JPH06100463A - 凝固因子を保持しながら、血液より誘導された組成物から抗体を除去する方法 - Google Patents
凝固因子を保持しながら、血液より誘導された組成物から抗体を除去する方法Info
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- JPH06100463A JPH06100463A JP5127459A JP12745993A JPH06100463A JP H06100463 A JPH06100463 A JP H06100463A JP 5127459 A JP5127459 A JP 5127459A JP 12745993 A JP12745993 A JP 12745993A JP H06100463 A JPH06100463 A JP H06100463A
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- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
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- A61K35/14—Blood; Artificial blood
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- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
- B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 望ましくない抗体、例えば血液型抗体、およ
び凝固因子を含有する、血液より誘導される組成物、例
えば血漿製剤を、該組成物から凝固因子を実質的に除去
せずに前記抗体を除去し得る樹脂−抗原結合体と接触さ
せて、処理された組成物が凝固因子を保持するが前記望
ましくない抗体を事実上含まないようにする工程を含
む、組成物から望ましくない抗体を除去する方法、なら
びに該方法により調製される組成物。 【効果】 上記の方法により、血液型抗体を含有しな
い、凝固因子を保持する血漿製剤を製造し得る。
び凝固因子を含有する、血液より誘導される組成物、例
えば血漿製剤を、該組成物から凝固因子を実質的に除去
せずに前記抗体を除去し得る樹脂−抗原結合体と接触さ
せて、処理された組成物が凝固因子を保持するが前記望
ましくない抗体を事実上含まないようにする工程を含
む、組成物から望ましくない抗体を除去する方法、なら
びに該方法により調製される組成物。 【効果】 上記の方法により、血液型抗体を含有しな
い、凝固因子を保持する血漿製剤を製造し得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、望ましくない抗体およ
び望ましい凝固因子を共に含有する、血液より誘導され
る組成物から望ましくない抗体を除去する方法に関す
る。抗体の除去は、処理後の組成物中に望ましい凝固因
子を実質的に保持する方法によりなされる。より詳細に
は、本発明は、血液型抗体および凝固因子を含有する、
血液より誘導される組成物を、該組成物から除去される
べき血液型抗体に特異的な抗原を有する樹脂であってそ
の使用により該組成物から望ましい凝固因子を除去する
ことのないように選択された樹脂と接触させる方法に関
する。
び望ましい凝固因子を共に含有する、血液より誘導され
る組成物から望ましくない抗体を除去する方法に関す
る。抗体の除去は、処理後の組成物中に望ましい凝固因
子を実質的に保持する方法によりなされる。より詳細に
は、本発明は、血液型抗体および凝固因子を含有する、
血液より誘導される組成物を、該組成物から除去される
べき血液型抗体に特異的な抗原を有する樹脂であってそ
の使用により該組成物から望ましい凝固因子を除去する
ことのないように選択された樹脂と接触させる方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決すべき課題】本明細書に
おいて、「血液より誘導される組成物」という術語は、
全血、血漿、血漿画分、血漿沈降物（例えば、寒冷沈降
物、エタノール沈降物、またはポリエチレングリコール
沈降物等）、血漿上澄（例えば、寒冷上澄、エタノール
上澄、またはポリエチレングリコール上澄等）、あるい
はヒトおよび動物の血液より誘導され、凝固因子および
血液型抗体または他の望ましくない抗体の存在により特
徴付けられる、他の組成物を包含する。血液より誘導さ
れる組成物は、イオン交換、アフィニティ、ゲル浸透お
よび／または疎水クロマトグラフィー、あるいは分別沈
降を含む種々の方法により調製された、精製凝固因子濃
縮液（例えば、因子VIII濃縮液、因子IX濃縮液、繊維素
原濃縮液等）をも包含する。
おいて、「血液より誘導される組成物」という術語は、
全血、血漿、血漿画分、血漿沈降物（例えば、寒冷沈降
物、エタノール沈降物、またはポリエチレングリコール
沈降物等）、血漿上澄（例えば、寒冷上澄、エタノール
上澄、またはポリエチレングリコール上澄等）、あるい
はヒトおよび動物の血液より誘導され、凝固因子および
血液型抗体または他の望ましくない抗体の存在により特
徴付けられる、他の組成物を包含する。血液より誘導さ
れる組成物は、イオン交換、アフィニティ、ゲル浸透お
よび／または疎水クロマトグラフィー、あるいは分別沈
降を含む種々の方法により調製された、精製凝固因子濃
縮液（例えば、因子VIII濃縮液、因子IX濃縮液、繊維素
原濃縮液等）をも包含する。
【０００３】「血液型」という術語は、特定の遺伝抗原
が赤血球表面上に存在するか否かに基づき、ヒト血液を
分類することができる多数の型の内のどの型であるかを
同定するために用いられる。一群の血液は、血清中に他
の群の血液細胞と反応する抗体を含有しているか、含有
している可能性がある。これらの抗体を、本明細書中で
は「血液型抗体」と称するが、当該技術分野においては
同種凝集素とも称される。血液型分類システムは３０種
類以上存在するが、ＡＢＯシステムはその中でも最も重
要な分類システムの一つである。このシステムはＡおよ
びＢ抗原の存在または不在に基づいている。ＡおよびＢ
血液型はそれぞれ、Ａ抗原およびＢ抗原を含有してい
る。ＡＢ型は両方の抗原を含有し、Ｏ型はどちらも含有
しない。主要な血液型抗体は、主としてＩｇＭおよびＩ
ｇＧイソタイプである抗Ａおよび抗Ｂ抗体である。Ａ血
液型はＢ抗原に対する抗体を含有する。Ｂ血液型はＡ抗
原に対する抗体を含有する。ＡＢ血液型はどちらの抗体
も含有せず、Ｏ血液型は両方共に含有する。抗Ａおよび
抗Ｂ抗体のどちらか一つ（または両方）を含有する血液
を有するヒトは、それに対応する抗原を含有する血液の
輸血を受けることができない。
が赤血球表面上に存在するか否かに基づき、ヒト血液を
分類することができる多数の型の内のどの型であるかを
同定するために用いられる。一群の血液は、血清中に他
の群の血液細胞と反応する抗体を含有しているか、含有
している可能性がある。これらの抗体を、本明細書中で
は「血液型抗体」と称するが、当該技術分野においては
同種凝集素とも称される。血液型分類システムは３０種
類以上存在するが、ＡＢＯシステムはその中でも最も重
要な分類システムの一つである。このシステムはＡおよ
びＢ抗原の存在または不在に基づいている。ＡおよびＢ
血液型はそれぞれ、Ａ抗原およびＢ抗原を含有してい
る。ＡＢ型は両方の抗原を含有し、Ｏ型はどちらも含有
しない。主要な血液型抗体は、主としてＩｇＭおよびＩ
ｇＧイソタイプである抗Ａおよび抗Ｂ抗体である。Ａ血
液型はＢ抗原に対する抗体を含有する。Ｂ血液型はＡ抗
原に対する抗体を含有する。ＡＢ血液型はどちらの抗体
も含有せず、Ｏ血液型は両方共に含有する。抗Ａおよび
抗Ｂ抗体のどちらか一つ（または両方）を含有する血液
を有するヒトは、それに対応する抗原を含有する血液の
輸血を受けることができない。
【０００４】特に、血液型抗体が不適合血液型の血液と
混合させられると、抗体が不適合血液型の赤血球を覆
