MXPA06002139A

MXPA06002139A - Composiciones utiles para tratar trastornos de la motilidad gastrointestinal.

Info

Publication number: MXPA06002139A
Application number: MXPA06002139A
Authority: MX
Inventors: Theodore T Ashburn
Original assignee: Dynogen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-27
Publication date: 2006-05-31
Also published as: AU2009236019A1; AU2009236019B2; IL173835A0; US20050059704A1; WO2005021040A3; JP2007507425A; US20090048287A1; US20060189648A1; AU2009236019B9; BRPI0414046A; KR20060118421A; CA2537182A1; EP1663313A2; WO2005021040A2; AU2004268641A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para tratar un desorden en la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesita el tratamiento, que comprende coadministrar a dicho sujeto una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista receptora 5-HT3 o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo; y una segunda cantidad de al menos un agente supresor de acidos gastricos (por ejemplo, un inhibidor de bombeo de protones, un antagonista receptor H2 o una sal aceptable farmaceuticamente, hidrato o solvato del mismo, o un antagonista de bombeo de acidos o sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo) en donde las primera y segunda cantidades comprenden juntas una cantidad efectiva terapeuticamente. En particular, el metodo es para tratar el GERD, incluyendo el GERD nocturno. La invencion ademas se refiere a un metodo para tratar el GERD nocturno, que comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto que tiene actividad agonista receptora 5-HT3 o una sal aceptable farmaceuticamente, hidrato o solvato del mismo. La invencion ademas se refiere a un metodo para incrementar la motilidad del esofago en un sujeto que lo necesita. El metodo para incrementar la motilidad del esofago puede lograrse mediante la administracion de un compuesto que tiene actividad agonista receptora 5-HT3 o una sal aceptable farmaceuticamente, hidrato o solvato del mismo. La coadministracion tambien puede usarse para incrementar la motilidad del esofago.

Description

COMPOSICIONES ÚTILES PARA TRATAR TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La motilidad gastrointestinal (GI) regula el movimiento ordenado del material ingerido a través del intestino para asegurar la adecuada absorción de nutrientes, electrolitos y fluidos. El tránsito apropiado a través del esófago, del estómago, del intestino delgado y del colon depende del control regional de la presión intraluminal y de varios esfínteres que regulan el movimiento hacia delante y previenen el retrofluj o de los contenidos GI . El patrón normal de motilidad GI puede verse alterado por una variedad de circunstancias, incluyendo la enfermedad y la cirugía. Los trastornos de la motilidad gastrointestinal pueden incluir, por ejemplo, la gastroparesia y la enfermedad de reflujo gastroesof gico (ERGE) . La gastroparesia es el vaciado retardado de los contenidos estomacales. Los síntomas de la gastroparesia incluyen el trastorno estomacal, la acedía, la náusea y el vómito. La gastroparesia aguda puede estar causada, por ejemplo, por fármacos, por enteritis vírica y por hiperglicemia y es típicamente manejada tratando la enfermedad subyacente más que el trastorno de la motilidad. La enfermedad subyacente más común que da lugar a gastroparesia es la diabetes. El reflujo gastroesfofágico es una condición física en la cual los contenidos del estómago (v.g., el ácido estomacal) refluyen o retrofluyen del estómago al esófago . Frecuentes episodios de reflujo (v.g., dos o más veces por semana) pueden dar lugar a un problema más grave conocido como ERGE.

El síntoma más común de la ERGE es una sensación de quemazón o incomodidad por detrás del hueso del pecho o esternón y se hace referencia a ella como dispepsia o acedía. La dispepsia puede también imitar los síntomas del infarto de miocardio o de la angina de pecho aguda. Otros síntomas de la ERGE incluyen disfagia, odinofagia, hemorragia, avidez de agua y manifestaciones respiratorias, tales como asma, neumonía recurrente, tos crónica, jadeos intermitentes debidos a aspiración de ácido y/o estimulación del nervio vago, dolor de oídos, ronquera, laringitis y faringitis. Los episodios de reflujo que dan lugar a ERGE pueden producirse tanto durante el día (es decir, cuando el sujeto está en estado de vigilia) como por la noche (es decir, cuando el sujeto está en un estado de no vigilia) . Comúnmente se hace referencia a la ERGE que se produce por la noche como ERGE nocturna. La ERGE nocturna es distinta de la ERGE de día o diurna no sólo en el momento del episodio de reflujo, sino en la gravedad de la lesión que se produce como resultado del reflujo. Más concretamente, la ERGE nocturna puede ser particularmente perjudicial para la faringe y la laringe y existe una fuerte asociación entre la ERGE nocturna y el asma. La mayor lesión asociada a la ERGE nocturna se debe a una disminución en los mecanismos naturales que normalmente ayudan a proteger frente al reflujo (v.g., producción de saliva y deglución) , que tienen lugar cuando el paciente está dormido. Esta disminución deja el esófago más vulnerable a la lesión y puede aumentar la microaspiración. Además, mientras duerme, el organismo está en una posición acostada, eliminan-do el efecto de la gravedad, que puede limpiar el contenido gástrico del esófago. Los trastornos del sueño también se asocian a ERGE nocturna, dando como resultado somnolencia diurna y una reducción significativa de la calidad de vida global . Sobre una base crónica, la ERGE somete el esófago a formación de úlceras o a esofagitis y puede dar lugar a complicaciones más graves, tales como erosión esofágica, obstrucción esofágica, pérdida significativa de sangre y perforación del esófago. Se producen ulceraciones esofágicas graves en un 20-30% de los pacientes de más de 65 años de edad. Además de la erosión y de la ulceración esofágica, una prolongada exposición de la mucosa esofágica al ácido estomacal puede conducir a una condición conocida como Esófago de Barrett . El Esófago de Barrett es un trastorno esofágico que se caracteriza por substitución del epitelio escamoso normal con epitelio columnar anormal. Este cambio en la estructura del tejido es clínicamente importante no sólo como indicación de reflujo grave, sino como indicación de cáncer. Se cree que muchos factores contribuyen a la aparición de la ERGE. Una serie de factores incluyen el fallo del mecanismo del esfínter esofágico inferior (EEI) para funcionar apropiadamente. Estos factores incluyen, por ejemplo, un aumento de las relajaciones transitorias del esfínter esofá-gico inferior (RTEEI) y una reducción del tono de reposo del esfínter esofágico inferior (EEI) . El EEI es un área fisiológica no anatómica que incluye los 3 centímetros inferiores del esófago y, como otros esfínteres de musculatura lisa del cuerpo (v.g., anal y urinario), el EEI se contrae tónicamente para evitar el reflujo. En una persona sana, el músculo se relaja sólo durante la deglución para permitir que el alimento pase y también como media tres o cuatro veces por hora en un fenómeno conocido como RTEEI . En personas que padecen de RTEEI, la frecuencia de la RTEEI puede ser mucho mayor, por ejemplo de hasta ocho o más veces por hora y la debilidad del EEI permite que se produzca reflujo. Otros factores que pueden contribuir a la ERGE incluyen un vaciado retardado del estómago y un aclaramiento esofágico ineficaz. Por lo tanto, el grado y la gravedad de la ERGE depende no sólo de la presencia de reflujo gastroesofágico, sino de factores que incluyen el volumen de jugo gástrico disponible para el reflujo, la potencia del material que refluye, el intervalo en el que el material que refluye permanece en el esófago y la capacidad del tejido esofágico para soportar la lesión y para repararse a si mismo tras la lesión. Como métodos actuales para tratar la ERGE, se incluyen los cambios en el estilo de vida, tales como la pérdida de peso, la evitación de determinados alimentos que exacerban los síntomas de la ERGE y la evitación de un encorvamiento excesivo. La elevación del cabecero de la cama ayuda a reducir el reflujo nocturno. Aunque estas estrategias de evitación pueden ser útiles,' la eficacia de la modificación del estilo de vida por sí sola para el tratamiento de la ERGE no está soportada. Las medicaciones para el tratamiento de la ERGE incluyen antácidos convencionales, por ejemplo TUMS® y ROLAIDS®, que proporcionan sólo un alivio a corto plazo. Los antagonistas de los receptores H2, por ejemplo la nizatidina (AXID®) , la ranitidina (ZANTAC®) , la famotidina (PEPCID® y PEPCID COMPLETE®) , la roxatidina (ROTA E® o ZORPEX®) y la cimetidina (TAGAMET®) , son más efectivos en el control de los síntomas de la ERGE, pero no tratan la enfermedad subyacente. Sin embargo, los pacientes que reciben antagonistas de los receptores ¾ desarrollan tolerancia a los fármacos, lo que hace que los fármacos sean ineficaces en su capacidad para inhibir la secreción ácida (Fackkler y col . , Gastroenterolo-gy, 122 (3): 625-632 (2002)). Inhibidores de la secreción más efectivos, tales como los inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo el esomepra-zol (NEXIUM®) , el omeprazol (PRILOSEC® y RAPINEX®) , el lansoprazol (PREVACID®) , el rabeprazol (PARIET®, ACIPHEX®) y el pantoprazol (PROTONIX®) , son más efectivos que los antagonistas de los receptores H2, pero son muy caros y su eficacia se basa en la inhibición de las bombas de protones activas estimuladas por las comidas, teniendo así poco o ningún efecto sobre la aparición de la ERGE nocturna. Los fármacos procinéticos son otro tipo de fármaco usado en el tratamiento de los trastornos de la motilidad gastroin-testinal . Los f rmacos procinéticos actúan estimulando la motilidad gastrointestinal . Se puede producir la estimulación por acción directa sobre el músculo liso o por acción sobre el plexo mientérico. Las funciones motoras del gastrointesti-nal son expresiones de un equilibrio a nivel de las células musculares lisas entre mecanismos inhibitorios principalmente regulados por la dopamina y fenómenos estimulatorios principalmente regulados a través de la liberación de acetilcolina. Por lo tanto, la motilidad gastrointestinal puede ser estimulada por antagonistas de la dopamina, tales como metoclopra-mida y domperidona, o por substancias que liberan acetilcolina, tales como metoclopramida o el agonista de los receptores 5-HT4, cisaprida (PROPULSID®) , o directamente por fármacos colinérgicos que se unen a los receptores muscarínicos de la célula muscular lisa, tales como el betanecol . Los fármacos procinéticos pueden tanto estimular la motilidad como coordinar la actividad entre diferentes segmentos del tracto gastrointestinal. Sin embargo, no se dispone actualmente de fármacos procinéticos que sean a la vez efectivos y seguros. Por ejemplo, se han descrito graves arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, franjas de puntas y prolongación QT, en pacientes que toman el procinético de elección, la cisaprida. Como resultado, se han impuesto estrictas limitaciones sobre la prescripción de este fármaco. Además, el uso de los antagonistas de la dopamina, la metoclopramida y la domperidona, se asocia a falta de tolerabilidad de los pacientes, a efectos indeseables sobre el SNC, tales como disquinesia, y a efectos cardiovasculares indeseables, tales como prolongación QT. A la vista de lo que antecede, está claro que ninguno de los agentes actuales aborda la etiología multifactorial de los trastornos de la motilidad gastrointestinal, como la ERGE. Por lo tanto, se necesita un nuevo método de tratamiento de los trastornos de la motilidad gastrointestinal, tales como la ERGE, que pueda abordar con efectividad la etiología multifactorial de los trastornos . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con un método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento, consistente en coadministrar a dicho sujeto una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, donde la primera y segunda cantidades constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. En una realización, el agente supresor del ácido gástrico es seleccionado entre el grupo consistente en un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ y una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización, el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba acida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la ERGE. En una realización particular, la ERGE es ERGE nocturna. En otra realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la gastroparesia. La invención se relaciona además con un método de aumento de la motilidad esofágica en un sujeto que lo necesite, consistente en coadministrar a dicho sujeto una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuti-camente aceptable del mismo, y una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, donde la primera y segunda cantidades constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. En una realización, el agente supresor del ácido gástrico es seleccionado entre el grupo consistente en un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ y una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización, el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la composición farmacéutica para uso en un método de aumento de la motilidad esofágica es usada para tratar un trastorno de la motilidad gastrointestinal. En una realización específica, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la ERGE. En una realización particular, la ERGE es ERGE nocturna. En ciertas realizaciones, la coadministración de una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, tal como un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo puede dar lugar a un efecto terapéutico aumentado o sinérgico. Por ejemplo, el efecto combinado de la primera y segunda cantidad puede ser mayor que el efecto aditivo resultante de la administración por separado de la primera cantidad del compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o la segunda cantidad del agente supresor del ácido gástrico, tal como un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas para uso en terapia o profilaxis, por ejemplo en el tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento o para aumentar la motilidad esofágica en un sujeto que lo necesite. La composición farmacéutica contiene una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico. En una realización, el agente supresor del ácido gástrico es seleccionado entre el grupo consistente en un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ y una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden eventualmente contener un soporte farmacéuticamente aceptable. La primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y la segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) , pueden constituir conjuntamente una cantidad terapéuticamente efectiva. En una realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal tratado con una composición farmacéutica es la ERGE. En una realización particular, la ERGE es ERGE nocturna . En otra realización,- el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la gastroparesia . En una realización, la composición farmacéutica para uso en un método de aumento de la motilidad esofágica es usada para tratar un trastorno de la motilidad gastrointestinal. En una realización especifica, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la ERGE. En una realización particular, la ERGE es ERGE nocturna.

La invención se relaciona además con el uso de una composición farmacéutica que contiene una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente acepta-ble del mismo y una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico para la fabricación de un medicamento para uso en terapia o profilaxis, por ejemplo para el tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento o para aumentar la motilidad esofágica en un sujeto que lo necesite. En una realización, el agente supresor del ácido gástrico es seleccionado entre el grupo consistente en un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 y una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica usada para la fabricación de un medicamento puede eventualmente contener un soporte farmacéuticamente acepta-ble. La primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y la segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) , pueden constituir conjuntamente una cantidad terapéuticamente efectiva. La invención se relaciona además con el uso de una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico para la fabricación de un medicamento para uso en terapia o profilaxis, por ejemplo para el tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento o para aumentar la motilidad esofágica en un sujeto que lo necesite. En una realización, el agente supresor del ácido gástrico es seleccionado entre el grupo consistente en un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ y una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y la segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente acepta-ble del mismo) , pueden constituir conjuntamente una cantidad terapéuticamente efectiva. La invención se relaciona también con el tratamiento de la ERGE nocturna en un sujeto que necesite tratamiento, consistente en administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se relaciona además con una composición farmacéutica que contiene un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la ERGE nocturna. La invención se relaciona además con el uso de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato f rmacéutic mente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ERGE nocturna. La invención se relaciona también con un método para aumentar la motilidad esofágica en un sujeto que lo necesite, consistente en administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. · En una realización, el método de aumento de la motilidad esofágica es usado para tratar un trastorno de la motilidad gastrointestinal. En una realización especifica, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la ERGE. En una realización particular, la ERGE es ERGE nocturna. La invención se relaciona además con una composición farmacéutica que contiene un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el aumento de la motilidad esofágica en un sujeto que lo necesi-te. La invención se relaciona además con el uso de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para aumentar la motilidad esofágica en un sujeto que lo necesite. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es un gráfico de barras que muestra los efectos de la administración intravenosa de KC-733 a la dosis indicada en gatos sobre la Presión del Esfínter Esofágico Inferior (PEEI) antes (puro) y después de la administración crónica de omeprazol (n = 5, 5, 3 para el vehículo, tratamientos de 1,0 mg/kg de MKC-733 y 10 mg/kg de MKC-733, respectivamente) . Los datos de cada animal fueron normalizados a su respuesta al vehículo MKC-733 del período de trata-miento puro. La FIG. 2 es un gráfico de barras que muestra los efectos de la administración intravenosa de MKC-733 a la dosis indicada sobre la Presión del Esfínter Esofágico Inferior (PEEI) antes (puro) y después de la administración crónica de omeprazol en gatos (n = 5, 5, 3 para el vehículo, tratamientos de 1,0 mg/kg MKC-733 y 10 mg/kg de MKC-733, respectivamente) . Los de cada animal en el grupo puro fueron normalizados a su respuesta respectiva al vehículo MKC-733 del período de tratamiento puro. Los datos de cada animal en el grupo pretratado con omeprazol fueron normalizados a su respuesta respectiva al vehículo MKC-733 para ese período de tratamiento. La FIG. 3 es un gráfico de barras que muestra los efectos de la administración intravenosa de MKC-733 a la dosis indicada en gatos sobre el porcentaje de tiempo durante un suceso de reflujo gastroesofágico en el que el pH esofágico inferior es mayor de 4,0 (n = 5, 5, 2 para el vehículo, tratamientos de 1,0 mg/kg de MKC-733 y 10 mg/kg de MKC-733, respectivamente) . La FIG. 4 es un gráfico de barras que muestra los efectos de la administración intravenosa de MKC-733 a la dosis indicada en gatos sobre los valores nodo del pH esofágico inferior que se producen durante un suceso de reflujo gas-troesof gico (n = 5, 5, 2 para el vehículo, tratamientos de 1,0 mg/kg de MKC-733 y 10 mg/kg de MKC-733, respectivamente) .

