JPH06128264A - Ngf作用増強因子 - Google Patents
Ngf作用増強因子Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】NGF様作用及びNGFの作用増強効果を有す
る新規な生理活性物質を提供し、アルツハイマー型老年
痴呆あるいは脳卒中後遺症の治療薬として用いる際の投
与方法を簡便にすることにある。 【構成】式
る新規な生理活性物質を提供し、アルツハイマー型老年
痴呆あるいは脳卒中後遺症の治療薬として用いる際の投
与方法を簡便にすることにある。 【構成】式
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は神経成長因子(以下、N
GFと称する。)様作用とその作用増強効果を有する
新規な生理活性物質に関する。
GFと称する。)様作用とその作用増強効果を有する
新規な生理活性物質に関する。
【0002】
【従来の技術】近年増えつつあるアルツハイマー型老年
痴呆においては、大脳基底核神経細胞であるアセチルコ
リン作動性神経の変性、脱落が、記憶障害、知的活動低
下に深く係わっていることが示唆されている[ウィット
ホースら、サイエンス(Science)第215巻、
第1237頁(1982年)]。
痴呆においては、大脳基底核神経細胞であるアセチルコ
リン作動性神経の変性、脱落が、記憶障害、知的活動低
下に深く係わっていることが示唆されている[ウィット
ホースら、サイエンス(Science)第215巻、
第1237頁(1982年)]。
【0003】NGFは、繊維切断によるアセチルコリン
作動性神経の変性、脱落を抑制すること[コーシング
ら、ニューロサイエンス レター(Neuroscie
nceLett.)第66巻、第175頁(1986
年)]及び老齢ラットの迷路学習障害を改善すると共に
アセチルコリン作動性神経細胞の萎縮を抑制することが
報告されている[茂野 卓ら、医学のあゆみ 第145
巻、第579頁(1986年)]。これらからNGFが
アルツハイマー型老年痴呆の治療薬となりうることが示
唆される。
作動性神経の変性、脱落を抑制すること[コーシング
ら、ニューロサイエンス レター(Neuroscie
nceLett.)第66巻、第175頁(1986
年)]及び老齢ラットの迷路学習障害を改善すると共に
アセチルコリン作動性神経細胞の萎縮を抑制することが
報告されている[茂野 卓ら、医学のあゆみ 第145
巻、第579頁(1986年)]。これらからNGFが
アルツハイマー型老年痴呆の治療薬となりうることが示
唆される。
【0004】一方、NGFは、脳虚血スナネズミの海馬
神経細胞脱落を防ぐことも確かめられており、脳卒中後
遺症治療薬としても有用である。
神経細胞脱落を防ぐことも確かめられており、脳卒中後
遺症治療薬としても有用である。
【0005】また、本発明のNGF作用増強因子は、こ
れらと同一の物理化学的性質、および生理活性作用を有
する物質の存在は知られていない新規な物質である。
れらと同一の物理化学的性質、および生理活性作用を有
する物質の存在は知られていない新規な物質である。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】NGF様の神経細胞保
護活性を示す生体成分は、いくつか発見されているが、
NGFも含めそのいずれもがタンパク質である。タンパ
ク質はアルツハイマー型老年痴呆あるいは脳卒中後遺症
治療薬として用いる際、その物状から判断すると直接脳
室内投与が必要となることが予想されるため、より簡単
な投与方法が可能な治療薬が望まれている。
護活性を示す生体成分は、いくつか発見されているが、
NGFも含めそのいずれもがタンパク質である。タンパ
ク質はアルツハイマー型老年痴呆あるいは脳卒中後遺症
治療薬として用いる際、その物状から判断すると直接脳
室内投与が必要となることが予想されるため、より簡単
な投与方法が可能な治療薬が望まれている。
【0007】本発明の目的は、NGF様作用及びNGF
の作用増強効果を有する新規な生理活性物質を提供し、
アルツハイマー型老年痴呆あるいは脳卒中後遺症の治療
薬として用いる際の投与方法を簡便にすることにある。
の作用増強効果を有する新規な生理活性物質を提供し、
アルツハイマー型老年痴呆あるいは脳卒中後遺症の治療
