JPS61152628A - 胃腸病処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、胃腸病処置剤に関する。

［発明の記載］ 本発明は、特に、環構成原子として窒素原子を有する環
状アルコールまたはアミンと単環もしくは二環カルボン
酸または複素環式カルボン酸とのエステルおよびアミド
を用いる胃腸病の処置に関する。これらの化合物を、以
下本発明の化合物と称する。

ベルギー特許第８９７，１１７号、第９００，４２５号
および第９０１，２７４号に、セロトニンＭ拮抗作用（
５−ＨＴ３拮抗作用としても知られている）を有すると
されているこのような酸およびアミドが記載されている
。

上記特許の内容をここに引用して説明の一部とする。開
示された化合物は、式： ％式％（１） ［式中、Ａは式： （式中、遊離原子価は式（ｎ）または（ＩＶ）における
いずれかの縮合環に付属する。

Ｘ・・Ｙは−ＣＨ＝　ＣＨ−１〜０−ＣＩ−（、−また
は−Ｎ　＝　Ｃｌ−１〜１ Ｚは−ＣＨ２−１〜ＮＲ３−１〜０−または−Ｓ−１費
Ｒ，およびＲ２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、（Ｃ
Ｉ−４）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキン、ヒドロキ
ン、アミノ、（ＣＩ−４）アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−
４）アルキルアミノ、メルカプトまたは（ＣＩ−４）ア
ルキルチオ、 Ｒ３は水素、（ＣＩ−４）アルキル、（Ｃ３−５）アル
ケニル、アリールまたはアリールアルキル、およびＲ４
−Ｒ７はそれぞれ個別に水素、アミノ、ニトロ、（ＣＩ
−４）アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−４）アルキルアミノ
、ハロゲン、（Ｃ，−４）アルコキン、（ＣＩ−４）ア
ルキル、（ＣＩ−４）アルカノイルアミノ、ピロリル、
スルファモイルまたはカルバモイルである４）で示され
る基、 Ｂは−Ｃ〇−または＝Ｓ　Ｏｔ−１ Ｃは一〇−または−ＮＨ−１ Ｄは式： （式中、ｎは２．３または４である４）（式中、Ｒ８は
水素、（ＣＩ−７）アルキノ区（Ｃ３−５）アルケニル
またはアラルキルである４）で示される基、および ＢがＣＯの場合、Ｄはさらに式： （式中、ｔは１または２、およびＲ８は前記の通りであ
る４） （式中、３（＊）または４［＊］位に結合が存在する４
） （式中、Ｃは２または３である４） （式中、Ｚは（Ｃ＋−）アルコキシである４）（式中、
Ｒ６〜Ｒ＋ｚはそれぞれ個別に水素または（Ｃ＋−４）
アルキル、 ｍは０、ｌまたは２、および ｎ゛、ｏｌｐはそれぞれ個別に０またはｌである４）で
示される基であってよく、 Ａが基（ＩＩＩ）、ＢがＧｏおよびＣがＮＨであるとき
、Ｄは基（ＶＩ）ではない。］で 示される。

好ましい化合物であるＩＣ５２０５−９３０（インドー
ル−３−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ
−ビシクロ［３，２，１１オクタ−３−イルエステル）
の、家兎迷走神経、家兎心臓およびモルモット回腸にお
ける５−ＨＴに対する本質的な拮抗作用および、第１の
５　　ＨＴ３拮抗剤としての該化合物のヒトに対する局
所適用については、ピー・ドナッチ（Ｐ　、　Ｄｏｎａ
ｔｓｃｈ）ら、プリティッンユ・ジャーナル・オブ壺フ
ァーマコロノー（Ｂｒ、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　）、１９８４年、８１巻、３４８頁に記載されてい
る。該化合物は、５−）ＩＴ誘発性痙縮（このような痙
縮は、持続性永続痙牽である４）を減弱する作用を有す
ることから、モルモット回腸における５−ＨＴ３受容体
の競合拮抗剤であるとされている。さらに、モルモット
回腸における該化合物の作用の分析については開示され
ていなかった。

数種の薬物（例えばメトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏ
ｐｒａｍｉｄｅ））を、胃腸病（腸運動障害）の治療に
使用することが知られている。作用は、阿片剤（例えば
ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ））、ドーパミン作
用性化合物（例えばメトクロプラミド）によるものとさ
れているが、はとんどの薬物については作用型がよくわ
かっていない（ジエイ・アール・マレガレーダ（Ｊ、　
Ｒ，Ｍａｌｅｇａｌｅｄａ）、スカンジナビアン・ジャ
ーナル・オブ・ガストロエンテロジー（Ｓｃａｎｄ。

Ｊ　、　Ｇ　ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｔｏｇｙ）、１９
、補遺、９６Ｓ　１９８４年、１１５〜１２１頁参照）
。すなわち、ドーパミン結合部位とトリチウム化ハロペ
リドールの結合に関する研究において、メトクロプラミ
ドのＩＣｓ。が約１７０　ｎＭ／１２であることが示さ
れている。

欧州公告特許第１３１３８号には、２位および６位の間
にアルキレン架橋を有するピペリジルアミンの安息香酸
アミドが記載されている。該化合物は、中でも、ラット
の胃内圧を高める作用、ラットのアポモルヒネ誘発性胃
内容物排出時間延長を解消する作用およびラットのアポ
モルヒネ誘発性催吐作用を阻害する作用があるとされて
いる。該化合物はドーパミン拮抗剤であり、胃腸運動障
害（例えば胃内容物排出時間延長、消化不良、鼓張、食
道反射障害、消化性潰瘍およびおう吐）の治療に有用で
あるとされている。

本発明の化合物は、通例アポモルヒネ誘発性症状には有
意な効果を示さない。他方、本発明の化合物は、セロト
ニン誘発性胃腸障害の治療において、５　　ＨＴ３受容
体に作用することにより強力な持続的効果を示す。すな
わち、本発明の化合物は、欧州公告特許第１３１３８号
に記載の化合物とは異なる作用機序を有し、耐性がよい
。

