EP4225329A2 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung von universalplasma - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur herstellung von universalplasma

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Publication number
EP4225329A2
EP4225329A2 EP21786928.8A EP21786928A EP4225329A2 EP 4225329 A2 EP4225329 A2 EP 4225329A2 EP 21786928 A EP21786928 A EP 21786928A EP 4225329 A2 EP4225329 A2 EP 4225329A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
antibodies
blood
blood plasma
erythrocytes
plasma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21786928.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Greinacher
Konstanze Aurich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universitaet Greifswald
Universitaetsmedizin Greifswald UMG
Original Assignee
Universitaet Greifswald
Universitaetsmedizin Greifswald UMG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universitaet Greifswald, Universitaetsmedizin Greifswald UMG filed Critical Universitaet Greifswald
Publication of EP4225329A2 publication Critical patent/EP4225329A2/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/02—Blood transfusion apparatus
    • A61M1/0281—Apparatus for treatment of blood or blood constituents prior to transfusion, e.g. washing, filtering or thawing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, comprising the steps: (a) providing blood plasma of blood group A, B or zero or a mixture of two or more blood plasmas of blood group A, B and zero; (b) providing erythrocytes of blood group A and/or erythrocytes of blood group B and/or erythrocytes of blood group AB; (c) combining the blood plasma according to (a) and the erythrocytes according to (b) to obtain a blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies compared to the blood plasma according to (a) and a cell sediment; (d) Separation of the blood plasma obtained according to (c) and depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies from the cell sediment.
  • the invention further relates to a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, obtained or obtainable by the method of the first aspect.
  • the invention relates to the use of a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies obtained or obtainable by the method of the first aspect or a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies
  • Antibodies-depleted blood plasma according to the second aspect for the production of a transfusion solution, for the production of a coagulation factor concentrate, for the production of albumin, for the production of immunoglobulin, for the production of tissue adhesive, for the production of a prothrombin complex concentrate (PPSB), for the production of a cell culture
  • PPSB prothrombin complex concentrate
  • the invention also relates a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular a blood plasma free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, obtained or obtainable by the method of the first aspect described
  • a fourth aspect of the invention relates to a device for the production of blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, comprising: at least one collection container, a connecting device for connecting at least a first container, wherein the first container comprises blood plasma of blood group A, B or zero or a mixture of two or more blood plasmas of blood group A, B and zero, and at least one second container, wherein the second container comprises blood group A erythrocytes, erythrocytes of blood group B and/or or has erythrocytes of blood group AB, with the collection container such that the blood plasma of the first container can be combined with the erythrocytes in the collection container.
  • Blood plasma must be transfused in an ABO blood group-compatible manner because the anti-A and anti-B antibodies in the plasma harm the patient if the corresponding antigen is present on his blood cells.
  • Only plasma of blood group AB can be universally transfused to every recipient, as this contains neither A nor B antibodies.
  • a A procedure that removes the antibodies present from plasmas of blood groups A, B and O is therefore of great importance.
  • Antibody-depleted plasma is already available on the market (Noddeland, H. et al. Universal solvent/detergent-treated fresh frozen plasma (Uniplas-rationale and clinical properties. Thrombosis research 107 Suppl 1, S33-37 (2002); Solheim, B.G. , Chetty, R. & Flesland, O.
  • WO 2007/100294 A1 describes a method in which a binding molecule is used which is bound to a solid phase (matrix), optionally via a spacer molecule.
  • a binding molecule is used which is bound to a solid phase (matrix), optionally via a spacer molecule.
  • Polymers, polysaccharides or crosslinked polysaccharides are described as matrix materials, the matrix being used in the form of small balls or in the form of a filter lekul is selected from glycoproteins, saccharides and mucins.
  • the antibody-depleted plasmas produced in this way, so-called "universal plasmas" are very expensive, and the production methods are also time-consuming and material-intensive.
  • the object of the invention was therefore to provide a method and a device with which universal plasmas can be generated quickly, easily and inexpensively.
  • the object was achieved with a method for producing blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, preferably free of anti-A antibodies and anti-B antibodies, comprising the steps:
  • the advantage of this method is that a simple device, as described in detail below for the fourth aspect of the invention, can be used.
  • erythrocytes of blood group B for example, can be added to plasma of blood group A, for example, in a closed system.
  • the anti-B antibody is adsorbed and the plasma can be given to the patient regardless of blood group.
  • erythrocytes from an erythrocyte concentrate of the blood group B can be used.
  • these erythrocyte concentrates are rarely in demand, since the proportion of patients with blood group B is rather low at 9%.
  • An advantage of the method and the device is that this method can be used by any blood donation service at any time with the means available to it. In this way, universal plasmas can be produced if required. Another advantage is the manageable costs.
  • Anti-A antibodies means antibodies against blood group A, in particular against erythrocytes of blood group A
  • anti-B antibodies means antibodies against blood group B, in particular against erythrocytes of blood group B.
  • Anti-A antibodies preferably include at least Anti-A immunoglobulin M (IgM) and/or anti-A immunoglobulin G (IgG)
  • anti-B antibodies preferably include at least anti-B immunoglobulin M (IgM) and/or anti-B immunoglobulin G (IgG).
  • “Free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies means that the blood plasma contains only low levels of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, where "low levels” has a maximum titer of 1 :4 means anti-A and/or anti-B antibodies.
  • “low levels” has a maximum titer of 1 :4 means anti-A and/or anti-B antibodies.
  • antibody levels are not given in absolute units because there is no standard for this.
  • the reaction of antibodies differs greatly depending on how strong their binding strength is. For this reason, antibody titer levels, i.e. dilution levels, are specified, since these indicate the dilution in which the antibodies still trigger agglutination of erythrocytes, regardless of the amount and binding strength of the antibodies.
  • Dilution takes place with isotonic saline solution (0.9% by weight aqueous NaCl solution).
  • the titer is the dilution level at which the regular antibodies against erythrocyte A and B antigens contained in the plasma just react with the same amount of test erythrocytes.
  • the reciprocal value of the last plasma dilution in which agglutinates are still visible is given as the titer of an antibody. 1:4 means that the plasma only had to be diluted 1:4 in order to still be able to visually recognize agglutinates; in the next dilution (1:8) these can no longer be seen.
  • the dilution is volume-based, i.e.
  • a titre of 1:4 means that one volume unit of plasma is mixed with three times the volume of the diluent, in particular isotonic saline solution.
  • the presence of agglutinates is determined using methods known to those skilled in the art, such as the tube test or using a gel card (plastic card with microtiter columns, principle of size exclusion chromatography), the latter being preferred because of the higher sensitivity.
  • the visual determination is based on the possibly agglutinated erythrocytes which lie on the gel surface after centrifugation (positive result) or the non-agglutinated erythrocytes which have migrated through the gel to the bottom of the tube (negative result).
  • Cell sediment means erythrocytes that have bound anti-A and/or anti-B antibodies, i.e. a reaction product of antibody and erythrocyte that is insoluble in blood plasma and carries the corresponding antigen and the antibodies bound to it.
  • Blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies preferably blood plasma which is free of anti-A antibodies and anti-B antibodies, ie which can be universally transfused to any recipient is also referred to as "universal plasma”.
  • blood plasma of blood group A in (a) blood plasma of blood group A is provided; in (b) blood group B erythrocytes are provided; and in (c) a blood plasma is obtained which is depleted in anti-B antibodies.
  • blood plasma of blood group B is provided in (a); in (b) erythrocytes of blood group A are provided; and in (c) a blood plasma depleted in anti-A antibodies is obtained.
  • blood plasma of blood group zero is provided; in (b) blood group A erythrocytes, blood group B erythrocytes and/or blood group AB erythrocytes are provided; and in (c) a blood plasma depleted in anti-A antibodies and anti-B antibodies is obtained.
  • blood plasma of blood group A, B or zero is provided; in (b) erythrocytes of blood group AB are provided; and in (c) a blood plasma depleted in anti-A antibodies and anti-B antibodies is obtained.
  • Blood plasma is the liquid and almost cell-free part of the blood obtained or obtainable by separating the blood cells (erythrocytes, thrombocytes and leukocytes) from a non-coagulable whole blood sample by suitable measures, for example by plasmapheresis, sedimentation, centrifugation and/or size exclusion filtration.
  • blood plasma contains a very small proportion of residual cells, for example only leukocytes in a concentration of ⁇ 0.1 x 10 9 /l, thrombocytes in a concentration of ⁇ 50 x 10 9 /l, erythrocytes in a concentration of ⁇ 6 x 10 9 /l (hemotherapy guideline, complete amendment 2017), but - in contrast to blood serum - still all coagulation factors.
  • the whole blood sample is made "non-coagulable" by adding anticoagulants, preferably selected from the group consisting of sodium citrate, EDTA (ethylenediaminetetraacetate), heparin and mixtures of two or more of these substances.
  • the blood plasma obtained is optionally treated further.
  • the blood plasma is preferably not enriched when the blood cells are separated from the whole blood, ie the blood plasma has at least 90% the same concentration of anti-A antibodies or anti-B antibodies as the whole blood on which it is based.
  • the blood plasma according to (a) is selected from the group consisting of fresh plasma, frozen fresh plasma, quarantine plasma, apheresis (plasmapheresis) plasma, irradiated plasma, filtered plasma, leukocyte-depleted plasma, pathogen-reduced, preferably pathogen-inactivated plasma and mixed forms of these plasma types.
  • Mixed forms of these plasma types are known to the person skilled in the art and mean, for example, fresh apheresis plasma which is leucocyte-depleted and is or was frozen.
  • An example to be mentioned here is frozen leukocyte-depleted aphresis fresh plasma, which is available for example under the approval/reg no.
  • Pathogen reduction or pathogen inactivation of blood products serves the purpose of eliminating a large part of the clinically relevant viruses, Effectively reduce or inactivate bacteria and protozoa. With the help of pathogen reduction or pathogen inactivation, any leukocytes that may have remained in the blood plasma are also reduced or inactivated. Processes for pathogen reduction or pathogen inactivation are known to the person skilled in the art, examples which may be mentioned are the Intercept process, the Mirasol process, the Theraflex MB and the Theraflex UVC process.
  • the blood plasma according to (a) contains one or more substances selected from the group consisting of (DNA, RNA) intercalating substances, preferably amotosalen (UVA irradiation), riboflavin (UVB irradiation), and methylene blue ( irradiation with visible light).
  • the blood plasma according to (a) can be irradiated with UVC light or has been irradiated without any of the substances mentioned above having been added.
  • the blood plasma according to (a) contains one or more anticoagulants, preferably selected from the group consisting of sodium citrate, EDTA, heparin and mixtures of two or more of these substances.
  • Erythrocytes in particular erythrocyte concentrates (RBC) are obtained or obtainable from whole blood, as already described above for blood plasma.
  • An erythrocyte concentrate is preferably enriched when it is separated from the whole blood, i.e. the erythrocyte concentrate has a higher concentration of erythrocytes than the whole blood on which it is based, the specification of the erythrocyte concentrate according to the hemotherapy guideline means a hematocrit in the range of 0.5-0.7 liters /liter (whole blood 0.3-0.5 liters/liter) and hemoglobin > 40 g/unit (unit: approx. 250 ml) (whole blood approx. 35 g/250 ml).
  • the separation of the erythrocytes from the whole blood is usually carried out gravimetrically, preferably by centrifugation, with the residue containing the erythrocytes being taken up again in additive solution, as a result of which the erythrocyte concentrate is obtained.
  • an "additive solution” is, as known to those skilled in the art, a nutrient solution such as SAG-M (sodium adenine glucose mannitol lcfc//?/i//ösr//7ß), PAGGS-M (phosphates, adenine, guanosine, glucose, sodium (sodium), mannitol) or ADSOL (adenine, dextrose, sodium (sodium), mannitol).
  • SAG-M sodium adenine glucose mannitol lcfc//?/i//ösr//7ß
  • PAGGS-M phosphates, adenine, guanosine, glucose, sodium (sodium), mannitol
  • ADSOL adenine, dextrose, sodium (sodium), mannitol).
