存している。
在または濃度の測定には多くの診断アッセイが開発され
ている。多くのそのようなアッセイは、ＣＫ酵素または
イソ酵素の酵素活性の測定に基づいている。ＣＫ−ＭＢ
イソ酵素の酵素活性の測定上の諸困難、およびより高感
度の必要性からＣＫ−ＭＢの免疫化学的大量測定が開発
されるに至った。かかるアッセイは、ＣＫ−ＭＢイソ酵
素の免疫反応性に大きく依存している。
【０００７】ＣＫおよびＣＫイソ酵素が極めて不安定で
あることが観察されている。ＣＫおよびＣＫイソ酵素は
スルフヒドリル要求性である。すなわち、それらはそれ
らの−ＳＨ基を遊離、非酸化型のまま維持しておくこと
が必要である。大気中酸素は−ＳＨ基のジスルフィド結
合への酸化を生じ、それによって酵素安定性と触媒活性
を低下させる。さらに、温度上昇およびプロテアーゼや
還元剤の存在によるＣＫおよびＣＫイソ酵素分子の変化
は分子の免疫反応性を変化させ得る。
あることが観察されている。ＣＫおよびＣＫイソ酵素は
スルフヒドリル要求性である。すなわち、それらはそれ
らの−ＳＨ基を遊離、非酸化型のまま維持しておくこと
が必要である。大気中酸素は−ＳＨ基のジスルフィド結
合への酸化を生じ、それによって酵素安定性と触媒活性
を低下させる。さらに、温度上昇およびプロテアーゼや
還元剤の存在によるＣＫおよびＣＫイソ酵素分子の変化
は分子の免疫反応性を変化させ得る。
【０００８】特に、意義曖昧なＥＣＧの後で更なる検体
分析が遡及的に要求される場合、あるいは総ＣＫレベル
の増加の原因が求められている場合には、ＣＫおよびＣ
Ｋイソ酵素を含有する患者血清検体の貯蔵安定性が重要
である。このような要請は、同日に、あるいは最初のＥ
ＣＧまたはＣＫアッセイが行われた何日か後に行われる
ことがある。Butteryら〔Clinical Biochemistry, ２
５：１１〜１３（１９９２）〕は−２０℃で一夜貯蔵さ
れた検体は平均して１３.５％のＣＫ−ＭＢイソ酵素値
低下を示すと報告している。このような減少は誤診断を
招きかねない。室温で４〜６日間検体を長期貯蔵する
と、電気泳動的に測定した場合には５０％が劣化し、ま
た免疫化学的大量アッセイにより測定した場合には２０
％が劣化した。したがって、患者血清検体中のＣＫおよ
びＣＫイソ酵素を安定させるための手段が必要とされて
いる。
分析が遡及的に要求される場合、あるいは総ＣＫレベル
の増加の原因が求められている場合には、ＣＫおよびＣ
Ｋイソ酵素を含有する患者血清検体の貯蔵安定性が重要
である。このような要請は、同日に、あるいは最初のＥ
ＣＧまたはＣＫアッセイが行われた何日か後に行われる
ことがある。Butteryら〔Clinical Biochemistry, ２
５：１１〜１３（１９９２）〕は−２０℃で一夜貯蔵さ
れた検体は平均して１３.５％のＣＫ−ＭＢイソ酵素値
低下を示すと報告している。このような減少は誤診断を
招きかねない。室温で４〜６日間検体を長期貯蔵する
と、電気泳動的に測定した場合には５０％が劣化し、ま
た免疫化学的大量アッセイにより測定した場合には２０
％が劣化した。したがって、患者血清検体中のＣＫおよ
びＣＫイソ酵素を安定させるための手段が必要とされて
いる。
【０００９】ＣＫまたはＣＫイソ酵素を含むＣＫおよび
ＣＫイソ酵素アッセイ対照用製品にも安定性の問題があ
る。かかる対照用製品の貯蔵を容易にするために、それ
らは典型的には凍結乾燥される。有用な凍結乾燥ＣＫま
たはＣＫイソ酵素対照用製品は同時に達成することが極
めて困難であることが多い二つの特徴を有していなけれ
ばならない。第一に、水和温度効果が実質的に存在しな
いかまたは極めて小さいものにすぎないものでなければ
ならず、そして第二に、凍結対照用製品の再構成（再水
和）後放置した際に酵素活性または免疫反応性の変化が
極めてわずかな変化にすぎないものでなければならな
い。水和温度効果は使用水温の相違によって生じる、水
和時の凍結乾燥対照用製品からの回収酵素活性および免
疫反応性の変動現象である。実用目的には、診断アッセ
イに用いる場合、凍結乾燥対照用製品は再現性のよい分
析結果を得るために小さな水和温度効果を有していなけ
ればならない。
ＣＫイソ酵素アッセイ対照用製品にも安定性の問題があ
る。かかる対照用製品の貯蔵を容易にするために、それ
らは典型的には凍結乾燥される。有用な凍結乾燥ＣＫま
たはＣＫイソ酵素対照用製品は同時に達成することが極
めて困難であることが多い二つの特徴を有していなけれ
ばならない。第一に、水和温度効果が実質的に存在しな
いかまたは極めて小さいものにすぎないものでなければ
ならず、そして第二に、凍結対照用製品の再構成（再水
和）後放置した際に酵素活性または免疫反応性の変化が
極めてわずかな変化にすぎないものでなければならな
い。水和温度効果は使用水温の相違によって生じる、水
和時の凍結乾燥対照用製品からの回収酵素活性および免
疫反応性の変動現象である。実用目的には、診断アッセ
イに用いる場合、凍結乾燥対照用製品は再現性のよい分
析結果を得るために小さな水和温度効果を有していなけ
ればならない。
【００１０】チオール類、例えばＮ−アセチルシステイ
ン、グルタチオンおよびモノチオグリセロールなどが凍
結乾燥ＣＫおよびＣＫイソ酵素対照用製品に対するチオ
ール保護剤としての添加剤として用いられている（１９
８４年４月１０日にBriggsに交付された米国特許No．
４,４４２,２１２参照）。かかるチオール類を凍結乾燥
ＣＫおよびＣＫイソ酵素対照用製品に用いた場合には再
構成後のＣＫおよびＣＫイソ酵素の酵素活性の安定性を
コントロールすることがわかるが、チオール類の使用
は、ＣＫおよびＣＫイソ酵素の免疫反応性にはほとんど
効果がない。
ン、グルタチオンおよびモノチオグリセロールなどが凍
結乾燥ＣＫおよびＣＫイソ酵素対照用製品に対するチオ
ール保護剤としての添加剤として用いられている（１９
８４年４月１０日にBriggsに交付された米国特許No．
４,４４２,２１２参照）。かかるチオール類を凍結乾燥
ＣＫおよびＣＫイソ酵素対照用製品に用いた場合には再
構成後のＣＫおよびＣＫイソ酵素の酵素活性の安定性を
コントロールすることがわかるが、チオール類の使用
は、ＣＫおよびＣＫイソ酵素の免疫反応性にはほとんど
効果がない。
【００１１】１９９１年２月１９日にPosnerらに交付さ
れた米国特許No．４,９９４,３７５は、人血清、ＬＤＨ
およびＬＤＨイソ酵素、ＣＫおよびＣＫイソ酵素および
クエン酸ナトリウムより成る、総乳酸脱水素酵素（ＬＤ
Ｈ）およびＣＫおよびそれらのイソ酵素のアッセイのた
