DE3531281A1 - Therap. verwendung von mono- oder dicarbocyclischen oder heterocyclischen carbonsaeure- oder sulfonsaeure-estern oder -amiden - Google Patents

Therap. verwendung von mono- oder dicarbocyclischen oder heterocyclischen carbonsaeure- oder sulfonsaeure-estern oder -amiden

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DE3531281A1
DE3531281A1 DE19853531281 DE3531281A DE3531281A1 DE 3531281 A1 DE3531281 A1 DE 3531281A1 DE 19853531281 DE19853531281 DE 19853531281 DE 3531281 A DE3531281 A DE 3531281A DE 3531281 A1 DE3531281 A1 DE 3531281A1
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 9 definierten Gegenstand.
Die in den Patentansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung sind aus den Belg. Pat. Schriften Nos. 8 97 117, 9 00 425 und 9 01 274 bekannt.
Aus der Europ. Patentanmeldung 00 13 138 sind Benzoesäureamide von Piperidylaminen mit einer Alkylenbrücke in den Stellungen 2, 6 bekannt, die geeignet sind, den intragastrischen Druck zu erhöhen, den durch Apomorphin hervorgerufenen Brechreiz zu hemmen, sowie die durch Apomorphin hervorgerufene Verzögerung der Magenentleerung zu beheben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirken im Gegensatz zu den Verbindungen der Europ. Patentanmeldung 00 13 138 eine überraschend starke und überlegene Beschleunigung der Magenentleerung. Hiervon hemmen insbesondere die Ester und Amide von dicarbocyclischen und heterocyclischen Carbonsäuren, d. i. Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel II bedeutet, den durch Apomorphin hervorgerufenen Brechreiz nicht, sowie beheben nicht die durch Apomorphin bedingte Verzögerung der Magenentleerung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entfalten bei der Beschleunigung der Magenentleerung eine besonders günstige und spezifische Wirkung.
Die Wirkung zeigt sich beim Vergleich der Verbindung Indol-3-yl-carbonsäure- endo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester der vorliegenden Anmeldung (nachfolgend als Verbindung E bezeichnet) mit der bekannten Verbindung METOCLOPRAMIDE (The MERCK-Index 1976, Ref. 6018) (nachfolgend als Verbindung F bezeichnet) beim "in vitro" Versuch, die Kontraktion der glatten Muskulatur des Magens zu beeinflussen und beim "in vivo" Versuch, die Magenentleerung zu verbessern.
Der "in vitro" Versuch wird wie nachfolgend beschrieben durchgeführt:
Männliche Dunkin-Hartley Meerschweinchen mit einem Gewicht von 340 bis 450 g, die über Nacht ohne Nahrung gelassen wurden, werden durch Nackenschnitt getötet, die Mägen entnommen und in eine Krebs-Henseleit- Lösung (NaCl 118,0; KCl 4,75; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; CaCl2 2,5; NaHCO3 25,0 und Glukose 10 mM) eingelegt. Hiervon werden Segmente (annähernd 20 mm lang, 3-4 mm breit) mit flachem Schnitt herauspräpariert, die zur Untersuchung von Spannungsänderungen in der Circularmuskelschicht geeignet sind, Die Gewebsschnitte werden danach in 30 ml eines Organbades, enthaltend eine sauerstoffhaltige (95% O2, 5% CO2) Krebs-Henseleit-Lösung bei 37°C gegeben.
An das Gewebe wird ein Gramm Spannung angelegt, danach läßt man zur Einstellung des Gleichgewichtes während 45 bis 60 Min. stehen bevor elektrische Stimulierung durchgeführt wird. Eine intramurale Stimulation wird mit Hilfe von Platindraht-Elektroden, die ca. 5 mm entfernt angebracht sind, erzielt, wobei der Strom von einem Farnell Stimulator geliefert wird. Spannungsänderungen werden mit Hilfe eines Grass Spannungsüberträgers festgestellt und auf einem Multikanal-Grass-Registriergerät dargestellt.