薬として用いる際の投与方法を簡便にすることにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
の達成のために多数の菌株を土壌より分離し、その菌株
の代謝産物について種々検討した結果、ある種の菌株
が、NGF作用増強効果を有する新規な生理活性物質を
生産することを見いだし本発明を完成するに至った。
の達成のために多数の菌株を土壌より分離し、その菌株
の代謝産物について種々検討した結果、ある種の菌株
が、NGF作用増強効果を有する新規な生理活性物質を
生産することを見いだし本発明を完成するに至った。
【0009】すなわち、本発明は、式(I)
【0010】
【0011】で表される化合物(以下、NG−129と
略称する。)である。
略称する。)である。
【0012】本発明のNG−129を生産する菌株は、
本発明者らが、埼玉県大宮市吉野町にて採取した落葉か
ら新たに分離した菌株であり、微生物の名称 Stachybo
trysparvispora F-4708 および微生物寄託番号「微工
研条寄第 12660号(FERM P−1266
0)」として、工業技術院微生物工業技術研究所に寄託
されている。
本発明者らが、埼玉県大宮市吉野町にて採取した落葉か
ら新たに分離した菌株であり、微生物の名称 Stachybo
trysparvispora F-4708 および微生物寄託番号「微工
研条寄第 12660号(FERM P−1266
0)」として、工業技術院微生物工業技術研究所に寄託
されている。
【0013】次に、この菌株の菌学的性状を以下に示
す。 [形態]本菌株は、バレイショ・ブドウ糖寒天培地、オ
−トミ−ル寒天培地、YpSs寒天培地等で良好に生育
し、また胞子の形成も良好である。本菌株がバレイショ
・ブドウ糖寒天培地上、26℃、14日間の培養で形成
したコロニ−を光学顕微鏡で観察すると、菌糸は隔壁を
有し高度に分岐しており、ロープ状の菌糸束を多数形成
している。分生子柄は菌糸束から側生し、単生か稀に分
岐する。表面は滑面、無色で隔壁を有し、先端付近に脱
落性の顆粒が多数付着している。高さは45〜83μ
m、幅は基部で2.9〜4.8μm、先端付近ではやや
先細りとなり1.7〜2.9μmである。フィアライド
は分生子柄の先端に複数個形成され、棍棒形、表面は滑
面、大きさは6.7〜11.4×2.9〜4.8μm
(膨潤部)である。分生子は長円形、暗灰緑色、大きさ
は3.8〜5.9×2.7〜2.9μm、フィアライド
の先端で粘球状の塊となる。また、走査型電子顕微鏡で
分生子の表面を観察すると、わずかに粗面を呈してい
る。
す。 [形態]本菌株は、バレイショ・ブドウ糖寒天培地、オ
−トミ−ル寒天培地、YpSs寒天培地等で良好に生育
し、また胞子の形成も良好である。本菌株がバレイショ
・ブドウ糖寒天培地上、26℃、14日間の培養で形成
したコロニ−を光学顕微鏡で観察すると、菌糸は隔壁を
有し高度に分岐しており、ロープ状の菌糸束を多数形成
している。分生子柄は菌糸束から側生し、単生か稀に分
岐する。表面は滑面、無色で隔壁を有し、先端付近に脱
落性の顆粒が多数付着している。高さは45〜83μ
m、幅は基部で2.9〜4.8μm、先端付近ではやや
先細りとなり1.7〜2.9μmである。フィアライド
は分生子柄の先端に複数個形成され、棍棒形、表面は滑
面、大きさは6.7〜11.4×2.9〜4.8μm
(膨潤部)である。分生子は長円形、暗灰緑色、大きさ
は3.8〜5.9×2.7〜2.9μm、フィアライド
の先端で粘球状の塊となる。また、走査型電子顕微鏡で
分生子の表面を観察すると、わずかに粗面を呈してい
る。
【0014】なお、培養を3週間に延長したが有性生殖
器官の形成は認められなかった。
器官の形成は認められなかった。
【0015】[培地上での諸性状]各種培地上で、26
℃、14日間培養した場合の肉眼的観察結果を次の表1
に示した。なお色の表示は日本規格協会、JIS色名帳
(1985)の系統色名を引用した。
℃、14日間培養した場合の肉眼的観察結果を次の表1
に示した。なお色の表示は日本規格協会、JIS色名帳
(1985)の系統色名を引用した。
【0016】
【表1】
【0017】[生理的性質]
1)生育pH範囲及び最適pH
本菌株はYpSs液体培地中26℃においてpH4〜1