めの安定な再構成された人血清に基づく対照を開示して
いる。対照用製品のpHは凍結乾燥に６.７に調節され
る。この対照製品組成物においては、再水和後に対照製
品のpHを６.７に保つ手段が開示されていない。再組成
後の対照製品のpH変動は、一貫しない結果につながり得
る。加えて、開示された対照製品組成物がＣＫまたはＣ
Ｋイソ酵素の免疫反応性を安定させるであろうとの示唆
は全くない。
れた米国特許No．４,９９４,３７５は、人血清、ＬＤＨ
およびＬＤＨイソ酵素、ＣＫおよびＣＫイソ酵素および
クエン酸ナトリウムより成る、総乳酸脱水素酵素（ＬＤ
Ｈ）およびＣＫおよびそれらのイソ酵素のアッセイのた
めの安定な再構成された人血清に基づく対照を開示して
いる。対照用製品のpHは凍結乾燥に６.７に調節され
る。この対照製品組成物においては、再水和後に対照製
品のpHを６.７に保つ手段が開示されていない。再組成
後の対照製品のpH変動は、一貫しない結果につながり得
る。加えて、開示された対照製品組成物がＣＫまたはＣ
Ｋイソ酵素の免疫反応性を安定させるであろうとの示唆
は全くない。
【００１２】ＣＫおよびＣＫイソ酵素を含む人血清検体
を安定させるために、また水和温度効果をほとんど示さ
ず再構成後安定な再構成可能な凍結乾燥ＣＫおよびＣＫ
イソ酵素対照用製品として使用できる、ＣＫおよびＣＫ
イソ酵素の酵素活性および免疫反応性を安定させるため
の組成物が必要とされている。
を安定させるために、また水和温度効果をほとんど示さ
ず再構成後安定な再構成可能な凍結乾燥ＣＫおよびＣＫ
イソ酵素対照用製品として使用できる、ＣＫおよびＣＫ
イソ酵素の酵素活性および免疫反応性を安定させるため
の組成物が必要とされている。
【００１３】
【本発明の開示】本発明によるクレアチンキナーゼまた
はクレアチンキナーゼイソ酵素の酵素活性および免疫反
応性を安定させるための組成物は、 （ａ） 動物血清； （ｂ） クレアチンキナーゼおよび／またはクレアチン
キナーゼイソ酵素； （ｃ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するための、
６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩衝剤； （ｄ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素チオール基の酸化を防止するための有効量の非
チオール系抗酸化剤； （ｅ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための有効量の非還
元性ポリオール；および （ｆ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る。
はクレアチンキナーゼイソ酵素の酵素活性および免疫反
応性を安定させるための組成物は、 （ａ） 動物血清； （ｂ） クレアチンキナーゼおよび／またはクレアチン
キナーゼイソ酵素； （ｃ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するための、
６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩衝剤； （ｄ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素チオール基の酸化を防止するための有効量の非
チオール系抗酸化剤； （ｅ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための有効量の非還
元性ポリオール；および （ｆ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る。
【００１４】本発明の組成物は、人血清検体中での、ま
た人血清中のＣＫまたはＣＫ−ＭＢをアッセイするため
の再構成可能な凍結乾燥された対照用製品中での、ＣＫ
およびＣＫイソ酵素の酵素活性および免疫反応性を安定
させるのに用いることができる。本発明の組成物は、再
構成可能な凍結乾燥された対照用製品として用いられた
場合、水和温度効果をほとんど示さず、酵素活性および
免疫反応性が再構成後、４℃で少なくとも２週間は一定
している対照用製品を与える。
た人血清中のＣＫまたはＣＫ−ＭＢをアッセイするため
の再構成可能な凍結乾燥された対照用製品中での、ＣＫ
およびＣＫイソ酵素の酵素活性および免疫反応性を安定
させるのに用いることができる。本発明の組成物は、再
構成可能な凍結乾燥された対照用製品として用いられた
場合、水和温度効果をほとんど示さず、酵素活性および
免疫反応性が再構成後、４℃で少なくとも２週間は一定
している対照用製品を与える。
【００１５】〔本発明の説明〕本発明の組成物は、人血
清検体中の、および再構成される凍結乾燥されたＣＫお
よびＣＫイソ酵素対照用製品中の、ＣＫおよびＣＫイソ
酵素の酵素活性と免疫反応性の両方を安定させるのに有
用である。この組成物は、ＣＫおよびＣＫイソ酵素レベ
ルを測定するためにアッセイすべき人血清検体を集める
ための集血管への添加剤の形をとることができ、あるい
はこの組成物は、ＣＫおよび／またはＣＫイソ酵素レベ
ルを測定するためのアッセイに用いるべき再構成可能な
凍結乾燥された対照用製品の形をとることができる。
清検体中の、および再構成される凍結乾燥されたＣＫお
よびＣＫイソ酵素対照用製品中の、ＣＫおよびＣＫイソ
酵素の酵素活性と免疫反応性の両方を安定させるのに有
用である。この組成物は、ＣＫおよびＣＫイソ酵素レベ
ルを測定するためにアッセイすべき人血清検体を集める
ための集血管への添加剤の形をとることができ、あるい
はこの組成物は、ＣＫおよび／またはＣＫイソ酵素レベ
ルを測定するためのアッセイに用いるべき再構成可能な
凍結乾燥された対照用製品の形をとることができる。
【００１６】本発明の組成物は血清に基づいている。組
成物が人血清検体中のＣＫおよびＣＫイソ酵素の安定性
を保つために集血管中で用いられる場合、その血清は検
体として集められたそれである。組成物が再構成可能な
凍結乾燥されたＣＫおよび／またはＣＫイソ酵素対照用
製品の形をとるときは、その血清はいずれの動物血清で
あってもよい。馬血清が好ましい。
成物が人血清検体中のＣＫおよびＣＫイソ酵素の安定性
を保つために集血管中で用いられる場合、その血清は検
体として集められたそれである。組成物が再構成可能な
凍結乾燥されたＣＫおよび／またはＣＫイソ酵素対照用
製品の形をとるときは、その血清はいずれの動物血清で
