DE3531282A1 - Therap. verwendung von mono- oder dicarbocyclischen oder heterocyclischen carbonsaeure- oder sulfonsaeure-estern oder -amiden - Google Patents

Therap. verwendung von mono- oder dicarbocyclischen oder heterocyclischen carbonsaeure- oder sulfonsaeure-estern oder -amiden

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DE3531282A1
DE3531282A1 DE19853531282 DE3531282A DE3531282A1 DE 3531282 A1 DE3531282 A1 DE 3531282A1 DE 19853531282 DE19853531282 DE 19853531282 DE 3531282 A DE3531282 A DE 3531282A DE 3531282 A1 DE3531282 A1 DE 3531282A1
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 7 definierten Gegenstand.
Die in den Patentansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt aus der Belg. Pat. Schrift No. 8 97 117. Aus der Europ. Patentanmeldung 00 13 138 sind Benzoesäureamide von Piperidylaminen mit einer Alkylenbrücke in den Stellungen 2, 6 bekannt, für die eine gastrische Wirkung angegeben wird. Im Vergleich zu den erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen sind die Verbindungen dieser Europ. Patentanmeldung geeignet, den intragastrischen Druck sowie den durch Apomorphin hervorgerufenen Brechreiz sowie die durch Apomorphin hervorgerufene Verzögerung der Magenentleerung zu hemmen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen demgegenüber eine günstige Wirkung gegen gastrointestinale Störungen, die sich u. a. als Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie als Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) äussern.
Es wurde nunmehr gefunden, dass die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen eine besonders günstige Wirkung gegen gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) entwickeln.
Diese Wirkung zeigt sich bei pharmakologischen Untersuchungen, worin der hemmende Einfluss von Serotonin-Antagonisten auf die durch Serotonin hervorgerufene gastrointestinale Motilität und Sekretion deutlich wird.
Die Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 können deshalb zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, insbesondere zur Behandlung von Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) eingesetzt werden. Im nachfolgenden werden diese Verbindungen als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet.
In einer Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch Serotonin am isolierten Längsmuskelstreifen des Meerschweinchens ausgelösten Kontraktion durch Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo- [3,2,1]oct-3-yl-ester (nachfolgend als Verbindung E bezeichnet), einem charakteristischen Vertreter der erfindungsgemäss verwendeten Verbindung, gemessen.
Gewinnung des Materials
Vorbereitung des Längsmuskelstreifens des Meerschweinchens mit anhaftendem Plexus myentericus.
Männliche Meerschweinchen (200-400 g) werden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ausgeblutet. Ein Teil des Dünndarms, der ca. 2 cm von der Ileocaecalklappe entfernt ist, wird entnommen. Das Mesenterium wird sorgfältig entfernt und das Ileum über einen Glasstab gestülpt. Die Längsmuskelschicht wird mit einem Skalpell durchtrennt und mit Hilfe eines Wattebausches durch tangentiales Reiben abpräpariert.
Durchführung des Versuchs
Längsmuskelstreifen, 3-4 cm lang, werden in ein Bad gegeben, das eine Tyrode-Lösung bei einer Temperatur von 37° enthält, die von einem Sauerstoff-Strom, der 5% Kohlendioxyd enthält, durchspült wird, die Tyrode-Lösung enthält folgende Bestandteile (in m Mol/l):
NaCl 137,0; CaCl2 1,8; KCl 2,7; MgCl2 1,05; NaHCO3 11,9; NaH2PO4 0,4 Glukose 5,6.
Die Streifen werden einer Ruhedehnung von 500 mg ausgesetzt. Die Kontraktionen werden mit Hilfe eines isotonischen Pendelhebels registriert. Nach Einstellung des Gleichgewichts (während 30 Minuten) wird Carbachol in einer - eine Reaktion auslösenden - Konzentration in Intervallen von 10 Minuten zugesetzt, bis sich eine entsprechende konstante Wirkung zeigt.
