JPH0588207B2 - - Google Patents

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JPH0588207B2
JPH0588207B2 JP60287651A JP28765185A JPH0588207B2 JP H0588207 B2 JPH0588207 B2 JP H0588207B2 JP 60287651 A JP60287651 A JP 60287651A JP 28765185 A JP28765185 A JP 28765185A JP H0588207 B2 JPH0588207 B2 JP H0588207B2
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Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明は、胃腸病処置剤に関する。 ［発明の記載］ 本発明は、特に、環構成原子として窒素原子を
有する環状アルコールまたはアミンと単環もしく
は二環カルボン酸または複素環式カルボン酸との
エステルおよびアミドを用いる胃腸病の処置に関
する。これらの化合物を、以下本発明の化合物と
称する。 ベルギー特許第897117号、第900425号および第
901274号に、セロトニンＭ拮抗作用（５−HT3
拮抗作用としても知られている）を有するとされ
ているこのような酸およびアミドが記載されてい
る。 上記特許の内容をここに引用して説明の一部と
する。開示された化合物は、式： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ （） ［式中、Ａは式：
【式】
【式】
【式】または
【式】 （式中、遊離原子価は式（）または（）に
おけるいずれかの縮合環に付属する。 Ｘ…Ｙは−CH＝CH−、−Ｏ−CH2−または−
Ｎ＝CH−、 Ｚは−CH2−、−NR3−、−Ｏ−または−Ｓ−、
R1およびR2はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、
（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、（C1-4）アルキルアミノ、ジ（C1-4）
アルキルアミノ、メルカプトまたは（C1-4）アル
キルチオ、 R3は水素、（C1-4）アルキル、（C3-5）アルケ
ニル、アリールまたはアリールアルキル、および
R4〜R7はそれぞれ個別に水素、アミノ、ニトロ、
（C1-4）アルキルアミノ、ジ（C1-4）アルキルア
ミノ、ハロゲン、（C1-4）アルコキシ、（C1-4）ア
ルキル、（C1-4）アルカノイルアミノ、ピロリル、
スルフアモイルまたはカルバモイルである。）で
示される基、 Ｂは−CO−または−SO2−、 Ｃは−Ｏ−または−NH−、 Ｄは式：
【式】
【式】 （式中、ｎは２，３または４である。）
【式】または
【式】 （式中、R8は水素、（C1-7）アルキル、（C3-5）
アルケニルまたはアラルキルである。） で示される基、および ＢはCOの場合、Ｄはさらに式：
【式】
【式】
【式】
【式】 （式中、ｔは１または２、およびR8は前記の
通りである。）
【式】
【化】 （式中、３（＊）または４［＊］位に結合が存在
する。）
【式】 （式中、は２または３である。）
【式】 （式中、Ｚは（C1-4）アルコキシである。）
【化】 （式中、R9〜R12はそれぞれ個別に水素または
（C1-4）アルキル、 ｍは０，１または２、および n′、ｏ、ｐはそれぞれ個別に０または１であ
る。） で示される基であってよく、 Ａが基（）、ＢがCOおよびＣがNHであると
き、Ｄは基（）ではない。］ で示される。 好ましい化合物であるICS205−930（インドー
ル−３−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８
−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イ
スエステル）の、家兎迷走神経、家兎心臓および
モルモツト回腸における５−HTに対する本質的
な拮抗作用および、第１の５−HT3拮抗剤とし
ての該化合物のヒトに対する局所適用について
は、ピー・ドナツチ（P.Donatsch）ら、ブリテ
イツシユ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー
（Br.J.Pharmacol.）、1984年、81巻、348頁に記
載されている。該化合物は、５−HT誘発性痙縮
（このような痙縮は、持続性永続痙攣である。）を
減弱する作用を有することから、モルモツト回腸
における５−HT3受容体の競合拮抗剤であると
されている。さらに、モルモツト回腸における該
化合物の作用の分析については開示されていなか
つた。 数種の薬物（例えばメトクロプラミド