  • 15 ml erythrocyte concentrate still contain approx. 0.75 ml plasma. If these 15 ml of red cell concentrate are added to 1 liter of plasma to adsorb the isoagglutinins, the amount of 0.75 ml of plasma is negligible.
  • the erythrocytes of blood group A, erythrocytes of blood group B and/or erythrocytes of blood group AB according to (b) are provided in the form of an erythrocyte concentrate which has been obtained from whole blood, in particular by means of centrifugation and/or erythrocyte apheresis
  • the Erythrocyte concentrate preferably has a cell count in the range from 10 10 to 10 14 erythrocyte cells/liter, more preferably in the range from 10 11 to 10 13 erythrocyte cells/liter, more preferably in the range from 1 ⁇ 10 12 to 1 ⁇ 10 13 erythrocyte cells/liter, more preferably in the range from 3 ⁇ 10 12 to 9 ⁇ 10 12 erythrocyte cells/liter, more preferably in the range from 4 ⁇ 10 12 to 8.5 ⁇ 10 12 erythrocyte cells /liter, more preferably in the range from 5 x 10 12 to 8.2 x 10 12 erythrocyte cells/liter, more
  • the erythrocytes are selected from the group consisting of apheresis erythrocyte concentrate, irradiated erythrocyte concentrate, filtered erythrocyte concentrate, leukocyte-depleted erythrocyte concentrate, pathogen-reduced, preferably pathogen-inactivated erythrocyte concentrate, washed erythrocyte concentrate and mixed forms of these erythrocyte concentrates.
  • Mixed forms of these erythrocyte concentrates are known to the person skilled in the art, for example leukocyte-depleted, irradiated erythrocyte concentrate, as is available, for example, under the approval/reg. no. (AMG76): PEI.H.02806.01.1 is registered.
  • the erythrocytes preferably the erythrocyte concentrate, contain one or more anticoagulants, preferably selected from the group consisting of sodium citrate, EDTA, heparin, ACD-A solution and mixtures of two or more of these substances.
  • the erythrocytes preferably the erythrocyte concentrate, contain one or more additives selected from the group consisting of citric acid, sodium citrate, glucose, dextrose, sodium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate, sodium phosphate, mannitol, adenine, guanosine, inosine, sodium chloride, and Mixtures of two or more of these additives.
  • erythrocytes according to (b), in particular erythrocyte concentrate, and blood plasma according to (a) in a volume ratio of erythrocyte concentrate: blood plasma in the range from 1:100 to 30:100, preferably in the range from 2:100 to 25:100, more preferably im Range from 3:100 to 20:100, more preferably in the range from 4:100 to 19:100, provided or brought together according to (c).
  • erythrocyte suspensions or plasma are concentrated or diluted, the ratio between erythrocytes and plasma is adjusted in such a way that more antigens (A and/or B antigens) are present on the erythrocytes than soluble corresponding antibodies in the plasma.
  • the erythrocytes of blood group B according to (b), in particular erythrocyte concentrate of blood group B and blood plasma of blood group A according to (a) in a volume ratio of erythrocyte concentrate: blood plasma in the range from 2:100 to 6:100 are preferred in the range from 3:100 to 5:100, more preferably in the range from 3.5:100 to 4.5:100, more preferably in the ratio of 4:100, provided or combined according to (c).
  • erythrocytes of blood group A according to (b), in particular erythrocyte concentrate of blood group A, and blood plasma of blood group B according to (a) in a volume ratio of erythrocyte concentrate: blood plasma in the range from 2:100 to 6:100 are preferred in the range from 3:100 to 5:100, more preferably in the range from 3.5:100 to 4.5:100, more preferably in the ratio of 4:100, provided or combined according to (c).
  • erythrocytes of blood group A and/or erythrocytes of blood group B according to (b), preferably erythrocytes of blood group A and erythrocytes of blood group B, in particular erythrocyte concentrate of blood group A and erythrocyte concentrate of blood group B, and blood plasma of Blood group zero according to (a) in a volume ratio of erythrocyte concentrate (A, B and/or AB): blood plasma in the range from 10:100 to 30:100, preferably in the range from 12:100 to 25:100, more preferably in the range of 14 : 100 to 20:100, more preferably in the range from 17:100 to 19:100, provided or combined according to (c).
  • step (c) comprises:
  • (c.2) Incubation of the mixture obtained according to (c.1.) for at least 10 minutes, preferably for a period of time in the range from 10 minutes to 48 hours, more preferably in the range from 30 minutes to 24 hours, more preferably in the range of 1 hour to 5 hours, more preferably in the range from 1.5 hours to 3 hours;
  • Steps (c.1) and/or (c.2) preferably take place at a temperature in the range from 2 to 40.degree. C., preferably in the range from 15 to 30.degree. C., more preferably in the range from 20 to 25.degree.
  • Steps (c.1) and/or (c.2) preferably take place with active mixing, preferably by a method selected from the group consisting of pivoting, rotating, shaking, stirring and mixed forms of two or more of these methods, of blood plasma and erythrocytes.
  • anti-A antibodies and/or anti-B antibodies with the erythrocytes, in particular the erythrocytes and the anti-A antibodies and/or anti-B antibodies already react for the most part, ie preferentially more than 50%, more preferably 50 to 100%, more preferably 60 to 100%, more preferably 80 to 100%, more preferably 90 to 100%, with each other, so that an anti-A antibodies and /or anti B antibodies depleted blood plasma and a reaction product of erythrocytes and anti-A antibodies and/or anti-B antibodies (cell sediment) is formed.
  • the separation according to (d) takes place by means of a method selected from the group consisting of centrifugation, decanting, filtration, sedimentation and mixtures of two or more of these methods.
  • the method further comprises:
  • the method for producing blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, preferably free of anti-A antibodies and anti-B antibodies, is preferably an in vitro method.
  • the blood plasma or the whole blood sample preferably originates from a mammal, more preferably from a human.
  • Second aspect blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies
  • the invention relates to a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular blood plasma free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, obtained or obtainable by the method of the first aspects as described above.
  • a third aspect of the invention relates to the use of a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular a blood plasma free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, obtained or obtainable according to Method of the first aspect described above, or a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular a blood plasma free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, according to the second Aspect for producing a transfusion solution, for producing a coagulation factor concentrate, for producing albumin, for producing immunoglobulin, for producing tissue adhesive, for producing a prothrombin complex concentrate (PPSB), for producing a cell culture, preferably a stem cell culture, with all the productions mentioned preferably ex i//i/o or in vitro.
  • PPSB prothrombin complex concentrate
  • the invention also relates to a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular a blood plasma free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, obtained or obtainable by the process described above first aspect, or a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular a blood plasma free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies according to the second aspect for use in a therapeutic or an in vivo diagnostic or a surgical method, preferably for use in transfusion medicine for transfusion or prior to ABO dissimilar organ transplantation or stem cell transplantation.
  • anti-A antibodies or anti-B antibodies can damage a transplanted organ, in particular an organ selected from the group consisting of kidney, liver, heart and stem cell, if the transplanted organ comes from a donor of the blood group A or blood group B and the recipient has anti-A antibodies and/or anti-B antibodies in his blood.
  • anti-A antibodies and/or anti-B antibodies are already removed from the blood of a transplant recipient using various methods.
  • the invention relates to a device for producing blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, preferably free of anti-A antibodies and anti-B antibodies, comprising: at least one collection container, a connecting device designed to connect at least one first container, the first container having blood plasma of blood group A, B or zero or a mixture of two or more blood plasmas of blood group A, B and zero, and at least one second Container, wherein the second container has erythrocytes of blood group A, erythrocytes of blood group B and/or erythrocytes of blood group AB, with the collection container such that the blood plasma of the first container can be combined with the erythrocytes of the second container in the collection container.
  • the device is suitable for depleting the blood plasma of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies in such a way that the blood plasma essentially contains no anti-A antibodies and no anti-B antibodies.
  • the expression "essentially none” refers to a technical realization in which anti-A antibodies and no anti-B antibodies are only present in the finished blood plasma in technically unavoidable quantities.
  • Free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies means that the blood plasma contains only low levels of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, where "low levels" has a maximum titer of 1 :4 means anti-A and/or anti-B antibodies. Details in this regard are described above for the first aspect; these apply accordingly to the device of the fourth aspect.
  • the erythrocytes of the second container are preferably present as erythrocyte concentrates (ERC). Details in this regard are described above for the first aspect; these apply accordingly to the device of the fourth aspect.
  • the collection container is designed for mixing the blood plasma from the first container with the erythrocytes from the second container.
  • the device comprises a mixing device, the mixing device being designed for actively mixing the blood plasma from the first container with the erythrocytes from the second container in the collection container.
  • the mixing device is designed to mix the blood plasma of the first container with the erythrocytes of the second container in the collection container by stirring, rotating, pivoting and/or moving the collection container.
  • the connecting device has at least one channel, one pipe and/or one hose.
  • the channel, tube and/or hose is preferably made of a material that is approved for medical-technical purposes.
  • the device comprises a plurality of channels, tubes and/or hoses, the channels, tubes and/or hoses being at least partially connectable or connected to one another.
  • the device further comprises a separating device, wherein the separating device is designed for separating blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies from cell sediment.
  • the separating device is preferably at least one separating device selected from the group consisting of: separator, centrifuge, decanter, filter and settling tank.
  • connection device is designed to feed the blood plasma from the first container and the erythrocytes from the second container into the collection container by means of gravity or by means of a pump device.
  • the connecting device is designed to connect the first container and the second container to the collection container by means of a screw connection, a clamped connection, a welded connection (sterile docking) or a plug-in connection.
  • connection device is also designed to supply the depleted blood plasma to the first container and/or the second container.
  • the device further comprises a pump device, wherein the connection device for supplying the depleted blood plasma to the first container and/or the second container is formed by means of the pump device.
  • the pumping device is preferably a manually operable pumping device or an electric pumping device.
  • the first container, the second container and/or the collection container is at least partially made of plastic.
  • the first container, the second container and/or the collection container are each independently a bag or a bottle.
  • the invention relates to a method for producing blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, preferably free of anti-A antibodies and anti-B antibodies, including the steps:
  • a preferred embodiment (2) which substantiates embodiment (1), relates to the method in which (a) blood plasma of blood group A is provided; in (b) blood group B erythrocytes are provided; and in (c) obtaining a blood plasma depleted in anti-B antibodies; or wherein in (a) blood plasma of blood group B is provided; in (b) erythrocytes of blood group A are provided; and in (c) obtaining a blood plasma which is depleted in anti-A antibodies, or wherein in (a) blood plasma of blood group zero is provided; in (b) blood group A erythrocytes, blood group B erythrocytes and/or blood group AB erythrocytes are provided; and in (c) obtaining a blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and in anti-B antibodies, or wherein in (a) blood plasma of blood group A, B or zero is provided; in (b) erythrocytes of blood group AB are provided; and in (c) a blood plasma is obtained
  • a preferred embodiment (3) which specifies embodiment (1) or (2), relates to the method, wherein the blood plasma according to (a) is selected from the group consisting of fresh plasma, frozen fresh plasma, quarantine plasma, apheresis (plasmapheresis)- Plasma, irradiated plasma, filtered plasma, leukocyte-depleted plasma, pathogen-reduced, preferably pathogen-inactivated, plasma and mixed forms of these plasma types.
  • the blood plasma according to (a) is selected from the group consisting of fresh plasma, frozen fresh plasma, quarantine plasma, apheresis (plasmapheresis)- Plasma, irradiated plasma, filtered plasma, leukocyte-depleted plasma, pathogen-reduced, preferably pathogen-inactivated, plasma and mixed forms of these plasma types.
  • a preferred embodiment (4) which specifies one of the embodiments (1) to (3), relates to the method in which the blood plasma according to (a) contains one or more substances selected from the group consisting of (DNA, RNA) intercalating substances , preferably amotosalen (UVA irradiation), riboflavin (UVB irradiation), and methylene blue (irradiation with visible light) and/or with UVC light.
  • substances selected from the group consisting of (DNA, RNA) intercalating substances , preferably amotosalen (UVA irradiation), riboflavin (UVB irradiation), and methylene blue (irradiation with visible light) and/or with UVC light.