Aufstellung von Konzentrations-Reaktions-Kurven
Nicht-kumulative Konzentrations-Reaktions-Kurven für Serotonin werden erstellt aufgrund der bei Zugabe von steigenden Konzentrationen von Serotonin zum Organ-Bad in Intervallen von zumindest 15 Minuten erhaltenen Reaktionen. Hierzu lässt man das Gewebe mit jeder Konzentration von Serotonin während 1 Minute in Kontakt kommen. Jeder Streifen wird nur zur Aufnahme von zwei Konzentrations-Reaktions-Kurven verwendet; die erste für Serotonin allein und die zweite für Serotonin in Gegenwart von einer - eine Hemmung auslösenden - Konzentration des Antagonisten, d. i. der Verbindung E. Jeder Streifen dient so als seine eigene Kontrolle. Dabei lässt man die Antagonisten vor der Serotoninzugabe ca. 10 Min. auf das Gewebe einwirken. Die für die Kontraktionen an verschiedenen Präparaten erhaltenen Werte werden als Prozentanteile der maximalen Reaktion auf Serotonin aufgetragen, wobei eine logarithmische Konzentrations-Reaktions-Kurve erhalten wird. Hemmungskonstanten werden in Form von pA2-Werten ausgedrückt, die graphisch unter Verwendung üblicher Methoden bestimmt werden (ARUNLAKSHANA und SCHILD 1959; MacKay 1978).
Durch Zugabe der Verbindung E in einer Konzentration von 10-6 mol/l wird die durch Serotonin hervorgerufene Kontraktion völlig gehemmt.
In einer weiteren Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch Choleratoxin induzierten Sekretion durch die Verbindung E gemessen.
Material und Versuchsvorbereitung
NMRI-Mäuse männlichen Geschlechts mit einem Gewicht von 20 bis 30 g lässt man während 24 Stunden fasten, wobei ihnen jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung steht. 1 Stunde vor Gabe des Choleratoxins werden die Tiere jeweils mit 300 µm/kg der Verbindung E durch i. p. Verabreichung vorbehandelt.
Durchführung des Versuches
Es werden jedem Tier 200 µg Choleratoxin mit Hilfe einer Schlundsonde per os. verabreicht. Danach wird jeweils mit 2 ml Tyrode-Lösung (siehe oben) nachgespült. 3 Stunden nach ihrer ersten Verabreichung wird die Verbindung E erneut verabreicht. 4 Stunden nach Versuchsbeginn werden die Tiere getötet und ihr Darminhalt wird gewogen.
Der Darminhalt wird üblicherweise unter Einfluss von Choleratoxin vermehrt. Dieser Vorgang wird durch Verabreichung der Verbindung E in einer Dosis von 300 µg/kg zu ca. 50% verhindert. Eine Steigerung der Dosis der Verbindung E hat keine weitere Verminderung des Darminhalts zur Folge.
Die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen, beispielsweise die Verbindung E, die sich in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze befinden können, hemmen im obigen Versuch in Dosen von 0,03 bis 1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i. v.-Verabreichung und in Dosen von 0,1 bis 3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die durch Serotonin hervorgerufene gastrointesterale Motilität und Sekretion.
In einer weiteren Versuchsanordnung wird die Hemmung der durch 5-Hydroxytryptophan induzierten Darmmotilitätssteigerung durch die Verbindung E gemessen.
Material und Versuchsvorbereitung
Männlichen NMRI-Mäusen (Gewicht 18-32 g) wird 20 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen. Das Trinkwasser ist nicht limitiert. Durch ein Gitter werden die Tiere vom Streu und vom Kot getrennt. Bei Versuchsbeginn werden die Tiere in Einzelkäfige verbracht, wobei dann auch das Trinkwasser entzogen wird.