（metoclopramide）を、胃腸病（腸運動障害）
の治療に使用することが知られている。作用は、
阿片剤（例えばロペラミド（loperamide））、ド
ーパミン作用性化合物（例えばメトクロプラミ
ド）によるものとされているが、ほとんどの薬物
については作用型がよくわかつていない（ジエ
イ・アール・マレガレーダ（J.R.Malegaleda）、
スカンジナビアン・ジヤーナル・オブ・ガストロ
エンテロジー（Scand.J.Gastroenterology）、19、
補遺、96、1984年、115〜121頁参照）。すなわち、
ドーパミン結合部位とトリチウム化ハロペリドー
ルの結合に関する研究において、メトクロプラミ
ドのIC50が約170nM／ｌであることが示されてい
る。 欧州公告特許第13138号には、２位および６位
の間にアルキレン架橋を有するピペリジルアミン
の安息香酸アミドが記載されている。該化合物
は、中でも、ラツトの胃内圧を高める作用、ラツ
トのアポモルヒネ誘発性胃内容物排出時間延長を
解消する作用およびラツトのアポモルヒネ誘発性
催吐作用を阻害する作用があるとされている。該
化合物はドーパミン拮抗剤であり、胃腸運動障害
（例えば胃内容物排出時間延長、消化不良、鼓張、
食道反射障害、消化性潰瘍およびおう吐）の治療
に有用であるとされている。 本発明の化合物は、通例アポモルヒネ誘発性症
状には有意な効果を示さない。他方、本発明の化
合物は、セロトニン誘発性胃腸障害の治療におい
て、５−HT3受容体に作用することにより強力
な持続的効果を示す。すなわち、本発明の化合物
は、欧州公告特許第13138号に記載の化合物とは
異なる作用機序を有し、耐性がよい。 蠕動運動は、胃腸系の正常の機能に必要な協調
収縮である。本発明者らは、５−HT3受容体の
活性化には異常な蠕動運動を伴い、胃腸運動障害
および分泌障害を随伴することを見出だした。ま
た、本発明者らは、セロトニン拮抗剤が腸の過度
の蠕動運動の抑制および胃の蠕動運動の亢進に有
用であり、それ故胃運動障害の治療に有用である
ことを見出だした。 本発明者らは、色々な種類の腸管反応によつて
起こる反射（例えば平滑筋収縮、粘膜細胞による
分泌および／または液体の分泌の必要条件である
腸血管拡張）が、漿膜側に放出された５−HTに
よる、求心性感覚神経に存在する５−HT3受容
体の興奮によつて刺激され、５−HT3拮抗剤に
よつて遮断されることを見だした。 式（）で示される化合物において、好ましい
化合物は、前記ベルギー特許に記載の化合物（例
えば、アリールは好ましくはフエニル、アリール
アルキルは好ましくはベンジル）である。 式（）で示される化合物の１群には、Ａが基
（）または（）（ここで、R4〜R7はスルフア
モイルまたはカルバモイル以外の基である。）、Ｄ
が基（）または（）であるが、Ａが基（）
でＣが−NH−の場合は、Ｄは基（）である化
合物が含まれる。 本発明の好ましい化合物には、以下の化合物が
含まれる。 インドール−３−イルカルボン酸エンド−８−
メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オク
タ−３−イルエステル（以下化合物Ｅとする。）。 ベンゾ［ｂ］チオフエン−３−イルカルボン酸
エンド−９−メチル−アザ−ビシクロ［３，３，
１］ノナ−３−イルエステル（以下化合物Ｆとす
る。）。 ５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イルカルボン酸エンド−９−メチル−９−アザ−
ビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イルエステル
（以下化合物Ｇとする。また実施例の化合物39で
もある。）。 本発明の化合物の作用を以下の実験で示す。 実験 Ａ 本発明の化合物は、モルモツトの胃の種々の部
分から採つた筋肉片の領域刺激誘発性収縮を増強
し、それ故生体内において胃の蠕動運動を亢進
し、胃内容物排出を促進する。以下のように実験
を行つた。 一晩絶食させておいた雄のダンキン−ハートレ
イ（Dunkin−Hartley）モルモツト（体重340〜
450ｇ）を断頭によつて殺し、胃を摘出し、クレ
ブス−ヘンゼライト（Krebs−Henseleit）溶液
（NaCl118.0、KCl4.75、KH2PO41.2、MgSO4
1.2、CaCl22.5、グルコース10mM）中に入れた。
胃体部から、輪走筋層の張力変化を調べるのに適
当な平面状の片（長さ約20mm、幅３〜４mm）を採
つた。組織を、酸素飽和クレブス−ヘンゼライト
溶液（O295％、CO2５％）の入つた37℃の30ml臓
器浴に入れた。組織に１グラムの張力をかけ、電
気刺激を与える前に45〜60分間平衡に保つた。壁
内刺激は、約５mm離して置いた白金線電極を使用
し、フアーネル・フイジオロジカル刺激機
（Farnell Physiological stimulator）から電流を
