DE102020212609B3

DE102020212609B3 - Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Universalplasma

Info

Publication number: DE102020212609B3
Application number: DE102020212609.7A
Authority: DE
Inventors: Andreas Greinacher; Konstanze Aurich
Original assignee: Universitaet Greifswald
Current assignee: UNIVERSITAETSMEDIZIN GREIFSWALD-KOERPERSCHAFT , DE
Priority date: 2020-10-06
Filing date: 2020-10-06
Publication date: 2022-04-07
Anticipated expiration: 2040-10-07
Also published as: EP4225329A2; CA3197820A1; WO2022073966A2; WO2022073966A3

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist.Die Erfindung betrifft weiterhin in einem zweiten Aspekt ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes. Gemäß eines dritten Aspektes betrifft die Erfindung die Verwendung eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas gemäß dem zweiten Aspekt. Weiterhin betrifft die Erfindung ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma oder ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma gemäß dem zweiten Aspekt zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo-diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren. Ein vierter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist umfassend die Schritte: (a) Bereitstellen von Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder einer Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null; (b) Bereitstellen von Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe AB in Form eines Erythrozytenkonzentrates; (c) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt eines Blutplasmas, welches gegenüber dem Blutplasma gemäß (a) an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist und eines Zellsediments, wobei das abgereicherte Blutplasma frei ist von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern, wobei frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bedeutet, dass das abgereicherte Blutplasma einen maximalen Titer von 1:4 Anti-A- und/oder Anti-B- Antikörper aufweist; (d) Abtrennung des gemäß (c) erhaltenden, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas vom Zellsediment. Die Erfindung betrifft weiterhin in einem zweiten Aspekt ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes. Gemäß eines dritten Aspektes betrifft die Erfindung die Verwendung eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas gemäß dem zweiten Aspekt zur Herstellung einer Transfusionslösung, zur Herstellung eines Gerinnungsfaktorenkonzentrats, zur Herstellung von Albumin, zur Herstellung von Immunglobulin, zur Herstellung von Gewebekleber, zur Herstellung eines Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB), zur Herstellung einer Zellkultur Weiterhin betrifft die Erfindung ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere ein von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des voranstehend beschriebenen ersten Aspektes, oder ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere ein von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma gemäß dem zweiten Aspekt zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo-diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren. Ein vierter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, umfassend: mindestens einen Sammelbehälter, eine Verbindungsvorrichtung, die zum Verbinden mindestens eines ersten Behälters, wobei der erste Behälter Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder eine Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null aufweist, und mindestens eines zweiten Behälters, wobei der zweite Behälter Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB aufweist, mit dem Sammelbehälter derart, dass das Blutplasma des ersten Behälters mit den Erythrozyten in dem Sammelbehälter zusammenführbar sind.
Blutplasma muss AB0-Blutgruppen-kompatibel transfundiert werden, weil die Anti-A- und Anti-B-Antikörper im Plasma dem Patienten schaden, wenn auf seinen Blutzellen das entsprechende Antigen vorliegt. Einzig Plasma der Blutgruppe AB kann universal jedem Empfänger transfundiert werden, da dieses weder A- noch B-Antikörper enthält. In der europäischen Bevölkerung besitzen jedoch nur 4% der Spender die Blutgruppe AB. Ein Verfahren, das aus Plasmen der Blutgruppen A, B und 0 die vorhandenen Antikörper entfernt, ist daher von hoher Bedeutung.
Antikörper-depletiertes Plasma wird bereits am Markt angeboten (Noddeland, H. et al. Universal solvent/detergent-treated fresh frozen plasma (Uniplas--rationale and clinical properties. Thrombosis research 107 Suppl 1, S33-37 (2002); Solheim, B.G., Chetty, R. & Flesland, O. Indications for use and cost-effectiveness of pathogen-reduced ABO-universal plasma. Current opinion in hematology 15, 612-617 (2008)). Jedoch wird dieser Markt von sehr wenigen Anbietern weltweit beherrscht. Diese Anbieter verwenden artifiziell hergestellte Antigene oder Antigenfragmente von Erythrozyten zur Antikörper-Adsorption. Die so hergestellten Antikörperdepletierten Plasmen, sogenannte „Universalplasmen“, sind sehr preisintensiv, die Herstellungsmethoden sind ebenfalls zeit- und materialintensiv.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren und eine Vorrichtung bereitzustellen, mit welcher Universalplasmen schnell, einfach und kostengünstig erzeugt werden können.
Die Aufgabe wurde gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, umfassend die Schritte:

(a) Bereitstellen von Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder einer Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null;
(b) Bereitstellen von Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe AB in Form eines Erythrozytenkonzentrates;
(c) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt eines Blutplasmas, welches gegenüber dem Blutplasma gemäß (a) an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist (abgereichertes Blutplasma), wobei das abgereicherte Blutplasma bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörper, und eines Zellsediments, wobei das abgereicherte Blutplasma frei ist von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern, wobei frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bedeutet, dass das abgereicherte Blutplasma einen maximalen Titer von 1:4 Anti-A und/oder Anti-B-Antikörper aufweist;
(d) Abtrennung des gemäß (c) erhaltenden, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, bevorzugt des von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern freien Blutplasmas, vom Zellsediment.