Versuchsplan
Frequenz-Reaktionskurven werden zunächst bei Abwesenheit eines Aktivstoffes und anschließend in Anwesenheit eines potentiell wirksamen Aktivstoffes mit einer Vorbehandlungszeit von 45 Minuten aufgestellt. Die zweite Kurve wird auf die erste bezogen, um den Grad der Potentierung oder des Antagonismus festzustellen. Die Gewebe werden in 5 Minuten- Intervallen während jeweils 30 Sekunden stimuliert. Frische Gewebe werden verwendet, um die Wechselwirkungen mit den Antagonisten festzustellen. Geeignete Lösungsmittel-Kontrolluntersuchungen werden während der gesamten Studien durchgeführt.
Statistische Auswertung
Reaktionen werden als Änderungen der Gradspannung gemessen, um jedoch einen leichteren Vergleich zwischen den jeweiligen Versuchen zu erhalten, werden die Daten so modifiziert, daß sie die Änderungen als Prozentwerte anzeigen.
"in vivo" Untersuchungen Messung der Magenentleerung
14 Stunden vor der Messung der gastrischen Entleerung wird dem Tier das Futter entzogen. Der Versuch wird bei geringer Beleuchtung und wenig Geräuschen und Störungen und nur von denjenigen Experimentatoren durchgeführt, die täglich mit dem Meerschweinchen Kontakt haben und die auch das Anfangstraining durchgeführt haben, um die Meerschweinchen an den Umgang zu gewöhnen. Dementsprechend werden bei diesem Versuch die Tiere nur dem geringsten Streß unterworfen.
Die Messung der gastrischen Entleerung wird durch Lokalisation von Kodak-Platten (NS-2 T, 13×18 cm) aus Polystyrol-bedeckten Bariumsulfat- Sphäroiden (ung. 30 mit 1 mm Durchmesser) mit Hilfe von Röntgenstrahlen (50 KV, 30 m A, 0,5-0,8 s) durchgeführt. Die Platten werden von den Meerschweinchen geschluckt nachdem diese in den hinteren Teil des Mauls in 0,2 ml 1% Carboxymethylcellulose mit 0,05 ml Glyzerin eingeführt wurden, um ein rasches und freiwilliges Schlucken zu bewirken. Der Durchgang der Sphäroide wird während 3 bis 4 Stunden verfolgt: während dieser Perioden werden die Tiere in ihren Käfigen gehalten und nur 5 Minuten vor der Untersuchung mittels Röntgenstrahlen (bei 30 bis 60 Minuten-Intervallen) herausgenommen, wobei sie dann in einen Haltekäfig aus Plexiglas gegeben werden, worin sie bequem in einer fixierten Stellung gehalten werden: der Haltekäfig ist gut dimensioniert (33×15 cm, und 13 cm hoch), um ein Meerschweinchen mit einem Gewicht von 450 bis 550 g zwischen schaumgefütterten Seiten zu halten und ein Tier, das trainiert wurde um in den Käfig hineinzugehen, würde dies tun und ruhig bleiben und nicht gestreßt sein während der Behandlung mit Röntgenstrahlen.
Versuchsplan
Die gastrische Leerung wird bestimmt als diejenige Zahl der Sphäroide, die den Magen verlassen. 6 Meerschweinchen werden bei jeder Dosiseinheit des Aktivstoffes verwendet und die Resultate mit denjenigen der Meerschweinchen verglichen, die den geeigneten Träger erhalten haben. Die Signifikanz der Unterschiede zwischen Aktivstoff- und Kontrollresultaten wird unter Verwendung des Mann Whitney U Tests festgehalten. Die mittleren Fehlerabweichungen (S.E.M.s.) werden aus den ursprünglichen Daten berechnet.
Aktivstoffe
Die o. e. Verbindung E wird als Hydrochlorid und die Verbindung F als Monohydrochlorid verwendet. Die Salze werden zur Untersuchung in dest. Wasser gelöst.
Resultate "in vitro" Versuche
Eine Feldstimulierung eines Zirkularmuskels, der aus dem Magen eines Meerschweinchens erhalten wird, ruft frequenzabhängige Kontraktionen hervor. Die Kontraktionen werden sowohl durch die Verbindung E als auch durch die Verbindung F verstärkt. Hierbei ist die Verbindung E mindestens 100 mal wirksamer als die Verbindung F.