嬬動運動は、胃腸系の正常の機能に必要な協調収縮であ
る。本発明者らは、５−ＨＴ３受容体の活性化には異常
な嬬動運動を伴い、胃腸運動障害および分泌障害を随伴
することを見出だした。また、本発明者らは、セロトニ
ン拮抗剤が腸の過度の嬬動運動の抑制および胃の嬬動運
動の亢進に有用であり、それ故胃運動障害の治療に有用
であることを見出だした。

本発明者らは、色々な種類の腸管反応によって起こる反
射（例えば平滑筋収縮、粘膜細胞による分泌および／ま
たは体液の分泌の必要条件である腸血管拡張）が、漿膜
側に放出された５−ＨＴによる、求心性感覚神経に存在
する５−ＨＴ、受容体の興奮によって刺激され、５−Ｈ
Ｔ３拮抗剤によって遮断されることを見出だした。

式（ｒ）で示される化合物において、好ましい化合物は
、前記ベルギー特許に記載の化合物（例えば、アリール
は好ましくはフェニル、アリールアルキルは好ましくは
ベンジル）である。

式（１）で示される化合物の１群には、Ａが基（Ｉｔ）
または（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４−Ｒ７はスルファモイ
ルまたはカルバモイル以外の基である４）、Ｄが基（Ｖ
Ｉ）または（ＶＩＩＩ）であるが、Ａが基（ｎＩ）でＣ
が−ＮＨ−の場合は、Ｄは基（ＶＩＩＩ）である化合物
が含まれる。

本発明の好ましい化合物には、以下の化合物が含まれる
。

インドール−３−イルカルボン酸エンド−８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イルエ
ステル（以下化合物Ｅとする４）。

ヘンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボン酸エンド−
９−メチル−アザ−ピノクロ［３，３，１］ノナ−３−
イルエステル（以下化合物Ｆとする４）。

５−フルオロ−１〜メチル−インドール−３−イルカル
ボン酸エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３，
３，１］ノナ−３−イルエステル（以下化合物Ｇとする
。また実施例の化合物３９でもある４）。

本発明の化合物の作用を以下の実験で示す。

Ｘ狂人 本発明の化合物は、モルモットの胃の種々の部分から採
った筋肉片の領域刺激誘発性収縮を増強し、それ故生体
内において胃の嬬動運動を冗進し、胃内容物排出を促進
する。以下のように実験を行った。

一晩絶食させておいた雄のダンキン−ハートレイ（Ｄｕ
ｎｋｉｎ　−Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（体重３４０
〜４５０ｙ）を断頭によって殺し、胃を摘出し、クレブ
スーヘンゼライト（Ｋ　ｒｅｂｓ　−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ）溶液（ＮａＣＱ　　ｌ　　ｌ　８．０．ＫＣｌ２　
４．７５、ＫＨ，ＰＯ。

１．２、Ｍｇ５０．１．２、ＣａＣｌ２ｔ　２．５、グ
ルコース　１０ｍＭ）中に入れた。胃体部から、輪走筋
層の張力変化を調べるのに適当な平面状の片（長さ約２
０ａ＋ｍ、幅３〜４　＋ａ＋ａ）を採った。組織を、酸
素飽和クレブスーヘンゼライト溶液（０１９５％、００
１５％）の入った３７℃の３０ｄ臓器浴に入れた。組織
に１グラムの張力をかけ、電気刺激を与える前に４５〜
６０分間平衡に保った。壁内刺激は、約５１１離して置
いた白金線電極を使用し、ファーネル・フィジオロジカ
ル刺激機（Ｆ　ａｒｎｅｌｌ　　Ｐ　ｈｙｓｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ　　５ｔｉａｕｌａｔｏｒ）から電流を流して
行った。張力変化を、グラス（Ｇｒａｓｓ）張力変換器
で検出し、マルチチャンネルグラス記録計に記録した。

最初に試験物質なしに、次いで試験物質の存在下に、振
動数−反応曲線を作成した（前処理時間は４５分間とし
た４）。第２の曲線を第１の曲線と比較して、強度また
は拮抗度を評価した。組織を５分間隔で３０秒間刺激し
た。このような拮抗剤相互作用を評価するために、新鮮
な組織を使用した。全試験を通じて、適当な溶媒を対照
とした試験を行った。反応は、張力変化（ダラム）とし
て測定したが、各処理間の比較を容易にするために、デ
ータを変換して変化率で示した。マンーホイットニー・
ニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ　　Ｕ）検定によって
、対照および相互作用剤存在下の応答の差の有意性を評
価した。

本発明の化合物は、約１０−７〜１０−’Ｍで有効であ
り、振動数に依存して収縮反応を増強する。

化合物Ｅは、１０−＠Ｍで最大の反応をもたらし、メト
クロプラミドの１００倍の活性を有する。

Ｘ狂乱 本発明の化合物は、標準生体内実験、例えば意識のある
モルモットの胃を絶食によって弛緩させ（すなわち嬬動
運動を抑制し）、ガラス球の胃内移行をＸ線技術によっ
て観察する検定において示されるように、胃内容物排出
をも誘発する。以下のように実験を行った。

胃内容物排出を測定する前１４時間絶食させた。

実験は、暗い場所で、騒音および妨害を最小にし、毎日
モルモットに接しており、モルモットを手懐ける最初の
訓練を行った実験者によってのみ行った。すなわち、動
物に与えるストレスを最少にした。ポリスチレン被覆硫
酸バリウム球（約３０個、直径１　＋＋ｕｎ）をモルモ
ットに飲み込ませ（この際、すみやかな随意えん下を促
進するために１％カルボキシメチルセルロース０　、２
　ｍ（ｌおよびグリセリン０．０５１１１（２を口の奥
に適用した４）、その胃における排出を、コダック（Ｋ
ｏｄａｋ）社製乾板（ＮＳ−２Ｔ、１３Ｘ１８ｃ＋＊）
を使用し、Ｘ線定位（５０ｋＶ。

３０ｍＡ、０．５〜０，９秒）によって測定した。球め
移行を３〜４時間測定し、その間動物を通常の飼育かご
に入れておき、Ｘ線照射（３０〜６０分間隔）の５分前
になってからかごから出し、１匹ずつ有機ガラス（ｐｅ
ｒｓｐｅｘ）製容器に入れ、動物に快適感を与えるため
に容器を安定な位置に置いた。