Vorteilhaft an diesem Verfahren ist, dass eine simple Vorrichtung, wie sie nachfolgend zum vierten Aspekt der Erfindung im Detail beschrieben wird, eingesetzt werden kann. Mit dieser Vorrichtung können im geschlossenen System Erythrozyten von beispielsweise der Blutgruppe B zu Plasma von beispielsweise der Blutgruppe A gegeben werden. Dadurch wird der Anti-B-Antikörper adsorbiert und das Plasma kann unabhängig von der Blutgruppe dem Patienten gegeben werden. Hierfür können Erythrozyten eines Erythrozytenkonzentrates der Blutgruppe B verwendet werden. Diese Erythrozytenkonzentrate werden erfahrungsgemäß selten nachgefragt, da der Anteil der Patienten mit Blutgruppe B mit 9% eher gering ist.
Ein Vorteil des Verfahrens sowie der Vorrichtung ist es, dass dieses Verfahren von jedem Blutspendedienst mit dem ihm zur Verfügung stehenden Mitteln zu jeder Zeit angewendet werden kann. Es können so bei Bedarf Universalplasmen hergestellt werden. Ein weiterer Vorteil sind die überschaubaren Kosten.
„Anti-A-Antikörper“ meint Antikörper gegen die Blutgruppe A, insbesondere gegen Erythrozyten der Blutgruppe A, „Anti-B-Antikörper“ meint Antikörper gegen die Blutgruppe B, insbesondere gegen Erythrozyten der Blutgruppe B. Anti-A-Antikörper umfassen bevorzugt zumindest Anti-A Immunglobulin M (IgM) und/oder Anti-A Immunglobulin G (IgG), Anti-B-Antikörper umfassen bevorzugt zumindest Anti-B Immunglobulin M (IgM) und/oder Anti-B Immunglobulin G (IgG). „Frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bedeutet, dass das Blutplasma nur geringe Anteile von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern enthält, wobei, wie oben erwähnt, „geringe Anteile“ einen maximalen Titer von 1:4 Anti-A- und/oder Anti-B-Antikörper bedeutet. Der Fachmann weiß, dass Antikörpergehalte nicht in absoluten Einheiten angegeben werden, weil dazu ein Standard fehlt. Zudem unterscheidet sich die Reaktion von Antikörpern stark je nachdem wie hoch ihre Bindungsstärke ist. Deshalb werden Antikörpertiter-Stufen, d.h. Verdünnungsstufen, angegeben, da diese unabhängig von der Menge und der Bindungsstärke der Antikörper anzeigen in welcher Verdünnung die Antikörper noch eine Agglutination von Erythrozyten auslösen. Die Verdünnung erfolgt mit isotoner Kochsalzlösung (0,9 Gewichts-%ige wässrige NaCI-Lösung). Die Titerangabe ist die Verdünnungsstufe, bei der die im Plasma enthaltenen regulären Antikörper gegen erythrozytäre A- und B-Antigene gerade noch mit der immer gleichen Menge Test-Erythrozyten reagieren. Als Titer eines Antikörpers wird der reziproke Wert der letzten Plasmaverdünnung angegeben, in der noch Agglutinate sichtbar sind. 1:4 heißt, man musste das Plasma nur 1:4 verdünnen, um noch Agglutinate visuell erkennen zu können, in der nächsten Verdünnung (1:8) sind diese nicht mehr zu sehen.
„Zellsediment“ meint Erythrozyten, die Anti-A-und/oder Anti-B-Antikörper gebunden haben, d.h. ein im Blutplasma unlösliches, Reaktionsprodukt aus Antikörper und Erythrozyt, welches das entsprechende Antigen und die daran gebundenen Antikörper trägt.
Blutplasma, welches abgereichert ist an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern, bevorzugt Blutplasma welches frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, d.h. welches universal jedem Empfänger transfundiert werden kann, wird auch als „Universalplasma“ bezeichnet.
In einer Ausführungsform des Verfahrens wird in (a) Blutplasma der Blutgruppe A bereitgestellt; in (b) wird Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B bereitgestellt; und in (c) wird ein Blutplasma erhalten, welches an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, In einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens wird in (a) Blutplasma der Blutgruppe B bereitgestellt; in (b) wird Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A bereitgestellt; und in (c) wird ein Blutplasma erhalten, welches an Anti-A-Antikörpern abgereichert ist. In einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens wird in (a) Blutplasma der Blutgruppe Null bereitgestellt; in (b) wird Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A, Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B und/oder Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe AB bereitgestellt; und in (c) wird ein Blutplasma erhalten, welches an Anti-A-Antikörpern und an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist. In einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens wird in (a) Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null bereitgestellt; in (b) wird Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe AB bereitgestellt; und in (c) wird ein Blutplasma erhalten, welches an Anti-A-Antikörpern und an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist.
Blutplasma ist der flüssige und nahezu zellfreie Anteil des Blutes, erhalten oder erhältlich durch Abtrennung der Blutzellen (Erythrozyten, Thrombozyten und Leukozyten) aus einer ungerinnbar gemachten Vollblutprobe durch geeignete Maßnahmen, beispielsweise durch Plasmapherese, Sedimentation, Zentrifugation und oder Größenausschlussfiltration. Blutplasma enthält durch die Abtrennung einen sehr geringen Anteil an Restzellen, beispielsweise nur noch Leukozyten in einer Konzentration von < 0,1 × 10⁹/l, Thrombozyten in einer Konzentration von < 50 × 10⁹/l, Erythrozyten in einer Konzentration von < 6 × 10⁹/l (Richtlinie Hämotherapie, Gesamtnovelle 2017), allerdings - im Gegensatz zum Blutserum - noch alle Gerinnungsfaktoren. „Ungerinnbar“ wird die Vollblutprobe durch Zusatz von Gerinnungshemmern, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), Heparin und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe, gemacht. Nach Abtrennung von zumindest den Erythrozyten aus der Vollblutprobe wird das erhaltene Blutplasma gegebenenfalls weiter behandelt. Bevorzugt wird das Blutplasma bei der Abtrennung der Blutzellen aus dem Vollblut nicht angereichert, d.h. das Blutplasma weist zu mindestens 90% die gleiche Konzentration an Anti-A-Antikörpern bzw. Anti-B-Antikörpern wie das zugrunde liegende Vollblut auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist das Blutplasma gemäß (a) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Frischplasma, gefrorenem Frischplasma, Quarantäne-Plasma, Apherese (Plasmapherese)-Plasma, bestrahltem Plasma, filtriertem Plasma, Leukozyten-depletiertem Plasma, pathogen-reduziertem, bevorzugt pathogeninaktiviertem, Plasma und Mischformen dieser Plasmentypen. Mischform dieser Plasmentypen sind dem Fachmann bekannt und meinen beispielsweise Apherese-Frischplasma, welches leukozytendepletiert ist und gefroren ist oder war. Beispielhaft zu nennen ist hier gefrorenes leukozyten-depletiertes Aphrerese-Frischplasma, welches beispielsweise unter der Zulassungs-/Reg-Nr. (AMG76): PEI.H.01187.01.1 registriert ist Pathogen-Reduktion bzw. Pathogen-Inaktivierung von Blutprodukten dient dem Zweck, einen Großteil der klinisch relevanten Viren, Bakterien und Protozoen effektiv zu reduzieren bzw. zu inaktivieren. Mit Hilfe der Pathogenreduktion bzw. Pathogen-Inaktivierung werden auch ggf. im Blutplasma verbliebene Leukozyten reduziert bzw. inaktiviert. Verfahren zur Pathogen-Reduktion bzw. Pathogen-Inaktivierung sind dem Fachmann bekannt, beispielshaft zu nennen sind das Intercept-Verfahren, das Mirasol-Verfahren, das Theraflex-MB- und das Theraflex-UVC-Verfahren.