い、それら赤血球の（互いに集塊または固着した）凝集
を引き起こす。不適合血液型抗体は補体を固定し、輸血
反応を引き起こし、そして赤血球の崩壊である溶血を誘
導し得る。溶血は貧血症および他の合併症の原因となり
得る。輸血血液受血者の血液型と不適合な宿主血清にお
ける免疫性溶血および血液型抗体による輸血反応を回避
するために、宿主血清と受血者の血液型は交叉適合試験
を受けるかまたは血液型を確認され、かつスクリーニン
グされなければならない。
混合させられると、抗体が不適合血液型の赤血球を覆
い、それら赤血球の（互いに集塊または固着した）凝集
を引き起こす。不適合血液型抗体は補体を固定し、輸血
反応を引き起こし、そして赤血球の崩壊である溶血を誘
導し得る。溶血は貧血症および他の合併症の原因となり
得る。輸血血液受血者の血液型と不適合な宿主血清にお
ける免疫性溶血および血液型抗体による輸血反応を回避
するために、宿主血清と受血者の血液型は交叉適合試験
を受けるかまたは血液型を確認され、かつスクリーニン
グされなければならない。
【０００５】交叉適合試験の必要性をなくし、血液より
誘導される「万能」組成物（即ち、宿主および受血者の
血液型を考慮せずに投与可能な組成物）を創製する努力
により、血液より誘導される組成物から血液型抗体を除
去する各種の方法が開発されている。典型的には、除去
されるべき血液型抗体に特異的な人工抗体が樹脂等の支
持体に装着され、次いでそれが血液型抗体の除去に用い
られる。そのような人工抗原の例示は、全てケミバイオ
メッド（Chembiomed, Ltd., Edmonton, Canada）に譲渡
されている米国特許第4,362,720号明細書、同第4,308,3
76号明細書、同第4,238,473号明細書、同第4,195,174号
明細書、および同第4,137,401号明細書に見ることがで
きる。上記の如く、商業的に入手可能な樹脂、例えばシ
ンソーブ（Synsorb）およびクロモソーブ（Chromosor
b）等を適切な抗原と使用すれば、血液より誘導される
組成物から血液型抗体を除去することができる。しかし
ながら、シンソーブ、クロモソーブおよび他の商業的に
入手可能な樹脂類は非特異的に凝固因子を吸着するの
で、そのような樹脂を用いて血液より誘導される組成物
から血液型抗体を除去することにより、好ましくないこ
とに、凝固因子もまた受け入れ難いほど高いレベルでそ
の組成物から除去されてしまう。
誘導される「万能」組成物（即ち、宿主および受血者の
血液型を考慮せずに投与可能な組成物）を創製する努力
により、血液より誘導される組成物から血液型抗体を除
去する各種の方法が開発されている。典型的には、除去
されるべき血液型抗体に特異的な人工抗体が樹脂等の支
持体に装着され、次いでそれが血液型抗体の除去に用い
られる。そのような人工抗原の例示は、全てケミバイオ
メッド（Chembiomed, Ltd., Edmonton, Canada）に譲渡
されている米国特許第4,362,720号明細書、同第4,308,3
76号明細書、同第4,238,473号明細書、同第4,195,174号
明細書、および同第4,137,401号明細書に見ることがで
きる。上記の如く、商業的に入手可能な樹脂、例えばシ
ンソーブ（Synsorb）およびクロモソーブ（Chromosor
b）等を適切な抗原と使用すれば、血液より誘導される
組成物から血液型抗体を除去することができる。しかし
ながら、シンソーブ、クロモソーブおよび他の商業的に
入手可能な樹脂類は非特異的に凝固因子を吸着するの
で、そのような樹脂を用いて血液より誘導される組成物
から血液型抗体を除去することにより、好ましくないこ
とに、凝固因子もまた受け入れ難いほど高いレベルでそ
の組成物から除去されてしまう。
【０００６】血液凝固因子としても知られている凝固因
子は、血液の状態を液体から固体に変換する一連の化学
反応が行われる血液中に存在する物質である。凝固因子
は因子V、因子VIII、因子IXならびに因子XIを包含す
る。これらの因子類は（「カスケード」と称される一連
の反応において）順次作用するので、これらの因子類の
内のどれか一つでも血液中で充分に高いレベルで存在し
ていないものがあると、血液は凝固する能力を失う。従
って、低レベルの凝固因子または失われた凝固因子と置
き換えるためにヒトおよび動物に使用する、血液より誘
導される組成物からいくらかでも凝固因子を除去するこ
とは望ましくなく、そして危険である。その結果、血液
の凝固能力を損なわないように血液より誘導される組成
物から凝固因子を除去せず、前記組成物が「万能」とな
り得るように前記組成物から血液型抗体を除去する方法
を開発する必要性が高まっている。血液より誘導される
組成物から血液型抗体を除去するために現在使用されて
いる樹脂（即ち、シンソーブおよびクロモソーブ）の別
の問題は、そのような樹脂は組成物が樹脂１ｍｌ当たり
組成物３０ｍｌの体積比である場合にのみ血液型抗体を
完全に除去可能なことである。この体積比に対する要求
は血液型抗体の不十分な除去の原因となり得る。従っ
て、凝固因子を除去せずに血液より誘導される組成物か
ら血液型抗体を除去する、より効率的な方法の必要性も
また高まっている。
子は、血液の状態を液体から固体に変換する一連の化学
反応が行われる血液中に存在する物質である。凝固因子
は因子V、因子VIII、因子IXならびに因子XIを包含す
る。これらの因子類は（「カスケード」と称される一連
の反応において）順次作用するので、これらの因子類の
内のどれか一つでも血液中で充分に高いレベルで存在し
ていないものがあると、血液は凝固する能力を失う。従
って、低レベルの凝固因子または失われた凝固因子と置
き換えるためにヒトおよび動物に使用する、血液より誘
導される組成物からいくらかでも凝固因子を除去するこ
とは望ましくなく、そして危険である。その結果、血液
の凝固能力を損なわないように血液より誘導される組成
物から凝固因子を除去せず、前記組成物が「万能」とな
り得るように前記組成物から血液型抗体を除去する方法
を開発する必要性が高まっている。血液より誘導される
組成物から血液型抗体を除去するために現在使用されて
いる樹脂（即ち、シンソーブおよびクロモソーブ）の別
の問題は、そのような樹脂は組成物が樹脂１ｍｌ当たり
組成物３０ｍｌの体積比である場合にのみ血液型抗体を
完全に除去可能なことである。この体積比に対する要求
は血液型抗体の不十分な除去の原因となり得る。従っ
て、凝固因子を除去せずに血液より誘導される組成物か
ら血液型抗体を除去する、より効率的な方法の必要性も
また高まっている。
【０００７】血液より誘導される組成物からの血液型抗
体の除去に関するさらなる問題は、そのような組成物が
ウイルスを含有している可能性があることである。従っ
て、全ての血液型抗体除去技術は、ウイルス不活性化方
法を包含するか、またはウイルス不活性化方法との適合
性を有していなければならない。以上のことから、本発
明の目的は、血液より誘導される組成物から凝固因子を
実質的に除去せずに前記組成物から血液型抗体を除去
し、前記組成物が「万能」となり得るような方法の提供
である。本発明の別の目的は、最初には望ましくない抗
体および凝固因子を含有するが、本発明の方法により処
理された後には前記望ましくない抗体を事実上含まない
がその凝固因子を実質的に保持する、血液より誘導され
る組成物を作成する方法の提供である。本発明のさらに
別の目的は、一度は血液型抗体および凝固因子を共に有
し、血液型抗体を事実上含まないがその凝固因子を実質
的に保持する、血液より誘導される組成物の提供であ
る。
体の除去に関するさらなる問題は、そのような組成物が
ウイルスを含有している可能性があることである。従っ
て、全ての血液型抗体除去技術は、ウイルス不活性化方
法を包含するか、またはウイルス不活性化方法との適合
性を有していなければならない。以上のことから、本発
明の目的は、血液より誘導される組成物から凝固因子を
実質的に除去せずに前記組成物から血液型抗体を除去
し、前記組成物が「万能」となり得るような方法の提供
である。本発明の別の目的は、最初には望ましくない抗