FIG. 5 es un gráfico de barras que muestra los efectos de la administración intravenosa de MKC-733 a la dosis indicada en gatos sobre el pico de presión de contracción peristáltica esofágica (n = 5, 5, 3 para el vehículo, tratamientos de 1,0 mg/kg de MKC-733 y 10 mg/kg de MKC-733, respectivamente) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con un método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento. En una realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la ERGE. En una realización particular, la ERGE es ERGE nocturna. En otra realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la gastropare-sia. La invención se relaciona también con un método de aumento de la motilidad esofágica en un sujeto que lo necesite, consistente en administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el método de aumento de la motilidad esofágica es usado para tratar un trastorno de la motilidad gastrointestinal. En una realización específica, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la ERGE. En una realización particular, la ERGE es ERGE nocturna. SETOTONINA Y AGONISTAS DE LOS RECEPTORES 5-HT3 El neurotransmisor serotonina fue descubierto por vez primera en 1948 y ha sido posteriormente objeto de una substancial investigación científica. La serotonina, a la que se hace referencia también como 5-hidroxitriptamina (5-HT) , actúa tanto central como periféricamente sobre receptores 5-HT discretos. Actualmente, se reconocen catorce subtipos de receptores de serotonina y se delinean en siete familias, 5-HTi a 5-HT7. Estos subtipos comparten homología de secuencia y exhiben algunas similitudes en su especificidad por ligandos particulares . Aunque estos receptores se unen todos a la serotonina, inician diferentes rutas de señalización para realizar funciones diferentes. Por ejemplo, se sabe que la serotonina activa los nervios intrínsecos de la submucosa a través de receptores 5-HT1P y 5-HT , dando lugar, por ejemplo, a la iniciación de reflejos peristálticos y secretores. Sin embargo, también se sabe que la serotonina activa los nervios extrínsecos a través de los receptores 5-HT3, dando lugar, por ejemplo, a la iniciación de sensaciones intestinales, náusea, meteorismo y dolor. Se puede encontrar una revisión de la nomenclatura y de la clasificación de los receptores 5-HT en Neuropharm., 33: 261-273 (1994), y en Pharm. Rev. , 46:151-203 (1994) . Los receptores 5-HT3 son canales iónicos abiertos por ligandos que están ampliamente distribuidos sobre las neuronas entéricas en el tracto gastrointestinal humano, así como en otras localizaciones periféricas y centrales. La actívación de estos canales y la despolarización neuronal resultante han resultado afectar a la regulación del dolor visceral y del tránsito colónico. El antagonismo de los receptores 5-HT3 tiene el potencial de influir en la función sensorial y motora en el intestino . Tal como se usa aquí, receptor 5-HT3 se refiere a receptores 5-HT3 naturales (v.g., receptores 5-HT3 de mamífero (v.g., receptores 5-HT3 humanos {Homo sapiens), receptores 5-HT3 murinos (v.g., rata, ratón)) y a proteínas que tienen una secuencia de aminoácidos que es la misma que la de un recep-tor 5-HT3 natural correspondiente (v.g., proteínas recombi-nantes) . El término incluye variantes naturales, tales como variantes polimórficas o alélicas y variantes de ayustamien-to. Tal como se usa aquí, el término un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 se refiere a una substancia (v.g., una molécula, un compuesto) que promueve (induce o aumenta) al menos una función característica de un receptor 5-HT3. En una realización, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 se une al receptor 5-HT3 (es decir, que es un agonista de los receptores 5-HT3) -En ciertas realizaciones, el agonista es un agonista parcial. El agonista parcial, tal como se usa aquí, se refiere a un agonista que, no importa lo alta que sea la concentración usada, es incapaz de producir la activación máxima del receptor 5-HT3. Un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-BT3 (v.g. , un agonista de los receptores 5-HT3) puede ser identificado y la actividad valorada por cualquier método. Por ejemplo, se puede determinar la afinidad de unión de un agonista de los receptores 5-HT3 al receptor 5-HT3 por la capacidad de los compuestos para desplazar el [3H] granisetron de membranas corticales de rata (Cappelli Y col., J. Med. Chem. , 42(9): 1556-1575 (1999)). Además, se puede valorar la actividad agonista de los compuestos in vitro sobre, por ejemplo, la captación de [14C] guanidinio dependiente del receptor 5-HT3 en células NG 108-15, según se describe en Cappelli y col. En una realización particular, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 son derivados de tieno [3 , 2 -b] iridina, tales como los descritos en la Patente EE.UU. N° 5.352.685, cuyo contenido es aquí incorporado en su totalidad como referencia. En una realización específica, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 están representados por la Fórmula I : donde : Rx representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C3, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloal-quilo C3-C8, un grupo arilo Ce-C12 o un grupo aralquilo C7-Ci8; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-CG/ halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-C6, amino, un grupo alquilamino Ci-Cg, nitro, mercapto o un grupo alquiltío C1-C5; Y representa -O- o donde R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6, y A está representado por donde : n es un número entero de 1 a aproximadamente 4; R representa hidrógeno, un grupo alquilo Cx-CG, un- grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo aralquilo C7-C1a; o una sal, solvato, hidrato o derivado N-óxido farmacéutica-mente aceptable de los mismos. Se entiende que, cuando Rx de la Fórmula I es hidrógeno, los compuestos que tienen la forma tautomérica representada por la Fórmula IA quedan incluidos en la definición de la Fórmula I .

Igualmente, se entiende que la Fórmula IA incluye la forma tautomerica representada por la Fórmula I cuando ¾. es hidrógeno . En una realización, los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser derivados N-óxido. En otra realización de la Fórmula I, Y representa -0- o H I Rx representa hidrógeno, un grupo alquilo Cx-C6í un grupo arilo C5-C12 o un grupo aralquilo C7-Ci8; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo <¾.-05 o halógeno, y A está representado por donde : n es 2 ó 3 y R4 representa un grupo alquilo Cx-C6. En una realización particular, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 están representados por la Fórmula I, donde Rx representa hidrógeno o un grupo alquilo Cx-C3, R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Cx-C3 o halógeno, R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo alquilo C1-C3 y n es un número entero de 2 ó 3. En una realización particularmente preferida, el compues-to que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por la Fórmula estructural V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo . En una realización particular, el compuesto representado por la Fórmula I es un derivado N-óxido. En una realización particularmente preferida, el compuesto de Fórmula V tiene la configuración (R) en el átomo de carbono quiral designado con un asterisco (*) . El nombre químico del compuesto expuesto en la Fórmula V que tiene la configuración (R) en el átomo de carbono quiral designado es: (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] -oct-3 -il- , 7 -dihidro-7-oxotieno [3,2-b] piridina-6-carboxa-mida . Cuando el compuesto está en forma de monoclorhi-drato, se le conoce como MKC 733 (Número CAS: 194093-42-0) . Cuando el compuesto de Fórmula V tiene la configuración (S) en el átomo de carbono quiral designado con un asterisco (*) , el nombre químico es (S) -N-l-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il-4, 7-dihidro-7-oxotieno [3 , 2-b] -piridina-6-carboxamida . Se entiende que la Fórmula estructural V incluye la forma tautomérica representada por la Fórmula VA: VA Igualmente, se entiende que la Fórmula VA incluye la forma tautomérica representada por la Fórmula V. Por ejemplo, cuando la Fórmula V tiene la configuración (R) en el carbono quiral designado, se hace referencia al compuesto como: (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] -oct-3 -il- , 7-dihidro-7-oxotieno [3 , 2-b]piridina-6-carboxa-mida, que se entiende incluye la forma tautomérica: (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -7-hidroxitieno [3 , 2-b] piri-dina-6-carboxamida . Igualmente, cuando la Fórmula VA tiene la configuración (R) en el carbono quiral designado, se hace referencia al compuesto como: (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] -oct-3-il) -7-hidroxitieno [3 , 2-b] piridina-6-carboxamida, que se entiende incluye la forma tautomérica: (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il- , 7-dihidro-7-oxotieno [3 , 2 -b] -piridina-6-carboxamida. En otra realización, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 son derivados tiazólicos condensados tales como los descritos en la Patente EE.UU. N° 5.565.479, cuyo contenido es aquí incorporado en su totalidad como referencia. En una realización particular, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 están representados por la Fórmula VI o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo: R representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi x~ 6r carboxi, un grupo alcoxicarbonilo Ci-Ce, nitro, amino, ciano o hidroxilo protegido; es un anillo de fenilo o un anillo de naftaleno; L es un enlace directo o un grupo alquileno Ci-C6; Li y 1¡2 se definen de tal forma que uno es un enlace directo y el otro es : a) un grupo alquileno QL-C6 que eventualmente contiene un átomo de oxígeno o de azufre que interrumpe en el mismo; b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o c) un grupo alquenileno Im representa un grupo que tiene la fórmula: donde -. EL- S son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C3. En otra realización, en el compuesto según la Fórmula VI, es un anillo de fenilo, Li es un enlace directo y L2 es un grupo alquileno o un grupo alquenileno. En una realización preferida, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por la Fórmula estructural VII : o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se hace comúnmente referencia a este compuesto en la técnica como YM 31636. El nombre químico del compuesto expuesto en la Fórmula VII es: 2- (lH-imidazol-4-ilmetil) -8H-indeno [1, 2-d] tiazol . AGENTES SUPRESO ES DEL ÁCIDO GÁSTRICO Los agentes supresores del ácido gástrico son agentes que suprimen la secreción de ácido gástrico en el tracto gas-trointestinal . Los agentes que actúan como inhibidores (v.g., antagonistas) de cualquiera de los receptores de histamina, gastrina o muscarínicos presentes sobre la superficie de las células parietales pueden suprimir la secreción de ácido gástrico. Otros agentes que suprimen la secreción de ácido gástrico funcionan inhibiendo la enzima H+-K+ ATPasa, a la que comúnmente se hace referencia como bomba de protones, que se encuentra en las células parietales. Se hace comúnmente referencia a los antagonistas del receptor de histamina como antagonistas de los receptores ¾ e incluyen agentes tales como la cimetidina y la ranitidina.