  • a preferred embodiment (5) which specifies one of the embodiments (1) to (4), relates to the method, wherein the blood plasma according to (a) contains one or more anticoagulants, preferably selected from the group consisting of sodium citrate, EDTA, heparin and Mixtures of two or more of these substances.
  • one or more anticoagulants preferably selected from the group consisting of sodium citrate, EDTA, heparin and Mixtures of two or more of these substances.
  • a preferred embodiment (6) which specifies one of the embodiments (1) to (5), relates to the method, wherein the erythrocytes of blood group A, erythrocytes of blood group B and/or erythrocytes of blood group AB according to (b) in the form of an erythrocyte concentrate be provided, which was obtained from whole blood, in particular by means of centrifugation and/or erythrocyte apheresis, the erythrocyte concentrate preferably having a cell count in the range from 10 10 to 10 14 erythrocyte cells/liter, more preferably in the range from 10 11 to 10 13 erythrocyte cells/liter preferably in the range from 1 ⁇ 10 12 to 1 ⁇ 10 13 erythrocyte cells/liter, more preferably in the range from 3 ⁇ 10 12 to 9 ⁇ 10 12 erythrocyte cells/liter, more preferably in the range from 4 ⁇ 10 12 to 8.5 ⁇ 10 12 erythrocyte cells/ liters, more preferably in the range from 5 x 10 12
  • a preferred embodiment (7) which specifies one of the embodiments (1) to (6), relates to the method in which the erythrocytes, preferably the erythrocyte concentrate, is selected from the group consisting of apheresis erythrocyte concentrate, irradiated erythrocyte concentrate, filtered erythrocyte concentrate, leukocytes -depleted erythrocyte concentrate, pathogen-reduced, preferably pathogen-inactivated erythrocyte concentrate, washed erythrocyte concentrate and mixed forms of these erythrocyte concentrates.
  • a preferred embodiment (8) which specifies one of the embodiments (1) to (7), relates to the method in which the erythrocytes, preferably the erythrocyte concentrate, contain one or more anticoagulants, preferably selected from the group consisting of sodium citrate, EDTA, heparin , ACD-A solution and mixtures of two or more of these substances.
  • a preferred embodiment (9), which specifies one of the embodiments (1) to (8), relates to the method in which i the erythrocytes, preferably the erythrocyte concentrate, one or more additives selected from the group consisting of citric acid, sodium citrate, glucose, dextrose , sodium dihydrogen phosphate, disodium phosphate, sodium phosphate, mannitol, adenine, guanosine, inosine, sodium chloride, and mixtures of two or more of these additives.
  • one or more additives selected from the group consisting of citric acid, sodium citrate, glucose, dextrose , sodium dihydrogen phosphate, disodium phosphate, sodium phosphate, mannitol, adenine, guanosine, inosine, sodium chloride, and mixtures of two or more of these additives.
  • a preferred embodiment (10), which specifies one of the embodiments (1) to (9), relates to the method, wherein erythrocytes according to (b), in particular erythrocyte concentrate, and blood plasma according to (a) in a volume ratio of erythrocyte concentrate: blood plasma in the range of 1 : 100 to 30:100, preferably in the range from 2:100 to 25:100, more preferably in the range from 3:100 to 20:100, more preferably in the range from 4:100 to 19:100, provided or according to ( c) be merged.
  • a preferred embodiment (11), which specifies one of the embodiments (1) to (10), relates to the method, wherein erythrocytes of blood group B according to (b), in particular erythrocyte concentrate of blood group B and blood plasma of blood group A according to (a) in one Volume ratio of erythrocyte concentrate: blood plasma in the range from 2:100 to 6:100, preferably in the range from 3:100 to 5:100, more preferably in the range from 3.5:100 to 4.5:100, more preferably in the ratio of 4 : 100, are provided or merged according to (c).
  • a preferred embodiment (12), which specifies one of the embodiments (1) to (11), relates to the method, wherein erythrocytes of blood group A according to (b), in particular erythrocyte concentrate of blood group A, and blood plasma of blood group B according to (a) in a volume ratio of erythrocyte concentrate : blood plasma in the range of 2 : 100 to 6:100, preferably in the range of 3:100 to 5:100, more preferably in the range of
  • a preferred embodiment (13), which specifies one of the embodiments (1) to (12), relates to the method, wherein erythrocytes of blood group A and / or erythrocytes of blood group B according to (b), preferably erythrocytes of blood group A and erythrocytes of blood group B, in particular erythrocyte concentrate of blood group A and erythrocyte concentrate of blood group B, and blood plasma of blood group zero according to (a) in a volume ratio of erythrocyte concentrate: blood plasma in the range from 10:100 to 30:100, preferably in the range from 12:100 to 25:100 , more preferably in the range from 14:100 to 20:100, more preferably in the range from 17:100 to 19:100, provided or brought together according to (c).
  • a preferred embodiment (14), which specifies one of the embodiments (1) to (13), relates to the method in which erythrocytes of blood group AB according to (b), in particular erythrocyte concentrate of blood group AB, and blood plasma of blood group A, B or zero according to (a) in a volume ratio of erythrocyte concentrate (AB): blood plasma in the range from 10:100 to 30:100, preferably in the range from 12:100 to 25:100, more preferably in the range from 14:100 to 20:100, more preferably in the range from 17:100 to 19:100, or combined according to (c).
  • a preferred embodiment (15), which specifies one of the embodiments (1) to (14), relates to the method, wherein step (c) comprises:
  • (c.2) Incubation of the mixture obtained according to (c.1.) for at least 10 minutes, preferably for a period of time in the range from 10 minutes to 48 hours, more preferably in the range from 30 minutes to 24 hours, more preferably in the range of 1 hour to 5 hours, more preferably in the range from 1.5 hours to 3 hours;
  • a preferred embodiment (16), which specifies embodiment (15), relates to the process in which (c.2) is carried out at a temperature in the range from 2 to 40° C., preferably in the range from 15 to 30° C., more preferably in the range from 20 to 25 °C.
  • a preferred embodiment (17), which specifies embodiment (15) or (16), relates to the process in which (c.1) and/or (c.2) is carried out with active mixing, preferably by a process selected from the group consisting of Pivoting, rotating, shaking, stirring and mixed forms of two or more of these methods, of blood plasma and erythrocytes.
  • a preferred embodiment (18), which specifies one of the embodiments (1) to (17), relates to the process in which the separation according to (d) takes place by means of a method selected from the group consisting of centrifugation, decantation, filtration, sedimentation and Mixtures of two or more of these methods.
  • a preferred embodiment (19), which specifies one of the embodiments (1) to (18), relates to the method, which is an in vitro method.
  • a preferred embodiment (20), which specifies one of the embodiments (1) to (19), relates to the method in which the blood plasma or the whole blood sample originates from a mammal, preferably from a human.
  • a preferred embodiment (21), which specifies one of the embodiments (1) to (20), relates to the method, further comprising:
  • One embodiment (22) of the invention relates to a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular blood plasma free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, obtained or obtainable by the method according to any of the embodiments (1) to (21).
  • An embodiment (23) of the invention relates to the use of a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular a blood plasma free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, obtained or obtainable according to the method according to one of embodiments (1) to (21) or a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular one free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies
  • Blood plasma for the production of a transfusion solution, for the production of a coagulation factor concentrate, for the production of albumin, for the production of immunoglobulin, for the production of tissue adhesive, for the production of a prothrombin complex concentrate (PPSB), for the production of a cell culture, preferably one stem cell culture.
  • One embodiment (24) of the invention relates to a blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular blood plasma free of anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, obtained or obtainable by the method according to one of embodiments (1) to (21), or blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, in particular anti-A antibodies and/or anti-B antibodies Free blood plasma according to embodiment (22) for use in a therapeutic or an in vivo diagnostic or a surgical method, preferably for use in transfusion medicine for transfusion or before an ABO dissimilar organ transplantation or stem cell transplantation.
  • An embodiment (25) of the invention relates to a device for the production of blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies, preferably free of anti-A antibodies and anti-B antibodies, comprising: at least one collection container, a connecting device designed to connect at least one first container, the first container having blood plasma of blood group A, B or zero or a mixture of two or more blood plasmas of blood group A, B and zero, and at least a second container, the second container having erythrocytes of blood group A, erythrocytes of blood group B and/or erythrocytes of blood group AB, with the collection container such that the blood plasma of the first container can be combined with the erythrocytes of the second container in the collection container.
  • a preferred embodiment (26), which substantiates embodiment (25), relates to the device, wherein the collection container is designed for mixing the blood plasma of the first container with the erythrocytes of the second container.
  • a preferred embodiment (27), which specifies embodiment (25) or (26), relates to the device, further comprising a mixing device, wherein the mixing device is designed to actively mix the blood plasma of the first container with the erythrocytes of the second container in the collection container.
  • a preferred embodiment (28), which specifies embodiment (27), relates to the device, wherein the mixing device is designed to mix the blood plasma of the first container with the erythrocytes of the second container in the collection container by stirring, rotating, pivoting and/or moving the collection container is.
  • a preferred embodiment (29), which specifies one of the embodiments (25) to (28), relates to the device, wherein the connecting device has at least one channel, one tube and/or one hose.
  • a preferred embodiment (30), which substantiates embodiment (29), relates to the device, wherein the channel, the pipe and/or hose is made of a material that is approved for medical-technical purposes.
  • a preferred embodiment (33), which specifies embodiment (32), relates to the device, wherein the separating device is at least one separating device selected from the group consisting of: separator, centrifuge, decanter, filter and settling tank.
  • a preferred embodiment (34), which substantiates one of the embodiments (25) to (33), relates to the device, wherein the connecting device for feeding the blood plasma of the first container and the erythrocytes of the second container into the collection container is designed by gravity or by means of a pump device is.
  • a preferred embodiment (35), which specifies one of the embodiments (25) to (34), relates to the device, wherein the connecting device for connecting the first container and the second container to the collection container by means of a screw connection, clamp connection, welded connection (sterile docking) or Connector is formed.
  • a preferred embodiment (36), which substantiates one of the embodiments (25) to (35), relates to the device, wherein the connection device is also designed to supply the depleted blood plasma to the first container and/or the second container.
  • a preferred embodiment (37), which specifies embodiment (36), relates to the device, further comprising a pump device, wherein the connection device is designed to supply the depleted blood plasma to the first container and/or the second container by means of the pump device.
  • a preferred embodiment (38), which substantiates embodiment (39), relates to the device, wherein the pumping device is a manually operable pumping device or an electric pumping device.
  • a preferred embodiment (39), which specifies one of the embodiments (25) to (38), relates to the device, wherein the first container, the second container and/or the collecting container is at least partially made of plastic.
  • a preferred embodiment (40), which specifies one of the embodiments (25) to (39), relates to the device, wherein the first container, the second container and/or the collection container are each independently a bag or a bottle. Furthermore, it is explicitly noted that the preceding set of embodiments is not the set of claims that determine the scope, but rather constitutes a suitable structured part of the description directed to general and preferred aspects of the invention.
  • Fig. 3 shows an embodiment of the device for the production of blood plasma which is depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies.
  • Figure 4 shows a photograph of an embodiment of the device with plasma bags containing plasma, bag containing packed red blood cells and empty collection bags
  • Plasma unit fresh frozen plasma from whole blood of blood group A
  • Red blood cell concentrate blood group B, cell count in the range from 5.96 x 10 12 to 7.76 x 10 12
  • Example 1 Determination of the volume of erythrocyte concentrate
  • erythrocyte concentrate of blood group B was determined how much volume of erythrocyte concentrate of blood group B is required for the adsorption of anti-B antibodies of a plasma unit of blood group A.
  • a plasma unit (300 ml) of blood group A was treated with different volumes between zero ml (reference sample) and 40 ml of erythrocyte concentrate of blood group B at room temperature (20-24° C.) for 1-5 hours. Thereafter, the agglutinates formed from erythrocytes and isoagglutinins were removed by means of centrifugation (e.g. 4000 g, 10 min) and subsequent separation manually by pressing.