体重４５０〜５５０ｇのモルモットを入れる容器（３３
Ｘ１５ｃｍ、高さ１３ｃｍ）は、側面に発泡材料のライ
ニングが施してあり、容器に入るよう訓練した動物を容
器に入れ、Ｘ線による測定中、ストレスを与えず平穏に
保った。胃内容物排出は、胃から排出される球の数とし
て測一定した。

６匹のモルモットに各投与量で薬物を投与し、その反応
を、適当な賦形剤を投与したモルモットの反応と比較し
た。マンーホイットニー・ニー検定によって、薬物およ
び対照による反応の差の有意性を評価した。

本発明の化合物は、約０．０１〜１１１１ｇ／ｋｇの腹
腔的投与で胃内容物排出促進に有効である。化合物Ｅは
、メトクロプラミドの約５０倍の活性を示した。

胃内容物排出を促進する化合物の作用は、胃腸管の緊張
の増強を意味する。

本発明の化合物は、以下の実験で示すように、腸管の過
度の嬬動運動の抑制にも有用である。

実験Ｃ 以下の実験において、５−ヒドロキントリプトファン（
５−ＨＴＰ）誘発性の過剰な胃腸運動が本発明の化合物
によって抑制されることが示された。

雄のＮＭＲＩマウス（体重１８〜３２ｇ）を、実験前２
０時間絶食させた。水の摂取量は制限しなかった。動物
と麦わらを障壁によって離し、糞便させた。実験開始時
に動物を１匹ずつかごに入れ、水から離した。

全動物に、試験化合物または生理食塩液を腹腔的投与し
た（注射液量０．１ａ＋＋２／　１０ｇ）。その前処理
から３０分後に、５−ＨＴＰまたは生理食塩液を投与し
た（注射液量０．１ｍＱ／ｌＯｇ、薬物３ｍｇ／　ｋｇ
）。同時に炭を経口投与した（１０％水懸濁液；　０．
１ｉＱ７１０ｇ）。実験開始から４５分後に、動物を殺
し、胃から直腸に至る腸管を調べた。各動物について、
炭の腸管的移行距離を測定した。

その距離を腸管全長に対する割合で表した。少なくとも
３群の動物を使用した。

本発明の化合物は、投与量的ｌＯ〜ｔｏｏｌＬｇ／ｋｇ
（腹腔的投与）で５−ＨＴＰ誘発性運動を抑制する。

ＥＤ５゜（腹腔的投与） 化合物Ｅ　　　　　　　　　　　７０μｇ／　ｋｇ化合
物Ｆ　　　　　　　　　　　２５μｇ／　ｋｇ化合物６
　　　　　　　　　　２μｇ／　ｋｇＸｋ店 以下の実験で、本発明の化合物がコレラ毒素誘発性分泌
性下痢（過度の嬬動運動を起こす）を抑制することを示
す。

友先 雄のＮＭＲＩマウス（体重２０〜３０ｇ）を２４時時間
量させた（ただし、水の摂取は制限しなかった）。次い
で、実験中には水の摂取を断った。生理食塩液または試
験化合物を腹腔的投与した。各薬物の４種の投与量で実
験し、各投与量ごとに５匹の動物に投与した。薬物で前
処理した１時間後、純コレラ毒素２００μｇを胃に通し
た管から動物に経口的に与え、次いでタイロード成約２
ｍ（２を与えた。３時間後、試験化合物の投与を繰り返
した。

４時間後、コレラ毒素を与えた動物を殺し、腸内８物全
重量を測定した。

櫨髪ヱ免Σジニに ０時間　　　　　　試験化合物を投与する１時間後　　
　　　コレラ毒素を与える３時間後　　　　　試験化合
物を再投与する４時間後　　　　　動物を殺す。

腸内容物量は、通例コレラ毒素を与えた方が多い。この
作用は、試験化合物（とりわけ１００〜５００μｇ／ｋ
ｇ投与）によって５０％減弱された。

化合物Ｅの投与量を増加しても、胃内容物量は減少しな
かった。筋層間神経叢の付いたモルモット回腸の縦方向
筋肉片は、種々の神経伝達作用機序を調べるのに適当な
モデルである。しかし、単独では、嬬動運動に対する化
合物の作用を調べることはできない。

亙虐 雄のモルモット（体重２００〜４００ｇ）の頭を強打し
て殺し、血液を抜いた。回盲弁から長さ約２ｃｍの小腸
を採った。腸間膜を注意深く除去し、回腸をガラスロッ
ド上に広げた。付着した腸間膜を脱脂綿でこすり取り、
縦方向の筋肉層を分離し、下層の輪走筋からはがした。

縦方向の筋肉片（長さ３〜４　ｃｍ）を、タイロード液
を入れ酸素（二酸化炭素５％含有）を吹き込んだ３７℃
の１Ｏｉ１２臓器浴中に取り付けた。タイロード液の組
成は以下の通りであった（ｍｍｏ１２／ｆ２）：　Ｎａ
Ｃ＆　Ｉ　３７　、　Ｏ；ＣａＣｌ２ｔ　１．８；　Ｋ
Ｃｌ２２．７；　ＭｇＣＱｘ　１．０５；ＮａＨＣＯ３
１１，９；　ＮａＨＣＯ３０，４；　グルコース５．６
゜筋肉片に５００ｍｇの静止張力をかけた。等偏性振子
型レバーを用いて収縮を記録した。３０分間平衡にした
後、反応が一定になるまで所定の濃度のカルバコール（
ｃａｒｂａｃｈｏｌ）を１０分間隔で適用した。

濃度／反応曲線の作成 少なくとも１５分間隔で高濃度の活性物質を臓器浴に加
えることによって、５−ＨＴに対する濃度−反応非累積
曲線を作成した。予備試験により、タキフィラキシーを
避けるために十分な時間間隔を置いて活性物質を加えな
けらばならないことがわかった。各濃縮液を１分間組織
と接触させた。