Los antagonistas del receptor muscarínico incluyen agentes tales como la pirenzepina y la propantelina . Los antagonistas del receptor de gastrina incluyen agentes tales como la proglumida. Los inhibidores del sistema enzimático H+-K+ ATPasa incluyen inhibidores tanto reversibles como irreversibles, tales como el esomeprazol (NEXIU °) y el soraprazán o AZD0865, respectivamente. INHIBIDORES DE LA H+-K+ ATPasa (BOMBA DE PROTONES) Los inhibidores de la H+-K+ ATPasa son compuestos que pueden ser usados para tratar enfermedades gastrointestinales inhibiendo la enzima gástrica H+-K+ ATPasa y regulando asi la acidez en los jugos gástricos. Más concretamente, estos inhibidores suprimen la secreción del ácido gástrico en la etapa final de la producción de ácido por inhibición especí-fica de la H+-K+ ATPasa presente en las células parietales gástricas. Los inhibidores de la H+-K+ ATPasa (bomba de protones) pueden unirse irreversible y/o reversiblemente. Los agentes a los que se hace referencia como Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) incluyen inhibidores irreversibles. Los agentes a los que se hace referencia como Antagonistas de la Bomba de Ácido (ABA) incluyen típicamente inhibidores reversibles . Los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) incluyen compuestos de benzimidazol , por ejemplo esomeprazol (NEXIUM8) , omeprazol (PRILOSEC® y RAPINEX® (suspensión oral de omeprazol en combinación con un antácido) ) , lansoprazol (PREVACID®) , rabeprazol (PARIET®, ACIPHEX®) y pantoprazol (PROTONIX®) . Estos inhibidores de la bomba de protones contienen un grupo sulfinilo situado entre anillos substituidos de benzimidazol y piridina. A pH neutro, el esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol son bases débiles solubles en lipidos y químicamente estables que están desprovistas de actividad inhibitoria. Estas bases débiles no cargadas alcanzan las células parietales desde la sangre y se difunden a los canalículos secretores, donde los fármacos se protonan y quedan así atrapados . La especie protonada se reorganiza para formar un ácido sulfénico y sulfenamida, siendo esta última especie capaz de interaccionar con los grupos sulfhidrilo de la H+-K+ ATPasa. La inhibición total se produce con dos moléculas de inhibidor por molécula de enzima. La especificidad de los efectos de los inhibidores de la bomba de protones se cree que deriva de: a) la distribución selectiva de la H+- + ATPasa; b) el requerimiento de condiciones ácidas para catalizar la generación del inhibidor reactivo y e) el atrapamiento del fármaco protonado y de la sulfenamida catiónica en los canalículos ácidos y adyacentemente a la enzima diana. The Pharmacological Basas of Thera-peutics de Goodman & Gilman, 9a Edición, pp. 901-915 (1996) . Sin embargo, debido al requerimiento de acumulación en el espacio ácido de la célula parietal, la secreción ácida es necesaria para la eficacia de los fármacos de tipo IBP. La vida media plasmática de los fármacos de tipo IBP ha resultado ser de entre 60 y 90 minutos. Todas las bombas acidas no son activas en cualquier momento, más bien sólo aproximadamente un 75% son activas como media durante el tiempo en que el fármaco está presente en la sangre tras administración oral. Como éste es el caso, se ha descrito que, empleando una terapia de administración oral una vez al día actualmente usada, la inhibición máxima de rendimiento ácido estimulado era de aproximadamente el 66%. Esto es debido a la combinación de la corta vida media plasmática del fármaco, del número limitado de bombas ácidas activas durante la presentación del fármaco y la renovación de bombas ácidas. Por lo tanto, en la práctica actual no es posible controlar la secreción de ácido durante la noche usando ningún régimen de IBP, ya que los agentes sólo pueden inhibir bombas protónicas activas, lo que resulta en una población de pacientes con producción nocturna de ácido y ERGE nocturna. Las composicio-nes farmacéuticas y los métodos de coadministración de la presente invención pueden abordar este necesidad. Los antagonistas de la Bomba de Ácido (ABA) difieren de los IBP en la forma en que inhiben la H+-K+ ATPasa. Por ejemplo, no es necesaria la transformación inducida por ácido y la cinética enzimática muestra típicamente unión reversible a la enzima para los ABA. Además, los APA pueden funcionar mejor que los IBP tras su administración. Como ABA adecuados se incluyen, aunque sin limitación, los descritos en la Patente EE.UU. N° 6.132.768 de Sachs y col. y en la Solicitud Publicada EE.UU. N° US2004/0058896 Al, cuyos contenidos son cada uno aquí incorporados como referencia. Como ejemplos de ABA adecuados se incluyen, aunque sin limitación, ??1885 (Yuhan Co.) , CS-526 (Sankyo) , AZD0865 (AstraZeneca) , Sorapra-zán (Altana AG) : ( (7R, 8R, 9 ) -2 , 3-dimetil-8-hidroxi-7- (2-metoxietoxi) -9-fenil-7 , 8 , 9 , 10-tetrahidroimidazo [1 , 2-h] - [1, 7]naftiridina) ) , (7R,8R,9R) -2 , 3-dimetil-7, 8-dihi-droxi-9-fenil-7, 8,9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naf-tiridina, 7, 8-dihidroxi-2,3-dimetil-9-fenil-7, 8, 9, 10-te-trahidroimidazo [1, 2- h] [1 , 7] naftiridina, 7-hidroxi-2 , 3-dimetil-9-fenil-7, 8, 9 , 10-tetrahidroimidazo [1,2-h] [1,7] -naftiridina, 9- (2-clorofenil) -7-hidroxi-2 , 3 -dimetil-7 , 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naftiridina, 9- (2, 6-diclorofenil) -7-hidroxi-2,3-dimetil-7, 8,9, 10-tetra-hidroimidazo [1 , 2-h] [1 , 7] naftiridina, 9- (2-trifluorometil-fenil) -7-hidroxi-2 , 3 -dimetil-7 , 8,9, 10-tetrahidroimida-zo- [1,2-h] [1 , 7] naftiridina, 8-hidroxi-2 , 3-dimetil-9-fenil- 7,8,9, 10-tetrahidroimidazo [1,2-h] [1,7] naftiridin-7-ona, (8R, 9R) -3-formil~8-hidroxi-2~metil-7-oxo-9-fenil-7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naftiridina, (7R, 8R, 9R) -3-hidroximetil-7, 8-dihidroxi-2-metil-9-fenil-7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] [1, 7] aftiridina, (7S, 8R, 9R) -7 , 8-isopropilidenedioxi-2 , 3-dimetil-9-fenil-7 , 8,9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] [1, 7] aftiridina, 8, 9-trans-8-hidroxi-3 -hidroximetil-2-metil-9-fenil-7H-8, 9-di-hidropirano [2,3-c] imidazo [1, 2 -a] piridina, 8, 9-cis-8-hi-droxi-3-hidroximetil-2-metil-9-fenil-7H-8 , 9-dihidropira-no [2 , 3-c] imidazo [1 , 2-a] piridina, 8 , 9-trans-3 -hidroxime-til-2-metoxi-2-metil-9-fenil-7H-8 , 9-dihidropirano- [2 , 3-c] imidazo [1 , 2-a] -piridina, 8, 9-cis-3-hidroximetilmetoxi-2-metil-9-fenil-7H-8, 9-dihidropirano [2 , 3-c] imidazo [1, 2 -a] piridina, 8, 9-trans-8-etoxi-3-hidroximetil-2 -metil-9-fenil-7H-8 , 9-dihidropirano [2 , 3-c] imidazo [1, 2-a] piridina, 8-hidroxi-7-oxo-9-fenil-2 , 3-dimetil-7H-8 , -dihidro irano- [2 , 3-c] imidazo [1,2-a]piridina, 7, 8~dihidroxi-9-fenil-2 , 3-dimetil-7H-8 , 9 dihidropirano [2 , 3-c] imidazo [1, 2-a] piridi-na, 7- idroxi-9 fenil-2 , 3-dimetil-7H-8 , 9-dihidropirano- [2 , 3-c] imidazo [1,2-a]piridina, (7 , 8R, 9R) -2 , 3 -dimetil-3-hidroxi~7-metoxi-9 fenil-7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1,2-h] [1 , 7] naftiridina, (7S, 8S, 9S) -2 , 3-dimetil-8-hidroxi-7-metoxi-9-fenil-7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naf-tiridina, (7S, 8R, 9R) -2 , 3 dimetil-8-hidroxi-7-metoxi-9-fe-nil-7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1 , 2-h] [1, 7] naftiridina, (7R, 8S, 9S) -2, 3 dimetil-8-hidroxi-7-metoxi-9-fenil-7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naftiridina, 7R, 8R, 9R) -2 , 3 dimetil-7-etoxi-8-hidroxi-9-fenil-7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1,2-h] - [1, 7] aftiridina, (7S, 8R, 9R) -2,3 dimetil-7~etoxi-8-hidroxi-9-fenil-7, 8,9, 10-tetrahi-droimidazo [1,2-h] [1, 7] naftiridina, (7S, 8S, 9S) -2 , 3-dime-til-8 hidroxi-7- (2-metoxietoxi) -9-fenil-7, 8,9, 10-tetrahidroimidazo [1 , 2-h] [1, 7] naftiridina, (7S, 8R, 9R) -2 , 3-dime-til-8 hidroxi-7- (2 -metoxietoxi) -9-fenil-7 , 8 , 9 , 10-tetrahidroimidazo [1 , 2-h] [1, 7] naftiridina, (7R, 8S, 9S) -2 , 3-dime-til-8 hidroxi-7- (2-metoxietoxi) -9-fenil-7, 8,9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] - [1, ] naf iridina, (7S, 8R, 9R) -2 , 3-dime-til 8-hidroxi-9-fenil-7- (2-propoxi) -7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naftiridina, (7R, 8R, 9R) -2 , 3-dimetil-7, 8 dimetoxi-9-fenil-7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1,2-h] - [1, 7] naftiridina, (7R, 8R, 9R) -2 , 3-dimetil-8-hidroxi-7- (2 metiltioetiloxi) -9-fenil-7, 8,9, 10-tetrahidroimidazo [1,2-h] [1, 7] naftiridina, (7S, 8R, 9R) -2 , 3-dimetil-8-hidroxi-7- (2 metiltioetiloxi) -9-fenil-7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo- [1,2-h] [1, 7] naftiridina, (7R, 8R, 9R) -2 , 3-dimetil-8-hidro-xi-7- (2 metilsulf niletoxi) -9-fen-il-7, 8 , 9 , 10-tetrahidro-imidazo- [1,2-h] [1, 7] naftiridina, (7S , 8R, 9R) -2 , 3-dimetil-8-hidroxi-7 (2 -metilsulfiniletoxi) 9-fenil-7, 8, 9 , 10-tetra-hidroimidazo- [1,2-h] [1, 7] na tiridina, (7R, 8R, 9R) -2 , 3-di-metil-8-hidroxi-7 (etiltio) -9-fenil-7, 8,9, 10-tetrahidro-imidazo [1,2-h] [1, 7] naftiridinar (7S , 8R, 9R) -2 , 3-dimetil-8-hidroxi-7 (etiltio) -9-fenil-7, 8 , 9 , 10-tetrahidroimidazo- [1,2- ] [1, 7] naftiridina, (7R, 8R, 9R) -2 , 3-dimetil-8-hidro-xi-7 (2, 2,2-trifluoroetoxi) -9-fenil-7, 8, , 10-tetrahidro-imidazo [1, 2-h] [1, 7] naftiridina, (7S, 8R, 9R) -2 , 3-dimetil-8 hidroxi-7- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -9-fenil -7, 8, 9, 10-tetrahidroimidazo [1, 2-h] [1, 7] naftiridina, AU-461: 2- [1- (2 metil-4-metoxifenil) -6- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -2 , 3 -dihi-dro-lH-pirrolo [3 , 2-c] quinolin-4-ilamino] -1-etanol, DBM-819: 3- [1 (4-metoxi-2-metilfenil) -6-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo- [3,2-c] quinolin- -ilamino] -1-propanol , KR-60436: 2- [1- (4-metoxi-2 metilfenil) -6- (trifluorometoxi) -2 , 3-di-hidro-lH-pirrolo [3 , 2-c] quinolin-4-ilamino] etanol, R-105266, IJA-20379-8: (+) -1- [8 etoxi-4- [ (1 (R) -fenil-etil) amino] -1 , 7-naf iridin-3-il] -1-butanona, 8- (2-metoxi-carbonilamino-6-metilbencilamino) -2,3 dimetilimidazo [1, 2-a] iridina, 3-hidroximetil-8- (2 metoxicarbonilamino-6-me-tilbencilamino) -2-metilimidazo [1,2-a] -piridina, 3~hidro-ximetil-8- (2-mstoxicarbonilamino-6 metilbenciloxi) -2-me-tilimidazo [1, 2-a] piridina, ¦ 8- (2 metoxicarbonilamino-6-me-tilbenciloxi) -2,3-dimetilimidazo [1 , 2-a] piridina, 8- (2-terc-butoxicarbonilamino 6-metilbencilamino) -2 , 3-dimetil-imidazo [1 , 2-a] piridina, 8- (2 terc-butoxicarbonilamino- 6-metilbenciloxi) -2,3 dimetilimidazo [1 , 2-a] iridina, 8- (2-etoxicarbonilamino-6 metilbencilamino) -2,3 -dimetilimida-zo [1, 2 -a] piridina, 8- (2 isobutoxicarbonilamino-6-metil-bencilamino) -2,3-dimetilimidazo [1 , 2-a] piridina, 8- (2 -iso-propoxicarbonilamino 6-metilbencilamino) ~2 , 3-dimetilimi-dazo [1 , 2-a] iridina, 8- (2 terc-butoxicarbonilamino-6-rae-1iIbenci1amino) -3-hidroximeti1-2-metilimidazo [1 , 2-a] piri-dina, 8- (2-terc butoxicarbonilamino-6-metilbenciloxi) -3-hidroximetil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridina, 8- (2- [ (2 -me toxietoxi) carbonilamino] -6-metilbenciloxi) -2-metilimidazo [1, 2-a] iridina-3-metanol, 8- (2- [ (2-metoxietoxi) carbo nilamino] -6-metilbencilamino) -2-metilimidazo [1, 2-a] piri-dina-3-metanol, 8- (2- [ (2-metoxietoxi) carbonilamino] -6-metilbencilamino] -2 , 3-dimetilimidazo [1, 2-a]piridina, 8- (2- [ (2-metoxietoxi) carbonilamino] -6-metilbenciloxi) -2-metil-imidazo [1 , 2-a] piridina-3-metanol , 8- (2- [ (2-metoxietoxi) -carbonilamino] -6-metilbencilbenciloxi-2 , 3-dimetilimidazo- [1, 2-a] iridina, 3-hidroximetil-2-metil-8-benciloxiimi-dazo [1, 2-a] piridina, 3-hidroximetil-2~trifluorometil-8-benciloxiimidazo [1, 2-a] piridina, 1 , 2-dimetil-3-cianome-til-8-benciloxiimidazo [1, 2-a] iridina, 2-metil-3-cianome-til-8-benciloxiimidazo [1, 2-a] piridina, 3-butiril-8-meto-xi-4- (2-metilfenilamino) quinolina, 3 -butiril-8-hidroxi-etoxi-4- (2 metilfenilamino) quinolina, 3-hidroximetil-2-metil-9-fenil-7H-8 , 9-dihidropirano [2 , 3-c] imidazo [1, 2-a] -piridina, 3 idroximetil-2-metil-9- (4-fluorofenil) ~7H-8,9-dihidropirano [2 , 3-c] imidazo [1, 2-a]piridina, (+) -3-hi droximetil-2-metil-9-fenil-7H-8 , 9-dihidropirano [2 , 3-c] -imidazo [1, 2-a] piridina, (-) ~3-hidroximetil-2-metil-9-fe-nil 7H-8 , 9-dihidropirano [2 , 3-c] imidazo [1, 2 -a] piridina, 8- (2-etil 6-metilbencilamino) -3- (hidroximetil) -2-metilimi-dazo [1, 2-a] iridina-6-carboxamida, N- (2-hidroxietil) -8- (2,6 dimetilbencilamino) -2 , 3-dimetilimidazo [1, 2-a] iridi-na-6-carboxamida, 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -2,3-dime tilimidazo [1 , 2-a] piridina-6-carboxamida, 8- (2-etil-6-me tilbencilamino) -N, 2 , 3-trimetilimidazo [1 , 2-a] piridina-6-carboxamida, 8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -2 , 3-dimetilimida zo [1, 2-a] iridina-6-carboxamida, 8- (2-etil-4-fluoro-6-me tilbencilamino) -2 , 3-dimetilimidazo [1, 2 -a] piridina-6-car-boxamida, 8- (4-fluoro-2 , 6-dimetilbencilamino) -2,3-dime tilimidazo [1, 2-a] iridina-6-carboxamida, 8- (2 , 6-dietil bencilamino) -2 , 3-dimetilimidazol [l,2-a]piridina-4-carbo-xamida, 8- (2 -etil-6-metilbencilamino) - N- (2-hidroxietil) -2 , 3 dimetilimidazo [1, 2-a] piridina-6-carboxamida, 8- (2-etil-6 metilbencilamino) -N- (2-metoxietil) -2 , 3-dimetilimi-dazo [1, 2-a] iridina-6-carboxamida, 8- (2-etil-6-metilben-cilamino) -3- (hidroximetil) -2-metilimidazo [1 , 2-a] iridina-6-carboxamida, N- (2-hidroxietil) -8- (2 , 6-dimetilbencilami-no) -2 , 3-dimetilimidazo [1, 2-a]piridina-6-carboxamida, 8- (2-etil~6-metilbencilamino) -2 , 3-dimetilimidazo [1 , 2-a] pi-ridina-6-carboxamida, 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N,2,3-trimetilimidazo- [1, 2-a]piridina-6-carboxamida, 8- (2,6-dimetilbencilamino) -2 , 3-dimetilimidazo- [1 , 2-a] piri-dina-6-carboxamida, 8- (2-etil-4-fluoro-6-metilbencilami-no) -2,3-dimetilimidazo [1, 2-a] iridina-6-carboxamida, 8- (4-fluoro-2 , 6-dimetilbencilamino) -2 , 3-dimetilimidazo [1 , 2-a] piridina-6-carboxamida, 8- (2, 6-dietilbencilamino) -2 , 3 -dimetilimidazo- [1 , 2-a] iridina-6-carboxamida, 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -N- (2-hidroxietil) -2 , 3-dimetilimida-zo [1 , 2-a] piridina-6-carboxamida y 8- (2-etil-6-metilben-cilamino) -N- (2-metoxietil) -2 , 3-dimetilimidazo- [1, 2-a] pi-ridina-6-carboxamida . ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ¾ Los antagonistas de los receptores H2 inhiben la secre-ción de ácido gástrico provocada por la histamina, otros agonistas de los receptores ¾, gastrina y, en menor grado, agonistas muscarínicos . Los antagonistas de los receptores H2 inhiben también la secreción de ácido basal y nocturna. Los antagonistas de los receptores ¾ inhiben competi i-vamente la interacción de la histamina con los receptores ¾. Son altamente selectivos y tienen poco o ningún efecto sobre los receptores Hx. Aunque los receptores ¾ están presentes en numerosos tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y bronquial, parecen tener un papel mínimo en la modulación de funciones fisiológicas aparte de la secreción de ácido gástrico. Los antagonistas de los receptores ¾ reducen tanto el volumen de jugo gástrico segregado como su concentración de iones hidrógeno. Sin embargo, a pesar de sus buenas propiedades antisecretoras, los antagonistas de los recepto-res ¾ no son unánimemente reconocidos como agentes gastro-protectores . Los antagonistas de los receptores ¾ incluyen nizatidina (AXID®) , ranitidina (ZANTAC ) , famotidina (PEPCID COMPLETE®, PEPCID @) , roxatidina (ROTANE® o ZORPEX®) y cimeti-dina (TAGAMET®) . The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman & Gilman, 9a Edición, pp. 901-915 (199S) . Sin embargo, pacientes que reciben antagonistas de los receptores ¾ desarrollan tolerancia a los fármacos, lo que hace que los fármacos sean inefectivos en su capacidad para inhibir la secreción ácida {Fackler y col., Gastroenterology, 122 (3) :625-632 (2002) ) . Los trastornos de la motilidad gastrointestinal, tal como se usan aquí, se refieren a trastornos del tracto gastrointestinal donde está alterado el movimiento ordenado normal del material ingerido a través del tracto gastrointestinal. Los trastornos de la motilidad gastrointestinal incluyen, por ejemplo, la gastroparesia y la enfermedad de reflujo gastroe-sofágico (ERGE) . La gastroparesia es el vaciado retardado de los contení-dos estomacales. Los síntomas de la gastroparesia incluyen el trastorno estomacal, la acedía, la náusea y el vómito. La gastroparesia aguda puede estar causada, por ejemplo, por fármacos, por enteritis vírica y por hiperglicemia y es típicamente manejada tratando la enfermedad subyacente más que el trastorno de la motilidad. La enfermedad subyacente más común que da lugar a gastroparesia es la diabetes . El reflujo gastroesfof gico es una condición física en la cual los contenidos del estómago (v.g., el ácido estomacal) refluyen o retrofluyen del estómago al esófago. Frecuentes episodios de reflujo (v.g., dos o más veces por semana) pueden dar lugar a un problema más grave conocido como ERGE. El síntoma más común de la ERGE es una sensación de quemazón o incomodidad por detrás del hueso del pecho o esternón y se hace referencia a ella como dispepsia o acedía. La dispepsia puede también imitar los síntomas del infarto de miocardio o de la angina de pecho aguda. Otros síntomas de la ERGE incluyen disfagia, odinofagia, hemorragia, avidez de agua y manifestaciones respiratorias, tales como asma, neumonía recurrente, tos crónica, jadeos intermitentes debidos a aspiración de ácido y/o estimulación del nervio vago, dolor de oídos, ronquera, laringitis y faringitis. Los episodios de reflujo que dan lugar a ERGE pueden producirse tanto durante el día (es decir, cuando el sujeto está en estado de vigilia) como por la noche (es decir, cuando el sujeto está en un estado de no vigilia) . Comúnmente se hace referencia a la ERGE que se produce por la noche como ERGE nocturna. La ERGE nocturna es distinta de la ERGE de día o diurna no sólo en el momento del episodio de reflujo, sino en la gravedad de la lesión que se produce como resultado del reflujo. Muchos pacientes experimentan síntomas tanto nocturnos como diurnos de ERGE . Tal como se usa aquí , el tratamiento de la ERGE nocturna comprende el tratamiento de pacientes que tienen episodios de reflujo que se producen por la noche, que pueden ir o no acompañados de síntomas diurnos. Más concretamente, la ERGE nocturna puede ser particularmente perjudicial para la faringe y la laringe y existe una fuerte asociación entre la ERGE nocturna y el asma. La mayor lesión asociada a la ERGE nocturna se debe a una disminución en los mecanismos naturales que normalmente ayudan a proteger frente al reflujo (v.g., producción de saliva y deglución), que tienen lugar cuando el paciente está dormido. Esta disminución deja el esófago más vulnerable a la lesión y puede aumentar la microaspiración. Además, mientras duerme, el organismo está en una posición acostada, eliminando el efecto de la gravedad, que puede limpiar el contenido gástrico del esófago. Los trastornos del sueño también se asocian a ERGE nocturna, dando como resultado somnolencia diurna, al igual que tos crónica, aclaramiento crónico de la garganta y una reducción significativa de la calidad de vida global . Sobre una base crónica, la ERGE somete el esófago a formación de úlceras o a esofagitis y puede dar lugar a complicaciones más graves, tales como erosión esofágica, obstrucción esofágica, pérdida significativa de sangre y perforación del esófago. Se producen ulceraciones esofágicas graves en un 20-30% de los pacientes de más de 65 años de edad. Además de la erosión y de la ulceración esofágica, una prolongada exposición de la mucosa esofágica al ácido estoma-cal puede conducir a una condición conocida como Esófago de Barrett . El Esófago de Barrett es un trastorno esofágico que se caracteriza por substitución del epitelio escamoso normal con epitelio coluranar anormal . Este cambio en la estructura del tejido es clínicamente importante no sólo como indicación de reflujo grave, sino como indicación de cáncer. Se entiende que ERGE es sinónima de ERGO (enfermedad de reflujo gastroesof gico) . Sujeto, tal como se utiliza aquí, se refiere a animales, tales como mamíferos, incluyendo, aunque sin limitación, primates (v.g., humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos, cobayas, ratas, ratones u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedores o murinas. Tal como se usa aquí, tratar y tratamiento se refieren a una reducción en al menos un síntoma asociado a un trastorno de la motilidad gastrointestinal. Por ejemplo, el trastorno de la motilidad gastrointestinal puede ser ERGE y se puede conseguir una reducción en el trastorno estomacal . En otra realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal puede ser ERGE y el sujeto puede experimentar una reducción en cualquiera o en más de los síntomas de disfagia, odinofa-gia, hemorragia, avidez de agua, erosión esofágica, obstrucción esofágica y manifestaciones respiratorias, tales como asma, neumonía recurrente, tos, jadeos intermitentes, dolor de oídos, ronquera, laringitis y faringitis. Tal como se usa aquí, aumento de la motilidad esofágica se refiere al aumento en las ondas peristálticas y/o en la presión del EEI . La invención se relaciona con un método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento, consistente en administrar a dicho sujeto una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, donde la primera y segunda cantidades constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. En una realización, el agente supresor del ácido gástrico es seleccionado entre el grupo consistente en un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ y una sal, hidrato o solvato farmacéuticame te aceptable de los mismos. En otra realización, el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéutica-mente aceptable del mismo. Tal como se usa aquí, cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. En la presente invención, la respuesta biológica deseada es una reducción (completa o parcial) de al menos un síntoma asociado al trastorno de la motilidad gastrointestinal que se esté tratando, por ejemplo la ERGE. Como con cualquier tratamiento, particularmente el tratamiento de un trastorno multisintomático, por ejemplo la ERGE, es ventajoso tratar tantos síntomas relacionados con el trastorno como experimente el sujeto. Una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere también a una cantidad suficiente para aumentar la motilidad esofágica . Una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser conse-guida en los métodos o composiciones de la invención por coadministración de una primera cantidad de un compuesto gue tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y de una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato fármacéuticamente aceptable del mismo) . Se puede conseguir también una cantidad terapéuticamente efectiva para aumentar la motilidad esofágica por administración de un compuesto que tenga actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 y el agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antago-nista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) son cada uno administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva (es decir, cada uno en una cantidad que seria terapéuticamente efectiva si se administra por si solo) . En otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 y el agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) son cada uno administrados en una cantidad que por sí sola no proporciona un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica) . En aún otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 puede ser administrado en una cantidad terapéuticamente efectiva, mientras que el agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antago-nista de la bomba acida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) es administrado en una dosis subterapéutica . En aún otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 puede ser administrado en una dosis subterapéutica, mientras que el agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba acida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) es administra-do en una cantidad terapéuticamente efectiva. En ciertas realizaciones, la coadministración de una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y de una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, tal como un antagonista de los receptores H2 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo puede dar lugar a un efecto terapéutico aumentado o sinérgico, donde el efecto combinado es mayor que el efecto aditivo resultante de la administración por separado de la primera cantidad del compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o de la segunda cantidad del agente supresor del ácido gástrico, tal como un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Una ventaja del efecto sinérgico de la terapia de combinación es la capacidad para usar menos de cada agente que lo necesario cuando se administra cada uno por si solo. Como tal, los efectos colaterales indeseables asociados a los agentes se reducen (parcial o completamente) . Una reducción de los efectos colaterales puede dar lugar a una mayor aceptación por el paciente con respecto a los tratamientos actuales . Se puede determinar la presencia de un efecto sinérgico usando métodos adecuados para valorar la interacción entre fármacos. Como métodos adecuados se incluyen, por ejemplo, la ecuación Sigmoidea-Emáx (Holford, N.H.G. y Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe, S. y Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) y la ecuación del efecto medio (Chou, T.C. y Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Se puede aplicar cada ecuación antes referida con datos experimentales para generar un gráfico correspondiente que ayude a valorar los efectos de la combinación de fármacos. Los gráficos correspondientes asociados a las ecuaciones a las que se ha hecho antes referencia son la curva de concentración-efecto, la curva isobolográmica y la curva del índice de combinación, respectivamente. En una realización particular, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 son derivados de tieno [3 , 2-b] piridina tales como los descritos en la Patente EE.UU. N° 5.352.685, cuyo contenido es aquí incorporado en su totalidad como referencia. En una realización especifica, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 están representados por la Fórmula I: donde : ¾ representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6, un grupo alquenilo C2-C3, un grupo alquinilo C2-C5, un grupo cicloal-quilo C3-C8, un grupo arilo C5-C12 o un grupo aralquilo C7-Ca8; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Cx-Ce, amino, un grupo alquilamino Ci-Cs, nitro, mercapto o un grupo alquiltío Cx-C3; Y representa -0- o donde R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci~C6, y A está representado por donde : n es un número entero de 1 a aproximadamente 4; R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo <¾.- C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo aralquilo C7-C18; o una sal, solvato, hidrato o derivado N-óxido de los mismos farmacéuticamente aceptable. En una realización, los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser derivados N-óxido. En otra realización de la Fórmula I, Y representa -0- o H Rx representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C3, un grupo arilo C6-Ci2 o un grupo aralquilo C7-C18 R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6 o halóge-no, y A está representado donde : n es 2 ó 3 y R4 representa un grupo alquilo Cx-C6. En una realización particular, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 están representados por la Fórmula I, donde Rx representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3, R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci~C3 o halógeno, R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo alquilo C1-C3 y n es un número entero de 2 ó 3. En una realización particularmente preferida, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por la Fórmula estructural V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, el compuesto representado por la Fórmula I es un derivado N-óxido. En una realización particularmente preferida, el compuesto de Fórmula V tiene la configuración (R) en el átomo de carbono quiral designado con un asterisco (*) . El nombre químico del compuesto expuesto en la Fórmula V que tiene la configuración (R) en el carbono quiral designado es: (R) -N-l-azabiciclo[2.2.2] oct-3 -il-4 , 7-dihidro-7-oxotieno [3 , 2 -b] iridina-6-carboxamida . Cuando el compuesto está en forma de monoclorhidrato, se le conoce como MKC 733 (Número CAS: 194093-42-0) . En una realización particular, el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantopra-zol . En otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il- , 7-dihidro-7-oxotieno [3 , 2 -b] iridina-6-carboxamida y el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabepra-zol y pantoprazol. En otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es la sal monoclorhidrato de (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-4, 7-dihidro-7-oxotieno [3,2-b] piridina-6-carboxamida y el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol . En una realización particular, el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526. En otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-4 , 7-dihidro-7-oxotieno [3 , 2-b] piridina-6-carboxamida y el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, ??1885 y CS-526. En otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es la sal mono-clorhidrato de (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-4, 7-dihidro-7-oxotieno- [3 , 2-b] piridina-6-carboxamida y el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526. En otra realización, el antagonista de los receptores ¾ es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. En otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il-4 , 7-dihidro-7-oxotieno [3 , 2-b] iridina-6-carboxamida y el antagonista de los receptores ¾ es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. En aún otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es la sal monoclorhidrato de (R) -N-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il-4, 7-dihidro-7-oxotieno [3,2-b] piridina-6-carboxamida y el antagonista de los receptores H2 es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina.