  • centrifugation e.g. 4000 g, 10 min
  • the antibody titer for anti-B-IgM and anti-B-IgG was then determined as follows:
  • test erythrocyte suspensions A1, B and 0 10 ⁇ l erythrocyte sediment + 1 ml ID Diluent 2 (Biorad)
  • the incubation time was determined, which is necessary to adsorb the anti-B antibodies to the added erythrocytes.
  • a plasma unit (300 ml) of blood group A was mixed with different volumes between zero ml (comparative sample) and 30 ml of erythrocyte concentrate of blood group B. The samples were then left to stand at room temperature (20-24°C) for a period of 1 to 5 hours.
  • the antibody titer with regard to anti-B-IgG was then determined as indicated in example 1.
  • Example 3 Configuration of an apparatus for preparing blood plasma
  • a device for the production of blood plasma has been developed with which anti-B antibodies are removed or can be removed from plasma of blood group A.
  • the device comprises at least one collection container S, a connecting device W, a first container B1 and at least one second container B2.
  • the first and second containers B1, B2 are connected to the collection container S via the connecting device W in such a way that blood plasma in the first container B1 can be brought together in the collection container S with the erythrocytes in the second container B2.
  • the collection container S is designed to mix the blood plasma from the first container B1 with the erythrocytes from the second container B2.
  • FIG. 3 An embodiment of the device is shown schematically in FIG. 3, in which an antibody depletion could be carried out simultaneously for 3 plasma units.
  • the first container B1, second container B2 and collection container S were designed as bags
  • the connecting device W was designed as a tube system with a suitable number of connection points, 4 in this case.
  • This device was also referred to as a blood bag system.
  • the two empty collection containers were two empty 500 ml bags S1, S2. These were welded to the connection points of the tube system via sterile docking and 3 bags with plasma B1-1, B1-2, B1-3, each with 300 ml blood plasma of blood group A, and a bag B2, which contained 40 ml erythrocyte concentrate of blood group B , connected Fig. 4 shows a photograph of the structure with plasma-containing plasma bags B1-1, B1-2, B1-3, bag B2 containing erythrocyte concentrate and empty collection bags S1, S2.
  • Example 4 Use of the device for the production of antibody-depleted blood plasma
  • Plasma from bags B1-1, B1-2, B1-3 and the packed red blood cells from bag B2 were transferred to the collection bags S1, S2 by gravity.
  • the two filled collection bags S1 and S2 were then incubated for 2 hours at room temperature (23 °C), possibly after disconnection from the tubing system, then centrifuged and the supernatant was removed, if necessary after docking to the tubing system again and after disconnecting the bag B2, pressed back into the original plasma bags B1-1, B1-2, B1-3, for example by applying a corresponding pressure to the collection bags S1 and S2.
  • the plasma bags B1-1, B1-2, B1-3 which contained the antibody-depleted plasma (universal plasma), were sterilely separated.
  • the device described can be modified as follows.
  • the device can have a mixing device which is designed to actively mix the blood plasma in the first container B1 with the erythrocytes in the second container B2 in the collection container S.
  • the active mixing can take place by stirring, rotating, pivoting and/or moving the collecting container S.
  • the connecting device VV can comprise at least one channel or one tube.
  • the hoses described and, if applicable, the optional channels or tubes are made of a material that is approved for medical-technical purposes.
  • the device can have a separating device which is designed to separate blood plasma depleted in anti-A antibodies and/or anti-B antibodies from cell sediment.
  • the separating device can be at least one separator, centrifuge, decanter, filter and/or settling tank.
  • the blood plasma from the first container B1 and the erythrocytes from the second container B2 can be fed into the collection container S by means of a pump device.
  • the connection device can also be designed to supply the depleted blood plasma to the first container B1 and/or the second container B2.
  • the pump device can be used to supply the depleted blood plasma to the first container B1 and/or the second container B2.
  • the pumping device can be a manually operable pumping device or an electric pumping device.
  • the connecting device can be designed to connect the first container B1 and the second container B2 to the collection container S by means of a screw connection, clamp connection or plug connection.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist. Die Erfindung betrifft weiterhin in einem zweiten Aspekt ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern abgereichertes Blutplasma erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes. Gemäß eines dritten Aspektes betrifft die Erfindung die Verwendung eines an Anti-A- Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern abgereicherten Blutplasmas gemäß dem zweiten Aspekt. Weiterhin betrifft die Erfindung ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma oder ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma gemäß dem zweiten Aspekt zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren. Ein vierter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Universalplasma
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Anti körpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist umfassend die Schritte: (a) Bereitstellen von Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder einer Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null; (b) Bereitstellen von Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe AB; (c) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt eines Blutplasmas, welches gegenüber dem Blutplasma gemäß (a) an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist und eines Zellsediments; (d) Abtrennung des gemäß (c) erhaltenden, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti- B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas vom Zellsediment. Die Erfindung betrifft weiterhin in einem zweiten Aspekt ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes. Gemäß eines dritten Aspektes betrifft die Erfindung die Verwendung eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas gemäß dem zweiten Aspekt zur Herstellung einer Transfusionslösung, zur Herstellung eines Gerinnungsfaktorenkonzentrats, zur Herstellung von Albumin, zur Herstellung von Immunglobulin, zur Herstellung von Gewebekleber, zur Herstellung eines Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB), zur Herstellung einer Zellkultur Weiterhin betrifft die Erfindung ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere ein von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des voranstehend beschriebenen ersten Aspektes, oder ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere ein von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma gemäß dem zweiten Aspekt zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo-diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren. Ein vierter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A- Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, umfassend: mindestens einen Sammelbehälter, eine Verbindungsvorrichtung, die zum Verbinden mindestens eines ersten Behälters, wobei der erste Behälter Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder eine Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null aufweist, und mindestens eines zweiten Behälters, wobei der zweite Behälter Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB aufweist, mit dem Sammelbehälter derart, dass das Blutplasma des ersten Behälters mit den Erythrozyten in dem Sammelbehälter zusammenführbar sind.
Blutplasma muss ABO-Blutgruppen-kompatibel transfundiert werden, weil die Anti-A- und Anti- B-Antikörper im Plasma dem Patienten schaden, wenn auf seinen Blutzellen das entsprechende Antigen vorliegt. Einzig Plasma der Blutgruppe AB kann universal jedem Empfänger transfundiert werden, da dieses weder A- noch B-Antikörper enthält. In der europäischen Bevölkerung besitzen jedoch nur 4% der Spender die Blutgruppe AB. Ein Verfahren, das aus Plasmen der Blutgruppen A, B und 0 die vorhandenen Antikörper entfernt, ist daher von hoher Bedeutung.
Antikörper-depletiertes Plasma wird bereits am Markt angeboten (Noddeland, H. et al. Universal solvent/detergent-treated fresh frozen plasma (Uniplas-rationale and clinical properties. Thrombosis research 107 Suppl 1 , S33-37 (2002); Solheim, B.G., Chetty, R. & Flesland, O. Indications for use and cost-effectiveness of pathogen-reduced ABO-universal plasma. Current opinion in hematology 15, 612-617 (2008)). Jedoch wird dieser Markt von sehr wenigen Anbietern weltweit beherrscht. Diese Anbieter verwenden artifiziell hergestellte Antigene oder Antigenfragmente von Erythrozyten zur Antikörper-Adsorption. Beispielsweise beschreibt die WO 2007/100294 A1 ein Verfahren, bei welchem ein Bindemolekül eingesetzt wird, welches, gegebenenfalls über ein Spacermolekül, an eine Festphase (Matrix) gebunden ist. Als Matrix- Materialien werden Polymere, Polysaccharide bzw. vernetzte Polysaccharide beschrieben, wobei die Matrix in Form von Kügelchen oder in Form eines Filters eingesetzt wird. Das Bindemolekül ist ausgewählt aus Glycoproteinen, Sacchariden und Mucinen. Die so hergestellten Antikörper-depletierten Plasmen, sogenannte „Universalplasmen“, sind sehr preisintensiv, die Herstellungsmethoden sind ebenfalls zeit- und materialintensiv.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren und eine Vorrichtung bereitzustellen, mit welcher Universalplasmen schnell, einfach und kostengünstig erzeugt werden können.
Die Aufgabe wurde gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A- Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, umfassend die Schritte:
(a) Bereitstellen von Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder einer Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null;
(b) Bereitstellen von Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe AB;
(c) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt eines Blutplasmas, welches gegenüber dem Blutplasma gemäß (a) an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist (abgereichertes Blutplasma), wobei das abgereicherte Blutplasma bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörper, und eines Zellsediments;
(d) Abtrennung des gemäß (c) erhaltenden, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, bevorzugt des von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern freien Blutplasmas, vom Zellsediment.
Vorteilhaft an diesem Verfahren ist, dass eine simple Vorrichtung, wie sie nachfolgend zum vierten Aspekt der Erfindung im Detail beschrieben wird, eingesetzt werden kann. Mit dieser Vorrichtung können im geschlossenen System Erythrozyten von beispielsweise der Blutgruppe B zu Plasma von beispielsweise der Blutgruppe A gegeben werden. Dadurch wird der Anti-B- Antikörper adsorbiert und das Plasma kann unabhängig von der Blutgruppe dem Patienten gegeben werden. Hierfür können Erythrozyten eines Erythrozytenkonzentrates der Blutgruppe B verwendet werden. Diese Erythrozytenkonzentrate werden erfahrungsgemäß selten nachgefragt, da der Anteil der Patienten mit Blutgruppe B mit 9% eher gering ist.
Ein Vorteil des Verfahrens sowie der Vorrichtung ist es, dass dieses Verfahren von jedem Blutspendedienst mit dem ihm zur Verfügung stehenden Mitteln zu jeder Zeit angewendet werden kann. Es können so bei Bedarf Universalplasmen hergestellt werden. Ein weiterer Vorteil sind die überschaubaren Kosten.
„Anti-A-Antikörper“ meint Antikörper gegen die Blutgruppe A, insbesondere gegen Erythrozyten der Blutgruppe A, „Anti-B-Antikörper“ meint Antikörper gegen die Blutgruppe B, insbesondere gegen Erythrozyten der Blutgruppe B. Anti-A-Antikörper umfassen bevorzugt zumindest Anti-A Immunglobulin M (IgM) und/oder Anti-A Immunglobulin G (IgG), Anti-B-Antikörper umfassen bevorzugt zumindest Anti-B Immunglobulin M (IgM) und/oder Anti-B Immunglobulin G (IgG). „Frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bedeutet, dass das Blutplasma nur geringe Anteile von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern enthält, wobei „geringe Anteile“ einen maximalen Titer von 1 :4 anti-A- und/oder anti-B-Antikörper bedeutet. Der Fachmann weiß, dass Antikörpergehalte nicht in absoluten Einheiten angegeben werden, weil dazu ein Standard fehlt. Zudem unterscheidet sich die Reaktion von Antikörpern stark je nachdem wie hoch ihre Bindungsstärke ist. Deshalb werden Antikörpertiter-Stufen, d.h. Verdünnungsstufen, angegeben, da diese unabhängig von der Menge und der Bindungsstärke der Antikörper anzeigen in welcher Verdünnung die Antikörper noch eine Agglutination von Erythrozyten auslösen. Die Verdünnung erfolgt mit isotoner Kochsalzlösung (0,9 Gewichts-%ige wässrige NaCI-Lösung). Die Titerangabe ist die Verdünnungsstufe, bei der die im Plasma enthaltenen regulären Antikörper gegen erythrozytäre A- und B-Antigene gerade noch mit der immer gleichen Menge Test- Erythrozyten reagieren. Als Titer eines Antikörpers wird der reziproke Wert der letzten Plasmaverdünnung angegeben, in der noch Agglutinate sichtbar sind. 1 :4 heißt, man musste das Plasma nur 1 :4 verdünnen, um noch Agglutinate visuell erkennen zu können, in der nächsten Verdünnung (1 :8) sind diese nicht mehr zu sehen. Die Verdünnung erfolgt volumen-basiert, d.h. ein Titer von 1 :4 bedeutet, dass eine Volumeneinheit an Plasma mit dem dreifachen Volumen an Verdünnungsmittel, inbesondere isotoner Kochsalzlösung vermengt ist. Die Bestimmung des Vorhandenseins von Agglutinaten erfolgt anhand von dem Fachmann bekannten Verfahren wie dem Röhrchentest oder mittels Gelkarte (Kunststoffkarte mit Mikrotitersäulen, Prinzip der Größenausschlusschromatographie), wobei letztere, aufgrund der höheren Sensitivität bevorzugt ist. Die visuelle Bestimmung erfolgt anhand der gegebenenfalls agglutinierten Erythrozyten, welche nach Zentrifugation auf der Geloberfläche liegen (positiver Ausfall), bzw. der nicht agglutinierten Erythrozyten, welche durch das Gel auf den Boden des Röhrchens gewandert sind (negativer Ausfall).