あってもよい。馬血清が好ましい。
【００１７】本組成物を対照用製品として用いる場合に
は、その血清は実質的に低い残留ＣＫおよびＣＫイソ酵
素酵素活性または免疫反応性を有しているかまたはそれ
らを全く有しないのが好ましい。残留酵素活性および免
疫反応性は血清の熱処理により血清から除去することが
できる。血清はいずれかの温度で、ＣＫまたはＣＫイソ
酵素を変性する時間だけ、例えば５６℃で１時間または
６０℃で１分間、加熱することができる。血清を６０℃
で１分間熱処理するのが好ましい。
は、その血清は実質的に低い残留ＣＫおよびＣＫイソ酵
素酵素活性または免疫反応性を有しているかまたはそれ
らを全く有しないのが好ましい。残留酵素活性および免
疫反応性は血清の熱処理により血清から除去することが
できる。血清はいずれかの温度で、ＣＫまたはＣＫイソ
酵素を変性する時間だけ、例えば５６℃で１時間または
６０℃で１分間、加熱することができる。血清を６０℃
で１分間熱処理するのが好ましい。
【００１８】ＣＫおよびＣＫイソ酵素は、ＣＫおよびＣ
Ｋイソ酵素のアッセイのために集められた人血清検体中
に見出すことができあるいは、本組成物を再構成可能な
対照用製品として用いる場合は、ＣＫおよびＣＫイソ酵
素を血清ベースに添加することができる。本組成物の血
清ベースを処理して残留ＣＫおよびＣＫイソ酵素酵素活
性および免疫反応性を破壊するときは、かかる処理を行
った後でＣＫおよびＣＫイソ酵素を血清ベースに添加す
るべきである。再構成可能な対照用製品はＣＫおよびＣ
Ｋイソ酵素の両方のアッセイのための対照用製品であっ
てよく、その場合には、ＣＫおよびＣＫイソ酵素の両方
が組成物中に存在しよう。あるいはまた対照用製品はＣ
ＫだけまたはＣＫイソ酵素だけのアッセイに用いること
ができる。その場合には、本組成物中にＣＫだけまたは
ＣＫイソ酵素だけが存在しよう。いずれかの動物の筋肉
または心組織、例えばサイナモルガス・モンキー（cyna
molgus monkey）、ウサギおよびヒトなどに由来するＣ
ＫまたはＣＫイソ酵素は、対照用製品をＣＫ酵素または
イソ酵素の酵素活性を測定する診断アッセイとの関係で
用いる場合に用いることができる。診断アッセイが免疫
化学的アッセイである場合には、ヒトＣＫまたはＣＫイ
ソ酵素に対する抗体と交叉反応する動物ＣＫまたはＣＫ
イソ酵素を用いることができる。対照用製品を使用しよ
うとする診断アッセイのタイプに拘わらず、精製された
ヒトＣＫまたはＣＫイソ酵素が好ましい。
Ｋイソ酵素のアッセイのために集められた人血清検体中
に見出すことができあるいは、本組成物を再構成可能な
対照用製品として用いる場合は、ＣＫおよびＣＫイソ酵
素を血清ベースに添加することができる。本組成物の血
清ベースを処理して残留ＣＫおよびＣＫイソ酵素酵素活
性および免疫反応性を破壊するときは、かかる処理を行
った後でＣＫおよびＣＫイソ酵素を血清ベースに添加す
るべきである。再構成可能な対照用製品はＣＫおよびＣ
Ｋイソ酵素の両方のアッセイのための対照用製品であっ
てよく、その場合には、ＣＫおよびＣＫイソ酵素の両方
が組成物中に存在しよう。あるいはまた対照用製品はＣ
ＫだけまたはＣＫイソ酵素だけのアッセイに用いること
ができる。その場合には、本組成物中にＣＫだけまたは
ＣＫイソ酵素だけが存在しよう。いずれかの動物の筋肉
または心組織、例えばサイナモルガス・モンキー（cyna
molgus monkey）、ウサギおよびヒトなどに由来するＣ
ＫまたはＣＫイソ酵素は、対照用製品をＣＫ酵素または
イソ酵素の酵素活性を測定する診断アッセイとの関係で
用いる場合に用いることができる。診断アッセイが免疫
化学的アッセイである場合には、ヒトＣＫまたはＣＫイ
ソ酵素に対する抗体と交叉反応する動物ＣＫまたはＣＫ
イソ酵素を用いることができる。対照用製品を使用しよ
うとする診断アッセイのタイプに拘わらず、精製された
ヒトＣＫまたはＣＫイソ酵素が好ましい。
【００１９】本発明の組成物の重要な要素の一つは、組
成物pHを、凍結乾燥された対照用製品の再構成後であっ
てさえも６.７±０.１に保つことである。組成物pHの維
持は６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する緩衝剤を配合
することにより達成される。適当な緩衝剤には、ピペラ
ジン−Ｎ,Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩ
ＰＥＳ）、Ｎ−２−アセトアミドイミノ二酢酸（ＡＤ
Ａ）、１,３−ビス〔トリス（ヒドロキシメチル）メチ
ルアミノ〕プロパン（BIS-TRIS PROPANE）、Ｎ−２−ア
セトアミド−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥ
Ｓ）、イミダゾール、ジエチルマロン酸、Ｎ−２−ヒド
ロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
（ＨＥＰＥＳ）、およびホスフェートが包含される。Ｐ
ＩＰＥＳ緩衝剤が好ましい。有効量の緩衝剤は組成物の
pHを６.６〜６.８に保つのに必要な緩衝剤濃度である。
８０〜９５mMのＰＩＰＥＳ緩衝剤濃度が有効であること
が示された。
成物pHを、凍結乾燥された対照用製品の再構成後であっ
てさえも６.７±０.１に保つことである。組成物pHの維
持は６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する緩衝剤を配合
することにより達成される。適当な緩衝剤には、ピペラ
ジン−Ｎ,Ｎ′−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩ
ＰＥＳ）、Ｎ−２−アセトアミドイミノ二酢酸（ＡＤ
Ａ）、１,３−ビス〔トリス（ヒドロキシメチル）メチ
ルアミノ〕プロパン（BIS-TRIS PROPANE）、Ｎ−２−ア
セトアミド−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥ
Ｓ）、イミダゾール、ジエチルマロン酸、Ｎ−２−ヒド
ロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
（ＨＥＰＥＳ）、およびホスフェートが包含される。Ｐ
ＩＰＥＳ緩衝剤が好ましい。有効量の緩衝剤は組成物の
pHを６.６〜６.８に保つのに必要な緩衝剤濃度である。
８０〜９５mMのＰＩＰＥＳ緩衝剤濃度が有効であること
が示された。
【００２０】前述の如く、ＣＫおよびＣＫイソ酵素の酵