流して行つた。張力変化を、グラス（Grass）張
力変換器で検出し、マルチチヤンネルグラス記録
計に記録した。最初に試験物質なしに、次いで試
験物質の存在下に、振動数−反応曲線を作成した
（前処理時間は45分間とした。）。第２の曲線を第
１の曲線と比較して、強度または拮抗度を評価し
た。組織を５分間隔で30秒間刺激した。このよう
な拮抗剤相互作用を評価するために、新鮮な組織
を使用した。全試験を通じて、適当な溶媒を対照
とした試験を行つた。反応は、張力変化（グラ
ム）として測定したが、各処理間の比較を容易に
するために、データを変換して変化率で示した。
マン−ホイツトニー・ユー（Mann−Whitney
Ｕ）検定によつて、対照および相互作用剤存在下
の応答の差の有意性を評価した。 本発明の化合物は、約10-7〜10-9Ｍで有効であ
り、振動数に依存して収縮反応を増強する。 化合物Ｅは、10-8Ｍで最大の反応をもたらし、
メトクロプラミドの100倍の活性を有する。 実験 Ｂ 本発明の化合物は、標準生体内実験、例えば意
識のあるモルモツトの胃を絶食によつて弛緩させ
（すなわち蠕動運動を抑制し）、ガラス球の胃内移
行をＸ線技術によつて観察する検定において示さ
れるように、胃内容物排出をも誘発する。以下の
ように実験を行つた。 胃内容物排出を測定する前14時間絶食させた。
実験は、暗い場所で、騒音および妨害を最小に
し、まいにちモルモツトに接しており、モルモツ
トを手懐ける最初の訓練を行つた実験者によつて
のみ行つた。すなわち、動物に与えるストレスを
最少にした。ポリスチレン被覆硫酸バリウム球
（約30個、直径１mm）をモルモツトに飲み込ませ
（この際、すみやかな随意えん下を促進するため
に１％カルボキシメチルセルロース0.2mlおよび
グリセリン0.05mlを口の奥に適用した。）、その胃
における排出を、コダツク（Dodak）社製乾板
NS−2T、13×18cm）を使用し、Ｘ線定位
（50kV、30mA、0.5〜0.9秒）によつて測定した。
球の移行を３〜４時間測定し、その間動物を通常
の飼育かごに入れておき、Ｘ線照射（30〜60分間
隔）の５分前になつてかごから出し、１匹ずつ有
機ガラス（perspex）製容器に入れ、動物に快適
感を与えるために容器を安定な位置に置いた。体
重450〜550gのモルモツトを入れる容器（33×15
cm、高さ13cm）は、側面に発泡材料のライニング
が施してあり、容器に入るよう訓練した動物を容
器に入れ、Ｘ線による測定中、ストレスを与えず
平穏に保つた。胃内容物排出は、胃から排出され
る球の数として測定した。 ６匹のモルモツトに各投与量で薬物を投与し、
その反応を、適当な賦形剤を投与したモルモツト
の反応と比較した。マン−ホイツトニー・ユー検
定によつて、薬物および対照による反応の差の有
意性を評価した。 本発明の化合物は、約0.01〜１mg／Kgの腹腔内
投与で胃内容物排出促進に有効である。化合物Ｅ
は、メトクロプラミドの約50倍の活性を示した。 胃内容物排出を促進する化合物の作用は、胃腸
管の緊張の増強を意味する。 本発明の化合物は、以下の実験で示すように、
腸管の過度の蠕動運動の抑制にも有用である。 実験 Ｃ 以下の実験において、５−ヒドロキシトリプト
フアン（５−HTP）誘発性の過剰な胃腸運動が
本発明の化合物によつて抑制されることが示され
た。 雄のNMRIマウス（体重18〜32g）を、実験前
20時間絶食させた。水の摂取量は制限しなかつ
た。動物と麦わらを障害によつて離し、糞便させ
た。実験開始時に、動物を１匹ずつかごに入れ、
水から離した。 全動物に、試験化合物または生理食塩液を腹腔
内投与した（注射液量0.1ml／10g）。その前処理
から30分後に、５−HTPまたは生理食塩液を投
与した（注射液量0.1ml／10g、薬物３mg／Kg）。
同時に炭を経口投与した（10％水懸濁液；0.1
ml／10g）。実験開始から45分後に、動物を殺し、
胃から直腸に至る腸管を調べた。各動物につい
て、炭の腸管内移行距離を測定した。その距離を
腸管全長に対する割合で表した。少なくとも３群
の動物を使用した。 本発明の化合物は、投与量約10〜100μg／Kg
（腹腔内投与）で５−HTP誘発性運動を抑制す
る。 ED50（腹腔内投与） 化合物Ｅ 70μg／Kg 化合物Ｆ 25μg／Kg 化合物Ｇ 2μg／Kg 実験 Ｄ 以下の実験で、本発明の化合物がコレラ毒素誘
発性分泌性下痢（過度の蠕動運動を起こす）を抑
制することを示す。 方 法 雄のNMRIマウス（体重20〜30g）を24時間絶
食させた（ただし、水の摂取は制限しなかつた）。
次いで、実験中には水の摂取を断つた。生理食塩
液または試験化合物を腹腔内投与した。各薬物の
４種の投与量で実験し、各投与量ごとに５匹の動
物に投与した。薬物で前処理した１時間後、純コ
レラ毒素200μgを胃に通した管から動物に経口的
に与え、次いでタイロード液約２mlを与えた。３