0の範囲で生育し、最適pHは5〜7である。 2)生育温度範囲及び最適温度 本菌株はpH6.0のサブロ−液体培地において、12
〜31℃の範囲で生育し、最適温度は24〜27℃であ
る。 3)好気性,嫌気性の区別 ; 好気性
0の範囲で生育し、最適pHは5〜7である。 2)生育温度範囲及び最適温度 本菌株はpH6.0のサブロ−液体培地において、12
〜31℃の範囲で生育し、最適温度は24〜27℃であ
る。 3)好気性,嫌気性の区別 ; 好気性
【0018】以上の形態的特徴および培養上の性状か
ら、本菌株が不完全菌亜門、Stachy-botrys 属の1菌
種であることが明らかであり、宇田川 俊一、椿 啓介
編『菌類図鑑』(1978年)、M. B. Ellis 著『DEMATI
ACEOUS HYPHOMYCETES』(1971年)および 『MORE DEMAT
IACEOUS HYPHOMYCETES』(1976年)、Jong and Davis,
YCOTAXON 第3巻, P409−P485(1976年)に報
告されている多くの既知菌株と比較検討した。その結
果、本菌株は Stachybotrys parvispora hughesに最も
近い性状を示すことが明かとなり、本菌株を「Stachybo
trys parvisporaF-4708」と命名した.
ら、本菌株が不完全菌亜門、Stachy-botrys 属の1菌
種であることが明らかであり、宇田川 俊一、椿 啓介
編『菌類図鑑』(1978年)、M. B. Ellis 著『DEMATI
ACEOUS HYPHOMYCETES』(1971年)および 『MORE DEMAT
IACEOUS HYPHOMYCETES』(1976年)、Jong and Davis,
YCOTAXON 第3巻, P409−P485(1976年)に報
告されている多くの既知菌株と比較検討した。その結
果、本菌株は Stachybotrys parvispora hughesに最も
近い性状を示すことが明かとなり、本菌株を「Stachybo
trys parvisporaF-4708」と命名した.
【0019】NG−129の生産は、大略一般の発酵生
成物を生産する場合に準じ、各種の栄養物質を含む培地
で Stachybotrys parvispora F-4708 を好気的条件下で
培養することにより行う。
成物を生産する場合に準じ、各種の栄養物質を含む培地
で Stachybotrys parvispora F-4708 を好気的条件下で
培養することにより行う。
【0020】培地は主として液体培地を用い、炭素源、
窒素源、無機塩よりなり、必要に応じてビタミン類、先
駆物質、消泡剤を加えることができ、pHは6前後に調
整する。炭素源としては、例えばグルコース、マルトー
ス、デキストリン、グリセリン、澱粉などを単独かまた
は混合して用いる。窒素源としては、例えば酵母エキ
ス、ペプトン、肉エキス、大豆粉、コーン・スティープ
・リカー、尿素、アンモニウム塩などを単独かまたは混
合して用いる。無機塩としては、例えば燐酸一カリウ
ム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、炭酸カルシウ
ムなどを単独かまたは混合して用いる。消泡剤としては
アデカノール、シリコン化合物などを用いることができ
る。
窒素源、無機塩よりなり、必要に応じてビタミン類、先
駆物質、消泡剤を加えることができ、pHは6前後に調
整する。炭素源としては、例えばグルコース、マルトー
ス、デキストリン、グリセリン、澱粉などを単独かまた
は混合して用いる。窒素源としては、例えば酵母エキ
ス、ペプトン、肉エキス、大豆粉、コーン・スティープ
・リカー、尿素、アンモニウム塩などを単独かまたは混
合して用いる。無機塩としては、例えば燐酸一カリウ
ム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、炭酸カルシウ
ムなどを単独かまたは混合して用いる。消泡剤としては
アデカノール、シリコン化合物などを用いることができ
る。
【0021】培養方法としては振盪培養、通気撹拌培養
などの好気的培養が適しており、pH5〜7、25〜3
0℃で3〜5日間、望ましくはpH5〜7、25〜27
℃で4日間培養する。この培養により生産されたNG−