素活性および免疫反応性を安定させるには、ＣＫおよび
ＣＫイソ酵素のチオール基の酸化を防止することが重要
である。本発明の組成物は、非チオール系抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール
（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）を配合することによりこれを行っている。アスコル
ビン酸が好ましい。有効量の非チオール系抗酸化剤はチ
オール基の酸化防止に必要な抗酸化剤濃度である。１０
〜１００mMの範囲のアスコルビン酸濃度が有効であるこ
とがわかり、そして３０mMが好ましい。
素活性および免疫反応性を安定させるには、ＣＫおよび
ＣＫイソ酵素のチオール基の酸化を防止することが重要
である。本発明の組成物は、非チオール系抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール
（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）を配合することによりこれを行っている。アスコル
ビン酸が好ましい。有効量の非チオール系抗酸化剤はチ
オール基の酸化防止に必要な抗酸化剤濃度である。１０
〜１００mMの範囲のアスコルビン酸濃度が有効であるこ
とがわかり、そして３０mMが好ましい。
【００２１】驚くべきことに、組成物に非還元性ポリオ
ールを配合するとＣＫおよびＣＫイソ酵素の免疫反応性
の安定性が高くなることを見出した。いずれの非還元性
ポリオール例えばスクロース、グリセロール、トレハロ
ースおよびマンニトールも本発明の組成物に用いること
ができる。スクロースが好ましい。有効量の非還元性ポ
リオールは、ＣＫおよびＣＫイソ酵素の免疫反応性を安
定させるのに必要なポリオール濃度である。１％以上の
非還元性ポリオール濃度が有効であることがわかった。
ールを配合するとＣＫおよびＣＫイソ酵素の免疫反応性
の安定性が高くなることを見出した。いずれの非還元性
ポリオール例えばスクロース、グリセロール、トレハロ
ースおよびマンニトールも本発明の組成物に用いること
ができる。スクロースが好ましい。有効量の非還元性ポ
リオールは、ＣＫおよびＣＫイソ酵素の免疫反応性を安
定させるのに必要なポリオール濃度である。１％以上の
非還元性ポリオール濃度が有効であることがわかった。
【００２２】微生物増殖によりＣＫおよびＣＫイソ酵素
の酵素および抗原活性の両方を破壊し得るプロテアーゼ
その他の酵素が産生されることがある。従って本発明の
組成物には微生物増殖を防止するために抗微生物剤が配
合される。例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシ
ン、ネオマイシンおよびカナマイシンなどいずれのアミ
ノグリコシド系抗微生物剤を用いてもよい。ゲンタマイ
シンが好ましい。有効量の抗微生物剤は、微生物増殖を
防止するのに必要な抗微生物剤濃度である。０.１％濃
度のゲンタマイシンが有効であることを見出した。
の酵素および抗原活性の両方を破壊し得るプロテアーゼ
その他の酵素が産生されることがある。従って本発明の
組成物には微生物増殖を防止するために抗微生物剤が配
合される。例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシ
ン、ネオマイシンおよびカナマイシンなどいずれのアミ
ノグリコシド系抗微生物剤を用いてもよい。ゲンタマイ
シンが好ましい。有効量の抗微生物剤は、微生物増殖を
防止するのに必要な抗微生物剤濃度である。０.１％濃
度のゲンタマイシンが有効であることを見出した。
【００２３】本発明の組成物は集血管に集められた人血
清検体の安定化に用いることができる。ＣＫおよびＣＫ
イソ酵素を含有する人血清検体を集めるのに用いられる
集血管に、緩衝剤、非チオール系抗酸化剤、非還元性ポ
リオールおよび抗微生物剤を乾燥した形で添加すること
ができる。
清検体の安定化に用いることができる。ＣＫおよびＣＫ
イソ酵素を含有する人血清検体を集めるのに用いられる
集血管に、緩衝剤、非チオール系抗酸化剤、非還元性ポ
リオールおよび抗微生物剤を乾燥した形で添加すること
ができる。
【００２４】あるいはまた、本組成物は、再構成可能な
凍結乾燥された対照用製品として用いることができる。
ＣＫおよびＣＫイソ酵素を除くすべての成分は、組成物
の血清ベースにいずれの順序にても添加することができ
る。次いでその組成物を６.７±０.０５にpH調整し、所
望により滅菌濾過しそして熱処理することができる。Ｃ
ＫおよびＣＫイソ酵素の破壊を回避するために、ＣＫお
よびＣＫイソ酵素はpH調節および熱処理の後で添加しな
ければならない。その血清ベースの組成物はいずれの標
準的凍結乾燥方法によっても凍結乾燥できる。その凍結
乾燥された対照用製品は安定なので、それを水で再構成
でき、そして例えば、ＣＫおよび／またはＣＫイソ酵素
の測定に用いられる自動化クリニカル・アナライザーと
共に用いることができる。本発明の組成物は一旦再構成
されると、４℃で貯蔵した場合少なくとも２週間安定に
保たれることが見出された。
凍結乾燥された対照用製品として用いることができる。
ＣＫおよびＣＫイソ酵素を除くすべての成分は、組成物
の血清ベースにいずれの順序にても添加することができ
る。次いでその組成物を６.７±０.０５にpH調整し、所
望により滅菌濾過しそして熱処理することができる。Ｃ
ＫおよびＣＫイソ酵素の破壊を回避するために、ＣＫお
よびＣＫイソ酵素はpH調節および熱処理の後で添加しな
ければならない。その血清ベースの組成物はいずれの標
準的凍結乾燥方法によっても凍結乾燥できる。その凍結
乾燥された対照用製品は安定なので、それを水で再構成
でき、そして例えば、ＣＫおよび／またはＣＫイソ酵素
の測定に用いられる自動化クリニカル・アナライザーと
共に用いることができる。本発明の組成物は一旦再構成
されると、４℃で貯蔵した場合少なくとも２週間安定に
保たれることが見出された。
【００２５】以下の実施例は本発明を例示するものであ
る。
る。
実施例Ｉ 再構成可能な凍結乾燥ＣＫ−ＭＢキャリブレーター（ca
librator）の調製 Ｉ． ＣＫ−ＭＢキャリブレーター・マトリックスの調
製 ２３リットルの馬血清（Pel-freez Biologicals社）に
６１６.４ｇの８０mMＰＩＰＥＳ １.５Ｎａ塩（Sigma C
orp.社）、２３ｇの硫酸ゲンタマイシン（Sigma Corp.