各月を、２本の濃度−反応曲線の記録のためにのみ使用
した。第１の曲線は５−ＨＴのみ、第２の曲線は所定量
の拮抗剤存在下の５−ＨＴに対する曲線で、各月をそれ
自体の対照とした。拮抗剤を加えてから少なくとも１０
分間平衡にしてから５−ＨＴを加えた。数種の製剤から
得られた５−ＨＴに対する最大反応の割合として収縮を
表し、平均値をプロットして濃度（ｌｏｇ）−反応曲線
を得た。

阻害定数は１）Ａ２値として表し、グラフから従来の方
法により求めた（アルンラクシャーナ・アンド・シルト
（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　　ａｎｄ　　５ｃｈｉｌ
ｄ）、１９５９゜？−７ケイ（Ｍｃｋａｙ）、１９７８
゜）。

この実験において、５−ＨＴは濃度依存性収縮作用を示
す。５−）ＩＴは、モルモット回腸の縦方向筋肉片にお
いて、この組織の神経末端から物質Ｐを放出することに
よって主に収縮作用を示す。

この作用には、２種の異なる５−ＨＴ受容体が介在する
。低濃度では、５−ＨＴは、物質Ｐを放出する神経性受
容体を活性化する。遊離した物質Ｐは、神経性物質Ｐ受
容体を活性化し、平滑筋細胞に存在しているムスカリン
様受容体を実質的に活性化するアセチルコリンを放出さ
せ、収縮を起こす。高濃度では、５−ＨＴは、十分な量
の物質Ｐの放出を導く第２の神経性受容体を活性化し、
平滑筋細胞上の物質Ｐ受容体を活性化し、収縮を起こす
。

本発明の化合物は、例えば約ｌ０−７〜■０−９ｍｏｌ
／ｆｆの濃度で、低親和性５−ＨＴ受容体を優先的に遮
断し、５−ＨＴ誘発性収縮を阻害する。

高親和性受容体　　低親和性受容体 化合物Ｅ　　ｐＤ’ｔ＝５．７　　　　ｐＡｔ−７，９
化合物Ｆ　　ｐＤ’ｔ＝５．９　　　　ｐＡｔ＝９．４
この実験において、ｐＡｔ値とｐＤ’を値の比は、好ま
しくは１００以上、より好ましくは１０００以上である
。

本発明の化合物は、アセチルコリンの放出を伴って分泌
および運動の調節を行うとされている高親和性５−１〜
ＩＴ受容体に対してあまり親和性が無いが、軽症胃アト
ニー（胃運動の欠如）または下痢のような病態生理学的
異常嬬動運動状態を起こすとされている低親和性セロト
ニン受容体サブタイプに対しては高い親和性を有する。

本発明の化合物は、基礎反射作用に影響を及ぼすことな
く５−ＨＴ反射を優先的に抑制し、嬬動運動を元通する
。この点で、全反射を麻痺させるアポモルヒネのような
薬物、およびドーパミン作動性のメトクロプラミドのよ
うな薬物と異なる。

ラットの炭素実験において、本発明の化合物を５０　ｍ
ｇ／　ｋｇを越える投与量で皮下注射した場合、通常の
胃運動に対しては有意に作用しない。

本発明の化合物は、ドーパミン結合部位には有意な作用
を示さない（例えば、三重水素化ハロペリドールを用い
た場合のＩＣ５ｏは１００ｏＭ／ｆｆまたはそれ以上で
ある）。すなわち、後述の実施例の化合物７１のＩＣ５
ｏは１０，０００ｍＭ／１２以上である。

従って、腸管内の過度の嬬動運動または胃の嬬動運動能
低下によって起こる胃腸病は、５−ＨＴ３神経性受容体
の遮断によって治療される。本発明の化合物は、胃腸病
の処置に使用される。本発明の化合物は、胃腸管内の低
親和性５−ＨＴ受容体に対する５−ＨＴの作用をも阻害
または防止し、それ故軽症胃アトニーまたは運動障害の
治療に使用される。本発明の化合物は、腸クロム親和性
細胞または神経からの５−１（Ｔの合成または遊離過多
による胃腸病の処置にも、基礎分泌または運動に有意な
影響なく使用される。また、本発明の化合物は耐性がよ
い。

従って、本発明の化合物は、５−　ＨＴ　３受容体拮抗
作用を要する胃腸障害の処置に有用である。

式（［１）で示される化合物は、胃の寡少な嬬動運動の
元通に特に使用される。後述の実施例の化合物５４．５
６．５７．７１，８５．８６および９８が好ましい化合
物である。式（Ｉｆ）で示される化合物は、腸の過度の
嬬動運動の抑制に特に使用される。化合物ＥおよびＦが
好ましい。

本発明の化合物は、腸の過度の嬬動運動によって起こる
病気、および５−）ＩＴ、受容体の活性化によって起こ
る腸障害、例えば分泌性下痢、細菌性下痢、コレラ性下
痢、旅行者下痢および心因性下痢、クローン病、痙性結
腸および刺激腸症の治療に有用である。本発明の化合物
は、腸の分泌過多（例えば、胃炎、消化性潰瘍、胆管ジ
スキネノア、虫垂炎、潰瘍性大腸炎のような炎症による
）、およびカルチノイド症候群による、５−ＨＴ分泌の
元通を導く病気の治療にも有用である。

さらに、本発明の化合物は、胃の嬬動運動能低下による
病気および／または５−ＨＴ、受容体の活性化による胃
障害（例えば、胃内容物排出時間延長による胃障害）の
治療（食道運動障害、噴門無弛緩症、裂孔ヘルニア、噴
量不全症、胃食道反射障害、胃十二指腸反射障害、胃弛
緩症および幽門肥厚の治療）に有用である。

さらに、本発明の化合物は、麻痺性イレウスおよびヒル
シスプルフグ病の治療にも有用である。

−態様において、本発明は、遊離塩基または酸付加塩も
しくは４級アンモニウム塩の形で存在する、環構成原子
として窒素原子を有するアルコールまたはアミンと単環
もしくは二環カルボン酸または複素環式カルボン酸との
エステルおよびアミドを、セロトニン誘発性胃腸障害の
治療に適当な薬物の製造において５　　ＨＴ３拮抗剤と
して使用することを示す。この化合物は、好ましくは式
（１）で示される化合物である。