En una realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la ERGE. En una realización particular, la ERGE es ERGE nocturna. En otra realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la gastroparesxa. En otra realización, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 son derivados tiazólicos condensados tales como los descritos en la Patente EE.UU. N° 5.565.479, cuyo contenido es aquí incorporado en su totalidad como referencia. En una realización particular, los compuestos que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 están representados por la Fórmula VI o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma: R representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Cx-Cg, carboxi, un grupo alcoxicarbonilo Cx-CSl nitro, amino, ciano o hidroxilo protegido; es un anillo de fenilo o un anillo de naf ale o; L es un enlace directo o un grupo alquileno Ca-C6; Lx y L2 se definen de tal forma que uno sea un enlace directo y el otro sea: a) un grupo alquileno Ci-Cg que eventualmente contiene un átomo de oxígeno o azufre que interrumpe en el mismo; b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o c) un grupo alquenileno Ci-C6; Ira representa un grupo que tiene la fórmula: donde : Ri-R6 son iguales o diferentes, representando cada uno hidrógeno o un grupo alquilo Cx-C6. En otra realización, el compuesto según la Fórmula VI, es un anillo de fenilo, Lx es un enlace directo y L2 es un grupo alquileno o un grupo alquenileno. En una realización particularmente preferida, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por la Fórmula estructural VII: o por una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. Se hace comúnmente referencia a este compuesto en la técnica como YM 31636. El nombre químico del compuesto expuesto en la Fórmula VII es: 2- (lH-imidazol-4-ilmetil) -8H-indeno [1, 2-d] tiazol . En una realización particular, el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantopra-zol . En otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es 2- (lH-imidazol-4-ilmetil) -8H-indeno [1, 2-d] iazol y el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol , omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol . En una realización particular, el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526. En otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es 2- (lH-imidazol-4-ilmetil) -8H-indeno [1, 2-d] tiazol y el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526. En otra realización, el antagonista de los receptores H2 es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. En otra realización, el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es 2- (lH-imidazol-4-ilmetil) -8H-indeno [1, 2-d] tiazol y el antagonista de los receptores ¾ es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. En una realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la ERGE. En una realización particular, la E GE es ERGE nocturna. En otra realización, el trastorno de la motilidad gas-trointestinal es la gastroparesia . La invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas para uso en terapia o profilaxia, por ejemplo para el tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento. La composi-ción farmacéutica contiene una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico. En una realización, el agente supresor del ácido gástrico es seleccionado entre el grupo consistente en un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ y una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba acida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener eventualmente un soporte farmacéuticamente aceptable. La primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y la segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) pueden constituir conjuntamente una cantidad terapéuticamente efectiva. En una realización, el trastorno de la motilidad gas-trointestinal tratado con la composición farmacéutica es la ERGE. En una realización particular, la ERGE es ERGE nocturna . En otra realización, el trastorno de la motilidad gastrointestinal tratado con la composición farmacéutica es la gastroparesia . El soporte farmacéuticamente aceptable incluye diluyen-tes, excipientes o soportes farmacéuticos adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración y consistentemente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, como soportes/diluyen es sólidos se incluyen, aunque sin limitación, una goma, un almidón (v.g., almidón de maíz, almidón pregelatinizado) , un azúcar (v.g., lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa) , un material celulósico (v.g., celulosa microcristalina) , un acrilato (v.g., polmetilacrilato) , carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco o sus mezclas. Los soportes farmacéuticamente aceptables pueden ser solventes acuosos o no acuosos. Son ejemplos de solventes no acuosos propilenglicol, polietilenglicol y esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Como soportes acuosos, se incluye agua y soluciones, emulsiones o suspensiones alcohólicas/acuosas, incluyendo solución salina y medios tamponados . MODOS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos para uso en los métodos o composiciones de la invención pueden ser formulados para administración oral, transdérmica, sublingual, bucal, parenteral, rectal, intrana-sal, intrabronquial o intrapulmonar. Para administración oral, los compuestos pueden estar en forma de tabletas o de cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes ligantes (v.g., polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) ; rellenantes (v.g., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (v.g., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (v.g., glicolato de sodio y almidón); o agentes humectantes (v.g., laurilsulfato de sodio) . Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas usando métodos adecuados. La preparación liquida para admi-nistración oral puede estar en forma de soluciones, jarabes o suspensiones. Las preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspensores (v.g., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsores (v.g., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (v.g., aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico), y conservantes (v.g., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o á ácido sórbico) . Para administración bucal, los compuestos para uso en los métodos o composiciones de la invención pueden estar en forma de tabletas o de sellos formulados de un modo convencional .