社）、２３０ｇのスクロース（Ultra Pure社）および１
２１.６ｇのアスコルビン酸（Calbiochem Corp.社）を
絶えず混合しながら添加して全添加物質に完全に溶解し
た。激しく撹拌はするが発泡はさせないようにして、そ
の馬血清混合物を水酸化ナトリウムを徐々に添加するこ
とにより室温で６.７±０.０５に調整した。
librator）の調製 Ｉ． ＣＫ−ＭＢキャリブレーター・マトリックスの調
製 ２３リットルの馬血清（Pel-freez Biologicals社）に
６１６.４ｇの８０mMＰＩＰＥＳ １.５Ｎａ塩（Sigma C
orp.社）、２３ｇの硫酸ゲンタマイシン（Sigma Corp.
社）、２３０ｇのスクロース（Ultra Pure社）および１
２１.６ｇのアスコルビン酸（Calbiochem Corp.社）を
絶えず混合しながら添加して全添加物質に完全に溶解し
た。激しく撹拌はするが発泡はさせないようにして、そ
の馬血清混合物を水酸化ナトリウムを徐々に添加するこ
とにより室温で６.７±０.０５に調整した。
【００２６】pH調整の後、その馬血清混合物を０.２ミ
クロンを通して濾過して液内投入自在加熱コイルを含む
加熱処理タンクに入れた。その馬血清混合物を該混合物
を６０℃に１分間加熱することにより熱処理して残留Ｃ
ＫおよびＣＫイソ酵素を除いた。前述の添加物質を含ん
だ馬血清をpH６.７±０.０５に調整し濾過しそして熱処
理したものがＣＫ−ＭＢキャリブレーター・マトリック
スである。そのマトリックスを被いそしてさらなる使用
のために冷蔵保存した。
クロンを通して濾過して液内投入自在加熱コイルを含む
加熱処理タンクに入れた。その馬血清混合物を該混合物
を６０℃に１分間加熱することにより熱処理して残留Ｃ
ＫおよびＣＫイソ酵素を除いた。前述の添加物質を含ん
だ馬血清をpH６.７±０.０５に調整し濾過しそして熱処
理したものがＣＫ−ＭＢキャリブレーター・マトリック
スである。そのマトリックスを被いそしてさらなる使用
のために冷蔵保存した。
【００２７】II． ＣＫ−ＭＢ原液の調製 ＣＫ−ＭＢの凍結乾燥調製物（Lee Scientific社）をＣ
Ｋイソ酵素源として用いた。その凍結乾燥ＣＫ−ＭＢ調
製物を１６mlのキャリブレーター・マトリックスで再水
和してＣＫ−ＭＢ原液を調製した。３個の１００mlメス
フラスコに２５μｌの原液および生成溶液を１００mlと
するのに十分なマトリックスを添加した。これら３溶液
をacaR plusイムノアッセイ・システム（E. I. du Pont
de Nemours and Company社）の検体として用い、そし
てマス（mass）免疫化学的アッセイを用いてマスＣＫ−
ＭＢ含量を分析した。このアッセイの結果は、ＣＫ−Ｍ
Ｂ原液のＣＫ−ＭＢ濃度が３８３,０００μｇ／リット
ルであったことを示した。
Ｋイソ酵素源として用いた。その凍結乾燥ＣＫ−ＭＢ調
製物を１６mlのキャリブレーター・マトリックスで再水
和してＣＫ−ＭＢ原液を調製した。３個の１００mlメス
フラスコに２５μｌの原液および生成溶液を１００mlと
するのに十分なマトリックスを添加した。これら３溶液
をacaR plusイムノアッセイ・システム（E. I. du Pont
de Nemours and Company社）の検体として用い、そし
てマス（mass）免疫化学的アッセイを用いてマスＣＫ−
ＭＢ含量を分析した。このアッセイの結果は、ＣＫ−Ｍ
Ｂ原液のＣＫ−ＭＢ濃度が３８３,０００μｇ／リット
ルであったことを示した。
【００２８】III. ＣＫ−ＭＢキャリブレーターレベル
１、２、低、中、高および３の組成 前記セクションIIで測定されたＣＫ−ＭＢ原液のＣＫ−
ＭＢ濃度を用いて、マトリックスを４２０μｇ／リット
ルの目標ＣＫ−ＭＢ濃度とするには９.９ｇのＣＫ−Ｍ
Ｂ原液を９０７０ｇのマトリックスに添加する必要があ
ることを物質収支式により算出した。そのマトリックス
をacaR plusイムノアッセイ・システムでアッセイして
ＣＫ−ＭＢ濃度を測定した。結果は期待された４２０μ
ｇ／リットルよりも低く、更に２.３ｇのＣＫ−ＭＢ原
液をマトリックスに添加した。これをキャリブレーター