体および凝固因子を含有するが、本発明の方法により処
理された後には前記望ましくない抗体を事実上含まない
がその凝固因子を実質的に保持する、血液より誘導され
る組成物を作成する方法の提供である。本発明のさらに
別の目的は、一度は血液型抗体および凝固因子を共に有
し、血液型抗体を事実上含まないがその凝固因子を実質
的に保持する、血液より誘導される組成物の提供であ
る。
【０００８】本発明のさらなる目的は、最初には活性な
ウイルス、望ましくない抗体および凝固因子を含有する
が、本発明の方法により処理された後にはウイルスが不
活性化され前記望ましくない抗体を事実上含まないがそ
の凝固因子を実質的に保持する、血液より誘導される組
成物を作成する方法の提供である。本発明のさらなる目
的は、一度は活性なウイルス、血液型抗体および凝固因
子を有し、ウイルスが不活性化され血液型抗体を事実上
含まないがその凝固因子を実質的に保持する、ウイルス
が不活性化された、血液より誘導される組成物の提供で
ある。本発明の付加的な目的は、血液より誘導される組
成物の望ましい凝固因子を実質的に保持させながら、該
組成物から特定の望ましくない抗体を除去し得る樹脂−
抗原結合体の提供である。本発明のさらに別の目的は、
血液より誘導される組成物の望ましい凝固因子を実質的
に保持させながら、該組成物から血液型抗体を除去し得
る樹脂−抗原結合体の提供である。
ウイルス、望ましくない抗体および凝固因子を含有する
が、本発明の方法により処理された後にはウイルスが不
活性化され前記望ましくない抗体を事実上含まないがそ
の凝固因子を実質的に保持する、血液より誘導される組
成物を作成する方法の提供である。本発明のさらなる目
的は、一度は活性なウイルス、血液型抗体および凝固因
子を有し、ウイルスが不活性化され血液型抗体を事実上
含まないがその凝固因子を実質的に保持する、ウイルス
が不活性化された、血液より誘導される組成物の提供で
ある。本発明の付加的な目的は、血液より誘導される組
成物の望ましい凝固因子を実質的に保持させながら、該
組成物から特定の望ましくない抗体を除去し得る樹脂−
抗原結合体の提供である。本発明のさらに別の目的は、
血液より誘導される組成物の望ましい凝固因子を実質的
に保持させながら、該組成物から血液型抗体を除去し得
る樹脂−抗原結合体の提供である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、減少したレベ
ルの血液凝固因子を含有する組成物の投与に本来的に存
在する危険を避けるために、血液より誘導される組成物
から凝固因子を実質的に除去せずに血液型抗体を除去
し、該組成物を血液型に関しては「万能」とする方法に
関する。本発明の方法は、血液型抗体および１種類以上
の凝固因子を含有し、血液より誘導される組成物を、血
液型抗体と結合（およびそれにより抗体を除去）し得る
抗原を含有する樹脂と接触させることを包含する。前記
樹脂には、その使用により前記組成物中の凝固因子が除
去されない樹脂が選択される。さらに本発明は、一度は
血液型抗体またはその他の望ましくない抗体ならびに凝
固因子を有し、抗体を事実上含まないがその凝固因子を
実質的に保持する、血液より誘導される組成物に関す
る。加えて本発明は、一度は活性なウイルス、血液型抗
体および凝固因子を有し、ウイルスが不活性化され、か
つ血液型抗体を事実上含まないがその凝固因子を実質的
に保持する、ウイルスが不活性化された、血液より誘導
される組成物に関する。本発明はまた、前記ウイルスが
不活性化された、血液より誘導される組成物を調製する
方法にも関する。
ルの血液凝固因子を含有する組成物の投与に本来的に存
在する危険を避けるために、血液より誘導される組成物
から凝固因子を実質的に除去せずに血液型抗体を除去
し、該組成物を血液型に関しては「万能」とする方法に
関する。本発明の方法は、血液型抗体および１種類以上
の凝固因子を含有し、血液より誘導される組成物を、血
液型抗体と結合（およびそれにより抗体を除去）し得る
抗原を含有する樹脂と接触させることを包含する。前記
樹脂には、その使用により前記組成物中の凝固因子が除
去されない樹脂が選択される。さらに本発明は、一度は
血液型抗体またはその他の望ましくない抗体ならびに凝
固因子を有し、抗体を事実上含まないがその凝固因子を
実質的に保持する、血液より誘導される組成物に関す
る。加えて本発明は、一度は活性なウイルス、血液型抗
体および凝固因子を有し、ウイルスが不活性化され、か
つ血液型抗体を事実上含まないがその凝固因子を実質的
に保持する、ウイルスが不活性化された、血液より誘導
される組成物に関する。本発明はまた、前記ウイルスが
不活性化された、血液より誘導される組成物を調製する
方法にも関する。
【００１０】本発明は、血液型抗体および凝固因子を共
に含有する、血液より誘導される組成物から血液型抗体
を除去する方法に関するが、その際、本発明の方法によ
り得られ、血液型抗体が除去された、血液より誘導され
る組成物は、その凝固因子を高い割合で保持する。また
本発明は、凝固因子を含有し、かつ血液型抗体を含まな
い組成物にも関する。本発明の方法において、血液型抗
体および凝固因子を共に含有する、血液より誘導される
組成物は、凝固因子を除去することなく血液型抗体を除
去し得る樹脂と（例えばクロマトグラフィーまたはバッ
チ吸着により)接触させられる。このような樹脂は、血
液型抗原または（例えばＡタイプ、Ｂタイプ、またはＤ
タイプ等の）タイプに特異的な抗原、例えば、合成オリ
ゴサッカライド抗原またはタンパク質抗原等と等価的に
結合されている。前記樹脂上の血液型抗原またはタイプ
に特異的な抗原は、前記血液より誘導される組成物中の
血液型抗体と結合するが、該組成物中の他の成分はその
まま樹脂を通過する。
に含有する、血液より誘導される組成物から血液型抗体
を除去する方法に関するが、その際、本発明の方法によ
り得られ、血液型抗体が除去された、血液より誘導され
る組成物は、その凝固因子を高い割合で保持する。また
本発明は、凝固因子を含有し、かつ血液型抗体を含まな
い組成物にも関する。本発明の方法において、血液型抗
体および凝固因子を共に含有する、血液より誘導される
組成物は、凝固因子を除去することなく血液型抗体を除
去し得る樹脂と（例えばクロマトグラフィーまたはバッ
チ吸着により)接触させられる。このような樹脂は、血
液型抗原または（例えばＡタイプ、Ｂタイプ、またはＤ
タイプ等の）タイプに特異的な抗原、例えば、合成オリ
ゴサッカライド抗原またはタンパク質抗原等と等価的に
結合されている。前記樹脂上の血液型抗原またはタイプ
に特異的な抗原は、前記血液より誘導される組成物中の
血液型抗体と結合するが、該組成物中の他の成分はその
まま樹脂を通過する。
【００１１】本発明の方法において使用される樹脂−抗
原結合体は、凝固因子を実質的に除去せずに、血液より
誘導される組成物から血液型抗体を除去することができ
る。本発明者らは、凝固因子の保持は、選択される樹
脂、より詳しくはその樹脂のマトリックスに明らかに影
響されることを見いだした。商業的に入手可能な樹脂の
例、およびその各々に対応するマトリックスを下記の表
Ｉに示す。
原結合体は、凝固因子を実質的に除去せずに、血液より
誘導される組成物から血液型抗体を除去することができ
る。本発明者らは、凝固因子の保持は、選択される樹
脂、より詳しくはその樹脂のマトリックスに明らかに影
響されることを見いだした。商業的に入手可能な樹脂の
例、およびその各々に対応するマトリックスを下記の表
Ｉに示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】血液型抗体の除去に現在使用されている商
業的に入手可能な樹脂は、受け入れ難い高いレベルで凝
固因子を除去せずには、血液より誘導される組成物から
血液型抗体を除去することができない。しかしながら、
本発明者らは、商業的に入手可能な、アルキルメタクリ
レート重合体、即ち（バックボーンとも称する）ポリメ
タクリルマトリックスを有するトーヨーパール（Toyope
arl; Toyo-Haas,Japan）樹脂を適切な抗原と共に使用し