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Blutplasma gemäß (a) eine oder mehrere Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (DNA, RNA) interkalierenden Substanzen, bevorzugt Amotosalen (UVA-Bestrahlung), Riboflavin (UVB-Bestrahlung), und Methylenblau (Bestrahlung mit sichtbarem Licht). Alternativ oder ergänzend kann das Blutplasma gemäß (a) mit UVC-Licht bestrahlt werden bzw. bestrahlt sein, ohne dass eine der voranstehend genannten Substanzen zugesetzt wurde. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Blutplasma gemäß (a) einen oder mehrere Gerinnungshemmer, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA, Heparin und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe.
Erythrozytenkonzentrate (EK) sind aus Vollblut erhalten oder erhältlich, wie oben bereits zum Blutplasma beschrieben. Bevorzugt wird ein Erythrozytenkonzentrat bei der Abtrennung aus dem Vollblut angereichert, d.h. das Erythrozytenkonzentrat weist eine höhere Konzentration an Erythrozyten als das zugrunde liegende Vollblut auf, die Spezifikation des Erythrozytenkonzentrats laut Hämotherapie-Richtlinie bedeutet einen Hämatokrit im Bereich von 0,5-0,7 I/I (Vollblut 0,3-0,5 I/I), sowie
Hämoglobin > 40 g/Einheit (Einheit: ca. 250 ml) (Vollblut ca. 35 g/250 ml).
Erfindungsgemäß werden die Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB gemäß (b) in Form eines Erythrozytenkonzentrates bereitgestellt, welches aus Vollblut gewonnen wurde, insbesondere mittels Zentrifugation und/oder Erythrozytapherese, wobei das Erythrozytenkonzentrat bevorzugt eine Zellzahl im Bereich von 10¹⁰ bis 10¹⁴ Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 10¹¹ bis 10¹³ Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 1 × 10¹² bis 1 × 10¹³ Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 3 × 10¹² bis 9 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 4 × 10¹² bis 8,5 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5 × 10¹² bis 8,2 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5,5 × 10¹² bis 8 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5,96 × 10¹² bis 7,76 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist das Erythrozytenkonzentrat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Apherese-Erythrozytkonzentrat, bestrahltem Erythrozytenkonzentrat, filtriertem Erythrozytenkonzentrat, leukozyten-depletiertem Erythrozytenkonzentrat, pathogenreduziertem, bevorzugt pathogeninaktiviertem Erythrozytenkonzentrat, gewaschenem Erythrozytenkonzentrat und Mischformen dieser Erythrozytenkonzentrate. Mischformen dieser Erythrozytenkonzentrate sind dem Fachmann bekannt, beispielhaft zu nennen ist leukozyten-depletiertes bestrahltes Erythrozytenkonzentrat, wie es beispielsweise unter der Zulassungs-/Reg-Nr. (AMG76): PEI.H.02806.01.1 registriert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrensenthält das Erythrozytenkonzentrat einen oder mehrere Gerinnungshemmer, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA, Heparin, ACD-A-Lösung und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält t das Erythrozytenkonzentrat einen oder mehrere Zusatzstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Glucose, Dextrose, Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumphosphat, Mannitol, Adenin, Guanosin, Inosin, Natriumchlorid, und Mischungen von zwei oder mehr dieser Zusatzstoffe.
Bevorzugt werden das Erythrozytenkonzentrat gemäß (b) und Blutplasma gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat: Blutplasma im Bereich von 1 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 2 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 4 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt. Werden Erythrozytensuspensionen oder Plasma aufkonzentriert oder verdünnt, ist das Verhältnis zwischen Erythrozyten und Plasma so angepasst, dass mehr Antigene (A- und/oder B-Antigene) auf den Erythrozyten vorhanden sind als lösliche korrespondierende Antikörper im Plasma.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden das Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B gemäß (b) und Blutplasma der Blutgruppe A gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat: Blutplasma im Bereich von 2 : 100 bis 6 : 100, bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 5 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3,5 : 100 bis 4,5 : 100, weiter bevorzugt im Verhältnis von 4 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden das Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A gemäß (b), und Blutplasma der Blutgruppe B gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat: Blutplasma im Bereich von 2 : 100 bis 6 : 100, bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 5 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3,5 : 100 bis 4,5 : 100, weiter bevorzugt im Verhältnis von 4 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A und Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B gemäß (b) und Blutplasma der Blutgruppe Null gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat (A, B und /oder AB) : Blutplasma im Bereich von 10 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 12 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 14 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 17 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe AB gemäß (b) und Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat (AB) : Blutplasma im Bereich von 10 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 12 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 14 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 17 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens umfasst Schritt (c):