この用途において、正確な投与量は、使用する化合物の
種類、投与法および治療法に当然大きく依存する。通例
、投与量が約０．０１〜ＩＯｉ＋ｇ／ｋｇである場合に
十分な治療効果が得られる。大型の霊長類、とりわけヒ
トに対しては、式（１）で示される化合物の１日当たり
の所定の投与量的０゜５〜５０ｈｇ（例えば２０〜２０
０．２０〜１００、または２０〜４００　ｍｇ）を、例
えば１日に２〜４回に分割して投与することが好ましい
。化合物の単位投与量は、例えば０．１〜ｂ る。所望により、急性の治療には、化合物を単一投与量
として投与し得る。

化合物ＥおよびＦが好ましい。

本発明の化合物を既知の方法と同様に投与し得る。特定
の化合物の１日当たりの適当な投与量は、多くの要素（
例えばその化合物の効力）に依存する。

前記実験における化合物Ｅの活性に基づき、化合物Ｅの
１日当たりの所定の投与量は、ヒトのような大型の霊長
類に対しては約５〜２１）＋ｇ（経口）である。

式（１）で示される化合物を、遊離塩基の形で、または
薬学的に許容し得る酸付加塩もしくは４級アンモニウム
塩の形で投与し得る。そのような塩は、従来の方法で調
製し得、通例既知である。塩は、遊離塩基と同程度の作
用を示し、薬剤組成物は、薬剤担体または希釈剤と共に
、遊離塩基の形または薬学的に許容し得る酸付加塩もし
くは４級アンモニウム塩の形の式（１）で示される化合
物を含んで成る。このような化合物は、従来の方法で調
製し得る。

以下に示す特定の化合物を、前記ベルギー特許に記載の
塩の形で、例えば化合物Ｅを塩酸塩として投与すること
が好ましい。化合物ＦおよびＧは、これまで遊離塩基の
形でのみ開示されてきた。本発明者らは、例えば、化合
物Ｆを塩酸塩（ｍｐ、　２４２〜２４３℃）として、お
よび化合物Ｇを水素マレエート（ａｐ、１７１〜１７２
℃）として薬剤組成物中に使用することが好ましいこと
を見出した。

このような形の化合物は、例えば溶解性および安定性に
おいて特に有利な性質を有することを見出した。

本発明の化合物を、従来のいずれの投与法で投与しても
よく、とりわけ、例えば錠剤またはカプセル剤として経
腸投与、好ましくは経口投与を行うか、例えば注射用溶
液または懸濁液として非経口投与を行う。

経口投与用の適当な薬剤担体および希釈剤には、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、マンニトー
ル、造粒剤（例えば乳糖）および崩壊剤（例えばデンプ
ンおよびアルギン酸）、結合剤（例えばステアリン酸お
よびゼラチン）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸およびタルク）がある。懸濁液は、
保存剤（例えばエチル−ｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート
）、懸濁剤（例えばメチルセルロース）、界面活性剤な
どを含有し得る。非経口投与用の組成物は、緩衝した水
溶ｍ（ｐＨ４〜５）であることが好ましい。

本発明の１化合物群において、式（１）で示される化合
物は、とりわけＺがＮＲ３，０またはＳである基（ＩＩ
）を有する。

本発明の他の化合物群においては、式（Ｉ）で示される
化合物は、基（ＩＩＩ）を有する。ここで側基りは第１
に基（Ｖｌ）、第２に基（■）、第３に基（■）、第４
に基（ＩＫ）、第５に基（Ｘ）、第６に基（Ｘ［）、第
７に基（Ｘ［）、第１Ｎ、＝（ＸＩ［［）、第９に基（
ＸＩＶ）、第１Ｏに基（ＸＶ）、第１１に基（ＸＶＩ）
、第１２に基（Ｘ■）、第１３に基（Ｘ■）である。

第３の化合物群においては、式（Ｉ）で示される化合物
は基（ＩＶ）を有する。

第４の化合物群においては、式（Ｉ）で示される化合物
は基（Ｖ）を有する。

好ましい化合物群には、Ａが基（■）（ここで、Ｒ１お
よびＲ１はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、（ＣＩ−Ｊ
アルキルまたはアルコキシであり二Ｒ，は４位または５
位に存在し； Ｒ７はハロゲンまたは（ＣＩ−４）アルキルであり、３
位、４位または５位に結合し； 好ましくはＺがＳまたはＮＲである４）またはＡが基（
ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４は水素、ハロゲンまたは（Ｃ１
〜４）アルコキシ、Ｒ６は水素またはハロゲン、Ｒ・は
アミノ、ニトロ、（ＣＩ−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ
Ｉ−４）アルキルアミノ、ハロゲンまたはｌ−ピロリル
、およびＲ７は水素またはハロゲンである４）で示され
、 ＢがＣ０１Ｃが一〇−または−ＮＨ−１およびＤが基（
■）（ここで、Ｒ６は水素、（ｃｌ−４）アルキルまた
はベンジルである４）または基（ＶＩＩＩ）で示され、
３位に結合している化合物が含まれる。

以下の実施例で、本発明をさらに詳細に説明する。

［実施例］ 寒監鯉上 経口投与用錠剤 以下の成分を含有する錠剤を従来の方法で製造し、前記
のように適用する。

化合物Ｅの塩酸塩（遊離塩基１５１１９に相当）１６．
９罪 ヒドロキシ−プロピル−セルロース　１．２１１９コー
ンスターチ　　　　　　　　　　１２．０ａｙ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　９２．８ｘｇシリカ　　　　
　　　　　　　　　　０　、６　ｘｇステアリン酸マグ
ネンウム　　　　　１．５１９錠剤重量　　　　　　　
　　　　１２５．Ｏｚ９実施例２ 経口投与用カプセル剤 以下の成分を含有するカプセル剤を従来の方法で製造し
、前記のように適用する。