時間後、試験化合物の投与を繰り返した。４時間
後、コレラ毒素を与えた動物を殺し、腸内容物全
量を測定した。 投与プロトコール ０時間 試験化合物を投与する １時間後 コレラ毒素を与える ３時間後 試験化合物を再投与する ４時間後 動物を殺す。 腸内容物量は、通例コレラ毒素を与えた方が多
い。この作用は、試験化合物（とりわけ100〜
500μg／Kg投与）によつて50％減弱された。化合
物Ｅの投与量を増加しても、胃内容物量は減少し
なかつた。筋層間神経叢の付いたモルモツト回腸
の縦方向筋肉片は、種々の神経伝達作用機序を調
べるのに適当なモデルである。しかし、単独で
は、蠕動運動に対する化合物の作用を調べること
はできない。 方 法 雄のモルモツト（体重200〜400g）の頭を強打
して殺し、血液を抜いた。回盲弁から長さ約２cm
の小腸を採つた。腸間膜を注意深く除去し、回腸
をガラスロツド上に広げた。付着した腸間膜を脱
脂綿でこすり取り、縦方向の筋肉層を分離し、下
層の輪走筋からはがした。縦方向の筋肉片（長さ
３〜４cm）を、タイロード液を入れ酸素（二酸化
炭素５％含有）を吹き込んだ37℃の10ml臓器浴中
に取り付けた。タイロード液の組成は以下の通り
であつた（mmol／）：NaCl137.0；CaCl21.8；
KCl2.7；MgCl21.05；NaHCO311.9；NaH2PO4
0.4；グルコース5.6。筋肉片に500mgの静止張力
をかけた。等張性振子型レバーを用いて収縮を記
録した。30分間平衡にした後、反応が一定になる
まで所定の濃度のカルバコール（carbachol）を
10分間隔で適用した。 濃度／反応曲線の作成 少なくとも15分間隔で高濃度の活性物質を臓器
浴に加えることによつて、５−HTに対する濃度
−反応非累積曲線を作成した。予備試験により、
タキフイラキシーを避けるために十分な時間間隔
を置いて活性物質を加えなけらばならないことが
わかつた。各濃縮液を１分間組織と接触させた。
各片を、２本の濃度−反応曲線の記録のためにの
み使用した。第１の曲線は５−HTのみ、第２の
曲線は所定量の拮抗剤存在下の５−HTに対する
曲線で、各片をそれ自体の対照とした。拮抗剤を
加えてから少なくとも10分間平衡にしてから５−
HTを加えた。数種の製剤から得られた５−HT
に対する最大反応の割合として収縮を表し、平均
値をプロツトして濃度（log）−反応曲線を得た。
阻害定数はpA2値として表し、グラフから従来の
方法により求めた（アルンラクシヤーナ・アン
ド・シルド（Arunlakshana and Schild）、
1959。マツケイ（Mckay）、1978。）。 この実験において、５−HTは濃度依存性収縮
作用を示す。５−HTは、モルモツト回腸の縦方
向筋肉片において、この組織の神経末端から物質
Ｐを放出することによつて主に収縮作用を示す。
この作用には、２種の異なる５−HT受容体が介
在する。低濃度では、５−HTは、物質Ｐを放出
する神経性受容体を活性化する。遊離した物質Ｐ
は、神経性物質Ｐ受容体を活性化し、平滑筋細胞
に存在しているムスカリン様受容体を実質的に活
性化するアセチルコリンを放出させ、収縮を起こ
す。高濃度では、５−HTは、十分な量の物質Ｐ
の放出を導く第２の神経性受容体を活性化し、平
滑筋細胞上の物質Ｐ受容体を活性化し、収縮を起
こす。 本発明の化合物は、例えば約10-7〜10-9mol／
の濃度で、低親和性５−HT重体を優先的に遮
断し、５−HT誘発性収縮を阻害する。 高親和性受容体 低親和性受容体 化合物Ｅ pD′2＝5.7 pA2＝7.9 化合物Ｆ pD′2＝5.9 pA2＝9.4 この実験において、pA2値とpD′2値の比は、好
ましくは100以上、より好ましくは1000以上であ
る。 本発明の化合物は、アセチルコリンの放出を伴
つて分泌および運動の調節を行うとされている高
親和性５−HT受容体に対してあまり親和性が無
いが、軽症胃アトニー（胃運動の欠如）または下
痢のような病態生理学的異常蠕動運動状態を起こ
すとされている低親和性セロトニン受容体サブタ
イプに対しては高い親和性を有する。 本発明の化合物は、基礎反射作用に影響を及ぼ
すことなく５−HT反射を優先的に抑制し、蠕動
運動を亢進する。この点で、全反射を麻痺させる
アポモルヒネのような薬物、およびドーパミン作
動性のメトクロプラミドのような薬物と異なる。 ラツトの炭食実験において、本発明の化合物を
50mg／Kgを越える投与量で皮下注射した場合、通
常の胃運動に対しては有意に作用しない。 本発明の化合物は、ドーパミン結合部位には有
意な作用を示さない（例えば、三重水素化ハロペ
リドールを用いた場合のIC50は100mM／また
はそれ以上である）。すなわち、後述の実施例の
化合物71のIC50は10000mM／以上である。 従つて、腸管内の過度の蠕動運動または胃の蠕
動運動能低下によつて起こる胃腸病は、５−
HT3神経性受容体の遮断によつて治療される。