Alle Tiere werden bei Versuchsbeginn mit der Verbindung E bzw. mit Kochsalzlösung (Kontrolle) vorbehandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, das Injektionsvolumen beträgt 0.1 ml/10 g. Dreissig Minuten nach der Vorbehandlung wird 5-HTP bzw. Kochsalzlösung (Kontrolle) intraperitoneal verabreicht (Injektionsvolumen 0.1 ml/10 g). Unmittelbar danach wird ein Aktivkohlebrei peroral appliziert (10%ige Suspension in Wasser; 0.1 ml/10 g). 45 Minuten nach Versuchsbeginn werden die Tiere getötet. Dick- und Dünndarm vom Magen bis zu Rectum werden entnommen. Für jedes Tier wird die Transitstrecke bestimmt, d. h. diejenige Strecke, die von der Front des Aktivkohlebreis im Intestinum zurückgelegt wurde. Diese Strecke wird in % angegeben, bezogen auf die Gesamtlänge Magen-Rectum, und als % Transit bezeichnet. jede unterschiedliche Behandlungsmethode wird an mindestens 3 Tieren wiederholt. Die individuellen Transitwerte werden gemittelt.
Die Wirkungsstärke wird durch ED50 angegeben. Es ist diejenige Dosis, die in der Lage ist, die durch 5-HTP hervorgerufene Motilitätssteigerung um 50% zu reduzieren. Die ED50 wird graphisch ermittelt.
Eine weitere Verbindung der vorliegenden Erfindung, der Benzo[b]thiophen- 3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl-ester (Verbindung des Beispiels 22 - nachfolgend als Verbindung G bezeichnet) zeichnet sich in den besprochenen Tests ebenfalls durch eine bemerkenswerte Wirkung aus. Die Verbindung G zeigt sich in besonderem Masse geeignet für die Behandlung gastrointestinaler Sekretionsstörungen sowie von Erkrankungen entzündlicher Art, bei denen sekundäre Veränderungen der Sekretion auftreten. Beispielsweise ist im obigen Test, worin die Hemmung der durch 5-Hydroxytryptophan induzierten Darmmotilitätssteigerung nach intraperitonialer Verabreichung gemessen wird, die Verbindung G 6 mal wirksamer als die Verbindung E. Nach oraler Gabe ist die Verbindung G 3 mal wirksamer als die Verbindung E.
Die in den Ansprüchen 1-3 beschriebenen Verbindungen hemmen im obigen Versuch in Dosen von 0,05-1,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei i. v. Verabreichung und in Dosen von 0,1-3,0 mg/kg Tierkörpergewicht bei oraler Verabreichung die durch Serotonin, entstanden aus 5-Hydroxy- tryptophan, hervorgerufene gastrointestinale Motilitätssteigerung.
Als Vorteil ist zu verzeichnen, dass sich nicht stimulierte, basale Motilität durch die Verbindungen bis in sehr hohe Dosen (56 mg/kg) nicht gehemmt wird.
Die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen werden im allgemeinen sehr gut vertragen. Die Verbindungen zeigen überdies im AMES-Test keine mutagene Wirkung.
Die Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze können aufgrund der in den obigen Versuchen erhaltenen Resultate verwendet werden zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionssörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe).
Für diese Anwendung hängt die Dosis der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen von der jeweils verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Resultate bei einer Verabreichung in täglichen Dosen von ca. 0,01 bis ca. 10 mg/kg Tierkörpergewicht erhalten, wobei die Verabreichung in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform stattfinden soll. Für grössere Säugetiere soll die täglich verabreichte Menge von ca. 0,5 bis 500 mg, vorzugsweise von 20 bis 100 mg, insbesondere von 20 bis 40 mg, betragen. Verabreichungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sollen von 20 bis 100 mg der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zusammen mit festen oder flüssigen pharm. Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten und 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Für die akute Therapie ist die Verabreichung einer Einheitsdosis enthaltend 20 bis ca. 100 mg einer Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze zusammen mit einem pharm Träger oder Verdünnungsmittel 1 bis 3 mal täglich empfehlenswert.