„Zellsediment“ meint Erythrozyten, die anti-A- und/oder anti-B-Antikörper gebunden haben, d.h. ein im Blutplasma unlösliches, Reaktionsprodukt aus Antikörper und Erythrozyt, welches das entsprechende Antigen und die daran gebundenen Antikörper trägt.
Blutplasma, welches abgereichert ist an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern, bevorzugt Blutplasma welches frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, d.h. welches universal jedem Empfänger transfundiert werden kann, wird auch als „Universalplasma“ bezeichnet.
In einer Ausführungsform des Verfahrens wird in (a) Blutplasma der Blutgruppe A bereitgestellt; in (b) werden Erythrozyten der Blutgruppe B bereitgestellt; und in (c) wird ein Blutplasma erhalten, welches an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, In einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens wird in (a) Blutplasma der Blutgruppe B bereitgestellt; in (b) werden Erythrozyten der Blutgruppe A bereitgestellt; und in (c) wird ein Blutplasma erhalten, welches an Anti-A-Anti körpern abgereichert ist. In einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens wird in (a) Blutplasma der Blutgruppe Null bereitgestellt; in (b) werden Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB bereitgestellt; und in (c) wird ein Blutplasma erhalten, welches an Anti-A-Antikörpern und an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist. In einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens wird in (a) Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null bereitgestellt; in (b) werden Erythrozyten der Blutgruppe AB bereitgestellt; und in (c) wird ein Blutplasma erhalten, welches an Anti-A-Antikörpern und an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist.
Blutplasma ist der flüssige und nahezu zellfreie Anteil des Blutes, erhalten oder erhältlich durch Abtrennung der Blutzellen (Erythrozyten, Thrombozyten und Leukozyten) aus einer ungerinnbar gemachten Vollblutprobe durch geeignete Maßnahmen, beispielsweise durch Plasmapherese, Sedimentation, Zentrifugation und oder Größenausschlussfiltration. Blutplasma enthält durch die Abtrennung einen sehr geringen Anteil an Restzellen, beispielsweise nur noch Leukozyten in einer Konzentration von < 0,1 x 109/l, Thrombozyten in einer Konzentration von < 50 x 109/l, Erythrozyten in einer Konzentration von < 6 x 109/l (Richtlinie Hämotherapie, Gesamtnovelle 2017), allerdings - im Gegensatz zum Blutserum - noch alle Gerinnungsfaktoren. „Ungerinnbar“ wird die Vollblutprobe durch Zusatz von Gerinnungshemmern, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), Heparin und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe, gemacht. Nach Abtrennung von zumindest den Erythrozyten aus der Vollblutprobe wird das erhaltene Blutplasma gegebenenfalls weiter behandelt. Bevorzugt wird das Blutplasma bei der Abtrennung der Blutzellen aus dem Vollblut nicht angereichert, d.h. das Blutplasma weist zu mindestens 90% die gleiche Konzentration an Anti-A-Antikörpern bzw. Anti-B-Antikörpern wie das zugrunde liegende Vollblut auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens ist das Blutplasma gemäß (a) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Frischplasma, gefrorenem Frischplasma, Quarantäne-Plasma, Apherese (Plasmapherese)-Plasma, bestrahltem Plasma, filtriertem Plasma, Leukozyten-depletiertem Plasma, pathogen-reduziertem, bevorzugt pathogeninaktiviertem, Plasma und Mischformen dieser Plasmentypen. Mischform dieser Plasmentypen sind dem Fachmann bekannt und meinen beispielsweise Apherese-Frischplasma, welches leukozytendepletiert ist und gefroren ist oder war. Beispielhaft zu nennen ist hier gefrorenes leukozyten-depletiertes Aphrerese-Frischplasma, welches beispielsweise unter der Zulassungs- /Reg-Nr. (AMG76): PEI.H.01187.01 .1 registriert ist Pathogen-Reduktion bzw. Pathogen- Inaktivierung von Blutprodukten dient dem Zweck, einen Großteil der klinisch relevanten Viren, Bakterien und Protozoen effektiv zu reduzieren bzw. zu inaktivieren. Mit Hilfe der Pathogenreduktion bzw. Pathogen-Inaktivierung werden auch ggf. im Blutplasma verbliebene Leukozyten reduziert bzw. inaktiviert. Verfahren zur Pathogen-Reduktion bzw. Pathogen- Inaktivierung sind dem Fachmann bekannt, beispielhaft zu nennen sind das Intercept- Verfahren, das Mirasol-Verfahren, das Theraflex-MB- und das Theraflex-UVC-Verfahren.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Blutplasma gemäß (a) eine oder mehrere Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (DNA, RNA) interkalierenden Substanzen, bevorzugt Amotosalen (UVA-Bestrahlung), Riboflavin (UVB- Bestrahlung), und Methylenblau (Bestrahlung mit sichtbarem Licht). Alternativ oder ergänzend kann das Blutplasma gemäß (a) mit UVC-Licht bestrahlt werden bzw. bestrahlt sein, ohne dass eine der voranstehend genannten Substanzen zugesetzt wurde. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Blutplasma gemäß (a) einen oder mehrere Gerinnungshemmer, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA, Heparin und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe.
Erythrozyten, inbesondere Erythrozytenkonzentrate (EK) sind aus Vollblut erhalten oder erhältlich, wie oben bereits zum Blutplasma beschrieben. Bevorzugt wird ein Erythrozytenkonzentrat bei der Abtrennung aus dem Vollblut angereichert, d.h. das Erythrozytenkonzentrat weist eine höhere Konzentration an Erythrozyten als das zugrunde liegende Vollblut auf, die Spezifikation des Erythrozytenkonzentrats laut Hämotherapie- Richtlinie bedeutet einen Hämatokrit im Bereich von 0,5-0, 7 Liter/Liter (Vollblut 0,3-0, 5 Liter/Liter), sowie Hämoglobin > 40 g/Einheit (Einheit: ca. 250 ml) (Vollblut ca. 35 g/250 ml). Die Abtrennung der Erythrozten aus dem Vollblut erfolgt zumeist gravimetrisch, bevorzugt durch Zentrifugation, wobei der die Erythrozyten enthaltende Rückstand wieder in additive Lösung aufgenommen wird, wodurch das Erythrozytenkonzentrat erhalten wird.
Aufgrund des Austausches des größten Teils des Plasmas im Erythrozytenkonzentrat gegen additive Lösung ist der Plasma-Gehalt des Erythrozytenkonzentrats auf ca 15 ml in ca. 300 ml reduziert. Eine „additive Lösung“ ist, wie dem Fachmann bekannt, eine Nährstofflösung wie beispielsweise SAG-M (Sodium-Adenin-Glukose-Mannitol- lcfc//?/i//ösr//7ß), PAGGS-M (Phosphate, Adenin, Guanosin, Glucose, Natrium (sodium), Mannitol) oder ADSOL (Adenin, Dextrose, Natrium (sodium), Mannitol). 15 ml Erythrozytenkonzentrat enthalten dementsprechend noch ca 0,75 ml Plasma. Wenn diese 15 ml Erythrozytenkonzentrat auf 1 Liter Plasma gegeben werden zur Adsorption der Isoagglutinine, ist die Menge von 0,75 ml Plasma vernachlässigbar.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB gemäß (b) in Form eines Erythrozytenkonzentrates bereitgestellt, welches aus Vollblut gewonnen wurde, insbesondere mittels Zentrifugation und/oder Erythrozytapherese, wobei das Erythrozytenkonzentrat bevorzugt eine Zellzahl im Bereich von 1010 bis 1014 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 1011 bis 1013 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 1x 1012 bis 1x1013 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 3 x 1012 bis 9 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 4 x 1012 bis 8,5 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5 x 1012 bis 8,2 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5,5 x 1012 bis 8 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5,96 x 1012 bis 7,76 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens sind die Erythrozyten, bevorzugt das Erythrozyten Konzentrat, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Apherese- Erythrozytkonzentrat, bestrahltem Erythrozyten Konzentrat, filtriertem Erythrozyten Konzentrat, leukozyten-depletiertem Erythrozytenkonzentrat, pathogenreduziertem, bevorzugt pathogeninaktiviertem Erythrozyten Konzentrat, gewaschenem Erythrozytenkonzentrat und Mischformen dieser Erythrozyten Konzentrate. Mischformen dieser Erythrozyten Konzentrate sind dem Fachmann bekannt, beispielhaft zu nennen ist leukozyten-depletiertes bestrahltes Erythrozytenkonzentrat, wie es beispielsweise unter der Zulassungs-/Reg-Nr. (AMG76): PEI.H.02806.01.1 registriert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthalten die Erythrozyten, bevorzugt das Erythrozytenkonzentrat, einen oder mehrere Gerinnungshemmer, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA, Heparin, ACD-A-Lösung und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthalten die Erythrozyten, bevorzugt das Erythrozyten Konzentrat, einen oder mehrere Zusatzstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Glucose, Dextrose, Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumphosphat, Mannitol, Adenin, Guanosin, Inosin, Natriumchlorid, und Mischungen von zwei oder mehr dieser Zusatzstoffe.
Bevorzugt werden die Erythrozyten gemäß (b), insbesondere Erythrozytenkonzentrat, und Blutplasma gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 1 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 2 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 4 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt. Werden Erythrozytensuspensionen oder Plasma aufkonzentriert oder verdünnt, ist das Verhältnis zwischen Erythrozyten und Plasma so angepasst, dass mehr Antigene (A- und/oder B-Antigene) auf den Erythrozyten vorhanden sind als lösliche korrespondierende Antikörper im Plasma.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Erythrozyten der Blutgruppe B gemäß (b), insbesondere Erythrozyten Konzentrat der Blutgruppe B und Blutplasma der Blutgruppe A gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 2 : 100 bis 6 : 100, bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 5 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3,5 : 100 bis 4,5 : 100, weiter bevorzugt im Verhältnis von 4 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden Erythrozyten der Blutgruppe A gemäß (b), insbesondere Erythrozyten Konzentrat der Blutgruppe A, und Blutplasma der Blutgruppe B gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 2 : 100 bis 6 : 100, bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 5 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3,5 : 100 bis 4,5 : 100, weiter bevorzugt im Verhältnis von 4 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder Erythrozyten der Blutgruppe B gemäß (b), bevorzugt Erythrozyten der Blutgruppe A und Erythrozyten der Blutgruppe B, insbesondere Erythrozyten Konzentrat der Blutgruppe A und Erythrozyten Konzentrat der Blutgruppe B, und Blutplasma der Blutgruppe Null gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat (A, B und /oder AB) : Blutplasma im Bereich von 10 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 12 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 14 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 17 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden Erythrozyten der Blutgruppe AB gemäß (b), insbesondere Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe AB, und Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat (AB) : Blutplasma im Bereich von 10 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 12 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 14 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 17 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens umfasst Schritt (c):
(c.1) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt einer Mischung umfassend Blutplasma und Erythrozyten;
(c.2) Inkubation der gemäß (c.1.) erhaltenen Mischung für mindestens 10 Minuten, bevorzugt für eine Zeitspanne im Bereich von 10 Minuten bis 48 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 1 Stunde bis 5 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 1 ,5 Stunden bis 3 Stunden;
(c.3) Separation von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma und Zellsediment.