(c.1) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und Erythrozytenkonzentrat gemäß (b) unter Erhalt einer Mischung umfassend Blutplasma und Erythrozyten;
(c.2) Inkubation der gemäß (c.1.) erhaltenen Mischung für mindestens 10 Minuten, bevorzugt für eine Zeitspanne im Bereich von 10 Minuten bis 48 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 1 Stunde bis 5 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 1,5 Stunden bis 3 Stunden;
(c.3) Separation von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma und Zellsediment.

Bevorzugt erfolgt (c.2) bei einer Temperatur im Bereich von 2 bis 40 °C, bevorzugt im Bereich von 15 bis 30 °C, weiter bevorzugt im Bereich von 20 bis 25 °C. Die Schritte (c.1) und/oder (c.2) erfolgen bevorzugt unter aktiver Vermischung, bevorzugt durch ein Verfahren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwenken, Rotation, Schütteln, Rühren und Mischformen von zwei oder mehr dieser Verfahren, von Blutplasma und Erythrozyten. Ohne aktive Vermischung erfolgt bereits eine ausreichende Reaktion von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern mit den Erythrozyten, insbesondere reagieren die Erythrozyten und die Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bereits größtenteils, d.h. bevorzugt zu mehr als 50%, weiter bevorzugt zu 50 bis 100%, weiter bevorzugt zu 60 bis 100%, weiter bevorzugt zu 80 bis 100%, weiter bevorzugt zu 90 bis 100%, miteinander, so dass ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma und ein Reaktionsprodukt aus Erythrozyten und Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern (Zellsediment) gebildet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens erfolgt die Abtrennung gemäß (d) mittels einer Methode ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zentrifugation, Dekantieren, Filtration, Sedimentation und Mischungen von zwei oder mehr dieser Verfahren.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahrens weiterhin:

Untersuchung des gemäß (d) erhaltenen, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas auf Agglutination, bevorzugt durch Zugabe von Erythrozyten der Blutgruppen A, B oder AB und optional von Anti-Humanglobulin-Serum (Coombs-Serum) zu einer Probe des gemäß (d) erhaltenen, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, wobei ein, bevorzugt visuell bestimmtes, Ausbleiben eines Agglutinats indiziert, dass das Blutplasma frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern ist.

Das Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, ist bevorzugt ein in vitro Verfahren. Bevorzugt stammt das Blutplasma bzw. die Vollblutprobe von einem Säugetier, weiter bevorzugt von einem Menschen.
Zweiter Aspekt - an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes wie voranstehend beschrieben.
Dritter Aspekt - Verwendung
Ein dritter Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, insbesondere eines von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freien Blutplasmas, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des, voranstehend beschriebenen, ersten Aspektes, oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, insbesondere eines von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freien Blutplasmas, gemäß dem zweiten Aspekt zur Herstellung einer Transfusionslösung, zur Herstellung eines Gerinnungsfaktorenkonzentrats, zur Herstellung von Albumin, zur Herstellung von Immunglobulin, zur Herstellung von Gewebekleber, zur Herstellung von eines Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB), zur Herstellung einer Zellkultur, bevorzugt einer Stammzellkulturen, wobei alle genannten Herstellungen bevorzugt ex vivo bzw. in vitro erfolgen.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere ein von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des voranstehend beschriebenen ersten Aspektes, oder ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere ein von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma gemäß dem zweiten Aspekt zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo-diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren, bevorzugt zur Verwendung in der Transfusionsmedizin zur Transfusion oder vor einer AB0 ungleichen Organtransplantation oder Stammzelltransplantation. Im Falle einer AB0 ungleichen Organtransplantation können Anti-A-Antikörper bzw. Anti-B-Antikörper ein transplantiertes Organ, insbesondere ein Organ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niere, Leber, Herz und Stammzelle, schädigen, wenn das transplantierte Organ von einem Spender der Blutgruppe A oder Blutgruppe B stammt und der Empfänger Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper in seinem Blut hat. Vor einer Organtransplantation werden heute schon mit diversen Verfahren Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper aus dem Blut eines Transplantatempfängers entfernt.
Vierter Aspekt - Vorrichtung
Gemäß eines vierten Aspektes betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, umfassend:

mindestens einen Sammelbehälter,
eine Verbindungsvorrichtung, die ausgebildet ist zum Verbinden mindestens eines ersten Behälters, wobei der erste Behälter Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder eine Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null aufweist, und mindestens eines zweiten Behälters, wobei der zweite Behälter Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB aufweist, mit dem Sammelbehälter derart, dass das Blutplasma des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter zusammenführbar sind.

Die Vorrichtung ist dabei geeignet, das Blutplasma an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern derart abzureichern, dass das Blutplasma im Wesentlichen keine Anti-A-Antikörper und keine Anti-B-Antikörper enthält. Der Ausdruck „im Wesentlichen keine“ bezieht sich dabei auf eine technische Realisierung, bei die Anti-A-Antikörper und keine Anti-B-Antikörper nur noch in technisch unvermeidbaren Mengen im fertig hergestellten Blutplasma vorhanden sind. „Frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bedeutet, dass das Blutplasma nur geringe Anteile von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern enthält, wobei „geringe Anteile“ einen maximalen Titer von 1:4 Anti-A- und/oder Anti-B-Antikörper bedeutet. Details diesbezüglich sind voranstehend zum ersten Aspekt beschrieben, diese gelten für die Vorrichtung des vierten Aspektes entsprechend.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist der Sammelbehälter zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung umfasst diese eine Mischvorrichtung, wobei die Mischvorrichtung zum aktiven Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter ausgebildet ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist die Mischvorrichtung zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter mittels Rührens, Rotation, Schwenken und/oder Bewegens des Sammelbehälters ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung weist die Verbindungsvorrichtung mindestens einen Kanal, ein Rohr und/oder einen Schlauch auf. Der Kanal, das Rohr und/oder Schlauch ist bevorzugt aus einem Material hergestellt, das für medizintechnische Zwecke zugelassen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung umfasst diese mehrere Kanäle, Rohre und/oder Schläuche, wobei die Kanäle, Rohre und/oder Schläuche zumindest teilweise miteinander verbindbar oder verbunden sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung umfasst diese weiterhin eine Trennvorrichtung, wobei die Trennvorrichtung zum Abtrennen von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma von Zellsediment ausgebildet ist. Die Trennvorrichtung ist bevorzugt mindestens eine Trennvorrichtung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Separator, Zentrifuge, Dekanter, Filter und Absetzbehälter.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des Blutplasmas des ersten Behälters und der Erythrozyten des zweiten Behälters in den Sammelbehälter mittels Schwerkraft oder mittels einer Pumpvorrichtung ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist die Verbindungsvorrichtung zum Verbinden des ersten Behälters und des zweiten Behälters mit dem Sammelbehälter mittels Schraubverbindung, Klemmverbindung Schweißverbindung (sterile docking) oder Steckverbindung ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist die Verbindungsvorrichtung weiterhin zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter und/oder dem zweiten Behälter ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Vorrichtung weiterhin eine Pumpvorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter und/oder dem zweiten Behälter mittels der Pumpvorrichtung ausgebildet ist. Die Pumpvorrichtung ist bevorzugt eine manuell betätigbare Pumpvorrichtung oder eine elektrische Pumpvorrichtung.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist der erste Behälter, der zweite Behälter und/oder der Sammelbehälter zumindest teilweise aus Kunststoff hergestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung sind der erste Behälter, der zweite Behälter und/oder der Sammelbehälter jeweils unabhängig voneinander ein Beutel oder eine Flasche.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsformen und Kombinationen von Ausführungsformen, die sich aus den entsprechenden Rückbezügen und Verweisen ergeben, näher illustriert. Hierbei ist anzumerken, dass in allen Fällen, in denen ein Bereich von Ausführungsformen genannt ist, beispielsweise im Kontext eines Ausdrucks wie „Verfahren nach einer der Ausführungsformen (1) bis (4)“, jede Ausführungsform in diesem Bereich als für den Fachmann explizit offenbart anzusehen ist, d.h. dieser Ausdruck ist durch den Fachmann als synonym zu „Verfahren nach einer (jeden) der Ausführungsformen (1), (2), (3) und (4)“ zu verstehen. Weiterhin wird explizit angemerkt, dass der nachfolgende Satz an Ausführungsformen nicht der Anspruchssatz ist, welcher den Schutzumfang bestimmt, sondern vielmehr einen passenden strukturierten Teil der Beschreibung darstellt, welcher auf allgemeine und bevorzugte Aspekte der Erfindung gerichtet ist.
In einer Ausführungsform (1) betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, umfassend die Schritte:

(a) Bereitstellen von Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder einer Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null;
(b) Bereitstellen von Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB in Form eines Erythrozytenkonzentrates;
(c) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt eines Blutplasmas, welches gegenüber dem Blutplasma gemäß (a) an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist (abgereichertes Blutplasma), wobei das abgereicherte Blutplasma bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörper, und eines Zellsediments, wobei das abgereicherte Blutplasma frei ist von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern, wobei frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bedeutet, dass das abgereicherte Blutplasma einen maximalen Titer von 1:4 Anti-A- und/oder Anti-B-Antikörper aufweist;
(d) Abtrennung des gemäß (c) erhaltenden, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, bevorzugt des von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern freien Blutplasmas, vom Zellsediment.

Eine bevorzugten Ausführungsform (2), welche Ausführungsform (1) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei in (a) Blutplasma der Blutgruppe A bereitgestellt wird; in (b) Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B bereitgestellt werden; und in (c) ein Blutplasma erhalten wird, welches an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist;
oder
wobei in (a) Blutplasma der Blutgruppe B bereitgestellt wird; in (b) Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A bereitgestellt werden; und in (c) ein Blutplasma erhalten wird, welches an Anti-A-Antikörpern abgereichert ist,
oder
wobei in (a) Blutplasma der Blutgruppe Null bereitgestellt wird; in (b) Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A, Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B und/oder Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe AB bereitgestellt werden; und in (c) ein Blutplasma erhalten wird, welches an Anti-A-Antikörpern und an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist,
oder
wobei in (a) Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null bereitgestellt wird; in (b) Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe AB bereitgestellt werden; und in (c) ein Blutplasma erhalten wird, welches an Anti-A-Antikörpern und an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist.
Eine bevorzugten Ausführungsform (3), welche Ausführungsform (1) oder (2) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Blutplasma gemäß (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Frischplasma, gefrorenem Frischplasma, Quarantäne-Plasma, Apherese (Plasmapherese)-Plasma, bestrahltem Plasma, filtriertem Plasma, Leukozyten-depletiertem Plasma, pathogen-reduziertem, bevorzugt pathogen-inaktiviertem, Plasma und Mischformen dieser Plasmentypen.
Eine bevorzugten Ausführungsform (4), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (3) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Blutplasma gemäß (a) eine oder mehrere Substanzen enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (DNA, RNA) interkalierenden Substanzen, bevorzugt Amotosalen (UVA-Bestrahlung), Riboflavin (UVB-Bestrahlung), und Methylenblau (Bestrahlung mit sichtbarem Licht) und/oder mit UVC-Licht bestrahlt ist.
Eine bevorzugten Ausführungsform (5), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (4) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Blutplasma gemäß (a) einen oder mehrere Gerinnungshemmer enthält, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA, Heparin und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe.
Eine bevorzugten Ausführungsform (6), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (5) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A, Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B und/oder Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe AB gemäß (b) in Form eines Erythrozytenkonzentrates bereitgestellt werden, welches aus Vollblut gewonnen wurde, insbesondere mittels Zentrifugation und/oder Erythrozytapherese, wobei das Erythrozytenkonzentrat bevorzugt eine Zellzahl im Bereich von 10¹⁰ bis 10¹⁴ Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 10¹¹ bis 10¹³ Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 1 × 10¹² bis 1 × 10¹³ Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 3 × 10¹² bis 9 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 4 × 10¹² bis 8,5 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5 × 10¹² bis 8,2 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5,5 × 10¹² bis 8 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5,96 × 10¹² bis 7,76 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter aufweist.
Eine bevorzugten Ausführungsform (7), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (6) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Erythrozytenkonzentrat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Apherese-Erythrozytkonzentrat, bestrahltem Erythrozytenkonzentrat, filtriertem Erythrozytenkonzentrat, leukozyten-depletiertem Erythrozytenkonzentrat, pathogenreduziertem, bevorzugt pathogeninaktiviertem Erythrozytenkonzentrat, gewaschenem Erythrozytenkonzentrat und Mischformen dieser Erythrozytenkonzentrate.
Eine bevorzugten Ausführungsform (8), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (7) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Erythrozytenkonzentrat einen oder mehrere Gerinnungshemmer enthalten, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA, Heparin, ACD-A-Lösung und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe.
Eine bevorzugten Ausführungsform (9), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (8) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Erythrozytenkonzentrat einen oder mehrere Zusatzstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Glucose, Dextrose, Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumphosphat, Mannitol, Adenin, Guanosin, Inosin, Natriumchlorid, und Mischungen von zwei oder mehr dieser Zusatzstoffe.
Eine bevorzugten Ausführungsform (10), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (9) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozytenkonzentrat gemäß (b) und Blutplasma gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat: Blutplasma im Bereich von 1 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 2 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 4 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (11), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (10) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B gemäß (b) i und Blutplasma der Blutgruppe A gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 2 : 100 bis 6 : 100, bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 5 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3,5 : 100 bis 4,5 : 100, weiter bevorzugt im Verhältnis von 4 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (12), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (11) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A gemäß (b), und Blutplasma der Blutgruppe B gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 2 : 100 bis 6 : 100, bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 5 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3,5 : 100 bis 4,5 : 100, weiter bevorzugt im Verhältnis von 4 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (13), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (12) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A und/oder Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B gemäß (b), bevorzugt Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A und Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B, und Blutplasma der Blutgruppe Null gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 10 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 12 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 14 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 17 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (14), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (13) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe AB gemäß (b) und Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat (AB) : Blutplasma im Bereich von 10 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 12 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 14 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 17 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (15), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (14) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Schritt (c) umfasst:

(c.1) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und des Erythrozytenkonzentrats gemäß (b) unter Erhalt einer Mischung umfassend Blutplasma und Erythrozyten;
(c.2) Inkubation der gemäß (c.1.) erhaltenen Mischung für mindestens 10 Minuten, bevorzugt für eine Zeitspanne im Bereich von 10 Minuten bis 48 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 1 Stunde bis 5 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 1,5 Stunden bis 3 Stunden;
(c.3) Separation von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma und Zellsediment.