レベル３と指定した。キャリブレーター・マトリックス
単独を０μｇ／ml ＣＫ−ＭＢを含有するキャリブレー
ターレベル１として用いた。キャリブレーターレベル高
（２００μｇ／ml）、中（１００μｇ／ml）、低（５０
μｇ／ml）および２（２０μｇ／ml）は、それぞれ１４
１４ｇのマトリックスと１２８６ｇのレベル３、２０５
７ｇのマトリックスと６４３ｇのレベル３、２３７７ｇ
のマトリックスと３２１ｇのレベル３、そして６２００
ｇのマトリックスと３１０ｇのレベル３を混合すること
により調製した。
１、２、低、中、高および３の組成 前記セクションIIで測定されたＣＫ−ＭＢ原液のＣＫ−
ＭＢ濃度を用いて、マトリックスを４２０μｇ／リット
ルの目標ＣＫ−ＭＢ濃度とするには９.９ｇのＣＫ−Ｍ
Ｂ原液を９０７０ｇのマトリックスに添加する必要があ
ることを物質収支式により算出した。そのマトリックス
をacaR plusイムノアッセイ・システムでアッセイして
ＣＫ−ＭＢ濃度を測定した。結果は期待された４２０μ
ｇ／リットルよりも低く、更に２.３ｇのＣＫ−ＭＢ原
液をマトリックスに添加した。これをキャリブレーター
レベル３と指定した。キャリブレーター・マトリックス
単独を０μｇ／ml ＣＫ−ＭＢを含有するキャリブレー
ターレベル１として用いた。キャリブレーターレベル高
（２００μｇ／ml）、中（１００μｇ／ml）、低（５０
μｇ／ml）および２（２０μｇ／ml）は、それぞれ１４
１４ｇのマトリックスと１２８６ｇのレベル３、２０５
７ｇのマトリックスと６４３ｇのレベル３、２３７７ｇ
のマトリックスと３２１ｇのレベル３、そして６２００
ｇのマトリックスと３１０ｇのレベル３を混合すること
により調製した。
【００２９】各ＣＫ−ＭＢキャリブレーターレベルにつ
いて、凍結乾燥バイアルに５.３９ｇのキャリブレータ
ーを充填し、そして半ば挿入されたスロット付きストッ
パーを施した。それらバイアルをルーチンプロトコール
に従って凍結乾燥した。それらバイアルを約−３８℃に
凍結した。冷却器が約−８０℃に達したところで、室内
を２００ミリトルまで排気し、そして貯蔵温度を約４５
時間かけて３０℃まで徐々に上げた。次に室内を３０℃
および３０トルに１０時間保った。凍結乾燥バイアルを
約３０ミリトル真空下に施栓しそして４℃に冷却した。
いて、凍結乾燥バイアルに５.３９ｇのキャリブレータ
ーを充填し、そして半ば挿入されたスロット付きストッ
パーを施した。それらバイアルをルーチンプロトコール
に従って凍結乾燥した。それらバイアルを約−３８℃に
凍結した。冷却器が約−８０℃に達したところで、室内
を２００ミリトルまで排気し、そして貯蔵温度を約４５
時間かけて３０℃まで徐々に上げた。次に室内を３０℃
および３０トルに１０時間保った。凍結乾燥バイアルを
約３０ミリトル真空下に施栓しそして４℃に冷却した。
【００３０】実施例II． 再構成されたＣＫ−ＭＢキャリブレーターの安定性テス
ト 実施例Ｉに記載の如く調製された凍結乾燥ＣＫ−ＭＢキ
ャリブレーターレベル１、２、低、中、高および３の各
バイアル１本を各々０、８、２２および４４日目に５.
０mlの室温水で再構成した。１、８および２２日目に調
製された再構成バイアルを４℃で４４日目まで貯蔵し
た。４４日目に再構成されたキャリブレーターは各キャ
リブレーターレベルにおけるもともとのＣＫ−ＭＢ量を
含んでいるので対照として用いた。４４日目に各再構成
日からの各レベルの再構成ＣＫ−ＭＢキャリブレーター
の３つの複製物をacaR plusイムノアッセイ・システム
でアッセイして、マス免疫化学的ＣＫ−ＭＢ測定方法に
より各ＣＫ−ＭＢキャリブレーターレベルのＣＫ−ＭＢ
量を測定した。それら複製物の平均、標準偏差および変
動係数％を算出した。各レベルについて線形最小二乗相
関から算出された勾配と接片を用いて１日あたりの損失
率を計算した。その１日あたりの損失率から、再構成し
てから各再構成キャリブレーターレベルについてＣＫ−
ＭＢ損失率が５％に達するまでの日数を計算した。結果
を下記表１に示す。
ト 実施例Ｉに記載の如く調製された凍結乾燥ＣＫ−ＭＢキ
ャリブレーターレベル１、２、低、中、高および３の各
バイアル１本を各々０、８、２２および４４日目に５.