Bevorzugt erfolgt (c.2) bei einer Temperatur im Bereich von 2 bis 40 °C, bevorzugt im Bereich von 15 bis 30 °C, weiter bevorzugt im Bereich von 20 bis 25 °C. Die Schritte (c.1) und/oder (c.2) erfolgen bevorzugt unter aktiver Vermischung, bevorzugt durch ein Verfahren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwenken, Rotation, Schütteln, Rühren und Mischformen von zwei oder mehr dieser Verfahren, von Blutplasma und Erythrozyten. Ohne aktive Vermischung erfolgt bereits eine ausreichende Reaktion von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern mit den Erythrozyten, insbesondere reagieren die Erythrozyten und die Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bereits größtenteils, d.h. bevorzugt zu mehr als 50%, weiter bevorzugt zu 50 bis 100%, weiter bevorzugt zu 60 bis 100%, weiter bevorzugt zu 80 bis 100%, weiter bevorzugt zu 90 bis 100%, miteinander, so dass ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti- B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma und ein Reaktionsprodukt aus Erythrozyten und Anti- A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern (Zellsediment) gebildet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens erfolgt die Abtrennung gemäß (d) mittels einer Methode ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zentrifugation, Dekantieren, Filtration, Sedimentation und Mischungen von zwei oder mehr dieser Verfahren.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahrens weiterhin:
Untersuchung des gemäß (d) erhaltenen, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas auf Agglutination, bevorzugt durch Zugabe von Erythrozyten der Blutgruppen A, B oder AB und optional von Anti-Humanglobulin-Serum (Coombs-Serum) zu einer Probe des gemäß (d) erhaltenen, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, wobei ein, bevorzugt visuell bestimmtes, Ausbleiben eines Agglutinats indiziert, dass das Blutplasma frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern ist.
Das Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, ist bevorzugt ein in vitro Verfahren. Bevorzugt stammt das Blutplasma bzw. die Vollblutprobe von einem Säugetier, weiter bevorzugt von einem Menschen.
Zweiter Aspekt - an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B- Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des ersten Aspektes wie voranstehend beschrieben.
Dritter Aspekt - Verwendung
Ein dritter Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, insbesondere eines von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freien Blutplasmas, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des, voranstehend beschriebenen, ersten Aspektes, oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, insbesondere eines von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freien Blutplasmas, gemäß dem zweiten Aspekt zur Herstellung einer Transfusionslösung, zur Herstellung eines Gerinnungsfaktorenkonzentrats, zur Herstellung von Albumin, zur Herstellung von Immunglobulin, zur Herstellung von Gewebekleber, zur Herstellung von eines Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB), zur Herstellung einer Zellkultur, bevorzugt einer Stammzellkulturen, wobei alle genannten Herstellungen bevorzugt ex i//i/o bzw. in vitro erfolgen. Weiterhin betrifft die Erfindung ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere ein von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren des voranstehend beschriebenen ersten Aspektes, oder ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere ein von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma gemäß dem zweiten Aspekt zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo-diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren, bevorzugt zur Verwendung in der Transfusionsmedizin zur Transfusion oder vor einer ABO ungleichen Organtransplantation oder Stammzelltransplantation. Im Falle einer ABO ungleichen Organtransplantation können Anti-A-Antikörper bzw. Anti-B-Antikörper ein transplantiertes Organ, insbesondere ein Organ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Niere, Leber, Herz und Stammzelle, schädigen, wenn das transplantierte Organ von einem Spender der Blutgruppe A oder Blutgruppe B stammt und der Empfänger Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper in seinem Blut hat. Vor einer Organtransplantation werden heute schon mit diversen Verfahren Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper aus dem Blut eines Transplantatempfängers entfernt.
Vierter Aspekt - Vorrichtung
Gemäß eines vierten Aspektes betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, umfassend: mindestens einen Sammelbehälter, eine Verbindungsvorrichtung, die ausgebildet ist zum Verbinden mindestens eines ersten Behälters, wobei der erste Behälter Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder eine Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null aufweist, und mindestens eines zweiten Behälters, wobei der zweite Behälter Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB aufweist, mit dem Sammelbehälter derart, dass das Blutplasma des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter zusammenführbar sind.
Die Vorrichtung ist dabei geeignet, das Blutplasma an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern derart abzureichern, dass das Blutplasma im Wesentlichen keine Anti-A-Antikörper und keine Anti-B-Antikörper enthält. Der Ausdruck „im Wesentlichen keine“ bezieht sich dabei auf eine technische Realisierung, bei die Anti-A-Antikörper und keine Anti-B-Antikörper nur noch in technisch unvermeidbaren Mengen im fertig hergestellten Blutplasma vorhanden sind. „Frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bedeutet, dass das Blutplasma nur geringe Anteile von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern enthält, wobei „geringe Anteile“ einen maximalen Titer von 1 :4 anti-A- und/oder anti-B-Antikörper bedeutet. Details diesbezüglich sind voranstehend zum ersten Aspekt beschrieben, diese gelten für die Vorrichtung des vierten Aspektes entsprechend. Die Erythrozyten des zweiten Behälters liegen, wie voranstehend bereits zum ersten Aspekt beschrieben, bevorzugt als Erythrozytenkonzentrate (EK) vor. Details diesbezüglich sind voranstehend zum ersten Aspekt beschrieben, diese gelten für die Vorrichtung des vierten Aspektes entsprechend. In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist der Sammelbehälter zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung umfasst diese eine Mischvorrichtung, wobei die Mischvorrichtung zum aktiven Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter ausgebildet ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist die Mischvorrichtung zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter mittels Rührens, Rotation, Schwenken und/oder Bewegens des Sammelbehälters ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung weist die Verbindungsvorrichtung mindestens einen Kanal, ein Rohr und/oder einen Schlauch auf. Der Kanal, das Rohr und/oder Schlauch ist bevorzugt aus einem Material hergestellt, das für medizintechnische Zwecke zugelassen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung umfasst diese mehrere Kanäle, Rohre und/oder Schläuche, wobei die Kanäle, Rohre und/oder Schläuche zumindest teilweise miteinander verbindbar oder verbunden sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung umfasst diese weiterhin eine Trennvorrichtung, wobei die Trennvorrichtung zum Abtrennen von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma von Zellsediment ausgebildet ist. Die Trennvorrichtung ist bevorzugt mindestens eine Trennvorrichtung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Separator, Zentrifuge, Dekanter, Filter und Absetzbehälter.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des Blutplasmas des ersten Behälters und der Erythrozyten des zweiten Behälters in den Sammelbehälter mittels Schwerkraft oder mittels einer Pumpvorrichtung ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist die Verbindungsvorrichtung zum Verbinden des ersten Behälters und des zweiten Behälters mit dem Sammelbehälter mittels Schraubverbindung, Klemmverbindung Schweißverbindung (sterile docking) oder Steckverbindung ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist die Verbindungsvorrichtung weiterhin zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter und/oder dem zweiten Behälter ausgebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Vorrichtung weiterhin eine Pumpvorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter und/oder dem zweiten Behälter mittels der Pumpvorrichtung ausgebildet ist. Die Pumpvorrichtung ist bevorzugt eine manuell betätigbare Pumpvorrichtung oder eine elektrische Pumpvorrichtung.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung ist der erste Behälter, der zweite Behälter und/oder der Sammelbehälter zumindest teilweise aus Kunststoff hergestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung sind der erste Behälter, der zweite Behälter und/oder der Sammelbehälter jeweils unabhängig voneinander ein Beutel oder eine Flasche.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsformen und Kombinationen von Ausführungsformen, die sich aus den entsprechenden Rückbezügen und Verweisen ergeben, näher illustriert. Hierbei ist anzumerken, dass in allen Fällen, in denen ein Bereich von Ausführungsformen genannt ist, beispielsweise im Kontext eines Ausdrucks wie “Verfahren nach einer der Ausführungsformen (1) bis (4)“, jede Ausführungsform in diesem Bereich als für den Fachmann explizit offenbart anzusehen ist, d.h. dieser Ausdruck ist durch den Fachmann als synonym zu ‘Verfahren nach einer (jeden) der Ausführungsformen (1), (2), (3) und (4)“ zu verstehen. Weiterhin wird explizit angemerkt, dass der nachfolgende Satz an Ausführungsformen nicht der Anspruchssatz ist, welcher den Schutzumfang bestimmt, sondern vielmehr einen passenden strukturierten Teil der Beschreibung darstellt, welcher auf allgemeine und bevorzugte Aspekte der Erfindung gerichtet ist.
In einer Ausführungsform (1) betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, umfassend die Schritte:
(a) Bereitstellen von Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder einer Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null;
(b) Bereitstellen von Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB;
(c) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt eines Blutplasmas, welches gegenüber dem Blutplasma gemäß (a) an Anti-A- Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist (abgereichertes Blutplasma), wobei das abgereicherte Blutplasma bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörper, und eines Zellsediments;
(d) Abtrennung des gemäß (c) erhaltenden, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, bevorzugt des von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern freien Blutplasmas, vom Zellsediment.
Eine bevorzugten Ausführungsform (2), welche Ausführungsform (1) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei in (a) Blutplasma der Blutgruppe A bereitgestellt wird; in (b) Erythrozyten der Blutgruppe B bereitgestellt werden; und in (c) ein Blutplasma erhalten wird, welches an Anti-B- Antikörpern abgereichert ist; oder wobei in (a) Blutplasma der Blutgruppe B bereitgestellt wird; in (b) Erythrozyten der Blutgruppe A bereitgestellt werden; und in (c) ein Blutplasma erhalten wird, welches an Anti-A-Antikörpern abgereichert ist, oder wobei in (a) Blutplasma der Blutgruppe Null bereitgestellt wird; in (b) Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB bereitgestellt werden; und in (c) ein Blutplasma erhalten wird, welches an Anti-A-Antikörpern und an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, oder wobei in (a) Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null bereitgestellt wird; in (b) Erythrozyten der Blutgruppe AB bereitgestellt werden; und in (c) ein Blutplasma erhalten wird, welches an Anti-A- Antikörpern und an Anti-B-Antikörpern abgereichert ist.
Eine bevorzugten Ausführungsform (3), welche Ausführungsform (1 ) oder (2) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Blutplasma gemäß (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Frischplasma, gefrorenem Frischplasma, Quarantäne-Plasma, Apherese (Plasmapherese)-Plasma, bestrahltem Plasma, filtriertem Plasma, Leukozyten-depletiertem Plasma, pathogen-reduziertem, bevorzugt pathogen-inaktiviertem, Plasma und Mischformen dieser Plasmentypen.
Eine bevorzugten Ausführungsform (4), welche eine der Ausführungsformen (1 ) bis (3) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Blutplasma gemäß (a) eine oder mehrere Substanzen enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (DNA, RNA) interkalierenden Substanzen, bevorzugt Amotosalen (UVA-Bestrahlung), Riboflavin (UVB-Bestrahlung), und Methylenblau (Bestrahlung mit sichtbarem Licht) und/oder mit UVC-Licht bestrahlt ist.
Eine bevorzugten Ausführungsform (5), welche eine der Ausführungsformen (1 ) bis (4) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Blutplasma gemäß (a) einen oder mehrere Gerinnungshemmer enthält, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA, Heparin und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe.
Eine bevorzugten Ausführungsform (6), welche eine der Ausführungsformen (1 ) bis (5) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei die Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB gemäß (b) in Form eines Erythrozytenkonzentrates bereitgestellt werden, welches aus Vollblut gewonnen wurde, insbesondere mittels Zentrifugation und/oder Erythrozytapherese, wobei das Erythrozytenkonzentrat bevorzugt eine Zellzahl im Bereich von 1010 bis 1014 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 1011 bis 1013 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 1x 1012 bis 1x1013 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 3 x 1012 bis 9 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 4 x 1012 bis 8,5 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5 x 1012 bis 8,2 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5,5 x 1012 bis 8 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter, weiter bevorzugt im Bereich von 5,96 x 1012 bis 7,76 x 1012 Erythrozytenzellen/Liter aufweist.
Eine bevorzugten Ausführungsform (7), welche eine der Ausführungsformen (1 ) bis (6) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei die Erythrozyten, bevorzugt das Erythrozytenkonzentrat, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Apherese- Erythrozytkonzentrat, bestrahltem Erythrozytenkonzentrat, filtriertem Erythrozytenkonzentrat, leukozyten-depletiertem Erythrozytenkonzentrat, pathogenreduziertem, bevorzugt pathogeninaktiviertem Erythrozytenkonzentrat, gewaschenem Erythrozytenkonzentrat und Mischformen dieser Erythrozytenkonzentrate.