て、前記組成物中の凝固因子を９０％以上という驚くべ
き高率で維持しながら、血液型抗体を除去し得ることを
見いだした。さらに、このトーヨーパール樹脂−抗原結
合体を用いることで、樹脂１ｍｌ当たり血清１２０ｍｌ
という大量の血清から血液型抗体をより有効に除去する
ことができる。本発明者らは、上記樹脂の他にプレップ
Ｃ１８（Prep C18；Waters Divisionof Millipore, In
c.：以下「Ｃ１８」と略称することがある。）も、高い
レベルで凝固因子を除去せずに血液型抗体を除去するた
めに使用できることを見いだした。Ｃ１８樹脂は微細粒
状多孔質ガラスマトリックスを有しており、疎水性であ
る。疎水性が必要でない場合には、樹脂として単体の微
細粒状多孔質ガラスを使用してもよい。
業的に入手可能な樹脂は、受け入れ難い高いレベルで凝
固因子を除去せずには、血液より誘導される組成物から
血液型抗体を除去することができない。しかしながら、
本発明者らは、商業的に入手可能な、アルキルメタクリ
レート重合体、即ち（バックボーンとも称する）ポリメ
タクリルマトリックスを有するトーヨーパール（Toyope
arl; Toyo-Haas,Japan）樹脂を適切な抗原と共に使用し
て、前記組成物中の凝固因子を９０％以上という驚くべ
き高率で維持しながら、血液型抗体を除去し得ることを
見いだした。さらに、このトーヨーパール樹脂−抗原結
合体を用いることで、樹脂１ｍｌ当たり血清１２０ｍｌ
という大量の血清から血液型抗体をより有効に除去する
ことができる。本発明者らは、上記樹脂の他にプレップ
Ｃ１８（Prep C18；Waters Divisionof Millipore, In
c.：以下「Ｃ１８」と略称することがある。）も、高い
レベルで凝固因子を除去せずに血液型抗体を除去するた
めに使用できることを見いだした。Ｃ１８樹脂は微細粒
状多孔質ガラスマトリックスを有しており、疎水性であ
る。疎水性が必要でない場合には、樹脂として単体の微
細粒状多孔質ガラスを使用してもよい。
【００１４】クロマトグラフィーおよびバッチ吸着等の
イムノアフィニティ技術を、凝固因子を実質的に除去せ
ずに血液より誘導される組成物から血液型抗体を除去す
るために使用することができる。クロマトグラフィーを
用いる場合には、凝固因子を実質的に除去せずに血液型
抗体を除去し得る樹脂−抗原結合体がＰＢＳまたは生理
食塩水等の緩衝液中で平衡させられるが、その液のｐＨ
は約５.５〜９.５、好ましくは６.４〜７.８の範囲内で
ある。平衡温度は約０〜４５℃であり、室温が好まし
い。そして、血液型抗体および凝固因子を含有する、血
液より誘導される組成物を樹脂カラムに通すが、その際
の接触時間は約１〜６０分間、好ましくは４〜１０分間
である。血液より誘導される組成物から凝固因子を実質
的に除去せずに血液型抗体を除去する目的で使用し得る
別のイムノアフィニティ手法は、バッチ吸着である。バ
ッチ吸着を利用するためには、血液より誘導される組成
物から凝固因子を実質的に除去せずに血液型抗体を除去
し得る樹脂を（例えばポリプロピレンボトルまたはステ
ンレス鋼タンク等の）適切な容器内に入れられた、血液
型抗体および凝固因子を含有する、血液より誘導される
組成物に添加し、０〜４５℃、好ましくは周囲温度の温
度条件下で、少なくとも１時間、好ましくは４時間にわ
たって混合した後、樹脂を通常重力または遠心分離によ
り堆積させ、そして未結合組成物を取り去る。
イムノアフィニティ技術を、凝固因子を実質的に除去せ
ずに血液より誘導される組成物から血液型抗体を除去す
るために使用することができる。クロマトグラフィーを
用いる場合には、凝固因子を実質的に除去せずに血液型
抗体を除去し得る樹脂−抗原結合体がＰＢＳまたは生理
食塩水等の緩衝液中で平衡させられるが、その液のｐＨ
は約５.５〜９.５、好ましくは６.４〜７.８の範囲内で
ある。平衡温度は約０〜４５℃であり、室温が好まし
い。そして、血液型抗体および凝固因子を含有する、血
液より誘導される組成物を樹脂カラムに通すが、その際
の接触時間は約１〜６０分間、好ましくは４〜１０分間
である。血液より誘導される組成物から凝固因子を実質
的に除去せずに血液型抗体を除去する目的で使用し得る
別のイムノアフィニティ手法は、バッチ吸着である。バ
ッチ吸着を利用するためには、血液より誘導される組成
物から凝固因子を実質的に除去せずに血液型抗体を除去
し得る樹脂を（例えばポリプロピレンボトルまたはステ
ンレス鋼タンク等の）適切な容器内に入れられた、血液
型抗体および凝固因子を含有する、血液より誘導される
組成物に添加し、０〜４５℃、好ましくは周囲温度の温
度条件下で、少なくとも１時間、好ましくは４時間にわ
たって混合した後、樹脂を通常重力または遠心分離によ
り堆積させ、そして未結合組成物を取り去る。
【００１５】使用可能な、血液より誘導される組成物に
は、血液製剤、血漿、血漿沈降物（例えば寒冷沈降物、
エタノール沈降物、またはポリエチレングリコール沈降
物等）、血漿上澄（例えば寒冷上澄、エタノール上澄、
またはポリエチレングリコール上澄等）、ならびに血液
より誘導され、１種類以上の凝固因子ならびに血液型抗
体の存在により特徴付けられる全ての他の組成物が包含
される。血液より誘導される組成物から血液型抗体が除
去されたか否かを測定するためには、組成物を本発明の
樹脂−抗原結合体と接触させた後に、その組成物内の血
液型抗体の力価を測定する必要がある。この測定は直接
血液型抗体試験（ＤＡＴ）または間接クームズ試験（Ｉ
ＣＴ）により行うことができる。本発明の方法により処
理された、血液より誘導される組成物中の凝固因子の回
収量を測定する目的で、処理された血液より誘導される
組成物に対し、活性化部分トロンボプラスチン（ＡＰＴ
Ｔ）試薬の存在下に一つまたはそれ以上の特定の因子が
欠損した血清の全凝固時間における補正割合を測定する
方法あるいは当該技術分野において公知の他の分析試験
法により、凝固因子全部または、例えば因子V、VIII、I
XおよびXI等の特定の因子の活性の分析試験を行うこと
ができる。本発明の方法により処理された、血液より誘
導される組成物のタンパク質含量および分布を評価する
ためには、タンパク質含量をビュレット試薬により、そ
してタンパク質分布をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル
電気泳動法により、測定することができる。
は、血液製剤、血漿、血漿沈降物（例えば寒冷沈降物、
エタノール沈降物、またはポリエチレングリコール沈降
物等）、血漿上澄（例えば寒冷上澄、エタノール上澄、
またはポリエチレングリコール上澄等）、ならびに血液
より誘導され、１種類以上の凝固因子ならびに血液型抗
体の存在により特徴付けられる全ての他の組成物が包含
される。血液より誘導される組成物から血液型抗体が除
去されたか否かを測定するためには、組成物を本発明の
樹脂−抗原結合体と接触させた後に、その組成物内の血
液型抗体の力価を測定する必要がある。この測定は直接
血液型抗体試験（ＤＡＴ）または間接クームズ試験（Ｉ
ＣＴ）により行うことができる。本発明の方法により処
理された、血液より誘導される組成物中の凝固因子の回
収量を測定する目的で、処理された血液より誘導される
組成物に対し、活性化部分トロンボプラスチン（ＡＰＴ
Ｔ）試薬の存在下に一つまたはそれ以上の特定の因子が
欠損した血清の全凝固時間における補正割合を測定する
方法あるいは当該技術分野において公知の他の分析試験
法により、凝固因子全部または、例えば因子V、VIII、I
XおよびXI等の特定の因子の活性の分析試験を行うこと
ができる。本発明の方法により処理された、血液より誘
導される組成物のタンパク質含量および分布を評価する
ためには、タンパク質含量をビュレット試薬により、そ
してタンパク質分布をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル
電気泳動法により、測定することができる。
【００１６】ウイルスを含有する、血液より誘導される
組成物もまた、本発明の方法により処理することができ