Para administración parenteral, los compuestos para uso en los métodos o composiciones de la invención pueden ser formulados para inyección o infusión, por ejemplo para inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para administración en una dosis de bolo y/o infusión (v.g., infusión continua). Se pueden usar suspensiones, soluciones o emulsiones en un vehículo oleoso o acuoso, que eventualmente contiene otros agentes de formulación, tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.

Para administración rectal, los compuestos para uso en los métodos o composiciones de la invención pueden estar en forma de supositorios. Para administración sublingual, las tabletas pueden ser formuladas de un modo convencional . Para administración intranasal, intrabronquial o intrapulmonar, se pueden emplear formulaciones convencionales. Además, los compuestos para uso en los métodos o composi-ciones de la invención pueden ser formulados en una preparación de liberación mantenida. Por ejemplo, los' compuestos pueden ser formulados con un polímero o material hidrofobico adecuado que proporcione propiedades de liberación mantenida y/o controlada al compuesto del agente activo. Como tales, los compuestos para uso en el método de la invención pueden ser administrados en forma de micropartículas , por ejemplo por inyección o en forma de obleas o discos para implantación. Como formas de dosificación adicionales adecuadas para uso en los métodos o composiciones de la invención, se incluyen formas de dosificación como las descritas en la Patente EE.UU. N° 6.340.475, en la Patente EE.UU. N° 6.488.962, en la Patente EE.UU. N° 6.451.808, en la Patente EE.UU. N° 6.340.475, en la Patente EE.UU. N° 5.972.389, en la Patente EE.UU. N° 5.582.837, y en la Patente EE.UU. N° 5.007.790. Como formas de dosificación adicionales, se incluyen las descritas en la Solicitud de Patente EE.UU. M° 20030147952, en la Solicitud de Patente EE. UU. 20030104062, en la Solicitud de Patente EE. UU. 20030104053, en la Solicitud de Patente EE. UU. 20030044466, en la Solicitud de Patente EE. UU. 20030039688, y en la Solicitud de Patente EE .UU 20020051820. Como formas de dosificación adicionales de esta invención, se incluyen también formas de dosificación como las descritas en la Solicitud de Patenté PCT WO 03/35041, en la Solicitud de Patente PCT WO 03/35040, en la Solicitud de Patente PCT WO 03/35029, en la Solicitud de Patente PCT WO 03/35177, en la Solicitud de Patente PCT WO 03/35039, en la Solicitud de Patente PCT WO 02/96404, en la Solicitud de Patente PCT WO 02/32416, en la Solicitud de Patente PCT WO 01/97783, en la Solicitud de Patente PCT WO 01/56544, en la Solicitud de Patente PCT WO 01/32217, en la Solicitud de Patente PCT WO 98/55107, en la Solicitud de Patente PCT WO 98/11879, en la Solicitud de Patente PCT WO 97/47285, en la Solicitud de Patente PCT WO 93/18755, y en la Solicitud de Patente PCT WO 90/11757. En una realización, las formas de dosificación de la presente invención incluyen tabletas farmacéuticas para administración oral como se describe en la Solicitud de Patente EE.UU. N° No. 20030104053. Las formas de dosificación de esta invención incluyen formas de dosificación en las que se usa el mismo fármaco tanto en la porción de liberación inmediata como en la de liberación prolongada, así como aquéllas en las que el fármaco está formulado para liberación inmediata y otro fármaco, diferente del primero, para liberación prolongada. Esta invención se dirige, en particular, a formas de dosificación en las que el fármaco de liberación inmediata es a lo sumo escasamente soluble en agua, es decir, o bien escasamente soluble, o bien insoluble en agua, mientras que el fármaco de liberación prolongada puede tener cualquier nivel de solubilidad. Mas concretamente, la porción de liberación prolongada de la forma de dosificación puede ser una forma de dosificación que administre el fármaco al sistema digestivo de manera continua a lo largo de un período de tiempo de al menos una hora y preferiblemente de varias horas y el fármaco está formulado como se describe en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 20030104053. En dicha realización, la porción de liberación inmediata de la forma de dosificación es un revestimiento aplicado o depositado sobre toda la superficie de un núcleo de liberación prolongada unitario, o una sola capa de una tableta construida en dos o más capas, una de cuyas otras capas es la porción de liberación prolongada y se formula como se describe en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 20030104053. En otra realización de la invención, la matriz de soporte en las tabletas de liberación controlada o en las porciones de liberación controlada de las tabletas es un material que se hincha en contacto con el fluido gástrico a un tamaño que es lo suficientemente grande como para promover la retención en el estómago mientras el sujeto está en el estado digestivo, a lo que también se hace referencia como el modo post-prandial o "alimentado" . Éste es uno de dos modos de actividad del estómago que difieren en sus patrones distintivos de actividad motora gastroduodenal . El modo "alimentado" es inducido por la ingestión de alimento y comienza con un cambio rápido y profundo en el patrón motor del tracto gastrointestinal (GI) superior. El cambio consiste en una reducción en la amplitud de las contracciones que sufre el estómago y una reducción en la apertura pilórica hasta un estado parcialmente cerrado. El resultado es un proceso de criba que permite pasar líquidos y pequeñas partículas a través del píloro parcialmente abierto, mientras que las partículas no digeribles que son mayores que el piloro se reagrupan y quedan retenidas en el estómago. Este proceso hace que el estómago retenga partículas mayores de aproxima-damente 1 cm de tamaño durante aproximadamente 4 a 6 horas . La matriz de liberación controlada en estas realizaciones de la invención es, por lo tanto, seleccionada como una que se hincha a un tamaño lo suficientemente grande como para reagruparse y quedar así retenida en el estómago, haciendo que la liberación prolongada del fármaco se produzca en el estómago más que en el intestino. Se encuentran descripciones de formas de dosificación oral que se hinchan a tamaños que prolongarán el tiempo de permanencia en el estómago en la Patente EE.UU. N° 6.448.962, en la Patente EE.UU. N° 6.340.475, en la Patente EE.UU. N° 5.007.790, en la Patente EE.UU. N° 5.582.837, en la Patente EE.UU. N° 5.972.389, en la Solicitud de Patente PCT WO 98/55107, en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 20010018707, en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 20020051820, en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 20030029688, en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 20030044466, en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 20030104062, en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 20030147952, en la Solicitud de Patente EE.UU. N° 20030104053 y en la Solicitud de Patente PCT WO 96/26718. En particular, también se han descrito formulaciones de dosificación retenidas en el estómago para fármacos específicos; por ejemplo, se describe una formulación de dosificación de retención gástrica para la gabapentina en la Solicitud de Patente PCT WO 03/035040. C07ADMINISTRACIÓN Cuando los métodos de la invención incluyen la coadministración, la coadministración se refiere a administración de una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5~HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y de una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba acida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) , donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar un trastorno de la motilidad gastrointestinal o para aumentar la motilidad esofágica en un sujeto que necesite tratamiento. La coadministración incluye la administración de la primera y segunda cantidad de los compuestos de la coadministración de un modo esencialmente simultáneo, tal como en una sola composición farmacéutica, por ejemplo una cápsula o tableta que tienen una razón fija de primera y segunda cantidad, o en cápsulas o tabletas múltiples separadas para cada una. Además, dicha coadministración incluye también el uso de un compuesto de un modo secuencial en cualquier orden. Cuando la coadministración implica la administración separada de la primera cantidad del compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y de una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) , los compuestos son administrados lo suficientemente próximos en el tiempo como para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período de tiempo entre cada administración que puede dar lugar al efecto deseado puede variar entre minutos y horas y puede ser determinado considerando las propiedades de cada compuesto, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media plasmática y perfil cinético. Por ejemplo, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 y al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) pueden ser administrados en cualquier orden dentro de aproximadamente 24 horas el uno del otro, dentro de aproximadamente 16 horas el uno del otro, dentro de aproximadamente 8 horas el uno del otro, dentro de aproximadamente 4 horas el uno del otro, o dentro de aproximadamente 30 minutos el uno del otro.

En una realización particular, cuando la coadministración consiste en la administración oral de una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad antagonista de los receptores 5-HT3 y una segunda cantidad de un agente supresor del ácido gástrico en una única composición, se prefiere que el agente supresor del ácido gástrico se libere primero, seguido del compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3. La liberación de los agentes puede producirse en el estómago, en el duodeno, o en ambos. Por ejemplo, se puede formular una sola composición oral de tal forma que el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 y el agente supresor del ácido gástrico se liberen en el estómago, en el duodeno o en ambos. Además, la composición puede ser formulada para liberar el agente supresor del ácido gástrico primero, seguido del compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3. Se puede conseguir una liberación escalonada de agentes en una sola composición usando cualquier técnica de formulación adecuada, tal como las antes descritas. Por ejemplo, una variedad de espesores de revestimiento y/o diferentes agentes de revestimiento pueden permitir una liberación escalonada de agentes a partir de una sola composición y la liberación en una localización deseada en el tracto GI superior. En una realización particular, se puede preparar una sola composición que tenga dos porciones . La porción 1 puede ser el agente supresor del ácido gástrico y la porción 2 puede ser el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3. Como primera etapa tras la administración, la composición simple se separa en las porciones individuales . La porción 1 puede empezar a liberarse inmediatamente y la porción 2 puede ser formulada para liberarse más tarde, por ejemplo 3 ó más horas después. Cuando la coadministración consiste en la administración de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 y un agente supresor del ácido gástrico como composiciones separadas, al mismo tiempo o secuencialmente, las composiciones separadas pueden ser formuladas para conseguir el perfil de liberación deseado. Por ejemplo, las composiciones separadas pueden ser formuladas para liberarse primariamente en el duodeno, más que en el ambiente ácido del estómago. Además, las composiciones separadas pueden ser formuladas de tal forma que el agente supresor del ácido gástrico se libere primero, seguido del agonista de los receptores 5-HT3, considerando la cantidad de tiempo entre la administración de las composiciones separadas. Se pueden utilizar una variedad de técnicas de formulación, tales como técnicas de retención gástrica, técnicas de revestimiento y el uso de excipientes y/o soportes adecuados, para conseguir la liberación deseada.

Se puede usar un agente terapéutico adicional en el método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal, en el método de aumento de la motilidad esofágica y en las composiciones de la invención aquí descrita. Los agentes terapéuticos adicionales adecuados para uso en el método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal, en el método de aumento de la motilidad esofágica y en las composiciones de la invención pueden ser, aunque sin limitación, antácidos, por ejemplo TUMS° y R0-LAIDSe. En general, el agente terapéutico adicional será uno que resulte útil para tratar el trastorno de interés. Preferiblemente, el agente terapéutico adicional no disminuye los efectos de la terapia ni/o la potencia los efectos de la administración primaria. DOSIFICACIÓN La cantidad terapéuticamente efectiva de una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 y una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) en combinación dependerá de la edad, del sexo y del peso del paciente, de la condición médica actual del paciente y de la naturaleza del trastorno de la motilidad gastrointestinal que se esté tratando. El experto en la técnica podrá determinar las dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y de otros factores . Tal como se usa aquí, dosificación continua se refiere a la administración crónica de un agente activo seleccionado.

Tal como se usa aquí, dosificación según sea necesario, también conocida como dosificación "pro re nata", "prn" y dosificación o administración "según demanda" , quiere decir la administración de una dosis terapéuticamente efectiva del/de los compuesto (s) en algún momento antes del comienzo de una actividad en la que sería deseable la supresión de un trastorno de la motilidad gastrointestinal. La administración puede ser inmediatamente anterior a dicha actividad, incluyendo aproximadamente 0 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximada-mente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas o aproximadamente 10 horas antes de dicha actividad, dependiendo de la formulación. Por ejemplo, la terapia de combinación puede ser administrada aproximadamente una hora antes del sueño para tratar la ERGE nocturna. En una realización particularmente preferida, el tratamiento de la ERGE nocturna consiste en la administración del agente supresor del ácido gástrico aproximadamente 30 minutos antes de la última comida del día (v.g., cena), seguido de administración del compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 alrededor de la hora de irse a la cama. Como se ha descrito antes, este régimen de tratamiento puede ser también conseguido con la administración de una sola composición formulada para permitir un perfil de liberación similar al conseguido con las administraciones escalonadas o con la administración de agentes separados al mismo tiempo o próximos en el tiempo, pero cada uno formulado para alcanzar la liberación escalonada. En una realización particular, la administración o dosificación de los fármacos es en base a lo necesario y no implica la administración crónica de fármacos. Con una forma de dosificación de liberación inmediata, la administración según sea necesario puede implicar la administración del fármaco inmediatamente antes de comenzar una actividad en la que sería deseable la supresión de los síntomas del trastorno de la motilidad gastrointestinal, pero estará generalmente dentro del margen de aproximadamente 0 minutos a aproximada-mente 10 horas antes de dicha actividad, preferiblemente en el margen de aproximadamente 0 minutos a aproximadamente 5 horas antes de dicha actividad, más preferiblement en el margen de aproximadamente 0 minutos a aproximadamente 3 horas antes de dicha actividad.

Una dosis adecuada diaria para cada uno del compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o el agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) para administración puede estar en el rango de aproximadamente 1 ng a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 5 ng a aproximadamente 9.500 mg, de aproximadamente 10 ng a aproximadamente 9.000 mg, de aproximadamente 20 ng a aproximadamente 8.500 mg, de aproximadamente 30 ng a aproximadamente 7.500 mg, de aproximadamente 40 ng a aproximadamente 7.000 mg, de aproximadamente 50 ng a aproximadamente 6.500 mg, de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 6.000 mg, de aproximadamente 200 ng a aproximadamente 5.500 mg, de aproximadamente 300 ng a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 400 ng a aproximadamente 4.500 mg, de aproximadamente 500 ng a aproximadamente 4.000 mg, de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 3.500 mg, de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 2.600 mg, de aproximadamente 20 pg a aproximadamente 2.575 mg, de aproximadamente 30 µg a aproximadamente 2.550 mg, de aproximadamente 40 µg a aproximadamente 2.500 mg, de aproximadamente 50 µg a aproximadamente 2.475 mg, de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 2.450 mg, de aproximadamente 200 µg a aproximadamente 2.425 mg, de aproximadamente 300 µg a aproximadamente 2.000, de aproximadamente 400 µg a aproximadamente 1.175 mg, de aproximadamente 500 g a aproximadamente 1.150 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.125 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.100 mg, de aproximadamente 1,25 mg a aproximadamente 1.075 mg, de aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 1.050 mg, de aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 1.025 mg, de aproximadamente 2,5 mg a aproxi-madamente 1.000 mg, de aproximadamente 3,0 mg a aproximadamente 975 mg, de aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 950 mg, de aproximadamente 4,0 mg a aproximadamente 925 mg, de aproximadamente 4,5 mg a aproximadamente 900 mg, de aproxim -damente 5 mg a aproximadamente 875 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 850 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 825 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 775 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 725 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 675 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 650 mg, de aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 525 mg a aproximadamente 625 mg. Otras dosis diarias adecuadas para cada uno del compuesto que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3 o el agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba acida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) para administración incluyen dosis aproximadamente iguales o superiores a 1 ng, aproximadamente 5 ng, aproximadamente 10 ng, aproximadamente 20 ng, aproximadamente 30 ng, aproximadamente 40 ng, aproximadamente 50 ng, aproximadamente 100 ng, aproximadamente 200 .ng, aproximadamente 300 ng, aproximadamente 400 ng, aproximadamente 500 ng, aproximadamente 1 µg, aproximadamente 5 g, aproximadamente 10 µg, aproximadamente 20 µgí aproximadamente 30 µg, aproximadamente 40 µg, aproximadamente 50 µg, aproximadamente 100 µg, aproximadamente 200 µg, aproximadamente 300 µg, aproximadamente 400 µg, aproximadamente 500 µg (0,5 mg) , aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3,0 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4,0 mg, aproximadamente 4,5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 1.025 mg, aproximadamente 1.050 mg, aproximadamente 1.075 mg, aproximadamente 1.100 mg, aproximadamente 1.125 mg, aproximadamente 1.150 mg, aproximadamente 1.175 mg, aproximadamente 1.200 mg, aproximadamente 1.225 mg, aproximadamente 1.250 mg, aproximadamente 1.275 mg, aproximadamente 1.300 mg, aproximadamente 1.325 mg, aproximadamente 1.350 mg, aproximadamente 1.375 mg, aproximadamente 1.400 mg, aproximadamente 1.425 mg, aproximadamente 1.450 mg, aproximadamente 1.475 mg, aproximadamente 1.500 mg, aproximadamente 1.525 mg, aproximadamen e 1.550 mg, aproximadamente 1.575 mg, aproximadamente 1.600 mg, aproximadamente 1.625 mg, aproximadamente 1.650 mg, aproximadamente 1.675 mg, aproximadamente 1.700 mg, aproximadamente 1.725 mg, aproximadamente 1.750 mg, aproximadamente 1.775 mg, aproximadamente 1.800 mg, aproximadamente 1.825 mg, aproximadamente 1.850 mg, aproximadamente 1.875 mg, aproximadamente 1.900 mg, aproximadamente 1.925 mg, aproximadamente 1.950 mg, aproximadamente 1.975 mg, aproximadamente 2.000 mg, aproximadamente 2.025 mg, aproximadamente 2.050 mg, aproximadamente 2.075 mg, aproximadamente 2.100 mg, aproximadamente 2.125 mg, aproximadamente 2.150 mg, aproximadamente 2.175 mg, aproximadamente 2.200 mg, aproximadamente 2.225 mg, aproximadamente 2.250 mg, aproximadamente 2.275 mg, aproximadamente 2.300 mg, aproximadamente 2.325 mg, aproximadamente 2.350 mg, aproximadamente 2.375 mg, aproximadamente 2.400 mg, aproximadamente 2.425 mg, aproximadamente 2.450 mg, aproximadamente 2.475 mg, aproximadamente 2.500 mg, aproxima-damente 2.525 mg, aproximadamente 2.550 mg, aproximadamente 2.575 mg, aproximadamente 2.600 mg, aproximadamente 3.000 mg, aproximadamente 3.500 mg, aproximadamente 4.000 mg, aproximadamente 4.500 mg, aproximadamente 5.000 mg, aproximadamente 5.500 mg, aproximadamente 6.000 mg, aproximadamente 6.500 mg, aproximadamente 7.000 mg, aproximadamente 7.500 mg, aproximadamente 8.000 mg, aproximadamente 8.500 mg, aproximadamente 9.000 mg o aproximadamente 9.500 mg. En una realización particular, una dosis adecuada de agonista de los receptores 5-HT3 puede estar dentro del rango de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg al día, tal como de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg al día. La dosis puede ser administrada en una sola dosificación o en múltiples dosificaciones, por ejemplo de 1 a 4 o más veces al día. Cuando se usan dosificaciones adecuadas, la cantidad de cada dosificación puede ser la misma o diferente.