０mlの室温水で再構成した。１、８および２２日目に調
製された再構成バイアルを４℃で４４日目まで貯蔵し
た。４４日目に再構成されたキャリブレーターは各キャ
リブレーターレベルにおけるもともとのＣＫ−ＭＢ量を
含んでいるので対照として用いた。４４日目に各再構成
日からの各レベルの再構成ＣＫ−ＭＢキャリブレーター
の３つの複製物をacaR plusイムノアッセイ・システム
でアッセイして、マス免疫化学的ＣＫ−ＭＢ測定方法に
より各ＣＫ−ＭＢキャリブレーターレベルのＣＫ−ＭＢ
量を測定した。それら複製物の平均、標準偏差および変
動係数％を算出した。各レベルについて線形最小二乗相
関から算出された勾配と接片を用いて１日あたりの損失
率を計算した。その１日あたりの損失率から、再構成し
てから各再構成キャリブレーターレベルについてＣＫ−
ＭＢ損失率が５％に達するまでの日数を計算した。結果
を下記表１に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】前記表１に示された結果は、本発明の再構
成可能な凍結乾燥ＣＫ−ＭＢキャリブレーターは、４℃
で貯蔵された場合、再構成後少なくとも２３日間の間
に、キャリブレーター中に含まれるＣＫ−ＭＢの当初量
の５％を超えて損失することはないことを示している。
成可能な凍結乾燥ＣＫ−ＭＢキャリブレーターは、４℃
で貯蔵された場合、再構成後少なくとも２３日間の間
に、キャリブレーター中に含まれるＣＫ−ＭＢの当初量
の５％を超えて損失することはないことを示している。
【００３３】実施例III． 水和温度効果 実施例Ｉに従って調製された本発明のＣＫ−ＭＢキャリ
ブレーターのレベル２および３の各々について３本のバ
イアルを水で再水和した（４°、２５°および３７℃の
水温の各々について１本のバイアル使用）。さらに１９
８１年４月２８日にBriggsに交付された米国特許No.4,2
64,471に従って調製された低および高ＣＫ−ＭＢレベル
の凍結乾燥ストリップト（stripped）人血清サンプル、
およびTandemR−Ｅ ＣＫＭＢ II 免疫酵素測定アッセ
イ（Hybritech, Inc.社）、StratusR ＣＫ−ＭＢ蛍光測
定酵素イムノアッセイキット（Baxter Diagnostics, In
c.,Dade Division）およびCalaよりの市販ＣＫ−ＭＢキ
ャリブレーターおよび対照も４°、２５°および３７℃
で再水和した。再構成されたキャリブレーターおよび対
照をacaR plusイムノアッセイ・システムおよびマス免
疫化学的測定方法を用いて中に含まれるＣＫ−ＭＢ量に
ついて三重にアッセイした。ＣＫ−ＭＢ平均値を各サン
プルについて測定しそして４℃で再水和されたサンプル
のＣＫ−ＭＢ値からのＣＫ−ＭＢ値変化率（％）を計算
した。結果を下記表２に示す。
ブレーターのレベル２および３の各々について３本のバ
イアルを水で再水和した（４°、２５°および３７℃の
水温の各々について１本のバイアル使用）。さらに１９
８１年４月２８日にBriggsに交付された米国特許No.4,2
64,471に従って調製された低および高ＣＫ−ＭＢレベル
の凍結乾燥ストリップト（stripped）人血清サンプル、
およびTandemR−Ｅ ＣＫＭＢ II 免疫酵素測定アッセ
イ（Hybritech, Inc.社）、StratusR ＣＫ−ＭＢ蛍光測
定酵素イムノアッセイキット（Baxter Diagnostics, In
c.,Dade Division）およびCalaよりの市販ＣＫ−ＭＢキ
ャリブレーターおよび対照も４°、２５°および３７℃
で再水和した。再構成されたキャリブレーターおよび対
照をacaR plusイムノアッセイ・システムおよびマス免
疫化学的測定方法を用いて中に含まれるＣＫ−ＭＢ量に
ついて三重にアッセイした。ＣＫ−ＭＢ平均値を各サン
プルについて測定しそして４℃で再水和されたサンプル
のＣＫ−ＭＢ値からのＣＫ−ＭＢ値変化率（％）を計算
した。結果を下記表２に示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】表２よりわかるように、本発明の再構成可
能な凍結乾燥ＣＫ−ＭＢ対照製品はほとんど水和温度効
果を示す。水和温度効果はなるべく小さいのが望まし
い。Cala対照だけが本発明のキャリブレーターより低い
水和温度効果を示した。Tandem R−Ｅキャリブレーター
および対照の性能は３７℃では本発明と対等であった
が、２５℃では悪かった。StratusR およびストリップ
ト人血清キャリブレーターは本発明の再構成可能な凍結
乾燥ＣＫ−ＭＢ対照用製品よりも著しく大きな水和温度
効果を示した。ストリップト血清の結果は本発明なしに
期待し得る水和温度効果の大きさを示す。
能な凍結乾燥ＣＫ−ＭＢ対照製品はほとんど水和温度効
果を示す。水和温度効果はなるべく小さいのが望まし
い。Cala対照だけが本発明のキャリブレーターより低い
水和温度効果を示した。Tandem R−Ｅキャリブレーター
および対照の性能は３７℃では本発明と対等であった
が、２５℃では悪かった。StratusR およびストリップ
ト人血清キャリブレーターは本発明の再構成可能な凍結
乾燥ＣＫ−ＭＢ対照用製品よりも著しく大きな水和温度
効果を示した。ストリップト血清の結果は本発明なしに
期待し得る水和温度効果の大きさを示す。
【００３６】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） （ａ） 動物血清； （ｂ） クレアチンキナーゼおよび／またはクレアチン
キナーゼイソ酵素； （ｃ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するための、
６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩衝剤； （ｄ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素のチオール基の酸化を防止するための有効量の
非チオール系抗酸化剤； （ｅ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための有効量の非還
元性ポリオール；および （ｆ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る、クレアチンキナーゼまたはク
レアチンキナーゼイソ酵素の酸素活性および免疫反応性
を安定させるための組成物。
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） （ａ） 動物血清； （ｂ） クレアチンキナーゼおよび／またはクレアチン
キナーゼイソ酵素； （ｃ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するための、
６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩衝剤； （ｄ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素のチオール基の酸化を防止するための有効量の
非チオール系抗酸化剤； （ｅ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための有効量の非還
元性ポリオール；および （ｆ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る、クレアチンキナーゼまたはク
レアチンキナーゼイソ酵素の酸素活性および免疫反応性
を安定させるための組成物。
【００３７】２） 緩衝剤がピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビ
ス（２−エタンスルホン酸）、Ｎ−２−アセトアミドイ
ミド二酢酸、１,３−ビス〔トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミノ〕プロパン、Ｎ−２−アセトアミド−
２−アミノエタンスルホン酸、イミダゾール、ジエチル
マロン酸、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′
−２−エタンスルホン酸およびホスフェートより成る群
より選択される前項１記載の組成物。 ３） 非チオール系抗酸化剤がアスコルビン酸、ブチル
化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトル
エンより成る群より選択される前項１記載の組成物。 ４） 非還元性ポリオールがスクロース、グリセロー
ル、トレハロースおよびマンニトールより成る群より選
択される前項１記載の組成物。 ５） 緩衝剤がピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス（２−エタ
ンスルホン酸）であり、非チオール系抗酸化剤がアスコ
ルビン酸であり、非還元性ポリオールがスクロースであ
り、そして抗微生物剤がゲンタマイシンである前項１記
載の組成物。
ス（２−エタンスルホン酸）、Ｎ−２−アセトアミドイ
ミド二酢酸、１,３−ビス〔トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミノ〕プロパン、Ｎ−２−アセトアミド−
２−アミノエタンスルホン酸、イミダゾール、ジエチル
マロン酸、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′
−２−エタンスルホン酸およびホスフェートより成る群
より選択される前項１記載の組成物。 ３） 非チオール系抗酸化剤がアスコルビン酸、ブチル
化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトル
エンより成る群より選択される前項１記載の組成物。 ４） 非還元性ポリオールがスクロース、グリセロー
ル、トレハロースおよびマンニトールより成る群より選