"in vivo" Versuche"
Die i. p. Verabreichung der Verbindungen E und F bewirkt eine Verbesserung der Magenentleerung, wobei die Verbindung E in diesem Versuch mindestens 50 mal aktiver ist als die Verbindung F.
Beurteilung der Resultate
Den Resultaten der obigen Versuche ist zu entnehmen, daß die Verbindung E der vorliegenden Anmeldung bei den durchgeführten Untersuchungen eine überlegene Wirkung besitzt. Die Verbindung E erweist sich nicht nur als hochwirksam bei den durchgeführten Untersuchungen, sondern sie zeichnet sich auch durch praktisches Fehlen von Nebenwirkungen aus.
Eine weitere Verbindung der vorliegenden Erfindung, der Benzo[b]thiophen- 3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl-ester (Verbindung des Beispiels 22 - nachfolgend Verbindung G genannt) zeichnet sich in den besprochenen Tests ebenfalls durch eine bemerkenswerte Wirkung aus. Die Verbindung zeigt sich in besonderem Maße geeignet für die Behandlung gastrointestinaler Motilitätsstörungen sowohl der Speiseröhre als auch des Magens und des Darmes. Die Verbindung ist insbesondere geeignet für die Behandlung von hypotonen Zuständen des Magens, von Magenentleerungsstörungen aller Art und von Refluxerkrankungen sowie von paralytischem Ileus. Bei der Behandlung von Motilitätsstörungen des Magens zeigt sich die - gut selektiv wirksame - Verbindung G der Verbindung E um ca. das 5-fache überlegen.
Die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen, die sich in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze befinden können, verbessern im obigen Versuch in Dosen von 0,03 bis 1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i. v.-Verabreichung und in Dosen von 0,1 bis 10,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die Magenentleerung beim Meerschweinchen.
Die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen werden im allgemeinen sehr gut vertragen. Die Verbindungen zeigen überdies im AMES-Test keine mutagene Wirkung.
Die Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze können aufgrund der in den obigen Versuchen erhaltenen Resultate verwendet werden zur Verbesserung der Magenentleerung. Die Verbindungen sind ebenfalls geeignet zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung.
Die Ester und Amide der Benzoesäure und hiervon insbesondere die Amide, d. i. Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel III, B = -CO- und C -O- oder -NH-, insbesondere -NH- bedeuten, sind ebenfalls wirksam gegen Nausea und den durch gastrointestinale Störungen verursachten Brechreiz sowie Arzneimittelunverträglichkeit.
Für obige Anwendungen hängt die Dosis der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen von der jeweils verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Resultate bei einer Verabreichung in täglichen Dosen von ca. 0,01 bis ca. 10 mg/kg Tierkörpergewicht erhalten, wobei die Verabreichung in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform stattfinden soll. Für größere Säugetiere soll die täglich verabreichte Menge von ca. 0,5 bis 500 mg, vorzugsweise von 20 bis 200 mg, insbesondere von 20 bis 100 mg, betragen. Verabreichungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sollen von 20 bis 100 mg der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zusammen mit festen oder flüssigen pharm. Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten und 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Für die akute Therapie ist die Verabreichung einer Einheitsdosis enthaltend 20 bis ca. 100 mg einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze zusammen mit einem pharm. Träger oder Verdünnungsmittel 1 bis 3 mal täglich empfehlenswert.
Die Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze können als solche, d. i. in Form der freien Basen oder in Form von Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen oder in Form einer pharm. Komposition verabreicht werden. Solche Kompositionen sollen zweckmäßigerweise 10 Gew.-% oder mehr der Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze enthalten zusammen mit den üblichen Träger- oder Verdünnungsmitteln. Diese Kompositionen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und in übliche Verabreichungsformen wie Kapseln, Tabletten, Suspensionen, Suppositorien oder parenteralen Formen gebracht werden.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch eine therap. Komposition, die verwendbar ist zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung einer therap. Komposition, die zur Verbesserung der Magenentleerung, zu Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung geeignet ist.