129を単離するには、発酵生産物を採取する一般的な
方法に準じて行えばよい。
などの好気的培養が適しており、pH5〜7、25〜3
0℃で3〜5日間、望ましくはpH5〜7、25〜27
℃で4日間培養する。この培養により生産されたNG−
129を単離するには、発酵生産物を採取する一般的な
方法に準じて行えばよい。
【0022】すなわち、培養終了後、遠心分離または濾
過により分離した菌体及び上澄液からNG−129を低
級アルコール、アセトンなどの有機溶媒で抽出し、この
抽出液を減圧濃縮し有機溶媒を除去した後、酢酸エチ
ル、ベンゼン、クロロホルムなどの非水溶性有機溶媒に
転溶し、これを減圧濃縮してシロップ状とする。このシ
ロップを再度酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルム、ア
セトン、メタノールなどの有機溶媒に溶解し、シリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィー、逆相分配用シリ
カゲルODSを充填した高速液体クロマトグラフィー及
びゲル濾過カラムクロマトグラフィーに付すことにより
NG−129を精製、単離することができる。
過により分離した菌体及び上澄液からNG−129を低
級アルコール、アセトンなどの有機溶媒で抽出し、この
抽出液を減圧濃縮し有機溶媒を除去した後、酢酸エチ
ル、ベンゼン、クロロホルムなどの非水溶性有機溶媒に
転溶し、これを減圧濃縮してシロップ状とする。このシ
ロップを再度酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルム、ア
セトン、メタノールなどの有機溶媒に溶解し、シリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィー、逆相分配用シリ
カゲルODSを充填した高速液体クロマトグラフィー及
びゲル濾過カラムクロマトグラフィーに付すことにより
NG−129を精製、単離することができる。
【0023】以上の精製によって得られた本発明の目的
物質であるNG−129は、その分子量、紫外線吸収ス
ペクトル、 1H−NMRスペクトル、13C−NMRスペ
クトル等の解析結果より化2のように構造式が決定され
た。
物質であるNG−129は、その分子量、紫外線吸収ス
ペクトル、 1H−NMRスペクトル、13C−NMRスペ
クトル等の解析結果より化2のように構造式が決定され
た。
【0024】NG−129の理化学的性質は以下の通り
である。 (a)HREIマススペクトル 実測値 441.2515 理論値 441.2515 (C26H35NO5として
計算) (b)EIマススペクトル: EI m/z 441(M+) (c)分子量:441 (d)分子式:C26H35NO5 (e)紫外線吸収スペクトル: λmax 215nm(ε=35300) 258nm(ε=8100) 304nm(ε=3100) (メタノール溶液中で測定) (f)1H−NMRスペクトル:CDCl3中、400M
Hzで測定した結果を図1に示す。 (g)13C−NMRスペクトル:CDCl3中、100
MHzで測定した結果を図2に示す。 (h)IR吸収スペクトル:臭化カリウム錠中で測定し
た結果を図3に示す。 (i)溶剤に対する溶解性:メタノ−ル、エタノ−ル、
アセトンに可溶 n−ヘキサン、ベンゼンに難溶 水に不溶 (j)呈色反応; 陽性:H2SO4、I2、FeCl3 陰性:ニンヒドリン (k)塩基性、酸性、中性の区別:酸性 (l)物質の色:白色粉末
である。 (a)HREIマススペクトル 実測値 441.2515 理論値 441.2515 (C26H35NO5として
計算) (b)EIマススペクトル: EI m/z 441(M+) (c)分子量:441 (d)分子式:C26H35NO5 (e)紫外線吸収スペクトル: λmax 215nm(ε=35300) 258nm(ε=8100) 304nm(ε=3100) (メタノール溶液中で測定) (f)1H−NMRスペクトル:CDCl3中、400M
Hzで測定した結果を図1に示す。 (g)13C−NMRスペクトル:CDCl3中、100
MHzで測定した結果を図2に示す。 (h)IR吸収スペクトル:臭化カリウム錠中で測定し
た結果を図3に示す。 (i)溶剤に対する溶解性:メタノ−ル、エタノ−ル、