１−メチル−インドール−３−イルカルボン酸−Ｎ（−
エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１
３ノナ−３−イル）アミドの塩酸塩（遊離塩基１５３１
ｇに相当）　　　　　　　　　　１６゜ｚｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　２８ゴＲ９シリカ　
　　　　　　　　　　　　　１，５ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　３　　ｍｇカプセル内容物重量　
　　　　　３００１９に敷鯉ｌ 静脈内投与用注射液 注射用組成物を従来の方法で製造し、投与量ｌＯｘ１７
日で使用する。

ＡＢ　　　　　　Ｃ 化合物Ｅの塩酸塩　　　１．１３’）　２．２５６”）
　１１．２８２３）酢酸（９９〜１００％デ　　　１．
２　　０．６　　　０．６酢酸ナトリウム・ａｎｔｏ＊
１．ｇ　　　３．１８　　３．１８塩化ナトリウム　　
　　８　　　７．５　　６．５注射用蒸留水を加えて全
量１　、ＯｘＱにする。

Ｉ）＝遊離塩基ｂｇに相当 り＝遊離塩基２ｊＩ９に相当 り＝遊離塩基１ＯｊＩ９に相当 １）Ｈ４，３：緩衝液使用＊　１／３０Ｍ実施例４ 経口投与用カプセル剤 以下の成分を有する５肩２カプセル（Ａ）および１５１
１ｇカプセル（Ｂ）を従来の方法で製造し、Ａの場合は
１日に２〜４回、Ｂの場合は１日１回、前記のように適
用する。

Ａ　　　　　　　Ｂ 化合物Ｅの塩酸塩　　　５．６４１１９１６．９２１９
２００メツシユ乳糖　　　８４．９２９ｍ９７９．２９
ｇ９１０Ｇメツシユ乳糖　　　８４．４３１９　　　７
９．２９１９コーンスターチ　　　　１２０．００　ｍ
９　　１２０．００ｍ９シリカ　　　　　　　　１．５
　　ｘ９　　　　Ｌ、５ｍｇケイ酸マグネシウム　　３
．０　　罪　　　３．Ｏｍ９３００　　３１９　　３０
０　　肩９ 成分の重量が異なるカプセル剤を、従来の方法で処方し
得る。

実施例１〜３の活性成分を、以下の式（１）で示される
化合物に代え得る。

Ａ＝■、Ｂ＝−ＧＯ− Ａ＝ＩＩ、Ｂ＝−ＧＯ− Ａ＝Ｉ、Ｂ＝　−ＣＯ− ＊（ｌＬ　３１”、　ＳＲ”、　６Ｒ＊）本発明は次の
態様を含む。

１．セロトニン誘発性胃腸障害の治療に適当な薬物の製
造における、５−ＨＴ３拮抗剤として遊離塩基または酸
付加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在する、環
構成原子として窒素原子を有するアルコールまたはアミ
ンの単環もしくは二環カルボン酸−または複素環式カル
ボン酸−エステルまたはアミドの使用。

２、胃腸障害が、胃炎、消化性潰瘍、胆管ジスキネジア
、痙れん性結腸、虫垂炎、刺激性腸症候群、クローン病
、潰瘍性大腸炎、カルチノイド症峡群および他の原因に
よる下痢、例えば分泌性下欄、細菌性下痢、コレラ性下
痢、旅行者下痢、心因性下痢または食道運動障害、噴門
無弛緩症、裂孔ヘルニア、噴量不全症、胃食道反射障害
、胃十二指腸反射障害、胃弛緩症、幽門肥厚、麻痺性イ
レウスおよびヒルシユスプルング病のいずれかである第
１項記載の使用。

３．５　　ＨＴ３拮抗剤として遊離塩基または酸寸加塩
もしくは４級アンモニウム塩の形で存在する、式： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ　　　　　　　　　　（１）し式中、Ａ
は式： （式中、遊離原子価は式（Ｉｔ）または（ＴＶ）におけ
るいずれかの縮合環に付属する。

Ｘ−Ｙ　バー　ＣＨ＝　ＣＨ−１ＯＣＨｔ−または−Ｎ
＝ＣＨ−１ Ｚは−ＣＨｔ−１〜ＮＲ３−１〜〇−まｋは−Ｓ−１Ｒ
１およびＲ７はそれぞれ個別に水素、ハロゲン、（ＣＩ
−４）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシ、ヒドロキン
、アミノ、（ＣＩ−４）アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−４
）アルキルアミノ、メルカプトまたは（ＣＩ−４）アル
キルチオ、 Ｒ５は水素、（ＣＩ−ａ）アルキル、（Ｃ３−５）アル
ケニル、アリールまたはアリールアルキル、およびＲ４
−Ｒ１はそれぞれ個別に水素、アミノ、ニトロ、（ｃ＋
−４）アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−４）アルキルアミノ
、ハロゲン、（Ｃｔ−４）アルコキシ、（ｃ　１〜４）
アルキル、（ＣＩ−４）アルカノイルアミノ、ピロリル
、スルファモイルまたはカルバモイルである４）で示さ
れる基、 Ｂは−ＣＯ−または−Ｓ　Ｏｔ−１ Ｃは一〇−または−ＮＨ−１ Ｄは式； （式中、ｎは２．３または４である４）（式中、Ｒｏは
水素、（Ｃｔ−ｔ）アルキル、（ＣＳ−Ｓ）アルケニル
またはアラルキルである４）で示される基、および ＢがＣＯの場合、Ｄはさらに式：（ 式中、ｔは１または２、およびＲ８は前記の通りである
４） （式中、３（＊）または４［＊］位に結合が存在する４
） （式中、ｅは２または３である４） （式中、Ｚは（ＣＩ−４）アルコキシである４）（式中
、Ｒｓ〜Ｒ１ｔはそれぞれ個別に水素または（Ｃｔ−ａ
）アルキル、 謁は０、■または２、および ｎｏ、０％ｐはそれぞれ個別に０またはｌである４）で
示される基であってよく、 Ａが基（ＩＩＩ）、Ｂ、６＜ＧＯお上びＣがＮＨである
とき、Ｄは基（Ｖ［）ではない。］ で示される化合物の、セロトニン誘発性胃腸障害の治療
に適当な薬物の製造における使用。