Eine bevorzugte Ausführungsform (16), welche Ausführungsform (15) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei (c.2) bei einer Temperatur im Bereich von 2 bis 40 °C, bevorzugt im Bereich von 15 bis 30 °C, weiter bevorzugt im Bereich von 20 bis 25 °C erfolgt.
Eine bevorzugte Ausführungsform (17), welche Ausführungsform (15) oder (16) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei (c.1) und/oder (c.2) unter aktiver Vermischung, bevorzugt durch ein Verfahren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwenken, Rotation, Schütteln, Rühren und Mischformen von zwei oder mehr dieser Verfahren, von Blutplasma und Erythrozyten erfolgt.
Eine bevorzugten Ausführungsform (18), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (17) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei die Abtrennung gemäß (d) mittels einer Methode erfolgt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zentrifugation, Dekantieren, Filtration, Sedimentation und Mischungen von zwei oder mehr dieser Verfahren.
Eine bevorzugten Ausführungsform (19), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (18) konkretisiert, betrifft das Verfahren, welches ein in vitro Verfahren ist.
Eine bevorzugten Ausführungsform (20), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (19) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Blutplasma bzw. die Vollblutprobe von einem Säugetier, bevorzugt von einem Menschen, stammt.
Eine bevorzugten Ausführungsform (21), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (20) konkretisiert, betrifft das Verfahren, weiterhin umfassend:

Eine Ausführungsform (22) der Erfindung betrifft ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren nach einer der Ausführungsformen (1) bis (21).
Eine Ausführungsform (23) der Erfindung betrifft die Verwendung eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, insbesondere eines von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freien Blutplasmas, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ausführungsformen (1) bis (21) oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, insbesondere eines von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freien Blutplasmas, gemäß Ausführungsform (22) zur Herstellung einer Transfusionslösung, zur Herstellung eines Gerinnungsfaktorenkonzentrats, zur Herstellung von Albumin, zur Herstellung von Immunglobulin, zur Herstellung von Gewebekleber, zur Herstellung von eines Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB), zur Herstellung einer Zellkultur, bevorzugt einer Stammzellkultur.
Eine Ausführungsform (24) der Erfindung betrifft ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren nach einer der Ausführungsformen (1) bis (21), oder an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma gemäß Ausführungsform (22) zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo-diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren, bevorzugt zur Verwendung in der Transfusionsmedizin zur Transfusion oder vor einer AB0 ungleichen Organtransplantation oder Stammzelltransplantation.
Eine Ausführungsform (25) der Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, umfassend:

Eine bevorzugte Ausführungsform (26), welche Ausführungsform (25) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei der Sammelbehälter zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (27), welche Ausführungsform (25) oder (26) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, weiterhin umfassend eine Mischvorrichtung, wobei die Mischvorrichtung zum aktiven Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (28), welche Ausführungsform (27) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Mischvorrichtung zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter mittels Rührens, Rotation, Schwenken und/oder Bewegens des Sammelbehälters ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (29), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (28) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung mindestens einen Kanal, ein Rohr und/oder einen Schlauch aufweist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (30), welche Ausführungsform (29) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei der Kanal, das Rohr und/oder Schlauch aus einem Material hergestellt ist, das für medizintechnische Zwecke zugelassen ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (31), welche Ausführungsform (29) oder (30) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, weiterhin umfassend mehrere Kanäle, Rohre und/oder Schläuche, wobei die Kanäle, Rohre und/oder Schläuche zumindest teilweise miteinander verbindbar oder verbunden sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform (32), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (31) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, weiterhin umfassend eine Trennvorrichtung, wobei die Trennvorrichtung zum Abtrennen von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma von Zellsediment ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (33), welche Ausführungsform (32) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei die Trennvorrichtung mindestens eine Trennvorrichtung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Separator, Zentrifuge, Dekanter, Filter und Absetzbehälter.
Eine bevorzugte Ausführungsform (34), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (33) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des Blutplasmas des ersten Behälters und der Erythrozyten des zweiten Behälters in den Sammelbehälter mittels Schwerkraft oder mittels einer Pumpvorrichtung ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (35), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (34) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Verbinden des ersten Behälters und des zweiten Behälters mit dem Sammelbehälter mittels Schraubverbindung, Klemmverbindung, Schweißverbindung (sterile docking) oder Steckverbindung ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (36), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (35) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung weiterhin zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter und/oder dem zweiten Behälter ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (37), welche Ausführungsform (36) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, weiterhin umfassend eine Pumpvorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter und/oder dem zweiten Behälter mittels der Pumpvorrichtung ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (38), welche Ausführungsform (39) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei die Pumpvorrichtung eine manuell betätigbare Pumpvorrichtung oder eine elektrische Pumpvorrichtung ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (39), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (38) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei der erste Behälter, der zweite Behälter und/oder der Sammelbehälter zumindest teilweise aus Kunststoff hergestellt ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (40), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (39) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei der erste Behälter, der zweite Behälter und/oder der Sammelbehälter jeweils unabhängig voneinander ein Beutel oder eine Flasche sind.
Weiterhin wird explizit angemerkt, dass der voranstehende Satz an Ausführungsformen nicht der Anspruchssatz ist, welcher den Schutzumfang bestimmt, sondern vielmehr einen passenden strukturierten Teil der Beschreibung darstellt, welcher auf allgemeine und bevorzugte Aspekte der Erfindung gerichtet ist.
Figurenliste

zeigt eine graphische Auftragung des Volumens an Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B, das für die vollständige Depletion der Anti-B-Antikörper in Plasma der Blutgruppe A nowendig ist (n=15), wobei auf der Y-Achse das jeweils eingesetzte Volumen an Erythrozytenkonzentrat in Millilitern und auf der X-Achse die Isoagglutinspezifitäten IgM oder IgG abgebildet sind.
zeigt eine graphische Auftragung des Volumens an Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B, das für die vollständige Depletion der Anti-B-IgG-Antikörper in Plasma der Blutgruppe A bei verschiedenen Inkubationszeiten notwendig war (n=5), wobei auf der Y-Achse das jeweils eingesetzte Volumen an Erythrozytenkonzentrat in Millilitern und auf der X-Achse die Inkubationszeit in Stunden abgebildet ist.
zeigt eine Ausführungsform der Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist.
zeigt eine Fotographie einer Ausführungsform der Vorrichtung mit Plasma-haltigen Plasmabeuteln, Erythrozytenkonzentrat-enthaltendem Beutel und leeren Sammelbeuteln