アセトンに可溶 n−ヘキサン、ベンゼンに難溶 水に不溶 (j)呈色反応; 陽性:H2SO4、I2、FeCl3 陰性:ニンヒドリン (k)塩基性、酸性、中性の区別:酸性 (l)物質の色:白色粉末
【0025】
【発明の効果】NGF様作用及びNGF作用増強効果を
有する本発明の化合物 NG−129は、アルツハイマ
ー型老年痴呆などの抗痴呆薬及び脳卒中後遺症治療薬と
して有用である。
有する本発明の化合物 NG−129は、アルツハイマ
ー型老年痴呆などの抗痴呆薬及び脳卒中後遺症治療薬と
して有用である。
【0026】
【実施例】以下、実施例及び試験例を示し、本発明を更
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
【0027】実施例
100ml当りグルコース2g、ポリペプトン0.5
g、酵母エキス0.2g、リン酸一カリウム0.1g、
硫酸マグネシウム0.05gからなるpH6の無菌液体
培地に Stachybotrys sp.F-4708株を接種し、26℃、
96時間振盪培養した。次に50L容培養ジャー3基及
び200L容培養タンクを用いて、種培養と同じ組成の
無菌培地210Lに前記種培養液2.1Lを接種し26
℃、96時間撹拌通気培養した。培養終了後遠心分離機
で上澄液と菌体に分離した。得られた上澄液をHP−2
0(商品名、三菱化成社製)の10Lカラムに通過吸着
させた。水5Lでカラムを洗浄後、アセトン30Lで溶
出し、これを濃縮後その濃縮液を半量の酢酸エチルで4
回抽出した。また、遠心分離により得られた菌体をアセ
トンで2回抽出し、これを減圧濃縮してアセトンを除去
した後、半量の酢酸エチルで4回抽出した。この抽出液
を合わせ無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮乾固し
褐色シロップ284.6gを得た。
g、酵母エキス0.2g、リン酸一カリウム0.1g、
硫酸マグネシウム0.05gからなるpH6の無菌液体
培地に Stachybotrys sp.F-4708株を接種し、26℃、
96時間振盪培養した。次に50L容培養ジャー3基及
び200L容培養タンクを用いて、種培養と同じ組成の
無菌培地210Lに前記種培養液2.1Lを接種し26
℃、96時間撹拌通気培養した。培養終了後遠心分離機
で上澄液と菌体に分離した。得られた上澄液をHP−2
0(商品名、三菱化成社製)の10Lカラムに通過吸着
させた。水5Lでカラムを洗浄後、アセトン30Lで溶
出し、これを濃縮後その濃縮液を半量の酢酸エチルで4
回抽出した。また、遠心分離により得られた菌体をアセ
トンで2回抽出し、これを減圧濃縮してアセトンを除去
した後、半量の酢酸エチルで4回抽出した。この抽出液
を合わせ無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮乾固し
褐色シロップ284.6gを得た。
【0028】この褐色シロップ状物質をクロロホルムに
溶解し、クロロホルムで調製したシリカゲル[ワコーゲ
ルC−200(商品名、和光純薬社製)]の8Lカラム
に吸着させた。クロロホルムで洗浄後、クロロホルム−
メタノール(98:2)の混合溶媒で溶出し、この区分
を除去した。次にクロロホルム−メタノ−ル(96:
4)の混合溶媒で溶出を行い、それを減圧乾固し褐色物
質50gを得た。
溶解し、クロロホルムで調製したシリカゲル[ワコーゲ
ルC−200(商品名、和光純薬社製)]の8Lカラム
に吸着させた。クロロホルムで洗浄後、クロロホルム−
メタノール(98:2)の混合溶媒で溶出し、この区分
を除去した。次にクロロホルム−メタノ−ル(96:
4)の混合溶媒で溶出を行い、それを減圧乾固し褐色物
質50gを得た。
【0029】シリカゲルカラム精製で得られた褐色物質
を少量のヘキサンーアセトン(90:10)の混合溶媒
に溶解し、ヘキサンーアセトン(90:10)の混合溶
媒で調製したシリカゲル[ワコーゲルC−200(商品
名、和光純薬社製)]のカラム1Lに吸着させた。ヘキ
サンーアセトン(90:10、85:15、80:2
0)の混合溶媒で順次溶出しこの区分を除去した。次に
ヘキサンーアセトン(50:50)の混合溶媒で溶出を
行い、この区分を減圧乾固し褐色物質2.38gを得
た。