４　化合物のＡが基（ｎ）であり１．ａｍ塩基または酸
付加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在する第３
項記載の使用。

５、胃腸障害の治療に適当な薬物の製造における、Ａが
基（ＩＩ）であり、遊離塩基または酸付加塩もしくは４
級アンモニウム塩の形で存在する第３項記載の化合物の
使用。

６、化合物のＡのＲ，およびＲ２がそれぞれ個別に水素
、ハロゲン、（Ｃ２−４）アルキルまたは（Ｃ，−４）
アルコキンであり、Ｒ１は４位または５位に存在し、Ｒ
３は水素または（ＣＩ−４）アルキルで３位、４位また
は５位に存在し、Ｂは−Ｃ０−１Ｃは−０−または−Ｎ
Ｈ−１およびＤは基（ＩＶ）（ここで、Ｒ８は水素、（
Ｃ，−４）アルキルまたはベンジルである４）または基
（ＶＩＩＩ）であって３位に結合しており、遊離塩基ま
たは酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在す
る第４項または第５項に記載の使用。

７、化合物のＺがＳまたはＮＲ３（、ここで、Ｒ３は水
素または（Ｃ１〜４）アルキルである４）であり、遊離
塩基または酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で
存在する第６項記載の使用。

８、化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４級アン
モニウム塩の形で存在するインドール−３−イルカルボ
ン酸エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２
，１］オクタ−３−イルエステルである第７項記載の使
用。

９、化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４級アン
モニウム塩の形で存在するベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イルカルボン酸エンド−９−メチル−アザ−ビシクロ
［３，３，１］ノナ−３−イルエステルである第７項記
載の使用。

１０、化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４級ア
ンモニウム塩の形で存在する５−フルオロ−ｔ−メチル
−１〜インドール−３−イルカルボン酸エンド−９−メ
チル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イ
ルエステルである第７項記載の使用。

１１、化合物が遊離塩基または酸付加塩らしくは４級ア
ンモニウム塩の形で存在するｌ−メチル−インドール−
３−イルカルボン酸Ｎ（エンド−９−メチル−９−アザ
ルビシクロ［３，３，１１ノナ−３−イル）アミドであ
る第７項記載の使用。

１２、インドール−３−イルカルボン酸エンド−８−メ
チル−８−アザ−ビシクロ［３，２，ｌ］オクタ−３−
イルエステル塩酸塩である第７項記載の使用。

１３、化合物のＡが基（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ４は水素
、ハロゲンまたは（Ｃ，−４）アルキルＪＳは水素また
はハロゲン、　Ｒｓはアミノ、ニトロ、（Ｃ，−４）ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ，−４）アルキルアミノ、ハロゲ
ンまたはｌ−ピロリル、およびＲ７は水素またはハロゲ
ンである）であり、遊離塩基または酸付加塩もしくは４
級アンモニウム塩の形で存在する第３項記載の使用。

１４、化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４級ア
ンモニウム塩として存在する、実施例の化合物１〜１１
１のうちのいずれかである第３項記載の使用。

１５、胃腸系のセロトニン誘発性運動障害および分泌障
害の治療に使用する第３項記載の使用。

１６、下痢の治療に使用する第３項記載の使用。

１７、胃炎、消化性潰瘍、胆管ジスキネジア、痙れん性
結腸、虫垂炎、刺激性腸症候群、クローン病、潰瘍性大
腸炎、カルチノイド症候群および他の原因による下痢、
例えば分泌性下痢、細菌性下痢、コレラ性下痢、旅行者
下痢、心因性下痢または食道運動障害、噴門無弛緩症、
裂孔ヘルニア、噴門不全症、胃食道反射障害、胃十二指
腸反射障害、胃弛緩症、幽門肥厚、麻痺性イレウスおよ
びヒルシユスプルング病のいずれかの治療に使用する第
１５項記載の使用。