En una realización particular, una dosis adecuada del inhibidor de la bomba de protones puede ser de aproximadamente 0,20 mg a aproximadamente 2000 mg al día, tal como de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, tal como de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg al día. La dosis puede ser administrada en una sola dosificación o en múltiples dosificaciones, por ejemplo de 1 a 4 o más veces al día. Cuando se usan dosificaciones múltiples, la cantidad de cada dosificación puede ser la misma o diferente. En una realización particular, una dosis adecuada del antagonista de los receptores ¾ puede ser de aproximadamente 0,20 mg a aproximadamente 4000 mg al día, tal como de aproxi-madamente 1 mg a aproximadamente 4.000 mg, por ejemplo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3.000 mg, tal como de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.400 mg al día. La dosis puede ser administrada en una sola dosificación o en múltiples dosificaciones, por ejemplo de 1 a 4 o más veces al día. Cuando se usan dosificaciones múltiples, la cantidad de cada dosificación puede ser la misma o diferente. En una realización particular, una dosis adecuada del antagonista de la bomba de ácido puede ser de aproximadamente 0,02 mg a aproximadamente 20 g al día, tal como de aproximadamente 0,10 mg a aproximadamente 10 g al día, por ejemplo de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5 g al día, tal como de aproximadamente 0,40 mg a aproximadamente 2,5 g al día, por ejemplo de aproximadamente 0,80 mg a aproximadamente 1,25 g al día. Los compuestos para uso en el método de la invención pueden ser formulados en forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unita-ria para sujetos que sufren tratamiento, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, eventual-mente en asociación con un soporte farmacéutico. Se han descrito antes cantidades adecuadas para uso en la prepara-ción de una forma de dosificación unitaria para el agonista de los receptores 5-HT3 y para el agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) . La forma de dosificación unitaria puede ser para una sola dosis diaria o para una de múltiples dosis diarias (v.g., aproximadamente 1 a 4 ó más veces al día) . Cuando se usan dosis diarias múltiples, la forma de dosifica-ción unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis .

La invención incluye además un kit para tratar un trastorno de la motilidad gastrointestinal o para aumentar la motilidad esofágica. El kit incluye un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo e instrucciones de uso con al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuti-camente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba acida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) , según el método de la invención, y eventual-mente un dispositivo para administrar los compuestos de la invención. En una realización particular, el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está presente en el kit en una dosis subterapéutica . En otra realización, las instrucciones dirigen la administración del agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) en una dosis subterapéutica . La invención incluye también un kit para tratar un trastorno de la motilidad gastrointestinal o para aumentar la motilidad esofágica. El kit incluye al menos un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) e instrucciones de uso con un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según el método de la invención, y eventualmente un dispositivo para administrar los compuestos de la invención. En una realización particular, el agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato f rmacéuticamente aceptable del mismo) está presente en el kit en una dosis subterapéutica. En otra realización, las instrucciones dirigen la administración del compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 en una dosis subterapéutica. La invención incluye además un kit para tratar un trastorno de la motilidad gastrointestinal o para aumentar motilidad esofágica. El kit incluye un primer compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o una sal, hidrato o solvato f rmacéuticamente aceptable del mismo, un segundo compuesto que es un agente supresor del ácido gástrico (v.g., un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farma-céuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) e instrucciones para administrar el primer y segundo compuestos, según el método de la invención, y eventualmente un dispositivo para administrar los compues-tos de la invención. En una realización particular, al menos uno del primer o segundo compuesto está presente en el kit en una dosis subterapéutica. Los compuestos pueden estar en formas de dosificación separadas o combinados en una sola forma de dosificación. En otras realizaciones de los kits, el prospecto de instrucciones incluye además instrucciones para administración con un agente terapéutico adicional como se describe aquí . Se entiende, al poner en práctica el método o al usar un kit de la presente invención, que la administración incluye la administración por diferentes individuos (v.g. , el sujeto, médicos u otros profesionales médicos) , que administran el mismo o diferentes compuestos . Tal como se usa aquí, el término sal farmacéuticamente aceptable se refiere a una sal de un compuesto que se ha de administrar preparada a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, sol atos, hidratos o clatratos del mismo. Son ejemplos de dichos ácidos inorgánicos clorhídrico, bromhídri-co, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser seleccionados, por ejemplo, entre clases alif ticas, aromáticas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son fórmico, acético, propiónico, succínico, alcanforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoíco, glutámico, benzoico, antranílico, salicíli-co, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfó-nico, etanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico (besila-to) , esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico y similares . Los compuestos activos descritos pueden ser preparados en forma de sus hidratos, tales como el hemihidrato, monohidra-to, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, y como solvatos. Se entiende que se pueden identificar compuestos adecuados que tienen actividad agonista de los receptores 5-HT3, inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores ¾, por ejemplo, rastreando librerías o coleccio-nes de moléculas usando métodos adecuados. Otra fuente para -los compuestos de interés son las librerías combinatorias, que pueden comprender muchas especies moleculares estructu-ralmente distintas. Se pueden usar librerías combinatorias para identificar compuestos de primera línea o para optimizar una línea previamente identificada. Dichas librerías pueden ser fabricadas por métodos bien conocidos de química combinatoria y rastreadas por métodos adecuados . Un "grupo alif tico" es no aromático, consiste únicamente en carbono e hidrógeno y puede eventualmente contener una o más unidades de insaturaeión, v.g., dobles y/o triples enlaces, y/o uno o más substituyentes adecuados. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico. Cuando es de cadena lineal o ramificado, un grupo alifático contiene típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Cuando es cíclico, un grupo alifático típicamente contiene entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 átomos de carbono, más típica-mente entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8 átomos de carbono, v.g., un grupo ciclopropilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclooctilo, etc. Los grupos alif ticos pueden ser grupos alquilo (es decir, grupos alif ticos completamente saturados, v.g., un grupo alquilo Ci-C6, tal como un grupo metilo, un grupo propilo, un grupo hexilo, etc.), grupos alquenilo (es decir, grupos alif ticos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, v.g., un grupo alquenilo C2-C6, tal como un grupo vinilo, un grupo butenilo, un grupo hexenilo, etc.) o grupos alquinilo (es decir, grupos alifáti-eos que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono, v.g. , un grupo alquinilo C2-C3, tal como un grupo etinilo, un grupo butinilo, un grupo hexinilo, etc.) . Los grupos alifáticos pueden estar eventualmente substituidos con un número designado de substituyentes, como se describe aquí. Grupo alquileno, tal como se usa aquí, se refiere al grupo triatómico que tiene un átomo de carbono y dos hidrógenos unidos (-CH2- o =C¾) , tales como alquileno Ci-C6, por ejemplo metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, 1-metiletileno, etc.

Grupo alquenileno, tal como se usa aquí, se refiere al grupo diatómico que tiene un átomo de carbono y un hidrógeno unido. Como grupos alquenileno adecuados, se incluyen grupos alquenileno C2-C6/ tales como vinileno, propenileno, 1-metilvinileno, etc. Un "grupo aromático" (al que también se hace referencia como un "grupo arilo" )/ tal como se usa aquí, incluye grupos aromáticos carbocíclicos , grupos aromáticos heterocíclicos (a los que también se hace referencia como "heteroarilo") y sistemas de anillos aromáticos policíclicos fusionados según se define aqui, que pueden estar eventualmente substituidos con un substituyente adecuado. Un "grupo aromático carbocíclico" es un anillo aromático de 5 a 14 átomos de carbono e incluye un grupo aromático carbocíclico fusionado con un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, tal como indano. Como ejemplos de grupos aromáticos carbocíclicos, se incluyen, aunque sin limitación, fenilo; naftilo, v.g. , 1-naftilo y 2-naftilo; antracenilo, v.g. , 1-antracenilo y 2-antracenilo; fenantrenilo; fluorenonilo, v.g., 9-fluorenonilo; indanilo, y similares. Un grupo aromático carbocíclico está eventualmente substituido con un número designado de substituyentes , descritos a continuación.