を少量のヘキサンーアセトン(90:10)の混合溶媒
に溶解し、ヘキサンーアセトン(90:10)の混合溶
媒で調製したシリカゲル[ワコーゲルC−200(商品
名、和光純薬社製)]のカラム1Lに吸着させた。ヘキ
サンーアセトン(90:10、85:15、80:2
0)の混合溶媒で順次溶出しこの区分を除去した。次に
ヘキサンーアセトン(50:50)の混合溶媒で溶出を
行い、この区分を減圧乾固し褐色物質2.38gを得
た。
【0030】この褐色物質を少量のクロロホルムーメタ
ノール(1:1)の混合溶媒に溶解し、セファデックス
LH−20(商品名:ファルマシア社製)を用いクロロ
ホルムーメタノ−ル(1:1)の混合溶媒でゲル濾過
し、得られた活性区分を集め減圧乾固し褐色物質1.6
5gを得た。
ノール(1:1)の混合溶媒に溶解し、セファデックス
LH−20(商品名:ファルマシア社製)を用いクロロ
ホルムーメタノ−ル(1:1)の混合溶媒でゲル濾過
し、得られた活性区分を集め減圧乾固し褐色物質1.6
5gを得た。
【0031】ゲル濾過で得られた褐色物質をアセトニト
リルに溶解し、この溶液を55%アセトニトリルを移動
相とした分取高速液体クロマトグラフィ−[使用装置:
センシュ−科学社製3110;カラム:センシュ−パッ
クODS−4251−N(20φ*250mm)]を用
い、UV吸収215nmでモニタ−しながら流速10m
l/min条件で18.0〜21.0minに溶出され
るピ−クを分取した。この区分を減圧濃縮乾固してNG
−129の粗精製粉末1.0gを得た。
リルに溶解し、この溶液を55%アセトニトリルを移動
相とした分取高速液体クロマトグラフィ−[使用装置:
センシュ−科学社製3110;カラム:センシュ−パッ
クODS−4251−N(20φ*250mm)]を用
い、UV吸収215nmでモニタ−しながら流速10m
l/min条件で18.0〜21.0minに溶出され
るピ−クを分取した。この区分を減圧濃縮乾固してNG
−129の粗精製粉末1.0gを得た。
【0032】NG−129の粗精製粉末を少量のクロロ
ホルムーヘキサン(1:5)の混合溶媒に溶解し、クロ
ロホルムーヘキサン(1:5)の混合溶媒で調製したシ
リカゲル[ワコーゲルC−200(商品名、和光純薬社
製)]のカラム300mlに吸着させた。クロロホルム
ーメタノールーヘキサン(1:0:5、1.5:0:
0.5、2:0:5)の混合溶媒で順次溶出し、この区
分を除去した。次にクロロホルムーメタノールーヘキサ
ン(2:0.5:5)の混合溶媒で溶出を行い、この区
分を減圧濃縮乾固しNG−129の白色粉末536mg
を得た。
ホルムーヘキサン(1:5)の混合溶媒に溶解し、クロ
ロホルムーヘキサン(1:5)の混合溶媒で調製したシ
リカゲル[ワコーゲルC−200(商品名、和光純薬社
製)]のカラム300mlに吸着させた。クロロホルム
ーメタノールーヘキサン(1:0:5、1.5:0:
0.5、2:0:5)の混合溶媒で順次溶出し、この区
分を除去した。次にクロロホルムーメタノールーヘキサ
ン(2:0.5:5)の混合溶媒で溶出を行い、この区
分を減圧濃縮乾固しNG−129の白色粉末536mg
を得た。
【0033】試験例1 [NGF作用増強効果試験]
NGF作用増強効果は、PC−12細胞の突起伸張で評
価した。
価した。
【0034】PC−12細胞は、NGFに反応して神経
突起の伸張、神経伝達物質の生合成に関する酵素活性の
上昇などを示し、神経様細胞へと分化する。この性質を
利用し、本培養細胞へNGF存在下で本発明化合物を作
用させ、本発明化合物のNGF作用増強効果を調べた。 (検体)実施例で得られたNG−129の白色粉末をメ
タノ−ルに溶解し、300μg/ml〜3mg/mlと
した。 (試験細胞) PC−12細胞 ラット褐色細胞腫(NGF応答細胞)
突起の伸張、神経伝達物質の生合成に関する酵素活性の
上昇などを示し、神経様細胞へと分化する。この性質を
利用し、本培養細胞へNGF存在下で本発明化合物を作
用させ、本発明化合物のNGF作用増強効果を調べた。 (検体)実施例で得られたNG−129の白色粉末をメ
タノ−ルに溶解し、300μg/ml〜3mg/mlと
した。 (試験細胞) PC−12細胞 ラット褐色細胞腫(NGF応答細胞)
【0035】(試験方法)PC−12細胞を10%牛胎
児血清、5%馬血清、50ユニット/mlペニシリン、