Die Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze können als solche, d. i. in Form der freien Basen oder in Form von Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen oder in Form einer pharm. Komposition verabreicht werden. Solche Kompositionen sollen zweckmässigerweise 10 Gew.-% oder mehr der Verbindungen gemäss den Patentansprüchen 1 bis 3 bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze zusammen mit den üblichen Träger- oder Verdünnungsmitteln enthalten. Diese Kompositionen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und in übliche Verabreichungsformen wie Kapseln, Tabletten, Suspensionen, Suppositorien oder parenteralen Formen gebracht werden.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch eine therap. Komposition, die geeignet ist zur Behandlung von gastrointestinalken Störungen. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung einer therap. Komposition, die zur Behandlung von gastrointestenalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) geeignet ist.
Die Herstellung der therapeutischen Komposition erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Vermischen der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, insbesondere der Verbindungen E und G, mit geeigneten pharm. Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Geeignete pharm. Träger- oder Verdünnungsmittel für per os zu verabreichende Kompositionen sind beispielsweise Polyäthylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Mannitol, Lactose usw., Granuliermittel und Zersetzungsmittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel wie Stärke und Gelatine, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Suspensionen enthalten Konservierungsmittel wie Ethyl-p-hydroxybenzoat, Suspensionsmittel wie Methylcellulose, Tenside usw. Für parenteral zu verabreichende Kompositionen sind gepufferte, wässrige Lösungen (pH zwischen 4 und 5) empfehlenswert.
Falls die Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 in Form ihrer Säureadditionssalze oder in Form von quaternären Ammoniumsalzen verwendet werden, so handelt es sich stets um pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze oder pharmakologisch unbedenkliche quaternäre Ammoniumsalze. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid.
Gemäss der Erfindung bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin A eine Gruppe der Formel II ist, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)Alkyl oder (C1-4)Alkoxy stehen, wobei sich R1 in den Stellungen 4 oder 5 befindet, Z = -S- oder -NR3 und R3 Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl bedeuten und die freie Bindung sich in den Stellungen 3, 4 oder 5 befindet, oder eine Gruppe der Formel III, worin R4 Wasserstoff, Halogen oder (C1-4)- Alkoxy, R5 Wasserstoff oder Halogen, R6 Amino, Nitro, (C1-4)Alkylamino, di(C1-4)Alkylamino, Halogen oder 1-Pyrrolyl und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, B = -CO-, C = -O- oder -NH- und D eine Gruppe der Formel VI sind, worin R8 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl oder Benzyl steht oder D eine Gruppe der Formel VIII bedeutet, deren freie Bindung sich in 3-Stellung befindet.
Falls die Verabreichungsform fest ist und aus einer Tablette besteht, so wird diese zweckmässigerweise in einer aus Metall- oder Plastikfolie bestehenden Verpackung, vorzugsweise einer sogenannten "Blister-Packung" aufbewahrt und als solche abgegeben.
Beispiel 1: Tablette für orale Verabreichung
Tabletten, die die unten angegebenen Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und können zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) verabreicht werden.
Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza- bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester in Form desHydrochlorids (entspricht 15 mg der freien Base)16,9 mgHydroxypropylcellulose1,2 mgMaisstärke12,0 mgLaktose92,8 mgSiliciumdioxid0,6 mgMagnesiumstearat  1,5 mg Tablettengewicht 125,0 mg
Beispiel 2: Kapseln für orale Verabreichung
Kapseln, die die unten angegebenen Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt und können zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) verwendet werden.
1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo- [3,3,1]indol-3-yl)-carbonsäureamid in Form desHydrochlorids (entspricht 15 mg der freien Base)16,9 mgLaktose287,7 mgSiliciumdioxid1,5 mgMagnesiumstearat  3,0 mg Füllgewicht der Kapsel 300,0 mg
Beispiel 3: Injektionslösung (für i. v. Verabreichung)
Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza- bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester in Form desHydrochlorids (entspricht 1 mg der freien Base)1,13 mgEssigsäure 99-100%1,2  mg
Natriumacetat 3H2O1,8  mgNatriumchlorid8,0  mgWasser für Inj.ad 1,0  ml
Der pH-Wert der Lösung beträgt ca. 4,3, der verwendete Puffer ist m/30.