る。ウイルスを含有する組成物から血液型抗体を除去す
る前後のどちららか一方で、含有ウイルスを不活性化す
る。この目的で、「生物学的に活性な未変性のウイルス
フリータンパク質誘導体（Undenatured Virus-FreeBiol
ogically Active Protein Derivatives)」と題されたニ
ュウラス（Neurauth)らによる１９８８年８月１６日付
けの米国特許第4,764,369号明細書において論じられて
いるウイルス不活性化方法を用いることができ、該明細
書の教示がここに参考として取り入れられる。ウイルス
不活性化方法に用いた過程化学物質（process chemical
s）の除去については、「疎水干渉クロマトグラフィーに
よる不安定な生物学的混合物からの過程化学物質の除去
（Removal process ChemicalsFrom Labile Biological
Mixtures By Hydrophobic Interaction Chromato-graph
y)」と題されたリチャード・Ｊ・ボノモ（Richard J. B
onomo）による１９９２年３月１０日付けの米国特許第
5,094,960号明細書において論じられており、該明細書
の教示がここに参考として取り入れられる。
組成物もまた、本発明の方法により処理することができ
る。ウイルスを含有する組成物から血液型抗体を除去す
る前後のどちららか一方で、含有ウイルスを不活性化す
る。この目的で、「生物学的に活性な未変性のウイルス
フリータンパク質誘導体（Undenatured Virus-FreeBiol
ogically Active Protein Derivatives)」と題されたニ
ュウラス（Neurauth)らによる１９８８年８月１６日付
けの米国特許第4,764,369号明細書において論じられて
いるウイルス不活性化方法を用いることができ、該明細
書の教示がここに参考として取り入れられる。ウイルス
不活性化方法に用いた過程化学物質（process chemical
s）の除去については、「疎水干渉クロマトグラフィーに
よる不安定な生物学的混合物からの過程化学物質の除去
（Removal process ChemicalsFrom Labile Biological
Mixtures By Hydrophobic Interaction Chromato-graph
y)」と題されたリチャード・Ｊ・ボノモ（Richard J. B
onomo）による１９９２年３月１０日付けの米国特許第
5,094,960号明細書において論じられており、該明細書
の教示がここに参考として取り入れられる。
【００１７】ウイルスを不活性化すべき組成物を、有効
量のジ−またはトリ−アルキルホスフェート試薬、例え
ば１％のトリ（ｎ−ブチル）ホスフェート（ＴＮＢＰ）
および１％のトリトンＸ−１００により、３０℃で４時
間処理することができる。次いで、加えられた試薬は大
豆油を用いて抽出し、不溶化したＣ１８樹脂上でクロマ
トグラフィーにかけることにより除去される。これらの
方法により、前記血液より誘導される組成物中のタンパ
ク質を変性せずに、ウイルスを含有する、血液より誘導
される組成物中のウイルスを不活性化することができ
る。代替的に、例えばメチレンブルーの存在下でのウイ
ルスの光力学的不活性化、または炭素源および／または
アミノ酸の存在下でのウイルスの温度的不活性化等の、
別のウイルス不活性化方法を用いてもよい。血液型抗体
の除去は、ウイルス不活性化の前；あるいはウイルス不
活性化の後にウイルス不活性化の一部として使用される
ウイルス不活性化剤またはタンパク質安定化剤を除去す
る前；もしくはウイルス不活性化の後に前記のウイルス
不活性化剤およびタンパク質安定化剤を除去した後のい
ずれかの時期に実施することができる。これらの方法に
より不活性化されるウイルスには、水疱性口内炎ウイル
ス（ＶＳＶ）、シンドビスウイルス、ヒト免疫不全ウイ
ルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイ
ルスが包含される。
量のジ−またはトリ−アルキルホスフェート試薬、例え
ば１％のトリ（ｎ−ブチル）ホスフェート（ＴＮＢＰ）
および１％のトリトンＸ−１００により、３０℃で４時
間処理することができる。次いで、加えられた試薬は大
豆油を用いて抽出し、不溶化したＣ１８樹脂上でクロマ
トグラフィーにかけることにより除去される。これらの
方法により、前記血液より誘導される組成物中のタンパ
ク質を変性せずに、ウイルスを含有する、血液より誘導
される組成物中のウイルスを不活性化することができ
る。代替的に、例えばメチレンブルーの存在下でのウイ
ルスの光力学的不活性化、または炭素源および／または
アミノ酸の存在下でのウイルスの温度的不活性化等の、
別のウイルス不活性化方法を用いてもよい。血液型抗体
の除去は、ウイルス不活性化の前；あるいはウイルス不
活性化の後にウイルス不活性化の一部として使用される
ウイルス不活性化剤またはタンパク質安定化剤を除去す
る前；もしくはウイルス不活性化の後に前記のウイルス
不活性化剤およびタンパク質安定化剤を除去した後のい
ずれかの時期に実施することができる。これらの方法に
より不活性化されるウイルスには、水疱性口内炎ウイル
ス（ＶＳＶ）、シンドビスウイルス、ヒト免疫不全ウイ
ルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイ
ルスが包含される。
【００１８】
【実施例】実施例１： クロマトグラフィーを用いた、血漿からの
抗Ａおよび抗Ｂ血液型抗体の除去 Ａ血液型抗原を有する樹脂およびＢ血液型抗原を有する
樹脂を使用して、血漿から血液型抗体を除去した。シン
ソーブＡ（Synsorb A; Chembiomed Ltd.,Edmonton, Can
ada）およびアンタブＡ（Antab A; Monocarb Ltd., Lun
d, Sweden）を含む、Ａ血液型抗原を有する樹脂をサフ
ィックス“Ａ”(suffix“A"）により同定した。シンソ
ーブＢ、シンソーブＢ−ＰＳ、クロモソーブＧ（Synsor
b B,Synsorb B-PS, Chromosorb G; Chembiomed Ltd., E
dmonton, Canada)、本発明者らの指示でケミバイオメッ
ド社（Chembiomed Ltd.）がＢ血液型抗原を添加したト
ーヨーパール（Toyopearl; Toyo-Haas, Japan)、および
アンタブＢ（Antab B;Monocarb Ltd., Lund, Sweden）
を含む、Ｂ血液型抗原を有する樹脂をサフィックス
“Ｂ"（suffix“B"）により同定した。ヒト全血漿から
の抗Ａ血液型抗体および抗Ｂ血液型抗体の除去に関し
て、上記の全樹脂を評価した。
抗Ａおよび抗Ｂ血液型抗体の除去 Ａ血液型抗原を有する樹脂およびＢ血液型抗原を有する
樹脂を使用して、血漿から血液型抗体を除去した。シン
ソーブＡ（Synsorb A; Chembiomed Ltd.,Edmonton, Can
ada）およびアンタブＡ（Antab A; Monocarb Ltd., Lun
d, Sweden）を含む、Ａ血液型抗原を有する樹脂をサフ
ィックス“Ａ”(suffix“A"）により同定した。シンソ
ーブＢ、シンソーブＢ−ＰＳ、クロモソーブＧ（Synsor
b B,Synsorb B-PS, Chromosorb G; Chembiomed Ltd., E
dmonton, Canada)、本発明者らの指示でケミバイオメッ
ド社（Chembiomed Ltd.）がＢ血液型抗原を添加したト
ーヨーパール（Toyopearl; Toyo-Haas, Japan)、および
アンタブＢ（Antab B;Monocarb Ltd., Lund, Sweden）
を含む、Ｂ血液型抗原を有する樹脂をサフィックス
“Ｂ"（suffix“B"）により同定した。ヒト全血漿から
の抗Ａ血液型抗体および抗Ｂ血液型抗体の除去に関し
て、上記の全樹脂を評価した。
【００１９】まず、樹脂をホスフェートで緩衝したｐＨ