50μg/mlストレプトマイシンを含有するダルベッ
コ改変イーグル培地(Gibco社製,高グルコース含有)
にて、2×104細胞/mlに調製し、コラーゲンコー
ト24孔プレート(培養孔あたりの面積2cm2,Corning
社製)へ、0.5ml/孔ずつまき、37℃、5%CO
2 で培養した。24時間後、培地を除き、新たにNGF
(Sigma社製、 2.5s)と各種濃度の検体を含む上記
培地0.3ml/孔を加えた。ここで、NGFは最終濃
度が0.5ng/mlとなるように添加した。また、本
発明化合物はメタノールに溶解し、最終濃度が下記表2
に示す各種濃度となるように添加した。なお、比較とし
て、NGF,本発明化合物共に加えない培地、本発明化
合物のみ加えない対照培地も調製した。
児血清、5%馬血清、50ユニット/mlペニシリン、
50μg/mlストレプトマイシンを含有するダルベッ
コ改変イーグル培地(Gibco社製,高グルコース含有)
にて、2×104細胞/mlに調製し、コラーゲンコー
ト24孔プレート(培養孔あたりの面積2cm2,Corning
社製)へ、0.5ml/孔ずつまき、37℃、5%CO
2 で培養した。24時間後、培地を除き、新たにNGF
(Sigma社製、 2.5s)と各種濃度の検体を含む上記
培地0.3ml/孔を加えた。ここで、NGFは最終濃
度が0.5ng/mlとなるように添加した。また、本
発明化合物はメタノールに溶解し、最終濃度が下記表2
に示す各種濃度となるように添加した。なお、比較とし
て、NGF,本発明化合物共に加えない培地、本発明化
合物のみ加えない対照培地も調製した。
【0036】このような各種培地下で48時間培養した
後、PC−12細胞の神経突起の伸張を、顕微鏡下に観
察した。
後、PC−12細胞の神経突起の伸張を、顕微鏡下に観
察した。
【0037】観察結果を細胞の突起長で4段階に分類
し、形態変化のない細胞を0点、突起の伸張を伴わず形
態変化を起こした細胞を1点、細胞体の直径以内の突起
を持つ細胞を2点、細胞体の直径以上の突起を持つ細胞
を3点とし、100細胞の合計点を突起伸張活性とし
た。 (結果)結果を表2に示す。
し、形態変化のない細胞を0点、突起の伸張を伴わず形
態変化を起こした細胞を1点、細胞体の直径以内の突起
を持つ細胞を2点、細胞体の直径以上の突起を持つ細胞
を3点とし、100細胞の合計点を突起伸張活性とし
た。 (結果)結果を表2に示す。
【0038】
【表2】
【図1】臭化カリウム錠中で測定したNG−129の赤
外線吸収スペクトルを示す。
外線吸収スペクトルを示す。
【図2】CDCl3中、400MHzで測定したNG−
129の1H−NMRスペクトルを示す。
129の1H−NMRスペクトルを示す。
【図3】CDCl3中、100MHzで測定したNG−
129の13C−NMRスペクトルを示す。
129の13C−NMRスペクトルを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成4年10月14日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0012
【補正方法】変更
【補正内容】
【0012】本発明のNG−129を生産する菌株は、
本発明者らが、埼玉県大宮市吉野町にて採取した落葉か
ら新たに分離した菌株であり、微生物の名称 Stachybo
trysparvispora F-4708 および微生物寄託番号「微工
研菌寄第 12660号(FERM P−1266
0)」として、工業技術院微生物工業技術研究所に寄託
されている。 ─────────────────────────────────────────────────────
本発明者らが、埼玉県大宮市吉野町にて採取した落葉か
ら新たに分離した菌株であり、微生物の名称 Stachybo
trysparvispora F-4708 および微生物寄託番号「微工
研菌寄第 12660号(FERM P−1266
0)」として、工業技術院微生物工業技術研究所に寄託
されている。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成4年10月15日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0024