本発明の化合物は、胃腸病の処置に使用される。
本発明の化合物は、胃腸管内の低親和性５−HT
受容体に対する５−HTの作用をも阻害または防
止し、それ故軽症胃アトニーまたは運動障害の治
療に使用される。本発明の化合物は、腸クロム親
和性細胞または神経からの５−HTの合成または
遊離過多による胃腸病の処置にも、基礎分泌また
は運動に有意な影響なく使用される。また、本発
明の化合物は耐性がよい。 従つて、本発明の化合物は、５−HT3受容体
拮抗作用を要する胃腸障害の処置に有用である。 式（）で示される化合物は、胃の寡少な蠕動
運動の亢進に特に使用される。後述の実施例の化
合物54，56，57，71，85，86および98が好ましい
化合物である。式（）で示される化合物は、腸
の過度の蠕動運動の抑制に特に使用される。化合
物ＥおよびＦが好ましい。 本発明の化合物は、腸の過度の蠕動運動によつ
て起こる病気、および５−HT3受容体の活性化
によつて起こる腸障害、例えば分泌性下痢、細菌
性下痢、コレラ性下痢、旅行者下痢および心因性
下痢、クローン病、痙性結腸および刺激腸症の治
療に有用である。本発明の化合物は、腸の分泌過
多（例えば、胃炎、消化性潰瘍、胆管ジスキネジ
ア、虫垂炎、潰瘍性大腸炎のような炎症による）、
およびカルチノイド症候群による、５−HT分泌
の亢進を導く病気の治療にも有用である。 さらに、本発明の化合物は、胃の蠕動運動能低
下による病気および／または５−HT3受容体の
活性化による胃障害（例えば、胃内容物排出時間
延長による胃障害）の治療（食道運動障害、噴門
無弛緩症、裂孔ヘルニア、噴門不全症、胃食道反
射障害、胃十二指腸反射障害、胃弛緩症および幽
門肥厚の治療）に有用である。 さらに、本発明の化合物は、麻痺性イレウスお
よびヒルシスプルング病の治療にも有用である。 一態様において、本発明は、遊離塩基または酸
付加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在す
る、環構成原子として窒素原子を有するアルコー
ルまたはアミンと単環もしくは二環カルボン酸ま
たは複素環式カルボン酸とのエステルおよびアミ
ドを、セロトニン誘発性胃腸障害の治療に適当な
薬物の製造において５−HT3拮抗剤として使用
することを示す。この化合物は、好ましくは式
（）で示される化合物である。 この用途において、正確な投与量は、使用する
化合物の種類、投与法および治療法に当然大きく
依存する。通例、投与量が約0.01〜10mg／Kgであ
る場合に十分な治療効果が得られる。大型の霊長
類、とりわけヒトに対しては、式（）で示され
る化合物の１日当たりの所定の投与量約0.5〜500
mg／例えば20〜200、20〜100、または20〜400mg）
を、例えば１日に２〜４回に分割して投与するこ
とが好ましい。化合物の単位投与量は、例えば
0.1〜250mgである。所望により、急性の治療に
は、化合物を単一投与量として投与し得る。 化合物ＥおよびＦが好ましい。 本発明の化合物を既知の方法と同様に投与し得
る。特定の化合物の１日当たりの適当な投与量
は、多くの要素（例えばその化合物の効力）に依
存する。 前記実験における化合物Ｅの活性に基づき、化
合物Ｅの１日当たりの所定の投与量は、ヒトのよ
うな大型の霊長類に対しては約５〜20mg（経口）
である。 式（）で示される化合物を、遊離塩基の形
で、または薬学的に許容し得る酸付加塩もしくは
４級アンモニウム塩の形で投与し得る。そのよう
な塩は、従来の方法で調製し得、通例既知であ
る。塩は、遊離塩基と同程度の作用を示し、薬剤
組成物は、薬剤担体または希釈剤と共に、遊離塩
基の形または薬学的に許容し得る酸付加塩もしく
は４級アンモニウム塩の形の式（）で示される
化合物を含んで成る。このような化合物は、従来
の方法で調製し得る。 以下に示す特定の化合物を、前記ベルギー特許
に記載の塩の形で、例えば化合物Ｅを塩酸塩とし
て投与することが好ましい。化合物ＦおよびＧ
は、これまで遊離塩基の形でのみ開示されてき
た。本発明者らは、例えば、化合物Ｆを塩酸塩
（mp.242〜243℃）として、および化合物Ｇを水
素マレエート（mp.171〜172℃として薬剤組成物
中に使用することが好ましいことを見出した。こ
のような形の化合物は、例えば溶解性および安定
性において特に有用な性質を有することを見出し
た。 本発明の化合物を、従来のいずれかの投与法で
投与してもよく、とりわけ、例えば錠剤またはカ
プセル剤として経腸投与、好ましくは経口投与を
行うか、例えば注射用溶剤または懸濁液として非
経口投与を行う。 経口投与用の適当な薬剤担体および希釈剤に
は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、マンニトール、造粒剤（例えば乳糖）およ
び崩壊剤（例えばデンプンおよびアルギン酸）、
結合剤（例えばステアリン酸およびゼチラン）、
滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸およびタルク）がある。懸濁液は、保存
剤（例えばエチル−ｐ−ヒドロキシ−ベンゾエー
ト）、懸濁剤（例えばメチルセルロース）、界面活
性剤などを含有し得る。非経口投与用の組成物
は、緩衝した水溶液（PH４〜５）であることが好
ましい。 本発明の１化合物群において、式（）で示さ
れる化合物は、とりわけＺがNR3、ＯまたはＳ
である基（）を有する。 本発明の他の化合物群においては、式（）で
示される化合物は、基（）を有する。ここで側
基Ｄは第１に基（）、第２に基（）、第３に基
（）、第４に基（）、第５に基（）、第６に基
（）、第７に基（）、第８に（） 第９に基（）、第10に基（）、第11に基
（）、第12に基（）、第13に基（）で
ある。 第３の化合物群においては、式（）で示され
る化合物は基（）を有する。 第４の化合物群においては、式（）で示され
る化合物は基（）を有する。 好ましい化合物群には、Ａが基（）（ここで、
R1およびR2はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、
（C1-4）アルキルまたはアルコキシであり； R1は４位または５位に存在し； R2はハロゲンまたは（C1-4）アルキルであり、
３位、４位または５位に結合し； 好ましくはＺがＳまたはNRである。）または
Ａが基（）（ここで、R4は水素、ハロゲンまた
は（C1-4）アルコキシ、R5は水素またはハロゲ
ン、R6はアミノ、ニトロ、（C1-4）アルキルアミ
ノ、ジ（C1-4）アルキルアミノ、ハロゲンまたは
１−ピロリル、およびR7は水素またはハロゲン
である。）で示され、 ＢがCO、Ｃが−Ｏ−または−NH−、および
Ｄが基（）（ここで、R8は水素、（C1-4）アル
キルまたはベンジルである。）または基（）で
示され、３位に結合している化合物が含まれる。 以下の実施例で、本発明をさらに詳細に説明す
る。 ［実施例］ 実施例 １ 経口投与用錠剤 以下の成分を含有する錠剤を従来の方法で製造
し、前記のように適用する。 化合物Ｅの塩酸塩（遊離塩基15mgに相当）
16.9mg ヒドロキシ−プロピル−セルロース 1.2mg コーンスターチ 12.0mg 乳糖 92.8mg シリカ 0.6mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 錠剤重量 125.0mg 実施例 ２ 経口投与用カプセル剤 以下の成分を含有するカプセル剤を従来の方法
で製造し、前記のように適用する。 １−メチル−イントール−３−イルカルボン酸
−Ｎ（−エンド−９−メチル−９−アザ−ビシ
クロ［３，３，１］ノナ−３−イル）アミドの
塩酸塩（遊離塩基15mgに相当） 16.9mg 乳糖 28.7mg シリカ 1.5mg ステアリン酸マグネシウム ３ mg カプセル内容物重量 300 mg 実施例 ３ 静脈内投与用注射液 注射用組成物を従来の方法で製造し、投与量10
mg／日で使用する。 Ａ Ｂ Ｃ 化合物Ｅの塩酸塩 1.131) 2.2562) 11.2823) 酢酸（99〜100％）* 1.2 0.6 0.6 酢酸ナトリウム・3H2O* 1.8 3.18 3.18 塩化ナトリウム ８ 7.5 6.5 注射用蒸留水を加えて全量1.0mlにする。 １）＝遊離塩基１mgに相当 ２）＝遊離塩基２mgに相当 ３）＝遊離塩基10mgに相当 PH４，３；緩衝液使用*１／30M 実施例 ４ 経口投与用カプセル剤 以下の成分を有する５mgカプセル（Ａ）および
15mgカプセル（Ｂ）を従来の方法で製造し、Ａの
場合は１日に２〜４回、Ｂの場合は１日１回、前
記のように適用する。 Ａ Ｂ 化合物Ｅの塩酸塩 5.641mg 16.92mg 200メツシユ乳糖 84.929mg 79.29mg 100メツシユ乳糖 84.43mg 79.29mg コーンスターチ 20.00mg 120.00mg シリカ 1.5 mg 1.5mg ケイ酸マグネシウム 3.0 mg 3.0mg 300 mg 300 mg 成分の重量が異なるカプセル剤を、従来の方法
で処方し得る。 実施例１〜３の活性成分を、以下の式（）で
示される化合物に代え得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 本発明は次の態様を含む。 １ セロトニン誘発性胃腸障害の治療に適当な薬
物の製造における、５−HT3拮抗剤として遊
離塩基または酸付加塩もしくは４級アンモニウ
ム塩の形で存在する、環構成原子として窒素原
子を有するアルコールまたはアミンの単環もし
くは二環カルボン酸−または複素環式カルボン
酸−エステルまたはアミドの使用。 ２ 胃腸障害が、胃炎、消化性潰瘍、胆管ジスキ
ネジア、痙れん性結腸、虫垂炎、刺激性腸症候
群、クローン病、潰瘍性大腸炎、カルチノイド
症候群および他の原因による下痢、例えば分泌