７.２の生理食塩水中で平衡させ、１×５ｃｍのポリプ
ロピレンクロマトグラフィーカラム内に入れた。次い
で、ヒト血漿をポンピングして１９ｃｍ／時の線形流速
で前記カラムを通し、２ｍｌづつの画分として回収し
た。初期血漿および未結合カラム溶出液のＩｇＭ抗体に
関しては直接血液型抗体試験（ＤＡＴ）により、および
ＩｇＧ抗体に関しては間接クームズ試験（ＩＣＴ）によ
り分析試験を行った。その結果を下記表IIに示す。得ら
れた結果は、ＤＡＴおよびＩＣＴ試験法により測定し
て、Ａ抗原またはＢ抗原に対するＩｇＧ抗体およびＩｇ
Ｍ抗体が排除されていた血漿の量として表現した。表II
に示した如く、全ての樹脂がうまく血液型抗体を除去し
たが、幾つかの樹脂はその他の樹脂よりもこの除去に関
して実質的に高い能力を有していた。アンタブＡ、アン
タブＢ、およびＢ血液型抗原を添加したトーヨーパール
は、血漿から血液型抗体を除去することに関して最も高
い能力を有していた。血液型抗体を除去する能力を、樹
脂体積（ｍｌ）当たりの、血液型抗体が完全に排除され
た血漿の体積（ｍｌ）で示す。
７.２の生理食塩水中で平衡させ、１×５ｃｍのポリプ
ロピレンクロマトグラフィーカラム内に入れた。次い
で、ヒト血漿をポンピングして１９ｃｍ／時の線形流速
で前記カラムを通し、２ｍｌづつの画分として回収し
た。初期血漿および未結合カラム溶出液のＩｇＭ抗体に
関しては直接血液型抗体試験（ＤＡＴ）により、および
ＩｇＧ抗体に関しては間接クームズ試験（ＩＣＴ）によ
り分析試験を行った。その結果を下記表IIに示す。得ら
れた結果は、ＤＡＴおよびＩＣＴ試験法により測定し
て、Ａ抗原またはＢ抗原に対するＩｇＧ抗体およびＩｇ
Ｍ抗体が排除されていた血漿の量として表現した。表II
に示した如く、全ての樹脂がうまく血液型抗体を除去し
たが、幾つかの樹脂はその他の樹脂よりもこの除去に関
して実質的に高い能力を有していた。アンタブＡ、アン
タブＢ、およびＢ血液型抗原を添加したトーヨーパール
は、血漿から血液型抗体を除去することに関して最も高
い能力を有していた。血液型抗体を除去する能力を、樹
脂体積（ｍｌ）当たりの、血液型抗体が完全に排除され
た血漿の体積（ｍｌ）で示す。
【００２０】
【表２】
【００２１】実施例２： 種々の樹脂およびクロマトグ
ラフィーを用いた、血漿内凝固因子の保持 実施例１に記載の樹脂、ならびにＣ１８（Waters Divis
ion of Millipore）、ＣＰＩおよびスフェロシル（Sphe
rosil; IBF Biotecnics, France）の新たな３種類の樹
脂をクロマトグラフィーカラムに使用し、それらと血漿
内凝固因子との結合に関して分析試験を行った。全ての
樹脂を平衡させ、そして実施例１の記載通りにクロマト
グラフィーを実施した。血漿を投入して溶出した未結合
血漿を回収した。活性化部分トロンボプラスチン（ＡＰ
ＴＴ）試薬の存在下に、因子V、VIII、IXおよびXIの内
の特定の凝固因子を欠損する血漿の凝固時間の前記溶出
血漿による補正の程度を測定することにより、前記溶出
未結合血漿の因子V、VIII、IXおよびXIの活性を分析試
験した。因子Vに関しては、ＡＴＰＰ試薬の替わりに、
トロンボプラスチン試薬を使用した。得られた結果を下
記の表IIIに示した。評価した全ての樹脂の中でトーヨ
ーパールとＣ１８だけが、測定した凝固因子それぞれに
おいて８５％以上の回収率を示した。
ラフィーを用いた、血漿内凝固因子の保持 実施例１に記載の樹脂、ならびにＣ１８（Waters Divis
ion of Millipore）、ＣＰＩおよびスフェロシル（Sphe
rosil; IBF Biotecnics, France）の新たな３種類の樹
脂をクロマトグラフィーカラムに使用し、それらと血漿
内凝固因子との結合に関して分析試験を行った。全ての
樹脂を平衡させ、そして実施例１の記載通りにクロマト
グラフィーを実施した。血漿を投入して溶出した未結合
血漿を回収した。活性化部分トロンボプラスチン（ＡＰ
ＴＴ）試薬の存在下に、因子V、VIII、IXおよびXIの内
の特定の凝固因子を欠損する血漿の凝固時間の前記溶出
血漿による補正の程度を測定することにより、前記溶出
未結合血漿の因子V、VIII、IXおよびXIの活性を分析試
験した。因子Vに関しては、ＡＴＰＰ試薬の替わりに、
トロンボプラスチン試薬を使用した。得られた結果を下
記の表IIIに示した。評価した全ての樹脂の中でトーヨ
ーパールとＣ１８だけが、測定した凝固因子それぞれに
おいて８５％以上の回収率を示した。
【００２２】
【表３】
【００２３】実施例３： シンソーブ、クロモソーブお
よびトーヨーパール樹脂、並びにクロマトグラフィーを
用いた、血漿内凝固因子の保持 シンソーブ、クロモソーブおよびトーヨーパール樹脂そ
れぞれを、室温においてｐＨ７.４のＰＢＳ中で平衡さ
せた。血漿を、シンソーブおよびクロモソーブ樹脂に対
しては樹脂１ｍｌ当たり血漿３０ｍｌの割合、トーヨー
パール樹脂に対しては樹脂１ｍｌ当たり血漿１２０ｍｌ
の割合で、各々の樹脂との接触時間を４分間としてロー
ド（load）した。得られた結果を下記の表IVに示す。ト
ーヨーパール使用時の因子V、VIII、IXおよびXIの凝固
因子の回収率は、シンソーブおよびクロモソーブ使用時
の凝固因子の回収率を大幅に上回った。表中の“ｎ”は
各樹脂に対して実施された試行回数を表す。凝固因子の
回収率は、各樹脂におけるそれぞれの試行の平均値であ
る。全ての試行において、血漿をカラムに通した後では
血液型抗体の力価は２4から２0（即ち検出できないレベ
ル）に減少した。
よびトーヨーパール樹脂、並びにクロマトグラフィーを
用いた、血漿内凝固因子の保持 シンソーブ、クロモソーブおよびトーヨーパール樹脂そ
れぞれを、室温においてｐＨ７.４のＰＢＳ中で平衡さ
せた。血漿を、シンソーブおよびクロモソーブ樹脂に対
しては樹脂１ｍｌ当たり血漿３０ｍｌの割合、トーヨー
パール樹脂に対しては樹脂１ｍｌ当たり血漿１２０ｍｌ
の割合で、各々の樹脂との接触時間を４分間としてロー
ド（load）した。得られた結果を下記の表IVに示す。ト
ーヨーパール使用時の因子V、VIII、IXおよびXIの凝固
因子の回収率は、シンソーブおよびクロモソーブ使用時
の凝固因子の回収率を大幅に上回った。表中の“ｎ”は
各樹脂に対して実施された試行回数を表す。凝固因子の
回収率は、各樹脂におけるそれぞれの試行の平均値であ
る。全ての試行において、血漿をカラムに通した後では
血液型抗体の力価は２4から２0（即ち検出できないレベ
ル）に減少した。
【００２４】
【表４】
【００２５】実施例４： トーヨーパール樹脂ならびに
クロマトグラフィーを用いた、血漿からの血液型抗体の
除去および凝固因子の保持 Ｂ抗原を添加したトーヨーパール樹脂を室温でｐＨ７.
４のＰＢＳ中に平衡させた。ウイルス含有血漿およびウ
イルス不活性化血漿を共に、樹脂１ｍｌ当たり血漿１２
０ｍｌの割合で、接触時間を４分間として、平衡したト
ーヨーパール樹脂にロードした。それに先立ち、ウイル
ス含有血漿を、３０℃で４時間、１％のトリ（ｎ−ブチ
ル）ホスフェートおよび１％のトリトンＸ−１００で処
理してウイルスを不活性化した。次いで、ウイルス不活
性化血漿を１ミクロンのグラスファイバーフィルターに
通して濾過し、清澄化した。トーヨーパール樹脂を通し
た、ウイルス含有血漿およびウイルス不活性化血漿にお
ける血液型抗体の除去および凝固因子の保持に関する結
果を下記の表Vに示す。表中、ウイルス不活性化血漿を
ＳＤ−血漿として表した。トーヨーパール樹脂を通した
ＳＤ−血漿における凝固因子の回収率は、因子V、VII
I、IXおよびXIでは８２.４０〜９１.７０％、全因子の
平均回収率は８８.５３％であった。トーヨーパール樹
脂を通したウイルス含有血漿における凝固因子の回収率
は、因子V、VIII、IXおよびXIでは９１.４０〜９６.８
０％、全因子の平均回収率は９３％であった。凝固因子
の回収率の測定は、血液型抗体が血漿から完全に除去さ
れた際に行った。
クロマトグラフィーを用いた、血漿からの血液型抗体の
除去および凝固因子の保持 Ｂ抗原を添加したトーヨーパール樹脂を室温でｐＨ７.