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele

Plasmaeinheit:	gefrorenes Frischplasma aus Vollblut der Blutgruppe A
Erythrozytenkonzentrat:	Blutgruppe B, Zellzahl im Bereich von 5,96 × 10¹² bis 7,76 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter (Standardabweichung 0,55 × 10¹² Erythrozytenzellen/Liter, n=17)

Beispiel 1 Bestimmung des Volumens an Erythrozytenkonzentrat
Zunächst wurde bestimmt, wieviel Volumen eines Erythrozytenkonzentrates der Blutgruppe B benötigt wird für die Adsorption von Anti-B-Antikörpern einer Plasmaeinheit der Blutgruppe A.
Einer Plasmaeinheit (300 ml) der Blutgruppe A wurde jeweils mit verschiedenen Volumina zwischen Null ml (Vergleichsprobe) und 40 ml an Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B bei Raumtemperatur (20-24 °C) für 1-5 Stunden versetzt. Danach wurden die aus Erythrozyten und Isoagglutininen gebildeten Agglutinate mittels Zentrifugation (z. B. 4000 g, 10 min) und folgender Separation manuell durch Abpressen entfernt.
Anschließend wurde der Antikörper-Titer bzgl. Anti-B-IgM und Anti-B-IgG wie folgt bestimmt:

1. Herstellung einer volumenbasierten Verdünnungsreihe (1:1, 1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32) des Plasmas, verdünnt mit 0,9 Gewichts-%iger wässriger NaCI-Lösung (isotone Kochsalzlösung)
2. Herstellung der Testerythrozytensuspensionen A1, B und 0: 10µl Erythrozytensediment + 1 ml ID-Diluent 2 (Biorad)
3. je 50 µl der entsprechenden Erythrozytensuspension wurden in die Reaktionskammern einer Gelkarte (Neutral- und AH-Karte für die Bestimmung von IgM oder IgG Antikörpern; Biorad) geben
4. je 50 µl Plasma bzw. Plasma wurden zugeben
5. 15 min Inkubation bei Raumtemperatur
6. Zentrifugieren in einer Gelkartenzentrifuge (85 g, 10 min)
7. Reaktion visuell beurteilen und dokumentieren