択される前項１記載の組成物。 ５） 緩衝剤がピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス（２−エタ
ンスルホン酸）であり、非チオール系抗酸化剤がアスコ
ルビン酸であり、非還元性ポリオールがスクロースであ
り、そして抗微生物剤がゲンタマイシンである前項１記
載の組成物。
【００３８】６） （ａ） クレアチンキナーゼまたは
クレアチンキナーゼイソ酵素の酵素活性および免疫反応
性の残留レベルが低い動物血清； （ｂ） クレアチンキナーゼおよび／またはクレアチン
キナーゼイソ酵素； （ｃ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するための、
６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩衝剤； （ｄ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素のチオール基の酸化を防止するための有効量の
非チオール系抗酸化剤； （ｅ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための有効量の非還
元性ポリオール；および （ｆ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る、クレアチンキナーゼまたはク
レアチンキナーゼイソ酵素のアッセイのための、安定で
水で再構成可能な凍結乾燥された対照用製品。 ７） 動物血清が熱処理された馬血清である前項６記載
の、水で再構成可能な凍結乾燥された対照用製品。
クレアチンキナーゼイソ酵素の酵素活性および免疫反応
性の残留レベルが低い動物血清； （ｂ） クレアチンキナーゼおよび／またはクレアチン
キナーゼイソ酵素； （ｃ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するための、
６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩衝剤； （ｄ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素のチオール基の酸化を防止するための有効量の
非チオール系抗酸化剤； （ｅ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための有効量の非還
元性ポリオール；および （ｆ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る、クレアチンキナーゼまたはク
レアチンキナーゼイソ酵素のアッセイのための、安定で
水で再構成可能な凍結乾燥された対照用製品。 ７） 動物血清が熱処理された馬血清である前項６記載
の、水で再構成可能な凍結乾燥された対照用製品。
【００３９】８） 緩衝剤がピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビ
ス（２−エタンスルホン酸）であり、非チオール系抗酸
化剤がアスコルビン酸であり、非還元性ポリオールがス
クロースでありそして抗微生物剤がゲンタマイシンであ
る前項７記載の水で再構成可能な凍結乾燥された対照用
製品。 ９） （ａ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するた
めの、６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩
衝剤； （ｂ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素のチオール基の酸化を防止するための有効量の
非チオール系抗酸化剤； （ｃ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための、有効量の非
還元性ポリオール；および （ｄ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る、人血清検体に含まれるクレア
チンキナーゼまたはクレアチンキナーゼイソ酵素の酵素
活性および免疫反応性を安定させるための集血管添加
剤。 １０） 緩衝剤がピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス（２−エ
タンスルホン酸）であり、非チオール系抗酸化剤がアス
コルビン酸であり、非還元性ポリオールがスクロースで
あり、そして抗微生物剤がゲンタマイシンである前項９
記載の集血管添加剤。
ス（２−エタンスルホン酸）であり、非チオール系抗酸
化剤がアスコルビン酸であり、非還元性ポリオールがス
クロースでありそして抗微生物剤がゲンタマイシンであ
る前項７記載の水で再構成可能な凍結乾燥された対照用
製品。 ９） （ａ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するた
めの、６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩
衝剤； （ｂ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素のチオール基の酸化を防止するための有効量の
非チオール系抗酸化剤； （ｃ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための、有効量の非
還元性ポリオール；および （ｄ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る、人血清検体に含まれるクレア
チンキナーゼまたはクレアチンキナーゼイソ酵素の酵素
活性および免疫反応性を安定させるための集血管添加
剤。 １０） 緩衝剤がピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス（２−エ
タンスルホン酸）であり、非チオール系抗酸化剤がアス
コルビン酸であり、非還元性ポリオールがスクロースで
あり、そして抗微生物剤がゲンタマイシンである前項９
記載の集血管添加剤。
Claims (3)
- 【請求項１】 （ａ） 動物血清； （ｂ） クレアチンキナーゼおよび／またはクレアチン
キナーゼイソ酵素； （ｃ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するための、
６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩衝剤； （ｄ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素のチオール基の酸化を防止するための有効量の
非チオール系抗酸化剤； （ｅ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための有効量の非還
元性ポリオール；および （ｆ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る、クレアチンキナーゼまたはク
レアチンキナーゼイソ酵素の酸素活性および免疫反応性
を安定させるための組成物。 - 【請求項２】 （ａ） クレアチンキナーゼまたはクレ
アチンキナーゼイソ酵素の酵素活性および免疫反応性の
残留レベルが低い動物血清； （ｂ） クレアチンキナーゼおよび／またはクレアチン
キナーゼイソ酵素； （ｃ） 組成物のpHを６.７±０.１に維持するための、
６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有効量の緩衝剤； （ｄ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素のチオール基の酸化を防止するための有効量の
非チオール系抗酸化剤； （ｅ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための有効量の非還
元性ポリオール；および （ｆ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る、クレアチンキナーゼまたはク
レアチンキナーゼイソ酵素のアッセイのための、安定で
水で再構成可能な凍結乾燥された対照用製品。 - 【請求項３】 （ａ） 組成物のpHを６.７±０.１に維
持するための、６.２〜７.６の範囲にｐＫａを有する有
効量の緩衝剤； （ｂ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素のチオール基の酸化を防止するための有効量の
非チオール系抗酸化剤； （ｃ） クレアチンキナーゼまたはクレアチンキナーゼ
イソ酵素の免疫反応性を安定させるための、有効量の非
還元性ポリオール；および （ｄ） 組成物中での微生物増殖を防止するための有効
量の抗微生物剤より成る、人血清検体に含まれるクレア
チンキナーゼまたはクレアチンキナーゼイソ酵素の酵素
活性および免疫反応性を安定させるための集血管添加
剤。
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|---|---|---|---|
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| US939861 | 1992-09-14 |
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|---|---|
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-
1993
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- 1993-09-14 JP JP5228586A patent/JP2930277B2/ja not_active Expired - Lifetime
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