４のＰＢＳ中に平衡させた。ウイルス含有血漿およびウ
イルス不活性化血漿を共に、樹脂１ｍｌ当たり血漿１２
０ｍｌの割合で、接触時間を４分間として、平衡したト
ーヨーパール樹脂にロードした。それに先立ち、ウイル
ス含有血漿を、３０℃で４時間、１％のトリ（ｎ−ブチ
ル）ホスフェートおよび１％のトリトンＸ−１００で処
理してウイルスを不活性化した。次いで、ウイルス不活
性化血漿を１ミクロンのグラスファイバーフィルターに
通して濾過し、清澄化した。トーヨーパール樹脂を通し
た、ウイルス含有血漿およびウイルス不活性化血漿にお
ける血液型抗体の除去および凝固因子の保持に関する結
果を下記の表Vに示す。表中、ウイルス不活性化血漿を
ＳＤ−血漿として表した。トーヨーパール樹脂を通した
ＳＤ−血漿における凝固因子の回収率は、因子V、VII
I、IXおよびXIでは８２.４０〜９１.７０％、全因子の
平均回収率は８８.５３％であった。トーヨーパール樹
脂を通したウイルス含有血漿における凝固因子の回収率
は、因子V、VIII、IXおよびXIでは９１.４０〜９６.８
０％、全因子の平均回収率は９３％であった。凝固因子
の回収率の測定は、血液型抗体が血漿から完全に除去さ
れた際に行った。
【００２６】
【表５】
【００２７】実施例５： トーヨーパール樹脂ならびに
クロマトグラフィーを用いた、ウイルス不活性化血漿か
らの血液型抗体の除去および凝固因子の保持 Ａ血液型献血者由来の血漿を、３０℃で４時間、１％の
トリ（ｎ−ブチル）ホスフェートおよび１％のトリトン
Ｘ−１００で処理してウイルスを不活性化した。次い
で、ウイルス不活性化血漿を１ミクロンのグラスファイ
バーフィルターに通して濾過し、清澄化した。次に、清
澄化血漿を、樹脂１ｍｌ当たり血漿１ｌの割合で接触時
間を４分間として、Ｂ抗原と結合したトーヨーパールの
カラムに通した。前記血漿をトーヨーパールカラムに通
す前の抗Ｂ血液型抗体の力価は２4であった。前記血漿
を前記カラムに通した後には、ＤＡＴおよびＩＣＴによ
る測定では、溶出血漿中に抗Ｂ抗体は検出されなかっ
た。凝固因子の回収率は、各因子において９０％以上で
あった。さらに、ビュレット試薬およびＳＤＳ−ポリア
クリルアミドゲル電気泳動法によりそれぞれ測定した、
総タンパク質含量およびタンパク質の分布には変化がな
かった。
クロマトグラフィーを用いた、ウイルス不活性化血漿か
らの血液型抗体の除去および凝固因子の保持 Ａ血液型献血者由来の血漿を、３０℃で４時間、１％の
トリ（ｎ−ブチル）ホスフェートおよび１％のトリトン
Ｘ−１００で処理してウイルスを不活性化した。次い
で、ウイルス不活性化血漿を１ミクロンのグラスファイ
バーフィルターに通して濾過し、清澄化した。次に、清
澄化血漿を、樹脂１ｍｌ当たり血漿１ｌの割合で接触時
間を４分間として、Ｂ抗原と結合したトーヨーパールの
カラムに通した。前記血漿をトーヨーパールカラムに通
す前の抗Ｂ血液型抗体の力価は２4であった。前記血漿
を前記カラムに通した後には、ＤＡＴおよびＩＣＴによ
る測定では、溶出血漿中に抗Ｂ抗体は検出されなかっ
た。凝固因子の回収率は、各因子において９０％以上で
あった。さらに、ビュレット試薬およびＳＤＳ−ポリア
クリルアミドゲル電気泳動法によりそれぞれ測定した、
総タンパク質含量およびタンパク質の分布には変化がな
かった。
【００２８】実施例６： トーヨーパール樹脂ならびに
バッチ吸着を用いた、血漿からの血液型抗体の除去およ
び凝固因子の保持 Ｂ抗原と結合したトーヨーパール２ｍｌを、ポリプロピ
レンボトル中のヒト血漿１２０ｍｌに添加した。この混
合液を周囲温度で４時間、揺動により撹拌した。混合液
を遠心分離して樹脂を沈降させ、未結合上澄血漿を除去
した。抗Ｂ血液型抗体の力価を、実施例１に記載の如
く、ＤＡＴとＩＣＴの双方の方法により測定した。抗Ｂ
血液型抗体の力価は、処理前の２4から検出不能な力価
である２0に減少した。各凝固因子は、その９０％以上
が血漿中に保持されていた。
バッチ吸着を用いた、血漿からの血液型抗体の除去およ
び凝固因子の保持 Ｂ抗原と結合したトーヨーパール２ｍｌを、ポリプロピ
レンボトル中のヒト血漿１２０ｍｌに添加した。この混
合液を周囲温度で４時間、揺動により撹拌した。混合液
を遠心分離して樹脂を沈降させ、未結合上澄血漿を除去
した。抗Ｂ血液型抗体の力価を、実施例１に記載の如
く、ＤＡＴとＩＣＴの双方の方法により測定した。抗Ｂ
血液型抗体の力価は、処理前の２4から検出不能な力価
である２0に減少した。各凝固因子は、その９０％以上
が血漿中に保持されていた。
【００２９】本明細書においては、本発明を特定の実施
態様により説明してきたが、これらの実施態様は本発明
の多様な主題のごく一部のみを説明するに過ぎないこと
は明らかである。例えば、本発明の方法を用いて、凝固
因子を実質的に除去せずに、あらゆる望ましくない抗体
を除去することができる。従って、本発明の精神および
主題から逸脱する事なく、本明細書中の実施態様におい
て種々の改変をなし得ること、および別の改作を工夫し
得ることは明らかである。
態様により説明してきたが、これらの実施態様は本発明
の多様な主題のごく一部のみを説明するに過ぎないこと
は明らかである。例えば、本発明の方法を用いて、凝固
因子を実質的に除去せずに、あらゆる望ましくない抗体
を除去することができる。従って、本発明の精神および
主題から逸脱する事なく、本明細書中の実施態様におい
て種々の改変をなし得ること、および別の改作を工夫し
得ることは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シン・エヌ・チン アメリカ合衆国、ニューヨーク州、ニュー ヨーク、ベイヤード・ストリート 66
Claims (38)
- 【請求項１】 望ましくない抗体および１種類以上の凝
固因子を含有する、血液より誘導される組成物を、該組
成物から凝固因子を実質的に除去せずに前記抗体を除去
し得る樹脂−抗原結合体と接触させて、処理された組成
物が平均して少なくとも８５％の凝固因子を保持するが
前記望ましくない抗体を事実上含まないようにする工程
を含む、望ましくない抗体および１種類以上の凝固因子
を含有する、血液より誘導される組成物から望ましくな
い抗体を除去する方法。 - 【請求項２】 前記血液より誘導される組成物が、血液
製剤、血漿、血漿沈降物、血漿上澄、ならびに血液より
誘導され、凝固因子および望ましくない抗体の存在によ
り特徴付けられる他の組成物からなる群から選択され
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記抗体が血液型抗体である、請求項１
に記載の方法。 - 【請求項４】 前記血液より誘導される組成物を前記樹
脂−抗原結合体と接触させる手段が、クロマトグラフィ
ーまたはバッチ吸着である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 前記樹脂がアルキルメタクリレート重合
体または微細粒状多孔質ガラスである、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項６】 前記樹脂が実質的に凝固因子を吸着しな
いマトリックスを有する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 前記抗体が抗Ａおよび抗Ｂ血液型抗体で
ある、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 前記凝固因子が因子V、因子VIII、因子I
Xおよび／または因子XIである、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の方法により調製される
組成物。 - 【請求項１０】 前記処理された組成物が平均して少な
くとも９０％以上の凝固因子を保持する、請求項１〜８
のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項１１】 平均して少なくとも８５％の凝固因子
を保持し血液型抗体を含有しない、血液より誘導される
組成物であって、該組成物が一度は血液型抗体および凝
固因子を共に有し、その後凝固因子を実質的に除去せず
に血液型抗体を除去し得る樹脂−抗原結合体と接触させ
られたものである組成物。 - 【請求項１２】 前記血液より誘導される組成物が、血
液製剤、血漿、血漿沈降物および血漿上澄からなる群か
ら選択される、請求項１１に記載の組成物。 - 【請求項１３】 前記抗体が抗Ａおよび抗Ｂ血液型抗体
である、請求項１１に記載の組成物。 - 【請求項１４】 前記凝固因子が因子V、因子VIII、因
子IXおよび／または因子XIである、請求項１１に記載の
組成物。 - 【請求項１５】 平均して少なくとも９０％以上の凝固
因子を保持する、請求項１１〜１４のいずれか一つに記
載の組成物。 - 【請求項１６】 血液型抗体および凝固因子を含有す
る、血液より誘導される組成物からの血液型抗体の除去
に使用される樹脂−抗原結合体であって、該結合体が前