Eine bevorzugten Ausführungsform (8), welche eine der Ausführungsformen (1 ) bis (7) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei die Erythrozyten, bevorzugt das Erythrozytenkonzentrat, einen oder mehrere Gerinnungshemmer enthalten, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcitrat, EDTA, Heparin, ACD-A-Lösung und Mischungen von zwei oder mehr dieser Stoffe.
Eine bevorzugten Ausführungsform (9), welche eine der Ausführungsformen (1 ) bis (8) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei i die Erythrozyten, bevorzugt das Erythrozytenkonzentrat, einen oder mehrere Zusatzstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Glucose, Dextrose, Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumphosphat, Mannitol, Adenin, Guanosin, Inosin, Natriumchlorid, und Mischungen von zwei oder mehr dieser Zusatzstoffe.
Eine bevorzugten Ausführungsform (10), welche eine der Ausführungsformen (1 ) bis (9) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozyten gemäß (b), insbesondere Erythrozytenkonzentrat, und Blutplasma gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 1 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 2 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 4 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (11 ), welche eine der Ausführungsformen (1 ) bis (10) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozyten der Blutgruppe B gemäß (b), insbesondere Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B und Blutplasma der Blutgruppe A gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 2 : 100 bis 6 : 100, bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 5 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 3,5 : 100 bis 4,5 : 100, weiter bevorzugt im Verhältnis von 4 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (12), welche eine der Ausführungsformen (1 ) bis (11 ) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozyten der Blutgruppe A gemäß (b), insbesondere Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A, und Blutplasma der Blutgruppe B gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 2 : 100 bis 6 : 100, bevorzugt im Bereich von 3 : 100 bis 5 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von
3,5 : 100 bis 4,5 : 100, weiter bevorzugt im Verhältnis von 4 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (13), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (12) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder Erythrozyten der Blutgruppe B gemäß (b), bevorzugt Erythrozyten der Blutgruppe A und Erythrozyten der Blutgruppe B, insbesondere Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe A und Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B, und Blutplasma der Blutgruppe Null gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat : Blutplasma im Bereich von 10 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 12 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 14 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 17 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (14), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (13) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Erythrozyten der Blutgruppe AB gemäß (b), insbesondere Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe AB, und Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null gemäß (a) in einem Volumenverhältnis Erythrozytenkonzentrat (AB) : Blutplasma im Bereich von 10 : 100 bis 30 : 100, bevorzugt im Bereich von 12 : 100 bis 25 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 14 : 100 bis 20 : 100, weiter bevorzugt im Bereich von 17 : 100 bis 19 : 100, bereitgestellt bzw. gemäß (c) zusammengeführt werden.
Eine bevorzugten Ausführungsform (15), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (14) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei Schritt (c) umfasst:
(c.1) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt einer Mischung umfassend Blutplasma und Erythrozyten;
(c.2) Inkubation der gemäß (c.1.) erhaltenen Mischung für mindestens 10 Minuten, bevorzugt für eine Zeitspanne im Bereich von 10 Minuten bis 48 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 1 Stunde bis 5 Stunden, weiter bevorzugt im Bereich von 1 ,5 Stunden bis 3 Stunden;
(c.3) Separation von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma und Zellsediment.
Eine bevorzugte Ausführungsform (16), welche Ausführungsform (15) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei (c.2) bei einer Temperatur im Bereich von 2 bis 40 °C, bevorzugt im Bereich von 15 bis 30 °C, weiter bevorzugt im Bereich von 20 bis 25 °C erfolgt.
Eine bevorzugte Ausführungsform (17), welche Ausführungsform (15) oder (16) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei (c.1) und/oder (c.2) unter aktiver Vermischung, bevorzugt durch ein Verfahren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwenken, Rotation, Schütteln, Rühren und Mischformen von zwei oder mehr dieser Verfahren, von Blutplasma und Erythrozyten erfolgt. Eine bevorzugten Ausführungsform (18), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (17) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei die Abtrennung gemäß (d) mittels einer Methode erfolgt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zentrifugation, Dekantieren, Filtration, Sedimentation und Mischungen von zwei oder mehr dieser Verfahren.
Eine bevorzugten Ausführungsform (19), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (18) konkretisiert, betrifft das Verfahren, welches ein in vitro Verfahren ist.
Eine bevorzugten Ausführungsform (20), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (19) konkretisiert, betrifft das Verfahren, wobei das Blutplasma bzw. die Vollblutprobe von einem Säugetier, bevorzugt von einem Menschen, stammt.
Eine bevorzugten Ausführungsform (21), welche eine der Ausführungsformen (1) bis (20) konkretisiert, betrifft das Verfahren, weiterhin umfassend:
Untersuchung des gemäß (d) erhaltenen, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas auf Agglutination, bevorzugt durch Zugabe von Erythrozyten der Blutgruppen A, B oder AB und optional von Anti-Humanglobulin-Serum (Coombs-Serum) zu einer Probe des gemäß (d) erhaltenen, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, wobei ein, bevorzugt visuell bestimmtes, Ausbleiben eines Agglutinats indiziert, dass das Blutplasma frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern ist.
Eine Ausführungsform (22) der Erfindung betrifft ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B- Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren nach einer der Ausführungsformen (1) bis (21).
Eine Ausführungsform (23) der Erfindung betrifft die Verwendung eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, insbesondere eines von Anti-A- Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freien Blutplasmas, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ausführungsformen (1) bis (21) oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas, insbesondere eines von Anti-A- Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freien Blutplasmas, gemäß Ausführungsform (22) zur Herstellung einer Transfusionslösung, zur Herstellung eines Gerinnungsfaktorenkonzentrats, zur Herstellung von Albumin, zur Herstellung von Immunglobulin, zur Herstellung von Gewebekleber, zur Herstellung von eines Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB), zur Herstellung einer Zellkultur, bevorzugt einer Stammzellkultur.
Eine Ausführungsform (24) der Erfindung betrifft ein an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B- Antikörper freies Blutplasma, erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren nach einer der Ausführungsformen (1) bis (21), oder an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma, insbesondere von Anti-A-Antikörper und/oder Anti-B-Antikörper freies Blutplasma gemäß Ausführungsform (22) zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo-diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren, bevorzugt zur Verwendung in der Transfusionsmedizin zur Transfusion oder vor einer ABO ungleichen Organtransplantation oder Stammzelltransplantation.
Eine Ausführungsform (25) der Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Anti körpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, bevorzugt frei ist von Anti-A-Antikörpern und Anti-B-Antikörpern, umfassend: mindestens einen Sammelbehälter, eine Verbindungsvorrichtung, die ausgebildet ist zum Verbinden mindestens eines ersten Behälters, wobei der erste Behälter Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder eine Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null aufweist, und mindestens eines zweiten Behälters, wobei der zweite Behälter Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB aufweist, mit dem Sammelbehälter derart, dass das Blutplasma des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter zusammenführbar sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform (26), welche Ausführungsform (25) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei der Sammelbehälter zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (27), welche Ausführungsform (25) oder (26) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, weiterhin umfassend eine Mischvorrichtung, wobei die Mischvorrichtung zum aktiven Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (28), welche Ausführungsform (27) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Mischvorrichtung zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters in dem Sammelbehälter mittels Rührens, Rotation, Schwenken und/oder Bewegens des Sammelbehälters ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (29), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (28) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung mindestens einen Kanal, ein Rohr und/oder einen Schlauch aufweist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (30), welche Ausführungsform (29) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei der Kanal, das Rohr und/oder Schlauch aus einem Material hergestellt ist, das für medizintechnische Zwecke zugelassen ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (31), welche Ausführungsform (29) oder (30) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, weiterhin umfassend mehrere Kanäle, Rohre und/oder Schläuche, wobei die Kanäle, Rohre und/oder Schläuche zumindest teilweise miteinander verbindbar oder verbunden sind. Eine bevorzugte Ausführungsform (32), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (31) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, weiterhin umfassend eine Trennvorrichtung, wobei die Trennvorrichtung zum Abtrennen von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma von Zellsediment ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (33), welche Ausführungsform (32) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei die Trennvorrichtung mindestens eine Trennvorrichtung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Separator, Zentrifuge, Dekanter, Filter und Absetzbehälter.
Eine bevorzugte Ausführungsform (34), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (33) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des Blutplasmas des ersten Behälters und der Erythrozyten des zweiten Behälters in den Sammelbehälter mittels Schwerkraft oder mittels einer Pumpvorrichtung ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (35), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (34) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Verbinden des ersten Behälters und des zweiten Behälters mit dem Sammelbehälter mittels Schraubverbindung, Klemmverbindung, Schweißverbindung (sterile docking) oder Steckverbindung ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (36), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (35) konkretisiert, betriff die Vorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung weiterhin zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter und/oder dem zweiten Behälter ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (37), welche Ausführungsform (36) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, weiterhin umfassend eine Pumpvorrichtung, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter und/oder dem zweiten Behälter mittels der Pumpvorrichtung ausgebildet ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (38), welche Ausführungsform (39) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei die Pumpvorrichtung eine manuell betätigbare Pumpvorrichtung oder eine elektrische Pumpvorrichtung ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (39), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (38) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei der erste Behälter, der zweite Behälter und/oder der Sammelbehälter zumindest teilweise aus Kunststoff hergestellt ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform (40), welche eine der Ausführungsformen (25) bis (39) konkretisiert, betrifft die Vorrichtung, wobei der erste Behälter, der zweite Behälter und/oder der Sammelbehälter jeweils unabhängig voneinander ein Beutel oder eine Flasche sind. Weiterhin wird explizit angemerkt, dass der voranstehende Satz an Ausführungsformen nicht der Anspruchssatz ist, welcher den Schutzumfang bestimmt, sondern vielmehr einen passenden strukturierten Teil der Beschreibung darstellt, welcher auf allgemeine und bevorzugte Aspekte der Erfindung gerichtet ist.
Beschreibung der Abbildungen
Abb. 1 zeigt eine graphische Auftragung des Volumens an Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B, das für die vollständige Depletion der Anti-B-Antikörper in Plasma der Blutgruppe A nowendig ist (n=15), wobei auf der Y-Achse das jeweils eingesetzte Volumen an Erythrozytenkonzentrat in Millilitern und auf der X-Achse die Isoagglutinspezifitäten IgM oder IgG abgebildet sind.
Abb. 2 zeigt eine graphische Auftragung des Volumens an Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B, das für die vollständige Depletion der Anti-B-lgG-Antikörper in Plasma der Blutgruppe A bei verschiedenen Inkubationszeiten notwendig war (n=5), wobei auf der Y-Achse das jeweils eingesetzte Volumen an Erythrozytenkonzentrat in Millilitern und auf der X-Achse die Inkubationszeit in Stunden abgebildet ist.
Abb. 3 zeigt eine Ausführungsform der Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist.
Abb. 4 zeigt eine Fotographie einer Ausführungsform der Vorrichtung mit Plasmahaltigen Plasmabeuteln, Erythrozytenkonzentrat-enthaltendem Beutel und leeren Sammelbeuteln
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Plasmaeinheit: gefrorenes Frischplasma aus Vollblut der Blutgruppe A
Erythrozytenkonzentrat: Blutgruppe B, Zellzahl im Bereich von 5,96 x 1012 bis 7,76 x 1012
Erythrozytenzellen/Liter (Standardabweichung 0,55 x1012 Erythrozytenzellen/Liter, n=17)
Beispiel 1 Bestimmung des Volumens an Erythrozytenkonzentrat
Zunächst wurde bestimmt, wieviel Volumen eines Erythrozytenkonzentrates der Blutgruppe B benötigt wird für die Adsorption von Anti-B-Antikörpern einer Plasmaeinheit der Blutgruppe A. Einer Plasmaeinheit (300 ml) der Blutgruppe A wurde jeweils mit verschiedenen Volumina zwischen Null ml (Vergleichsprobe) und 40 ml an Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B bei Raumtemperatur (20-24 °C) für 1-5 Stunden versetzt. Danach wurden die aus Erythrozyten und Isoagglutininen gebildeten Agglutinate mittels Zentrifugation (z. B. 4000 g, 10 min) und folgender Separation manuell durch Abpressen entfernt.