Die Ergebnisse sind graphisch in gezeigt. Wie aus ersichtlich, wurden im Mittel 12 ml Erythrozytenkonzentrat benötigt, um Anti-B-Antikörper, insbesondere Anti-B-IgM und nti-B-IgG, aus Plasma der Blutgruppe A zu entfernen.
Beispiel 2 Bestimmung der Inkubationszeit
Des Weiteren wurde die Inkubationszeit ermittelt, die notwendig ist, um die Anti-B-Antikörper an die zugegebenen Erythrozyten zu adsorbieren.
Einer Plasmaeinheit (300 ml) der Blutgruppe A wurde dafür jeweils mit verschiedenen Volumina zwischen Null ml (Vergleichsprobe) und 30 ml an Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B versetzt. Die Proben wurden anschließend für eine Dauer von 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur (20-24 °C) stehen gelassen.
Anschließend wurde der Antikörper-Titer bzgl. Anti-B-IgG wie bei Beispiel 1 angegeben bestimmt.
Die Ergebnisse sind graphisch in gezeigt. Aufgrund der Ergebnisse wurden 2 Stunden als optimale Inkubationszeit festgelegt.
Beispiel 3 Konfiguration einer Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma
Eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma wurde entwickelt, mit dem Anti-B-Antikörper aus Plasma der Blutgruppe A entfernt werden bzw. entfernt werden können.
Die Vorrichtung umfasst mindestens einen Sammelbehälter S, eine Verbindungsvorrichtung VV, einen ersten Behälter B1 und mindestens einen zweiten Behälter B2. Erster und zweiter Behälter B1, B2 sind mit dem Sammelbehälter S derart über die Verbindungsvorrichtung VV verbunden, dass Blutplasma des ersten Behälters B1 mit den Erythrozyten des zweiten Behälters B2 in dem Sammelbehälter S zusammenführbar sind. Der Sammelbehälter S ist zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters B1 mit den Erythrozyten des zweiten Behälters B2 ausgebildet.
Eine Ausführungsform der Vorrichtung ist in schematisch gezeigt, bei welchem für 3 Plasmaeinheiten gleichzeitig eine Antikörperdepletion durchgeführt werden konnte. Erster Behälter B1, zweiter Behälter B2 und Sammelbehälter S waren als Beutel, die Verbindungsvorrichtung VV war als Schlauchsystem mit einer geeigneten Zahl an Anschlussstellen, hier 4, ausgestaltet. Diese Vorrichtung wurde auch als Blutbeutelsystem bezeichnet.
Die zwei leeren Sammelbehältern waren zwei leere 500-ml-Beutel S1, S2. Diese wurden über steriles Andocken an Anschlussstellen des Schlauchsystems angeschweißt und darüber mit 3 Beutel mit Plasma B1-1, B1-2, B1-3 mit je 300 ml Blutplasma der Blutgruppe A, sowie einem Beutel B2, der 40 ml Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B enthielt, verbunden zeigt eine Fotographie des Aufbaus mit Plasma-haltigen Plasmabeuteln B1-1, B1-2, B1-3, Erythrozytenkonzentrat-enthaltendem Beutel B2 und leeren Sammelbeuteln S1, S2.
Beispiel 4 Verwendung der Vorrichtung zur Herstellung von Antikörper-depletiertem Blutplasma
Verwendet wurde die Vorrichtung in der in gezeigten Ausführungsform. Plasma aus den Beuteln B1-1, B1-2, B1-3 und das Erythrozytenkonzentrat aus dem Beutel B2 wurden in die Sammelbeutel S1, S2 durch Schwerkraft überführt. Die beiden gefüllten Sammelbeutel S1 und S2 wurden anschließend, ggf. nach Abtrennung vom Schlauchsystem, für 2 Stunden bei Raumtemperatur (23 °C) inkubiert, dann zentrifugiert und der Überstand wurde, ggf. nach erneutem Andocken an das Schlauchsystem, sowie nach Abtrennung des Beutels B2, wieder in die ursprünglichen Plasmabeuteln B1-1, B1-2, B1-3 zurückgepresst, beispielsweise durch Aufbringen eines entsprechenden Drucks auf die Sammelbeutel S1 und S2. Die Plasmabeuteln B1-1, B1-2, B1-3, welche das an Antikörpern depletierte Plasma (Universalplasma) enthielten, wurden steril abgetrennt.
Anschließend wurde überprüft, ob im hergestellten Universalplasma noch Antikörper vorhanden waren, d.h. es wurde der Antikörper-Titer bzgl. Anti-B- IgM und Anti-B-IgG wie in Beispiel 1 beschrieben bestimmt.
In allen getesteten Verdünnungsstufen 1:1, 1:2, 1:4, 1:8. 1:16, 1:32 konnte durch Zugabe von Erythrozyten der Blutgruppe B zum Universalplasma keine Agglutination festgestellt werden. Das heißt, die Anti-B-Antikörper wurden vollständig aus dem Plasma eliminiert.
Die beschriebene Vorrichtung kann wie folgt modifiziert werden. Die Vorrichtung kann eine Mischvorrichtung aufweisen, die zum aktiven Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters B1 mit den Erythrozyten des zweiten Behälters B2 in dem Sammelbehälter S ausgebildet ist. Das aktive Mischen kann grundsätzlich mittels Rührens, Rotation, Schwenken und/oder Bewegens des Sammelbehälters S erfolgen. Die Verbindungsvorrichtung VV kann alternativ oder zusätzlich zu den beschriebenen Schläuchen mindestens einen Kanal oder ein Rohr umfassen.
Die beschriebenen Schläuche sowie ggf. die optionalen Kanäle oder Rohre sind aus einem Material hergestellt, das für medizintechnische Zwecke zugelassen ist. Die Vorrichtung kann eine Trennvorrichtung aufweisen, die zum Abtrennen von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma von Zellsediment ausgebildet ist. Die Trennvorrichtung kann mindesten ein Separator, Zentrifuge, Dekanter, Filter und/oder Absetzbehälter sein. Das Zuführen des Blutplasmas des ersten Behälters B1 und der Erythrozyten des zweiten Behälters B2 in den Sammelbehälter S kann mittels einer Pumpvorrichtung erfolgen. Die Verbindungsvorrichtung kann weiterhin zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter B1 und/oder dem zweiten Behälter B2 ausgebildet sein. Beispielsweise kann die Pumpvorrichtung genutzt werden, um das abgereicherte Blutplasma zu dem ersten Behälter B1 und/oder dem zweiten Behälter B2 zuzuführen. Die Pumpvorrichtung kann eine manuell betätigbare Pumpvorrichtung oder eine elektrische Pumpvorrichtung sein. Die Verbindungsvorrichtung kann zum Verbinden des ersten Behälters B1 und des zweiten Behälters B2 mit dem Sammelbehälter S mittels Schraubverbindung, Klemmverbindung oder Steckverbindung ausgebildet sein.
Angeführte Literatur

- Noddeland, H. et al. Universal solvent/detergent-treated fresh frozen plasma (Uniplas-rationale and clinical properties. Thrombosis research 107 Suppl 1, S33-37 (2002).
- Solheim, B.G., Chetty, R. & Flesland, O. Indications for use and cost-effectiveness of pathogen-reduced ABO-universal plasma. Current opinion in hematology 15, 612-617 (2008).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist umfassend die Schritte: (a) Bereitstellen von Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder einer Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null; (b) Bereitstellen von Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe AB in Form eines Erythrozytenkonzentrates; (c) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt eines Blutplasmas, welches gegenüber dem Blutplasma gemäß (a) an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist und eines Zellsediments, wobei das abgereicherte Blutplasma frei ist von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern, wobei frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bedeutet, dass das abgereicherte Blutplasma einen maximalen Titer von 1:4 Anti-A- und/oder Anti-B-Antikörper aufweist; (d) Abtrennung des gemäß (c) erhaltenden, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas vom Zellsediment.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (c) umfasst: (c.1) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt einer Mischung umfassend Blutplasma und Erythrozyten; (c.2) Inkubation der gemäß (c.1.) erhaltenen Mischung für mindestens 10 Minuten; (c.3) Separation von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma und Zellsediment.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, welches ein in vitro Verfahren ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Blutplasma bzw. die Vollblutprobe von einem Säugetier stammt.
An Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
Verwendung eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas gemäß Anspruch 5 zur Herstellung einer Transfusionslösung, zur Herstellung eines Gerinnungsfaktorenkonzentrats, zur Herstellung von Albumin, zur Herstellung von Immunglobulin, zur Herstellung von Gewebekleber, zur Herstellung eines Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB), zur Herstellung einer Zellkultur.
An Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, oder an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma gemäß Anspruch 5 zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo-diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren.
Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, umfassend: mindestens einen Sammelbehälter, eine Verbindungsvorrichtung, die ausgebildet ist zum Verbinden mindestens eines ersten Behälters, wobei der erste Behälter Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder eine Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null aufweist, und mindestens eines zweiten Behälters, wobei der zweite Behälter Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB aufweist, mit dem Sammelbehälter derart, dass das Blutplasma des ersten Behälters mit den Erythrozyten in dem Sammelbehälter zusammenführbar sind.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei der Sammelbehälter zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters ausgebildet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Verbindungsvorrichtung mindestens einen Kanal, ein Rohr und/oder einen Schlauch aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des Blutplasmas des ersten Behälters und der Erythrozyten des zweiten Behälters in den Sammelbehälter mittels Schwerkraft oder mittels einer Pumpvorrichtung ausgebildet ist.