Un "grupo aromático heterocíclico" (o "heteroarilo" ) es un anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 14 átomos de carbono en el anillo y de uno a cuatro hete-roátomos seleccionados entre O, N o S. Como ejemplos de heteroarilo, se incluyen, aunque sin limitación, piridilo, v.g., 2-piridilo (al que también se hace referencia como -piridilo) , 3-piridilo (al que también se hace referencia como ß-piridilo) y 4-piridilo (al que también se hace referencia como ?-piridilo) ; tienilo, v.g., 2-tienilo y 3-tienilo; furanilo, v.g., 2-furanilo y 3-furanilo; pirimidilo, v.g., 2-pirimidilo y 4-pirimidilo; imidazolilo, v.g., 2-imidazolilo; piranilo, v.g., 2-piranilo y 3-piranilo; pirazolilo, v.g., 4-pirazolilo y 5-pirazolilo; tiazolilo, v.g., 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; oxazoli-lo, v.g., 2-oxazoilo, 4-oxazoilo y 5- oxazoilo; isoxazoilo; pirrolilo; piridazinilo; pirazinilo y similares. El aromático eterociclico (o heteroarilo) antes definido puede estar eventualmente substituido con un número designado de substi-tuyentes, como se describe a continuación para grupos aromáticos . Un sistema de anillo "aromático policíclico fusionado" es un grupo aromático carbocíclico o heteroarilo fusionado con uno o más de otros anillos heteroarílicos o heterocíclicos no aromáticos. Como ejemplos se incluyen, quinolinilo e isoqui-nolinilo, v.g, 2-quinoli-nilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-qui-nolinilo, 7-quinolinilo y 8-quinolinilo, 1-isoquinolini-lo, 3-quinolinilo, 4-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo y 8-isoquinolinilo; benzofuranilo, v.g., 2-benzofuranilo y 3-benzofuranilo; dibenzofuranilo, v.g., 2,3-dihidrobenzofuranilo; diben-zotiofenilo; benzotienilo, v.g., 2-benzotienilo y 3-ben-zotienilo; indolilo, v.g., 2-indolilo y 3-indolilo; ben-zotiazolilo, v.g., 2 -benzotiazolilo; benzooxazolilo, v.g., 2-benzooxazolilo; benzimidazolilo, v.g., 2-benzo-imidazolilo; isoindolilo, v.g., 1-isoindolilo y 3-isoin-dolilo; benzotriazolilo; purinilo; tianaftenilo y similares. Los sistemas de anillos aromáticos policiclicos fusionados pueden estar eventualmente substituidos con un número designado de substituyentes, como se describe aquí. Un "grupo aralquilo" (arilalquilo) es un grupo alquilo substituido con un grupo aromático, preferiblemente un grupo fenilo. Un grupo aralquilo preferido es un grupo bencilo. Se describen aquí grupos aromáticos adecuados y se describen aquí grupos alquilo adecuados. Un grupo aralquilo puede estar eventualmente substituido y se describen aquí substituyentes adecuados para un grupo aralquilo (substituido sobre el arilo, el alquilo o ambos restos) . Tal como se usan aquí, se hace referencia a muchos grupos o restos como "substituidos o no substituidos" . Cuando se hace referencia a un resto como substituido, significa que cualquier porción del resto que el experto en la técnica sepa que está disponible para substitución puede estar substituida. Por ejemplo, el grupo substituible puede ser un átomo de hidrógeno substituido con un grupo distinto de hidrógeno (es decir, un grupo substituyente) . Pueden estar presentes múltiples grupos substituyentes . Cuando hay presencia de múltiples substituyentes, los substituyentes pueden ser los mismos o diferentes y la substitución puede estar en cualquiera de los sitios substituibles sobre el grupo o resto. Dichos medios de substitución son bien conocidos en la técnica. Con fines de ej emplificación, que no debería ser considerada como limitante del alcance de esta invención, algunos ejemplos de grupos que son substituyentes son: grupos alquilo (v.g., grupos alquilo Ci-C3) , que pueden también estar substituidos, tales como CF3) , grupos alcoxi (v.g., alcoxi Cx-Cg, tal como un grupo metoxi, un grupo propoxi, un grupo hexiloxi, etc., que pueden estar substituidos, tales como 0CF3) , un grupo halogenado o halo (F, Cl, Br, I), hidroxi, nitro, tío (al que también se hace referencia como mercapto) , alquiltío (v.g., alquiltío Cx-C6) , oxo, -CN, -COH, -COOH, amino, N-alquilamino (v.g., alquilamino Ci-C6) o N,N-dialquilamino (donde los grupos alquilo pueden también estar substituidos), esteres (-C(O)-OR, donde R puede ser un grupo tal como alquilo, arilo, etc., que puede estar substituido), arilo (el más preferido es el fenilo, que puede estar substi-tuido) y arilalquilo (que puede estar substituido) . N-óxido se refiere a una funcionalidad en la que un átomo de oxígeno se une al nitrógeno de una amina terciaria. Hidroxilo protegido se refiere a un grupo hidroxilo en el que el átomo de hidrógeno del grupo hidroxi ha sido substi-tuido con un grupo protector de hidroxi adecuado. Como grupos protectores de hidroxi adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, por ejemplo, bencilo, tere-butilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo y bencilloxicarbonilo. ESTEREOQUÍMICA Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas que tienen la capacidad de rotar el plano de luz de plano polarizado. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L o R y S para representar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro (s) quiral (es) . Los prefijos d y 1 o (+) y (-) son empleados para representar el signo de rotación de la luz de plano polarizado por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levorrotatorio . Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio . Para una estructura química dada, estos compuestos, llamados estereoisómeros, son idénticos, excepto por el hecho de que son imágenes especulares no superponibles el uno del otro. También se puede hacer referencia a un estereoisomero específico como un enantiómero y con frecuencia se llama a una mezcla de dichos isómeros una mezcla enantiomérica . Se hace referencia a una mezcla 50:50 de enantiómeros como mezcla racémica. Muchos de los compuestos aquí descritos pueden tener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantioméricas . Si se desea, un carbono quiral puede ser designado con un asterisco (*) . Cuando se representan los enlaces con el carbono quiral como líneas rectas en las fórmulas de la invención, se entiende que se incluyen tanto la configuración (R) como la (S) del carbono quiral, y por ello ambos enantiómeros y sus mezclas, en la fórmula. Tal como se usa en la técnica, cuando se desea especificar la configuración absoluta alrededor de un carbono quiral, uno de los enlaces con el carbono quiral puede ser representado como una cuña (enlaces con átomos por encima del plano) y el otro puede ser representado como una serie o cuña de cortas líneas paralelas (enlaces con los átomos por debajo del plano) . Se puede usar el sistema de Cahn-Inglod-Prelog para asignar la configuración (R) o (S) al carbono quiral . Cuando los compuestos de la presente invención contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye cualquiera o ambos de los enantiómeros y mezclas de enantiómeros , tales como la mezcla 50:50 especifica a la que se hace referencia como mezcla racémica. Los enantiómeros pueden ser resueltos por métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo por formación de sales diastereoisoméricas, que pueden ser separadas, por ejemplo, por cristalización (véase, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation, de David Kozma (CRC Press, 2001) ) ; formación de derivados o complejos diastereoisoméricos, que pueden ser separados, por ejemplo, por cristalización, cromatografía de gas-líquido o de líquidos, reacción selectiva de un enantió-mero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía de gas-líquido o de líquidos en un ambiente quiral, por ejemplo sobre un soporte quiral, por ejemplo sílice, con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que, cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación antes descritos, se requiere otra etapa para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, se pueden sintetizar enantiómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos, substratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica. La designación de una configuración absoluta específica en un carbono quiral de los compuestos de la invención se entiende que significa que la forma enantiomérica designada de los compuestos está en exceso enantiomérico (ee) o, en otras palabras, que está substancialmente libre del otro enantiómero. Por ejemplo, las formas "R" de los compuestos están substancialmente libres de las formas "S" de los compuestos y están, por lo tanto, en exceso enantiomérico de las formas "S" . Por el contrario, las formas "S" de los compuestos están substancialmente libres de formas "R" de los compuestos y están, por lo tanto, en exceso enantiomérico de las formas "R" . Exceso enantiomérico, tal como se usa aquí, es la presencia de un enantiómero particular en más de un 50%. Por ejemplo, el exceso enantiomérico puede ser de aproximadamente un 60% o más, tal como de aproximadamente un 70% o más, por ejemplo aproximadamente un 80% o más, tal como aproximadamente un 90% o más. En una realización particular, cuando se designa una configuración absoluta específica, el exceso enantiomérico de los compuestos representados es de al menos aproximadamente un 90%. En una realización más particular, el exceso enantiomérico de los compuestos es de al menos aproximadamente un 95%, tal como de al menos aproximadamente un 97,5%, por ejemplo al menos aproximadamente un 99% de exceso enantiomérico . Cuando un compuesto de la presente invención tiene dos o más carbonos quirales, puede tener más de dos isómeros ópticos y puede existir en formas diastereoisoméricas . Por ejemplo, cuando hay dos carbonos quirales, el compuesto puede tener hasta 4 isómeros ópticos y 2 pares de enantiómeros ((S,S)/(R,R) y (R, S) / (S, R) ) . Los pares de enantiómeros (v.g., (S,S)/(R,R)) son estereoisómeros de imagen especular el uno del otro. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares (v.g., (S,S) y (R, S) ) son diastereómeros . Los pares diaste-reoisoméricos pueden ser separados por métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo cromatografía o cristalización, y los enantiómeros individuales en cada par pueden ser separados como se ha descrito antes. La presente invención incluye cada diastereoisómero de dichos compuestos y sus mezclas. MÉTODOS FARMACOLÓGICOS La eficacia de la terapia de combinación puede ser valorada por monitorización de los síntomas del paciente. Por ejemplo, se puede valorar una mejoría en síntomas tales como la ronquera, la tos, la acedía, el asma y la calidad general de vida sin necesidad de pruebas invasivas . Además, los pacientes que reciben la terapia de combínación pueden ser sometidos a pruebas gastroesofágicas , por ejemplo manometría esofágica, seguida de monitorización ambulatoria del pH gastroesofágico . Este tipo de pruebas gastroesofágicas pueden ser conducidas según protocolos establecidos, tales como los encontrados en Fackler y col., Gastroenterology 122 (3) : 625-632 (2002) . MANOMETRÍA ESOFÁGICA Brevemente, se usa la manometría esofágica para localizar el EEI de todos los participantes del estudio usando la técnica de tracción a través en estación. La presión y localización del EEI son registradas por un sistema de motilidad computerizado, tal como el Synectics Gastrosoft Polygram, Milwaukee, WI . MONITORIZACIÓN AMBULATORIA DEL pH GASTROESOFÁGI O Se realiza entonces la monitorización del nivel de pH de veinticuatro horas en todos los participantes del estudio. Se lleva a cabo la monitorización con catéteres de pH monocris-talinos de 2,1 mm con 2 electrodos de antimonio separados en 15 cm (Medtronic Functional Diagnostics Zinetics, Inc., Salt Lake City, UT) . El electrodo de referencia está interioriza-do. Se calibran los electrodos de pH a 37°C en soluciones tampón de pH 7 y pH 1 (Fisher Scientific, Fairlawn, NJ) antes de cada estudio. Tras la calibración, se pasa el aparato de la sonda del pH nasalmente y se sitúa de tal forma que el electrodo distal esté en el fundus gástrico, 10 cm por debajo del límite proximal del esfínter esofágico inferior. Se asegura el aparato de la sonda a la nariz y a las mejillas para evitar su deslocalización. Se conectan los electrodos del pH a un registrador de datos digital portátil (Digitrap-per Mark III Gold; Synectics) colocado alrededor de la cintura, el cual almacena muestras de datos de pH cada 4 segundos durante hasta 24 horas. Los pacientes regresan entonces a su casa con instrucciones de mantener un diario que registre las horas de las comidas, la hora de acostarse y la hora de levantarse por la mañana. Se anima a los pacientes a realizar sus actividades diarias normales, a consumir su dieta habitual sin restricciones y a evitar dormir durante cortos períodos durante el día. Vuelven al día siguiente después de un mínimo de 18 horas para que se les retiren las sondas y se revisen sus diarios. Se realiza una monitorización adicional del pH después de establecer la terapia de combinación en puntos de tiempo predeterminados y se comparan y analizan los datos para determinar la efectividad entre las terapias de combinación y la efectividad de la terapia de combinación en comparación con la monoterapia con los componentes de la combinación. VALORACIÓN DE LA SUPRESIÓN DEL ÁCIDO GÁSTRICO DESPUÉS DE ESTIMULAR CON HISTAMINA Se puede valorar la capacidad de la terapia de combina-ción para suprimir el ácido gástrico usando el modelo canino de la bolsa fúndica. Más concretamente, después de dejarle en ayunas, se somete un perro a ventrotomía estéril bajo anestesia usando pentobarbital sódico (aproximadamente 30 mg/kg, i.v.) y se une una fístula a una parte del cuerpo del ventrí-culo. Después de un período de recuperación de dos semanas, se fija el perro a un soporte de Pavlov y se recoge el jugo gásstrico cada 15 minutos durante aproximadamente 4 horas bajo estimulación con histamina (aproximadamente 0,2 mg/kg/h) . Se registra el volumen de cada jugo recogido y se titula el jugo con NaOH ?,??? usando un aparato medidor automático del pH. Se calcula la cantidad de jugo gástrico segregado como mEq/4h. Se administra entonces la terapia de combinación oralmente aproximadamente una hora antes de la administración de histamina y se recoge el jugo gástrico y se analiza como se ha descrito para el grupo control. Se realiza la comparación de la cantidad de jugo gástrico segregada para los Grupos Control y Tratado para valorar la capacidad de la terapia de combinación para suprimir la secreción de jugo gástrico. VALORACIÓN DE LA SUPRESIÓN DE ÁCIDO GASTRICO TRAS ESTIMULACIÓN CON TETRAGASTRINA Se utiliza el método antes descrito usando histamina como ' agente estimulante para valorar la capacidad de la terapia de combinación para suprimir la secreción de ácido gástrico, pero usando tetragastrina como agente estimulante (2 ACLARAMIENTO ÁCIDO Y MONI ORIZ CIÓN DEL pH Se realiza también la monitorización del pH en animales. Se pueden encontrar ejemplos adecuados de estudios experimentales en: Gawad, K.A. , y col., Ambulatory long-term pH monitoring in pigs, Surg. Endose, (2003) ; Johnson, S.E. y col., Esophageal Acid Clea.ran.ee Test in Healthy Dogs, Can. J. Vet. Res. 53(2): 244-7 (1989), y Cicente, Y. y col., Esophag- eal Acid Clearance: More Volunte-dependent than Motility Dependent in Healthy Piglets, J. Pediatr. Gastroenterol . JSTutr. 35(2): 173-9 (2002). MÉTODOS EXPERIMENTALES EFECTO DEL TRATAMIENTO SOBRE LA PRESIÓN DEL ESFÍNTER ESOFÁGI- CO INFERIOR (PEEI) , EL pH ESOFÁGICO INFERIOR, LA MOTILIDAD ESOFÁGICA ? LA RELAJACIÓN ESOFÁGICA INFERIOR TRANSITORIA (REEIT) Se realizaron experimentos para determinar los efectos de MKC-733, omeprazol o la combinación de MKC-733 y omeprazol sobre la PEEI, el pH esofágico inferior, la motilidad esofágica y la REEIT en un modelo felino de ERGE. Preparación de los animales : Se dejaron en ayunas los gatos usados en los experimentos durante la noche y se sedaron con ketamina (15-20 mg/kg por inyección intramuscular) . Se puso un catéter mariposa lleno de solución salina estéril heparinizada en la vena braquial y se usó para anestesia suplementaria con ketamina y administración de fármacos . Métodos para medir la PEEII, el pH esofágico inferior, la motilidad esofágica y la REEIT: Se equipó a cada animal con un catéter de manguito perfundido con agua (Andorfer Inc, Greendale, WI) unido mediante transductores de presión a una bomba hidrolítica mínimamente deformable . Se situó el manguito en el EEI con la punta colocada en el estómago. La distancia total entre el sitio de registro 0 (punta en el estómago) y el sitio de registro 2 era de 4 cm. Se hizo referencia a esta región de 4 cm como sitio 1 y se registró simultáneamente la presión a lo largo de esta región. Los sitios de registro restantes (3, 4 y 5) estaban separados 2 cm del sitio 5, situado a aproximadamente 6 cm de la parte superior del manguito. Se localizó el EEI moviendo el manguito hasta que la punta (sitio 0) mostró una rápida caída de la presión a aproximadamente 0 mm Hg y el sitio proximal 1 mantuvo una alta presión tónica (aproximadamente 54+3 mm Hg) . A lo largo de todo el experimento, la salida de los transductores de presión fue registrada manométricamente usando el programa de adquisición de datos PowerLab Chart 5 (ADInstruments, Colorado Springs, CO) en un ordenador usando un sistema operativo Windows XP. Se colocó una sonda de pH Orion II (Medical Measurements Systems) , que hacía el recorrido junto al catéter manométri-co, con un sitio de medición de pH en el estómago y un segundo sitio de medición de pH en el esófago distal. Se monitorizó el pH y se registró simultáneamente a los registros manométricos usando un sistema de adquisición de datos computerizado (Medical Measurements Systems) . Medición de la PEEI El registro de presión manométrica en el sitio 1 del catéter proporcionó la PEEI basal (en reposo) para cada animal. Se registró la PEEI basal para cada régimen de medición como se expone en los Experimentos 1 y 2 que se darán a continuación y se comparó luego. Mediciones de la motilidad esofágica y de la REEIT Se hicieron los registros de presión manométrica en los sitios 1-5 del catéter de manguito durante la peristalsis primaria inducida por tres degluciones secas espontáneas (DSE) y la peristalsis secundaria inducida por 3 distensiones de balón (DB; distensión de un catéter de balón de 2 cm de diámetro durante 5 segundos situado en la porción media del esófago) . Se caracterizó la motilidad esofágica en base a la amplitud de las contracciones registradas en los sitios 2-5 del catéter en respuesta a tres DSE y tres DB. Se caracterizó la motilidad esofágica para cada régimen de medición expuesto en los Experimentos 1 y 2. Cuando la onda peristáltica inducida por DSE y DB alcanza el EEI, se produce una relajación del EEI, a la que se hace referencia como REEIT. Se puede caracterizar la REEIT en base al cambio de presión del EEI inducido por DSE y DB registrado en el sitio 1 del catéter de manguito y se puede expresar en relación a la presión en el sitio 0 (en el estómago) . Los intentos de caracterizar la REEIT en el gato para cada régimen de medición expuesto en los Experimentos 1 y 2 fueron inf uctuosos. Sin embargo, un diseño de estudio similar en otros animales, por ejemplo perros o hurones, pudo dar mediciones de la REEIT. La metodología para registrar la peristalsis esofágica distal y la PEEI está adaptada de Blank y col., Am. <J. Physiol. 257: G517-G523, 1989; Greenwood y col., Am J. Physiol. 262: G567-G571, 1992, y Greenwood y col., Gastroen-terology 106: 624-528, 1994. pH del esófago inferior El pH en el esófago inferior fue monitor!zado al mismo tiempo que la presión manométrica. Se registró el pH para cada régimen de medición expuesto en los Experimentos 1 y 2. Diseño del estudio: Todos los animales fueron aclimatados a la instalación durante una semana antes de las pruebas. Se realizaron la administración de fármaco y las mediciones de la PEEI, del pH esofágico, de la peristalsis esofágica y de la PEEIT en animales sedados (15-20 mg/kg de ketamina en inyección intramuscular) . Se controló la administración de ketamina para mantener la sedación, pero sin alterar la capacidad del gato para deglutir. A lo largo de todo el experimento, los animales fueron colocados sobre una manta calefactora (37°C) para mantener la temperatura corporal . Se usaron cinco gatos machos en total en los experimentos de dosis-respuesta acumulativa siguientes. Cada experimento emplea cinco gatos. Por lo tanto, cada animal sirve como su propio control en los experimentos y entre experimentos. EXPERIMENTO 1 Después de los experimentos, se midieron los valores básales de la PEEI, del pH esofágico, de la peristalsis esofágica y de la REEIT como se ha descrito antes. Inmediatamente después de estas mediciones fisiológicas, se dio vehículo solo intravenosamente (polietilenglicol al 30% en solución salina tamponada con fosfatos) . Se repitieron las mediciones fisiológicas durante el período de 0-5 minutos post-inyección para determinar los efectos del vehículo, de haberlos. A los 15 minutos, se dieron 1,0 mg/kg de MKC-733 en vehículo (igual que antes) intravenosamente y se volvieron a tomar las mediciones fisiológicas. Quince minutos después, se dieron 10 mg/kg de KC-733 en vehículo (igual que antes) intravenosamente y se volvieron a tomar las mediciones fisiológicas. Se retiró entonces la instrumentación de los animales, se dejó que se recuperaran de la anestesia y se les devolvió a sus jaulas. EXPERIMENTO 2 Después de 3 días de recuperación, los animales iniciaron un pretratamiento de 4 días con el IBP omeprazol, a una dosis de 20 mg/kg (vehículo de propilenglicol) administrados intraperitonealmente (i.p.) una vez al día. El pretratamiento aseguró la inhibición de la H+-K+ ATPasa de las células parietales gástricas . Una hora después de la última inyección de omeprazol, los gatos fueron de nuevo sedados e instrumen-tados como se ha descrito antes y se repitió la dosis-respuesta para MKC-733 como se ha descrito en su totalidad para el Experimento 1. Análisis de datos: Los datos son presentados como media+SEM. Los datos de la PEEI y de la Amplitud de las Contracciones Peristálticas fueron normalizados a los valores del control de vehículo. Se evaluó la significación de los efectos del tratamiento sobre la PEEI en y entre experimentos usando medidas repetidas de 2 colas ANOVA. Además de los valores nodo del pH de reflujo gastroesofágico (RGE) (FIG. 4) , los datos de pH fueron también examinados en una duración de 2,5 minutos (iniciada al comienzo de la caída del pH debido al RGE transitorio causado por degluciones espontáneas o por distensiones de balón esofágico) y se normalizaron al porcentaje de tiempo en que el pH estaba por debajo de 4,0 durante este período (FIG. 3) . Se evaluó la significación de los efectos de tratamiento para el pH usando un ANOVA de medidas repetidas de una cola no paramétrico (Prueba de Friedman) . Se hicieron comparaciones adicionales utilizando pruebas t pareadas y no pareadas.