【補正方法】変更
【補正内容】
【0024】NG−129の理化学的性質は以下の通り
である。 (a)HREIマススペクトル 実測値 441.2515 理論値 441.2515 (C26H35NO5として
計算) (b)EIマススペクトル: EI m/z 441(M+) (c)分子量:441 (d)分子式:C26H35NO5 (e)紫外線吸収スペクトル: λmax 215nm(ε=35300) 258nm(ε=8100) 304nm(ε=3100) (メタノール溶液中で測定) (f)IR吸収スペクトル: 臭化カリウム錠中で測定し
た結果を図1に示す。 (g)1 H−NMRスペクトル:CDCl 3中、400M
Hzで測定した結果を図2に示す。 (h)13 C−NMRスペクトル:CDCl3 中、100
MHzで測定した結果を図3に示す。 (i)溶剤に対する溶解性:メタノ−ル、エタノ−ル、
アセトンに可溶 n−ヘキサン、ベンゼンに難溶 水に不溶 (j)呈色反応; 陽性:H2SO4、I2、FeCl3 陰性:ニンヒドリン (k)塩基性、酸性、中性の区別:酸性 (l)物質の色:白色粉末
である。 (a)HREIマススペクトル 実測値 441.2515 理論値 441.2515 (C26H35NO5として
計算) (b)EIマススペクトル: EI m/z 441(M+) (c)分子量:441 (d)分子式:C26H35NO5 (e)紫外線吸収スペクトル: λmax 215nm(ε=35300) 258nm(ε=8100) 304nm(ε=3100) (メタノール溶液中で測定) (f)IR吸収スペクトル: 臭化カリウム錠中で測定し
た結果を図1に示す。 (g)1 H−NMRスペクトル:CDCl 3中、400M
Hzで測定した結果を図2に示す。 (h)13 C−NMRスペクトル:CDCl3 中、100
MHzで測定した結果を図3に示す。 (i)溶剤に対する溶解性:メタノ−ル、エタノ−ル、
アセトンに可溶 n−ヘキサン、ベンゼンに難溶 水に不溶 (j)呈色反応; 陽性:H2SO4、I2、FeCl3 陰性:ニンヒドリン (k)塩基性、酸性、中性の区別:酸性 (l)物質の色:白色粉末
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(72)発明者 酒井 則義
東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製
薬株式会社内
(72)発明者 花田 和紀
東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製
薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】式 で表される化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4274616A JPH06128264A (ja) | 1992-10-13 | 1992-10-13 | Ngf作用増強因子 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4274616A JPH06128264A (ja) | 1992-10-13 | 1992-10-13 | Ngf作用増強因子 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06128264A true JPH06128264A (ja) | 1994-05-10 |
Family
ID=17544214
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4274616A Pending JPH06128264A (ja) | 1992-10-13 | 1992-10-13 | Ngf作用増強因子 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06128264A (ja) |
-
1992
- 1992-10-13 JP JP4274616A patent/JPH06128264A/ja active Pending
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