１８、胃内容物の排出を促進するために使用する第１５
項記載の使用。

１９、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボン酸エ
ンド−９−メチル−アザ−ビシクロ［３，３゜ｌ］ノナ
−３−イルエステル塩酸塩または５−フルオロ−１〜メ
チル−インドール−３−イルカルボン酸エンドー９−メ
チルー９−アザーヒシクロ［３，３，１］ノナ−３−イ
ルエステル水素マレエート。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、５−ＨＴ＿３拮抗剤として、遊離塩基または酸付加
   塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在する、環構成
   原子として窒素原子を有するアルコールまたはアミンと
   単環もしくは二環カルボン酸または複素環式カルボン酸
   とのエステルまたはアミドを含有してなる、セロトニン
   誘発性胃腸障害処置剤。 ２、胃腸障害が、胃炎、消化性潰瘍、胆管ジスキネジア
   、痙れん性結腸、虫垂炎、刺激性腸症候群、クローン病
   、潰瘍性大腸炎、カルチノイド症候群および種々の原因
   による下痢、例えば分泌性下痢、細菌性下痢、コレラ性
   下痢、旅行者下痢、心因性下痢または食道運動障害、噴
   門無弛緩症、裂孔ヘルニア、噴門不全症、胃食道反射障
   害、胃十二指腸反射障害、胃弛緩症、幽門肥厚、麻痺性
   イレウスおよびヒルシユスプルング病のいずれか１つの
   管理である特許請求の範囲第１項記載の剤。 ３、５−ＨＴ＿３拮抗剤として、遊離塩基または酸付加
   塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在する、式： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ（ I ） ［式中、Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）または▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、遊離原子価は式（II）または（IV）におけるい
   ずれかの縮合環に付属する。 Ｘ・・・Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＿２−または
   −Ｎ＝ＣＨ−、 Ｚは−ＣＨ＿２−、−ＮＲ＿３−、−Ｏ−または−Ｓ−
   、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ個別に水素、ハロゲン
   、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ＿１＿−＿４）ア
   ルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、
   メルカプトまたは（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルチオ、 Ｒ＿３は水素、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、（Ｃ＿３
   ＿−＿５）アルケニル、アリールまたはアリールアルキ
   ル、およびＲ＿４〜Ｒ＿７はそれぞれ個別に水素、アミ
   ノ、ニトロ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ
   ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、ハロゲン、（Ｃ＿１＿
   −＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、（
   Ｃ＿１＿−＿４）アルカノイルアミノ、ピロリル、スル
   ファモイルまたはカルバモイルである。）で示される基
   、 Ｂは−ＣＯ−または−ＳＯ＿２−、 Ｃは−Ｏ−または−ＮＨ−、 Ｄは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）▲数式、化学
   式、表等があります▼（VII） （式中、ｎは２、３または４である。） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）または▲数
   式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＿８は水素、（Ｃ＿１＿−＿７）アルキル、
   （Ｃ＿３＿−＿５）アルケニルまたはアラルキルである
   。） で示される基、および ＢがＣＯの場合、Ｄはさらに式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、ｔは１または２、およびＲ＿８は前記の通りで
   ある。） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中、３（＊）または４［＊］位に結合が存在する。 ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中、ｌは２または３である。） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （式中、Ｚは（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシである。）
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） （式中、Ｒ＿８〜Ｒ＿１＿２はそれぞれ個別に水素また
   は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、 ｍは０、１または２、および ｎ、ｏ、ｐはそれぞれ個別に０または１である。）で示
   される基であってよく、 Ａが基（III）、ＢがＣＯおよびＣがＮＨであるとき、
   Ｄは基（VI）ではない。］ で示される化合物を含有してなる、セロトニン誘発性胃
   腸障害処置剤。 ４、化合物のＡが基（II）であり、遊離塩基または酸付
   加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在する特許請
   求の範囲第３項記載の剤。 ５、化合物のＡが基（II）であり、遊離塩基または酸付
   加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在する特許請
   求の範囲第３項記載の化合物を含有する胃腸障害処置剤
   。 ６、化合物のＡのＲ＿１およびＲ＿２がそれぞれ個別に
   水素、ハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルまたは（
   Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシであり、Ｒ＿１は４位また
   は５位に存在し、Ｒ＿３は水素または（Ｃ＿１＿−＿４
   ）アルキルで結合は３位、４位または５位に存在し、Ｂ
   は−ＣＯ−、Ｃは−Ｏ−または−ＮＨ−、およびＤは基
   （IV）（ここで、Ｒ＿８は水素、（Ｃ＿１＿−＿４）ア
   ルキルまたはベンジルである。）または基（VIII）で結
   合は３位に存在しており、遊離塩基または酸付加塩もし
   くは４級アンモニウム塩の形で存在する特許請求の範囲
   第４項または第５項に記載の剤。 ７、化合物のＺがＳまたはＮＲ＿３（ここで、Ｒ＿３は
   水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルである。）であ
   り、遊離塩基または酸付加塩もしくは４級アンモニウム
   塩の形で存在する特許請求の範囲第６項記載の剤。 ８、化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４級アン
   モニウム塩の形で存在するインドール−３−イルカルボ
   ン酸エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２
   ，１］オクタ−３−イルエステルである特許請求の範囲
   第７項記載の剤。 ９、化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４級アン
   モニウム塩の形で存在するベンゾ［ｂ］チオフェン−３
   −イルカルボン酸エンド−９−メチル−アザ−ビシクロ
   ［３，３，１］ノナ−３−イルエステルである特許請求
   の範囲第７項記載の剤。 １０、化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４級ア
   ンモニウム塩の形で存在する５−フルオロ−１−メチル
   −１−インドール−３−イルカルボン酸エンド−９−メ
   チル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イ
   ルエステルである特許請求の範囲第７項記載の剤。 １１、化合物が遊離塩基または酸付加塩もしくは４級ア
   ンモニウム塩の形で存在する１−メチル−インドール−
   ３−イルカルボン酸Ｎ（エンド−９−メチル−９−アザ
   −ビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イル）アミドであ
   る特許請求の範囲第７項記載の剤。 １２、化合物がインドール−３−イルカルボン酸エンド
   −８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オク
   タ−３−イルエステル塩酸塩である特許請求の範囲第７
   項記載の剤。 １３、化合物のＡが基（III）（ここで、Ｒ＿４は水素
   、ハロゲンまたは（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、Ｒ＿５
   は水素またはハロゲン、Ｒ＿６はアミノ、ニトロ、（Ｃ
   ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）
   アルキルアミノ、ハロゲンまたは１−ピロリル、および
   Ｒ＿７は水素またはハロゲンである）であり、遊離塩基
   または酸付加塩もしくは４級アンモニウム塩の形で存在
   する特許請求の範囲第３項記載の剤。 １４、化合物が、遊離塩基または酸付加塩もしくは４級
   アンモニウム塩として存在する、実施例の化合物１〜１
   １１のうちのいずれかである特許請求の範囲第３項記載
   の剤。 １５、胃腸系のセロトニン誘発性運動障害および分泌障
   害の処置に使用する特許請求の範囲第３項記載の剤。 １６、下痢の処置に使用する特許請求の範囲第３項記載
   の剤。 １７、用途が、胃炎、消化性潰瘍、胆管ジスキネジア、
   痙れん性結腸、虫垂炎、刺激性腸症候群、クローン病、
   潰瘍性大腸炎、カルチノイド症候群および種々の原因に
   よる下痢、例えば分泌性下痢、細菌性下痢、コレラ性下
   痢、旅行者下痢、心因性下痢または食道運動障害、噴門
   無弛緩症、裂孔ヘルニア、噴門不全症、胃食道反射障害
   、胃十二指腸反射障害、胃弛緩症、幽門肥厚、麻痺性イ
   レウスおよびヒルシユスプルング病のいずれかに対する
   ものである特許請求の範囲第１５項記載の剤。 １８、胃内容物の排出を促進するために使用する特許請
   求の範囲第１５項記載の剤。 １９、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボン酸エ
   ンド−９−メチル−アザ−ビシクロ［３，３，１］ノナ
   −３−イルエステル塩酸塩または５−フルオロ−１−メ
   チル−インドール−３−イルカルボン酸エンド−９−メ
   チル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イ
   ルエステル水素マレエート。