記組成物中に平均して８５％またはそれ以上の凝固因子
を保持させるものである樹脂−抗原結合体。 - 【請求項１７】 前記凝固因子が因子V、因子VIII、因
子IXおよび／または因子XIである、請求項１６に記載の
結合体。 - 【請求項１８】 血液型抗体および凝固因子を含有し、
血液より誘導される組成物からの血液型抗体の除去に使
用される樹脂−抗原結合体であって、前記樹脂がアルキ
ルメタクリレート重合体または微細粒状多孔質ガラスで
あり、かつ前記抗原が前記抗体と結合可能なものであ
る、樹脂−抗原結合体。 - 【請求項１９】 特定の抗体および凝固因子を含有す
る、血液より誘導される組成物からの該抗体の除去に使
用される樹脂−抗原結合体であって、該結合体が前記組
成物中に平均して８５％またはそれ以上の凝固因子を保
持させるものである、樹脂−抗原結合体。 - 【請求項２０】 前記凝固因子が因子V、因子VIII、因
子IXおよび／または因子XIである、請求項１９に記載の
結合体。 - 【請求項２１】 特定の抗体および凝固因子を含有す
る、血液より誘導される組成物からの該抗体の除去に使
用される樹脂−抗原結合体であって、前記樹脂がアルキ
ルメタクリレート重合体または微細粒状多孔質ガラスで
あり、かつ前記抗原が前記抗体と結合可能な、樹脂−抗
原結合体。 - 【請求項２２】 ウイルス、望ましくない抗体および凝
固因子を含有する、血液より誘導される組成物を、該組
成物のウイルスを不活性化して、処理された組成物のウ
イルスを不活性化する工程、ならびに前記血液より誘導
される組成物から凝固因子を実質的に除去せずに前記抗
体を除去し得る樹脂−抗原結合体と接触させて、処理さ
れた組成物が平均して少なくとも８５％の凝固因子を保
持するが前記望ましくない抗体を事実上含まないように
する工程を含む、ウイルス、望ましくない抗体および凝
固因子を含有する、血液より誘導される組成物のウイル
スを不活性化し、かつ望ましくない抗体を除去する方
法。 - 【請求項２３】 前記血液より誘導される組成物が血液
製剤、血漿、血漿沈降物および血漿上澄からなる群から
選択される、請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２４】 前記血液より誘導される組成物を前記
樹脂−抗原結合体と接触させる手段が、クロマトグラフ
ィーまたはバッチ吸着である、請求項２２に記載の方
法。 - 【請求項２５】 前記望ましくない抗体が血液型抗体で
ある、請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２６】 前記ウイルス不活性化が、前記血液よ
り誘導される組成物と前記樹脂−抗原結合体との接触の
前、あるいは後に実施される、請求項２２に記載の方
法。 - 【請求項２７】 前記ウイルス不活性化工程が、前記血
液より誘導される組成物を有効量のジ−またはトリ−ア
ルキルホスフェート試薬を用いて処理し、次いで該試薬
を抽出することを含む、請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２８】 前記試薬がトリ（ｎ−ブチル）ホスフ
ェート（ＴＮＢＰ）および１％のトリトンＸ−１００で
ある、請求項２７に記載の方法。 - 【請求項２９】 前記樹脂がアルキルメタクリレート重
合体または微細粒状多孔質ガラスである、請求項２２に
記載の方法。 - 【請求項３０】 前記抗体が抗Ａおよび抗Ｂ血液型抗体
である、請求項２２に記載の方法。 - 【請求項３１】 前記凝固因子が因子V、因子VIII、因
子IXおよび／または因子XIである、請求項２２に記載の
方法。 - 【請求項３２】 請求項２２の方法により調製される組
成物。 - 【請求項３３】 前記処理された組成物が平均して少な
くとも９０％以上の凝固因子を保持する、請求項２２〜
３１のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項３４】 平均して少なくとも８５％の凝固因子
を保持し、ウイルスが不活性化され、血液型抗体を含有
しない、血液より誘導される組成物であって、該組成物
が一度はウイルス、血液型抗体および凝固因子を有し、
その後ウイルスが不活性化され、かつ凝固因子を実質的
に除去せずに血液型抗体を除去し得る樹脂−抗原結合体
と接触させられたものである組成物。 - 【請求項３５】 前記血液より誘導される組成物が血液
製剤、血漿、血漿沈降物および血漿上澄からなる群から
選択される、請求項３４に記載の組成物。 - 【請求項３６】 前記血液型抗体が抗Ａおよび抗Ｂ血液
型抗体である、請求項３４に記載の組成物。 - 【請求項３７】 前記凝固因子が因子V、因子VIII、因
子IXおよび／または因子XIである、請求項３４に記載の
組成物。 - 【請求項３８】 平均して少なくとも９０％以上の凝固
因子を保持する、請求項３４〜３７のいずれか一つに記
載の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89052892A | 1992-05-28 | 1992-05-28 | |
| US07/890528 | 1992-05-28 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=25396801
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|---|---|---|---|
| JP12745993A Expired - Fee Related JP3183750B2 (ja) | 1992-05-28 | 1993-05-28 | 凝固因子を保持しながら、血液より誘導された組成物から抗体を除去する方法 |
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| EP (1) | EP0572194B1 (ja) |
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| AU (1) | AU667530B2 (ja) |
| CA (1) | CA2096654C (ja) |
| DE (1) | DE69325948T2 (ja) |
| ES (1) | ES2137225T3 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001513507A (ja) * | 1997-08-05 | 2001-09-04 | オクタファルマ アクチェン ゲゼルシャフト | 一般的に応用可能な血漿 |
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|---|---|---|---|---|
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| US6214221B1 (en) | 1999-02-22 | 2001-04-10 | Henry B. Kopf | Method and apparatus for purification of biological substances |
| AU756832B2 (en) * | 1999-02-22 | 2003-01-23 | Ncsrt, Inc. | Purification of biological substances |
| AU6722300A (en) * | 1999-08-31 | 2001-03-26 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. | Peptides and substances, methods and devices using same for diagnosing and treating neurodegenerative disorders |
| DE60021098T2 (de) * | 1999-10-08 | 2006-06-14 | Vi Technologies Inc | Von isoagglutinin befreite blutzusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung |
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| KR101077976B1 (ko) * | 2003-12-19 | 2011-10-28 | 옥타파르마 아게 | 비-코카서스인의 혈장의 부분으로부터 생성된 범용적으로적용가능한 바이러스 불활성화 혈장 |
| KR100791502B1 (ko) * | 2006-09-29 | 2008-01-03 | 한스바이오메드 주식회사 | 바이러스 불활화된 무세포 인체 이식재 생산방법 |
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