性下痢、細菌性下痢、コレラ性下痢、旅行者下
痢、心因性下痢または食道運動障害、噴門無弛
緩症、裂孔ヘルニア、噴門不全症、胃食道反射
障害、胃十二指腸反射障害、胃弛緩症、幽門肥
厚、麻痺性イレウスおよびヒルシユスプルング
病のいずれかである第１項記載の使用。 ３ ５−HT3拮抗剤として遊離塩基または酸付
加塩または４級アンモニウム塩の形で存在す
る、式： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ （） ［式中、Ａは式：
【化】
【化】
【化】
【化】 （式中、遊離原子価は式（）または（）
におけるいずれかの縮合環に付属する。 Ｘ…Ｙは−CH＝CH−、−Ｏ−CH2−または
−Ｎ＝CH−、 Ｚは−CH2−、−NR3−、−Ｏ−または−Ｓ
−、 R1およびR2はそれぞれ個別に水素、ハロゲ
ン、（C1-4）アルキル、（C1-4）アルコキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、（C1-4）アルキルアミノ、
ジ（C1-4）アルキルアミノ、メルカプトまたは
（C1-4）アルキルチオ、 R3は水素、（C1-4）アルキル、（C3-5）アル
ケニル、アリールまたはアリールアルキル、お
よび R4〜R7はそれぞれ個別に水素、アミノ、ニ
トロ、（C1-4）アルキルアミノ、ジ（C1-4）ア
ルキルアミノ、ハロゲン、（C1-4）アルコキシ、
（C1-4）アルキル、（C1-4）アルカノイルアミ
ノ、ピロリル、スルフアモイルまたはカルバモ
イルである。） で示される基、 Ｂは−CO−または−SO2−、 Ｃは−Ｏ−または−NH−、 Ｄは式：
【化】
【化】 （式中、ｎは２，３または４である。）
【化】 または
【化】 （式中、R8は水素、（C1-7）アルキル、
（C3-5）アルケニルまたはアラルキルである。） で示される基、および ＢがCOの場合、Ｄはさらに式：
【式】
【式】
【式】
【式】 （式中、ｔは１または２、およびR8は前記
の通りである。）
【式】
【化】 （式中、３（*）または４［*］位に結合が存在
する。）
【式】 （式中、は２または３である。）
【式】 （式中、Ｚは（C1-4）アルコキシである。）
【化】 （式中、R9〜R12はそれぞれ個別に水素また
は（C1-4）アルキル、 ｍは０，１または２、および n′、ｏ、ｐはそれぞれ個別に０または１であ
る。） で示される基であつてよく、 Ａが基（）、ＢがCOおよびＣがNHである
とき、Ｄは基（）ではない。］ で示される化合物の、セロトニン誘発性胃腸障
害の治療に適当な薬物の製造における使用。 ４ 化合物のＡ基（）であり、遊離塩基または
酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存
在する第３項記載の使用。 ５ 胃腸障害の治療に適当な薬物の製造におけ
る、Ａが基（）であり、遊離塩基または酸付
加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在す
る第３項記載の化合物の使用。 ６ 化合物のＡのR1およびR2がそれぞれ個別に
水素、ハロゲン、（C1-4）アルキルまたは
（C1-4）アルコキシであり、R1は４位または５
位に存在し、R3は水素または（C1-4）アルキ
ルで３位、４位または５位に存在し、Ｂは−
CO−、Ｃは−Ｏ−または−NH−、およびＤ
は基（）（ここで、R8は水素、（C1-4）アル
キルまたはベンジルである。）または基（）
であつて３位に結合しており、遊離塩基または
酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存
在する第４項または第５項に記載の使用。 ７ 化合物のＺがＳまたはNR3（ここで、R3は水
素または（C1-4）アルキルである。）であり、
遊離塩基または酸付加塩もしくは４級アンモニ
ウム塩の形で存在する第６項記載の使用。 ８ 化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４
級アンモニウム塩の形で存在するインドール−
３−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−
アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イ
ルエステルである第７項記載の使用。 ９ 化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４
級アンモニウム塩の形で存在するベンゾ［ｂ］
チオフエン−３−イルカルボン酸エンド−９−
メチル−アザ−ビシクロ［３，３，１］ノナ−
３−イルエステルである第７項記載の使用。 10 化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４
級アンモニウム塩の形で存在する５−フルオロ