Anstelle des Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo- [3,2,1]oct-3-yl-esters oder des 1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo- [3,3,1]indol-3-yl-carbonsäureamids oder deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen können gemäss der Erfindung ebenfalls folgende Verbindungen der Formel I zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) verwendet werden:

Claims (7)

1. Verwendung einer therap. wirksamen Menge eines mono- oder dicarbocyclischen oder heterocyclischen Carbonsäure- oder Sulfonsäureesters oder Carbonsäure oder Sulfonsäure-amids von mit einer Alkylenbrücke überbrückten und nicht überbrückten cyclischen stickstoffhaltigen Aminen oder Alkoholen mit der Massgabe, dass in jedem Benzoesäureamid die Alkylenbrücke des Piperidyl-Ringes nicht in den Stellungen 2, 6 gebunden ist und deren Salzen, beispielsweise Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe).
2. Verwendung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als mono- oder dicarbocyclische oder heterocyclische Carbonsäure- oder Sulfonsäure-ester oder Carbonsäure- oder Sulfonsäure-amide von mit einer Alkylenbrücke überbrückten und nicht überbrückten cyclischen stickstoffhaltigen Aminen oder Alkoholen Verbindungen der Formel I, und deren Salzen, beispielsweise Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze verabreicht, worin
A Gruppen der Formeln bedeutet, wobei sich in den Formeln (II), (IV) und (V) die freie Bindung an jeder freien Stelle der Ringe befinden kann und
 -CH=CH-, -O-CH2- oder -N=CH-,
Z für -CH2-, -NR3-, -O- oder -S-,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C1-4)- Alkyl, (C1-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C1-4)Alkylamino, di-(C1-4)- Alkylamino, Mercapto oder (C1-4)Alkylthio,
R3 für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl, und
R4 bis R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-4)Alkylamino, di-(C1-4)Alkylamino, Halogen, (C1-4)Alkoxy, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkylanoylamino, Pyrrolyl, Sulfamoyl oder Carbamoyl stehen,
B -CO- oder -SO2- und
C -O- oder -NH- bedeuten,
D für Gruppen der Formeln worin jeweils R8 Wasserstoff, (C1-7)Alkyl, (C3-5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl und n = 2, 3 oder 4 bedeuten, oder für Gruppen der Formeln worin R8 obige Bedeutung besitzt, worin R8 obige Bedeutung besitzt, worin t für 1 oder 2 steht und R8 obige Bedeutung besitzt, worin sich die Bindung in den Stellungen 3 (*) oder 4 [*] befindet, worin r für 2 oder 3 steht und R8 obige Bedeutung besitzt, oder worin Z für (C1-4)Alkoxy steht und R8 obige Bedeutung besitzt, oder steht, worin
R9 bis R12 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl stehen und R8 obige Bedeutung besitzt,
m für 0, 1 oder 2 und
o, p, q gleich oder verschieden sind und jeweils für 0 oder 1 stehen, mit der Massgabe, dass falls A für eine Gruppe der Formel III, B für -CO- und C für -NH- stehen, dann D nicht eine Gruppe der Formel VI bedeutet.
3. Verwendung gemäss Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel I der Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8- aza-bicyclo[3,2,1]oct-3-yl-ester oder das 1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9- aza-bicyclo[3,3,1]non-3-yl)indol-3-yl-carbonsäureamid oder der Benzo[b]thiophen-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-azabicyclo[3,3,1]non- 3-yl-ester und deren Salze, beispielsweise Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze verwendet werden.
4. Verwendung der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass diese in täglichen Dosen von 0,5 bis 500 mg erfolgt.
5. Eine therap. Komposition enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe).
6. Verabreichungsvorrichtung, die eine oder mehrere Einheitsdosen einer Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 enthält.
7. Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung einer therapeutischen Komposition, die zur Behandlung von von gastrointestinalen Störungen wie Magensekretionsstörungen, Gastritis, Ulkuskrankheit, Dyskinesie der Gallenwege, spastischem Colon, Reizdarm, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Carzinoidsyndrom sowie von Diarrhöen unterschiedlicher Genese (z. B. bakteriell bedingten Diarrhöen, cholagene Diarrhöe, psychogene Diarrhöe) geeignet ist.
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