Anschließend wurde der Antikörper-Titer bzgl. Anti-B-lgM und Anti-B-IgG wie folgt bestimmt:
1. Herstellung einer volumenbasierten Verdünnungsreihe (1 :1 , 1 :2, 1 :4, 1 :8, 1 :16, 1 :32) des Plasmas, verdünnt mit 0,9 Gewichts-%iger wässriger NaCI-Lösung (isotone Kochsalzlösung)
2. Herstellung der Testerythrozytensuspensionen A1 , B und 0: 10pi Erythrozytensediment + 1 ml ID-Diluent 2 (Biorad)
3. je 50 pl der entsprechenden Erythrozytensuspension wurden in die Reaktionskammern einer Gelkarte (Neutral- und AH-Karte für die Bestimmung von IgM oder IgG Antikörpern; Biorad) geben
4. je 50 pl Plasma bzw. Plasma wurden zugeben
5. 15 min Inkubation bei Raumtemperatur
6. Zentrifugieren in einer Gelkartenzentrifuge (85 g, 10 min)
7. Reaktion visuell beurteilen und dokumentieren
Die Ergebnisse sind graphisch in Abbildung 1 gezeigt. Wie aus Abbildung 1 ersichtlich, wurden im Mittel 12 ml Erythrozytenkonzentrat benötigt, um Anti-B-Antikörper, insbesondere Anti-B-lgM und Anti-B-IgG, aus Plasma der Blutgruppe A zu entfernen.
Beispiel 2 Bestimmung der Inkubationszeit
Des Weiteren wurde die Inkubationszeit ermittelt, die notwendig ist, um die Anti-B-Antikörper an die zugegebenen Erythrozyten zu adsorbieren.
Einer Plasmaeinheit (300 ml) der Blutgruppe A wurde dafür jeweils mit verschiedenen Volumina zwischen Null ml (Vergleichsprobe) und 30 ml an Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B versetzt. Die Proben wurden anschließend für eine Dauer von 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur (20-24 °C) stehen gelassen.
Anschließend wurde der Antikörper-Titer bzgl. Anti-B-IgG wie bei Beispiel 1 angegeben bestimmt.
Die Ergebnisse sind graphisch in Abb. 2 gezeigt. Aufgrund der Ergebnisse wurden 2 Stunden als optimale Inkubationszeit festgelegt.
Beispiel 3 Konfiguration einer Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma
Eine Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma wurde entwickelt, mit dem Anti-B-Antikörper aus Plasma der Blutgruppe A entfernt werden bzw. entfernt werden können. Die Vorrichtung umfasst mindestens einen Sammelbehälter S, eine Verbindungsvorrichtung W, einen ersten Behälter B1 und mindestens einen zweiten Behälter B2. Erster und zweiter Behälter B1 , B2 sind mit dem Sammelbehälter S derart über die Verbindungsvorrichtung W verbunden, dass Blutplasma des ersten Behälters B1 mit den Erythrozyten des zweiten Behälters B2 in dem Sammelbehälter S zusammenführbar sind. Der Sammelbehälter S ist zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters B1 mit den Erythrozyten des zweiten Behälters B2 ausgebildet.
Eine Ausführungsform der Vorrichtung ist in Abb. 3 schematisch gezeigt, bei welchem für 3 Plasmaeinheiten gleichzeitig eine Antikörperdepletion durchgeführt werden konnte. Erster Behälter B1 , zweiter Behälter B2 und Sammelbehälter S waren als Beutel, die Verbindungsvorrichtung W war als Schlauchsystem mit einer geeigneten Zahl an Anschlussstellen, hier 4, ausgestaltet. Diese Vorrichtung wurde auch als Blutbeutelsystem bezeichnet.
Die zwei leeren Sammelbehältern waren zwei leere 500-ml-Beutel S1 , S2. Diese wurden über steriles Andocken an Anschlussstellen des Schlauchsystems angeschweißt und darüber mit 3 Beutel mit Plasma B1-1 , B1-2, B1-3 mit je 300 ml Blutplasma der Blutgruppe A, sowie einem Beutel B2, der 40 ml Erythrozytenkonzentrat der Blutgruppe B enthielt, verbunden Abb. 4 zeigt eine Fotographie des Aufbaus mit Plasma-haltigen Plasmabeuteln B1-1 , B1-2, B1-3, Erythrozytenkonzentrat-enthaltendem Beutel B2 und leeren Sammelbeuteln S1 , S2.
Beispiel 4 Verwendung der Vorrichtung zur Herstellung von Antikörper-depletiertem Blutplasma
Verwendet wurde die Vorrichtung in der in Abb. 3 gezeigten Ausführungsform. Plasma aus den Beuteln B1-1 , B1-2, B1-3 und das Erythrozytenkonzentrat aus dem Beutel B2 wurden in die Sammelbeutel S1 , S2 durch Schwerkraft überführt. Die beiden gefüllten Sammelbeutel S1 und S2 wurden anschließend, ggf. nach Abtrennung vom Schlauchsystem, für 2 Stunden bei Raumtemperatur (23 °C) inkubiert, dann zentrifugiert und der Überstand wurde, ggf. nach erneutem Andocken an das Schlauchsystem, sowie nach Abtrennung des Beutels B2, wieder in die ursprünglichen Plasmabeuteln B1-1 , B1-2, B1-3 zurückgepresst, beispielsweise durch Aufbringen eines entsprechenden Drucks auf die Sammelbeutel S1 und S2. Die Plasmabeuteln B1-1 , B1-2, B1-3, welche das an Antikörpern depletierte Plasma (Universalplasma) enthielten, wurden steril abgetrennt.
Anschließend wurde überprüft, ob im hergestellten Universalplasma noch Antikörper vorhanden waren, d.h. es wurde der Antikörper-Titer bzgl. Anti-B- IgM und Anti-B-IgG wie in Beispiel 1 beschrieben bestimmt.
In allen getesteten Verdünnungsstufen 1 :1 , 1 :2, 1 :4, 1 :8. 1 :16, 1 :32 konnte durch Zugabe von Erythrozyten der Blutgruppe B zum Universalplasma keine Agglutination festgestellt werden. Das heißt, die Anti-B-Antikörper wurden vollständig aus dem Plasma eliminiert. Die beschriebene Vorrichtung kann wie folgt modifiziert werden. Die Vorrichtung kann eine Mischvorrichtung aufweisen, die zum aktiven Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters B1 mit den Erythrozyten des zweiten Behälters B2 in dem Sammelbehälter S ausgebildet ist. Das aktive Mischen kann grundsätzlich mittels Rührens, Rotation, Schwenken und/oder Bewegens des Sammelbehälters S erfolgen. Die Verbindungsvorrichtung VV kann alternativ oder zusätzlich zu den beschriebenen Schläuchen mindestens einen Kanal oder ein Rohr umfassen. Die beschriebenen Schläuche sowie ggf. die optionalen Kanäle oder Rohre sind aus einem Material hergestellt, das für medizintechnische Zwecke zugelassen ist. Die Vorrichtung kann eine Trennvorrichtung aufweisen, die zum Abtrennen von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti- B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma von Zellsediment ausgebildet ist. Die Trennvorrichtung kann mindesten ein Separator, Zentrifuge, Dekanter, Filter und/oder Absetzbehälter sein. Das Zuführen des Blutplasmas des ersten Behälters B1 und der Erythrozyten des zweiten Behälters B2 in den Sammelbehälter S kann mittels einer Pumpvorrichtung erfolgen. Die Verbindungsvorrichtung kann weiterhin zum Zuführen des abgereicherten Blutplasmas zu dem ersten Behälter B1 und/oder dem zweiten Behälter B2 ausgebildet sein. Beispielsweise kann die Pumpvorrichtung genutzt werden, um das abgereicherte Blutplasma zu dem ersten Behälter B1 und/oder dem zweiten Behälter B2 zuzuführen. Die Pumpvorrichtung kann eine manuell betätigbare Pumpvorrichtung oder eine elektrische Pumpvorrichtung sein. Die Verbindungsvorrichtung kann zum Verbinden des ersten Behälters B1 und des zweiten Behälters B2 mit dem Sammelbehälter S mittels Schraubverbindung, Klemmverbindung oder Steckverbindung ausgebildet sein.
Angeführte Literatur
Noddeland, H. et al. Universal solvent/detergent-treated fresh frozen plasma (Uniplas- rationale and clinical properties. Thrombosis research 107 Suppl 1 , S33-37 (2002). Solheim, B.G., Chetty, R. & Flesland, O. Indications for use and cost-effectiveness of pathogen-reduced ABO-universal plasma. Current opinion in hematology 15, 612-617 (2008).
WO 2007/100294 A1

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti- B-Antikörpern abgereichert ist umfassend die Schritte:
(a) Bereitstellen von Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder einer Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null;
(b) Bereitstellen von Erythrozyten der Blutgruppe A und/oder von Erythrozyten der Blutgruppe Bund/oder von Erythrozyten der Blutgruppe AB;
(c) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt eines Blutplasmas, welches gegenüber dem Blutplasma gemäß (a) an Anti-A- Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichert ist, und eines Zellsediments, wobei das abgereicherte Blutplasma frei ist von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern, wobei frei von Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern bedeutet, dass das abgereicherte Blutplasma einen maximalen Titer von 1 :4 anti-A- und/oder anti-B-Antikörper aufweist;
(d) Abtrennung des gemäß (c) erhaltenden, an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B- Antikörpern abgereicherten Blutplasmas vom Zellsediment.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei Schritt (c) umfasst:
(c.1 ) Zusammenführen des Blutplasmas gemäß (a) und der Erythrozyten gemäß (b) unter Erhalt einer Mischung umfassend Blutplasma und Erythrozyten;
(c.2) Inkubation der gemäß (c.1.) erhaltenen Mischung für mindestens 10 Minuten;
(c.3) Separation von an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertem Blutplasma und Zellsediment.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, welches ein in vitro Verfahren ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Blutplasma bzw. die Vollblutprobe von einem Säugetier stammt.
5. An Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Verwendung eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereicherten Blutplasmas gemäß Anspruch 5 zur Herstellung einer Transfusionslösung, zur Herstellung eines Gerinnungsfaktorenkonzentrats, zur Herstellung von Albumin, zur Herstellung von Immunglobulin, zur Herstellung von Gewebekleber, zur Herstellung eines Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB), zur Herstellung einer Zellkultur.
7. An Anti-A-Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma erhalten oder erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, oder an Anti-A-
- 22 - Antikörpern und/oder Anti-B-Antikörpern abgereichertes Blutplasma gemäß Anspruch 5 zur Verwendung in einem therapeutischen oder einem in-vivo-diagnostischen oder einem chirurgischen Verfahren. Vorrichtung zur Herstellung von Blutplasma, welches an Anti-A-Antikörpern und/oder Anti- B-Antikörpern abgereichert ist, umfassend: mindestens einen Sammelbehälter, eine Verbindungsvorrichtung, die ausgebildet ist zum Verbinden mindestens eines ersten Behälters, wobei der erste Behälter Blutplasma der Blutgruppe A, B oder Null oder eine Mischung von zwei oder mehr Blutplasmen der Blutgruppe A, B und Null aufweist, und mindestens eines zweiten Behälters, wobei der zweite Behälter Erythrozyten der Blutgruppe A, Erythrozyten der Blutgruppe B und/oder Erythrozyten der Blutgruppe AB aufweist, mit dem Sammelbehälter derart, dass das Blutplasma des ersten Behälters mit den Erythrozyten in dem Sammelbehälter zusammenführbar sind. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei der Sammelbehälter zum Mischen des Blutplasmas des ersten Behälters mit den Erythrozyten des zweiten Behälters ausgebildet ist. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Verbindungsvorrichtung mindestens einen Kanal, ein Rohr und/oder einen Schlauch aufweist. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Verbindungsvorrichtung zum Zuführen des Blutplasmas des ersten Behälters und der Erythrozyten des zweiten Behälters in den Sammelbehälter mittels Schwerkraft oder mittels einer Pumpvorrichtung ausgebildet ist.
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