−１−メチル−１−インドール−３−イルカル
ボン酸エンド−９−メチル−９−アザ−ビシク
ロ［３，３，１］ノナ−３−イルエステルであ
る第７項記載の使用。 11 化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４
級アンモニウム塩の形で存在する１−メチル−
インドール−３−イルカルボン酸Ｎ（エンド−
９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３，３，
１］ノナ−３−イル）エミドである第７項記載
の使用。 12 インドール−３−イルカルボン酸エンド−８
−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］
オクタ−３−イルエステル塩酸塩である第７項
記載の使用。 13 化合物のＡが基（）（ここで、R4は水素、
ハロゲンまたは（C1-4）アルキル、R5は水素
またはハロゲン、R6はアミノ、ニトロ、
（C1-4）アルキルアミノ、ジ（C1-4）アルキル
アミノ、ハロゲンまたは１−ピロリル、および
R7は水素またはハロゲンであるであり、遊離
塩基または酸付加塩もしくは４級アンモニウム
塩の形で存在する第３項記載の使用。 14 化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４
級アンモニウム塩として存在する、実施例の化
合物１〜111のうちのいずれかである第３項記
載の使用。 15 胃腸系のセロトニン誘発性運動障害および分
泌障害の治療に使用する第３項記載の使用。 16 下痢の治療に使用する第３項記載の使用。 17 胃炎、消化性潰瘍、胆管ジスキネジア、痙れ
ん性結腸、虫垂炎、刺激性腸症候群、クローン
病、潰瘍性大腸炎、カルチノイド症候群および
他の原因による下痢、例えば分泌性下痢、細菌
性下痢、コレラ性下痢、旅行者下痢、心因性下
痢または食道運動障害、噴門無弛緩症、裂孔ヘ
ルニア、噴門不全症、胃食道反射障害、胃十二
指腸反射障害、胃弛緩症、幽門肥厚、麻痺性イ
レウスおよびヒルシユスプルング病のいずれか
の治療に使用する第１５項記載の使用。 18 胃内容物の排出を促進するために使用する第
１５項記載の使用。 19 ベンゾ［ｂ］チオフエン−３−イルカルボン
酸エンド−９−メチル−アザ−ビシクロ［３，
３，１］ノナ−３−イルエステル塩酸塩または
５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イルカルボン酸エンド−９−メチル−９−アザ
−ビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イルエス
テル水素マレエート。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ５−HT3拮抗剤として、遊離塩基または酸
    付加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在す
    る、インドール−３−イルカルボン酸エンド−８
    −メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オ
    クタ−３−イルエステルを含有してなる、セロト
    ニン誘発性胃腸障害処置剤。 ２ 胃腸障害が、胃炎、消化性潰瘍、胆管ジスキ
    ネジア、痙れん性結腸、虫垂炎、刺激性腸症候
    群、クローン病、潰瘍性大腸炎、カルチノイド症
    候群および種々の原因による下痢、例えば分泌性
    下痢、細菌性下痢、コレラ性下痢、旅行者下痢、
    心因性下痢または食道運動障害、噴門無弛緩症、
    裂孔ヘルニア、噴門不全症、胃食道反射障害、胃
    十二指腸反射障害、胃弛緩症、幽門肥厚、麻痺性
    イレウスおよびヒルシユスプルング病のいずれか
    １つの管理である特許請求の範囲第１項記載の
    剤。 ３ 胃腸系のセロトニン誘発性運動障害および分
    泌障害の処置に使用する特許請求の範囲第１項記
    載の剤。 ４ 下痢の処置に使用する特許請求の範囲第１項
    記載の剤。 ５ 胃内容物の排出を促進するために使用する特
    許請求の範囲第１項記載の剤。
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CH266785 1985-06-24
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CH312985 1985-07-19
CH3130/85-2 1985-07-19
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CH338385 1985-08-07
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