Die Herstellung der therapeutischen Komposition erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Vermischen der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, insbesondere der Verbindungen E und G, mit geeigneten pharm. Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Geeignete pharm. Träger- oder Verdünnungsmittel für per os zu verabreichende Kompositionen sind beispielsweise Polyäthylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, Lactose usw., Granuliermittel und Zersetzungsmittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel wie Stärke und Gelatine, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Suspensionen enthalten Konservierungsmittel wie Ethyl-p-hydroxybenzoat, Suspensionsmittel wie Methylcellulose, Tenside usw. Für parenteral zu verabreichende Kompositionen sind gepufferte, wäßrige Lösungen (pH zwischen 4 und 5) empfehlenswert.
Falls die Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 in Form ihrer Säureadditionssalze oder in Form von quaternären Ammoniumsalzen verwendet werden, so handelt es sich stets um pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze oder pharmakologisch unbedenkliche quaternäre Ammoniumsalze. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid.
Gemäß der Erfindung bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin A eine Gruppe der Formel II ist, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkyl oder (C1-4) Alkoxy stehen, wobei sich R1 in den Stellungen 4 oder 5 befindet, Z = -S- oder -NR3 und R3 Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl bedeuten und die freie Bindung sich in den Stellungen 3, 4 oder 5 befindet, oder eine Gruppe der Formel III, worin R4 Wasserstoff, Halogen oder (C1-4) Alkoxy, R5 Wasserstoff oder Halogen, R6 Amino, Nitro, (C1-4)Alkylamino, di(C1-4)Alkylamino, Halogen oder 1-Pyrrolyl und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, B = -CO-, C = -O- oder -NH- und D eine Gruppe der Formel VI sind, worin R8 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl oder Benzyl steht oder D eine Gruppe der Formel VIII bedeutet, deren freie Bindung sich in 3-Stellung befindet.
Falls die Verabreichungsform fest ist und aus einer Tablette besteht, so wird diese zweckmäßigerweise in einer aus einer Metall- oder Plastikfolie bestehenden Verpackung, vorzugsweise einer sogenannten "Blister-Packung" aufbewahrt und als solche abgegeben.
Beispiel 1:  Tablette für orale Verabreichung
Tabletten, die die unten angegebenen Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und können zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung verabreicht werden.
Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza- bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester in Form desHydrochlorids (entspricht 15 mg der freien Base) 16,9 mgHydroxypropylcellulose 1,2 mgMaisstärke 12,0 mgLaktose 92,8 mgSiliciumdioxid 0,6 mgMagnesiumstearat    1,5 mg  Tablettengewicht 125,0 mg
Beispiel 2:  Kapseln für orale Verabreichung
Kapseln, die die unten angegebenen Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und können zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung verwendet werden.
1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo- [3,3,1]indol-3-yl)-carbonsäureamid in Form desHydrochlorids (entspricht 15 mg der freien Base) 16,9 mg
Laktose 278,7 mgSiliciumdioxid 1,5 mgMagnesiumstearat    3,0 mg ---------  Füllgewicht der Kapsel 300,0 mg
Beispiel 3:  Injektionslösung (für i. v. Verabreichung)
Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza- bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester in Form desHydrochlorids (entspricht 1 mg der freien Base) 1,13 mg
Essigsäure 99-100% 1,2 mg
Natriumacetat 3H2O 1,8 mgNatriumchlorid 8,0 mgWasser für Inj. ad 1,0 ml
Der pH-Wert der Lösung beträgt ca. 4,3, der verwendete Puffer ist m/30.
Anstelle des Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo- [3,2,1]oct-3-yl-esters oder des 1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo [3,3,1]indol-3-yl-carbonsäureamids oder deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen können gemäß der Erfindung ebenfalls folgende Verbindungen der Formel I zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung verwendet werden:

Claims (9)

1. Verwendung einer therap. wirksamen Menge eines mono- oder dicarbocyclischen oder heterocyclischen Carbonsäure- oder Sulfonsäureesters oder Carbonsäure- oder Sulfonsäure-amids von mit einer Alkylenbrücke überbrückten und nicht überbrückten cyclischen stickstoffhaltigen Aminen oder Alkoholen mit der Maßgabe, daß in jedem Benzoesäureamid die Alkylenbrücke des Piperidyl-Ringes nicht in den Stellungen 2, 6 gebunden ist und deren Salzen, beispielsweise Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung.
2. Verwendung einer therap. wirksamen Menge von mono- oder dicarbocyclischen oder heterocyclischen Carbonsäure- oder Sulfonsäure-estern oder Carbonsäure- oder Sulfonsäure-amiden von mit einer Alkylenbrücke überbrückten und nicht überbrückten cyclischen stickstoffhaltigen Aminen oder Alkoholen der Formel I, und deren Salzen, beispielsweise Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, worin
A Gruppen der Formeln bedeutet, wobei sich in den Formeln (II), (IV) und (V) die freie Bindung an jeder freien Stelle der Ringe befinden kann und
X-Y für -CH=CH-, -O-CH2- oder -N=CH-,
Z für -CH2-, -NR3-, -O- oder -S-,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)- Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C1-4)Alkylamino, di-(C1-4)- Alkylamino, Mercapto oder (C1-4)Alkylthio,
R3 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl, und
R4 bis R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-4)Alkylamino, di-(C1-4)Alkylamino, Halogen, (C1-4) Alkoxy, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkylanoylamino, Pyrrolyl, Sulfamoyl oder Carbamoyl stehen,
B -CO- oder -SO2- und
C -O- oder -NH- bedeuten,
D für Gruppen der Formeln worin jeweils R8 Wasserstoff, (C1-7)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl und n = 2, 3 oder 4 bedeuten, oder für Gruppen der Formeln worin R8 obige Bedeutung besitzt, worin R8 obige Bedeutung besitzt, worin t für 1 oder 2 steht und R8 obige Bedeutung besitzt, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet, worin r für 2 oder 3 steht und R8 obige Bedeutung besitzt, oder worin Z für (C1-4)Alkoxy steht und R8 obige Bedeutung besitzt, oder steht, worin
R9 bis R12 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl stehen und R8 obige Bedeutung besitzt,
m für 0, 1 oder 2 und
o, p, q gleich oder verschieden sind und jeweils für 0 oder 1 stehen,
mit der Maßgabe, daß falls A für eine Gruppe der Formel III, B für -CO- und C für -NH- stehen, dann D nicht eine Gruppe der Formel VI bedeutet gemäß Anspruch 1 zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung.
3. Verwendung des Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo- [3,2,1]oct-3-yl-esters oder des 1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo [3,3,1]non-3-yl)indol-3-yl-carbonsäureamids oder des Benzo[b]thiophen- 3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,1]non3-yl-esters und deren Salzen, beispielsweise Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung.
4. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in täglichen Dosen von 0,5 bis 500 mg.
5. Eine therap. Komposition enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 verwendbar zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung.
6. Verabreichungsvorrichtung, die eine oder mehrere Einheitsdosen einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 enthält.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung einer therapeutischen Komposition, die zur Verbesserung der Magenentleerung, zur Behandlung von gastroduodenalen und gastroesophagalen Refluxen, von Oesophagusmotilitätsstörungen, Achalasie, Hiatushernien, Cardiainsuffizienz, Hypotonie des Magens, Pylorushyperplasie, paralytischem Ileus, Morbus Hirschsprung geeignet ist.
8. Verwendung von Estern und Amiden von Benzoesäuren, insbesondere von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel III und B -O- oder -NH-, insbesondere -NH- bedeuten, gemäß den obigen Ansprüchen gegen Nausea und den durch gastrointestinale Störungen verursachten Brechreiz sowie Arzneimittelunverträglichkeit.
9. Verwendung von Estern und Amiden von Benzoesäuren, insbesondere von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel III und B -O- oder -NH-, insbesondere -NH bedeuten, zur Herstellung von therap. Kompositionen, die gegen Nausea und den durch gastrointestinale Störungen verursachten Brechreiz sowie Arzneimittelunverträglichkeit wirksam sind.
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