Se consideró P<0,05 significativa. Debido a que el pretratamiento crónico con omeprazol colapsaba el gradiente de pH entre el esófago inferior y el estómago, los datos de pH de los animales después de este pretratamiento no fueron analizados. En 2 de los 5 animales, no se administró la dosis de 10 mg/kg. En 1 de los 3 animales restantes, el pH tampoco fue registrado después de la dosis de 10 mg/kg. Resultados : Sorprendentemente, cuando se normalizaron los datos de la PEEI para cada animal a su control de vehículo nativo, un aumento de la PEEI debido al pretratamiento con omeprazol resultó aparente con y sin tratamiento con MKC-733 (FIG. 1) . Más aún, cuando se normalizaron los datos a los controles de vehículo en los experimentos (tratamientos nativos normalizados al vehículo nativo, tratamiento con omeprazol normalizado al vehículo del omeprazol) , la administración intravenosa de MKC-733 condujo a un aumento dosis-dependiente estadísticamente significativo en la respuesta dosis-dependiente de la PEEI (P<0,0114 para MKC-733 por un ANOVA de dos colas) independiente del pretratamiento con omeprazol (FIG. 2) . Sorprendentemente, la administración intravenosa de MKC-733 dio también lugar a una tendencia positiva, que parecía dosis-dependiente, en el porcentaje de tiempo durante los episodios gastroesofágicos (RGE) en que el pH esofágico inferior era mayor de 4,0 (FIG. 3), incluso aunque el MKC-733 no afectara a los valores nodo del pH durante el RGE a cualquier dosis (FIG. 4) . Además de los resultados anteriores, que demuestran todos un efecto directo del MKC-733 sobre el tono del esfínter esofágico inferior, se observó también que el MKC-733 demostraba un aumento significativo dosis-dependiente de la amplitud de la contracción peristáltica oral-a-aboral (FIG. 5) . No se observaron diferencias significativas en este efecto entre gatos nativos y los pretratados con oraeprazol (datos no mostrados) . Los resultados anteriores muestran que la combinación de MKC-733 y un agente supresor de ácido puede ser un tratamien-to adecuado para sujetos que tienen trastornos de la motili-dad gastrointestinal, tales como la ERGE, particularmente la ERGE nocturna. Por ejemplo, el aumento observado en la PEEI y en el periodo de tiempo en que el pH era mayor de 4,0 durante el reflujo gastroesofágico, muestra que el tiempo de exposi-ción del esófago inferior a los efectos perjudiciales del contenido gástrico puede reducirse. Además los resultados muestran que la motilidad esofágica aumenta en animales que reciben MKC-733 incluso en ausencia de pretratamiento con omeprazol . Esta mayor motilidad esofá-gica puede proporcionar una terapia adecuada para el tratamiento de trastornos de la motilidad gastrointestinal, tales como la ERGE, par icularmente la ERGE nocturna. Aunque esta invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencias a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden hacer en ella diversos cambios en cuanto a forma y detalles sin desviarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método de tratamiento de un trastorno de la motili-dad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento, consistente en administrar a dicho sujeto: a) una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y b) una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico o de una sal, hidrato o solvato farmacéu-ticamente aceptable del mismo, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. 2. El método de la Reivindicación 1, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones, un agonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El método de la Reivindicación 1, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente acepta-ble del mismo. 4. El método de la Reivindicación 1, donde el trastorno de la motilidad gastrointestinal es ERGE. 5. El método de la Reivindicación 4, donde la ERGE es ERGE nocturna. 6. El método de la Reivindicación 1, donde el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la gastroparesia. 7. El método de la Reivindicación 1, donde el sujeto es un humano . 8. El método de la Reivindicación 1, donde el com-puesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 es un derivado de tieno [3,2-b]piridina. 9. El método de la Reivindicación 8, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por la Fórmula I : donde : Rx representa hidrógeno, un grupo alquilo 0?-06, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo 2- e, un grupo cicloal-quilo C3-C8, un grupo arilo C3-Ci2 o un grupo aralquilo C7-C18; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Cx-Ce, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-C6, amino, un grupo alquilamino Ci-C6, nitro, mercapto o un grupo alquiltío ¾-06 Y representa -0- o donde R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo Cx- A está representado por donde : n es un número entero de 1 a aproximadamente 4; R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo 0?-06, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo aralqui- lo C7-C18; o una sal, solvato, hidrato o derivado N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El método de la Reivindicación 9, donde el compuesto de Fórmula I es un derivado N-óxido. 11. El método de la Reivindicación 9, donde, para el compuesto de Fórmula I Y representa -0- o H I Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo . ??-Ce, un grupo arilo C3-C12 o un grupo aralquilo C7-C18; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo C3.-C6 o halógeno, y A está representado por donde : n es 2 ó 3 y R4 representa un grupo alquilo (¾.-05. 12. El método de la Reivindicación 9, donde, para el compuesto de Fórmula I , Ri representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3, R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o halógeno, R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo alquilo C ~C3 y n es un número entero de 2 ó 3. 13. El método de la Reivindicación 1 , donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por la Fórmula V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El método de la Reivindicación 13, donde, para el compuesto de Fórmula V, el átomo de carbono con asterisco está en la configuración (R) . 15. El método de la Reivindicación 14, donde el compuesto de Fórmula V está en forma de la sal monoclorhidrato . 16. Un método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento consistente en coadministrar a dicho sujeto: a) una primera cantidad de un compuesto que tiene activi-dad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y b) una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. 17. El método de la Reivindicación 16, donde el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol , omeprazol, lansoprazol, rabepra-zol y pantoprazol . 18. El método de la Reivindicación 16, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 es (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-4 , -dihi-dro-7-oxotieno [3,2-b]piridina-6-carboxamida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. 19. El método de la Reivindicación 18, donde el compuesto que tiene actividad agonista de 5-HT3 es la sal monoclor-hidrato de (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3~il-4 , 7-dihidro-7-oxotieno [3 , 2-b] piridina-6-carboxamida. 20. Un método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento consistente en coadministrar a dicho sujeto: a) una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y b) una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva . 21. El método de la Reivindicación 20, donde el antago-nista de los receptores H2 es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. 22. El método de la Reivindicación 20, donde el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-4 , 7-dihidro-7-oxotieno [3 ,2-b] piridina-6-carboxamida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. 23. El método de la Reivindicación 22, donde el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es la sal monoclorhidrato de ( ) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-4, 7-dihidro-7-oxotieno [3 , 2-b] piridina-6-carboxamida . 2 . Un método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite trata-miento consistente en coadministrar a dicho sujeto: a) una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y b) una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida seleccionado entre el grupo consistente en: soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. 25. El método de la Reivindicación 24, donde el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-4, 7-dihidro-7-oxotieno [3,2-b] iridina-6-carboxamida o una sal, hidrato o solvato farma-céuticamente aceptable de la misma. 26. El método de la Reivindicación 25, donde el compuesto que tiene actividad agonista 5-HT3 es la sal monoclorhidrato de (R) -N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-4, 7-dihidro-7-oxotieno [3, 2-b]piridina-6-carboxamida. 27. Un método de tratamiento de un trastorno de la motilidad gastrointestinal en un sujeto que necesite tratamiento consistente en coadministrar a dicho sujeto: a) una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3, donde el compues-to que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por la Fórmula VI o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable: donde : R representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-C3, carboxy, un grupo alcoxicarbonilo Ci-Cg, nitro, amino, ciano o hidroxilo protegido; es un anillo de fenilo o un anillo de naftaleno; L es un enlace directo o un grupo alquileno Ci-C6; Li y L2 se definen de tal forma que uno es un enlace directo y el otro es : a) un grupo alquileno Ci-Cg que eventualraente contiene en él átomos de oxígeno o azufre interrumpientes ; b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o c) un grupo alquenileno Cx-Cs; Im representa un grupo que tiene la fórmula: donde : R-R6 son iguales o diferentes, representando cada uno hidrógeno o un grupo alquilo Ci~C6, y b) una segunda cantidad de al menos un agente supre-sor del ácido gástrico, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. 28. El método de la Reivindicación 27, donde, para el compuesto de Fórmula VI, es un anillo de fenilo, ¾. es un enlace directo y L2 es un grupo alguileno o un grupo alguenileno. 29. Un método de la Reivindicación 27, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por la Fórmula VII : o una sal , solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo . 30. El método de la Reivindicación 27, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. El método de la Reivindicación 30, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones. 32. El método de la Reivindicación 31, donde el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabepra-zol y pantoprazol . 33. El método de la Reivindicación 30, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los receptores ¾ . 34. El método de la Reivindicación 33, donde el antagonista de los receptores ¾ es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina . 35. El método de la Reivindicación 27, donde el agente s presor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba de ácido . 36. El método de la Reivindicación 35, donde el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526. 37. El método de la Reivindicación 26, donde el trastorno de la motilidad gastrointestinal es la gastroparesia. 38. El método de la Reivindicación 27, donde el sujeto es un humano. 39. Un método de tratamiento de la ERGE en un sujeto que necesite tratamiento consistente en coadministrar a dicho suj eto : a) una primera cantidad de un compuesto representado por la Fórmula I : donde : Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo 0?-06, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloal-quilo C3-C8, un grupo arilo C3-Ci2 o un grupo aralquilo C7-C18; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C3, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi 0?-06, amino, un grupo alquilamino Cx-C6, nitro, mercapto o un grupo alquiltío C!-C6 Y representa -O- o donde R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6 y A está representado por donde : n es un número entero de 1 a aproximadamente 4; R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cg, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo aralqui- lo C7-C18; o de una sal, solvato, hidrato o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, y b) una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico o de una sal, hidrato o solvato farmacéu-ticamente aceptable del mismo, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. 40. El método de la Reivindicación 39, donde la ERGE es ERGE nocturna . 41. El método de la Reivindicación 39, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 42. El método de la Reivindicación 41, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de pro ones . 43. El método de la Reivindicación 42 , donde el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabepra-zol y pantoprazol . 44. El método de la Reivindicación 41, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los receptores H2. 45. El método de la Reivindicación 44, donde el antagonista de los receptores ¾ es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. 46. El método de la Reivindicación 39, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba de ácido . 47. El método de la Reivindicación 46, donde el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526. 48. El método de la Reivindicación 39 donde el compuesto de Fórmula I es un derivado N-óxido. 49. El método de la Reivindicación 39, donde, para el compuesto de Fórmula I : Y representa -0- o H I N . Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C3, un grupo arilo C3-C12 o un grupo aralquilo C7-Ci8; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo <¾-06 o halógeno, y A está representado por donde : n es 2 ó 3 y R4 representa un grupo alquilo Ci-C6- 50. El método de la Reivindicación 39, donde, para el compuesto de Fórmula I , Ra representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci~C3; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C3 o halógeno; R3 representa hidrógeno; R4 representa un grupo alquilo Cx-C3 y n es un número entero de 2 ó 3. 51. Un método de tratamiento de ERGE en un sujeto que necesite tratamiento consistente en coadministrar a dicho suj eto : a) una primera cantidad de un compuesto representado por Fórmula V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticame te aceptable del mismo y b) una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico o una sal, hidrato o solvato farmacéutica-mente aceptable del mismo, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. 52. El método de la Reivindicación 51, donde la ERGE es ERGE nocturna. 53. El método de la Reivindicación 51, donde, para el compuesto de Fórmula V, el átomo de carbono con asterisco está en la configuración (R) . 54. El método de la Reivindicación 53 , donde el compuesto de Fórmula V está en forma de la sal monoclorhidrato . 55. El método de la Reivindicación 51, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 56. El método de la Reivindicación 55, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones seleccionado entre el grupo consistente en esomepra-zol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol . 57. El método de la Reivindicación 55, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los receptores de H2 seleccionado entre el grupo consistente en nizati-dina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. 58. El método de la Reivindicación 51, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 59. El método de la Reivindicación 58, donde el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526. 60. Un método de tratamiento de la ERGE en un sujeto que necesite tratamiento consistente en coadministrar a dicho suj eto : a) una primera cantidad de un compuesto representado por Fórmula VI o de una sal, solvato o hidrato del mismo farma-céuticamente aceptable : R representa hidrógeno, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Cx-Ce, carboxy, un grupo alcoxicarbonilo Ci-C3, nitro, amino, ciano o hidroxilo protegido; es un anillo de fenilo o un anillo de naftaleno; L es un enlace directo o un grupo alquileno x-C6; Li y L2 se definen de tal forma que uno es un enlace directo y el otro es: a) un grupo alquileno ??-Ce que eventualmente contiene un átomo de oxigeno o de azufre interrumpientes en él ; b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o c) un grupo alquenileno Ci-C6; Im representa un grupo que tiene la fórmula: donde : Ri-R-6 son iguales o diferentes, representando cada uno hidrógeno o un grupo alquilo Cx- c6, y b) una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. 61. El método de la Reivindicación SO, donde la ERGS es ERGE nocturna. 62. El método de la Reivindicación 60, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 63. El método de la Reivindicación 62, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones seleccionado entre el grupo consistente en esomepra-zol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol . 64. El método de la Reivindicación 62, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los receptores ¾ seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. 65. El método de la Reivindicación 60, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 66. El método de la Reivindicación 65, donde el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526. 67. El método de la Reivindicación 60, donde, para el compuesto de Fórmula VI, es un anillo de fenilo, La es un enlace directo y L2 es un grupo alquileno o un grupo alquenileno. 68. El método de la Reivindicación 60, donde el compuesto de Fórmula VI está representado por Fórmula VII : o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo . 69. El método de la Reivindicación 68, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones seleccionado entre el grupo consistente en esomepra-zol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol . 70. El método de la Reivindicación 68, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los receptóres H2 seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. 71. Una composición farmacéutica consistente en: a) una primera cantidad de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y b) una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. 72. La composición farmacéutica de la Reivindicación 71, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo . 73. La composición farmacéutica de la Reivindicación 72, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol . 74. La composición farmacéutica de la Reivindicación 72, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los receptores H2 seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidi-na . 75. La composición farmacéutica de la Reivindicación 71, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de la bomba ácida o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 76. La composición farmacéutica de la Reivindicación 75, donde el antagonista de la bomba de ácido es seleccionado entre el grupo consistente en soraprazán, AZD0865, YH1885 y CS-526. 77. La composición farmacéutica de la Reivindicación 71, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula I: donde : x representa hidrógeno, un grupo alquilo QL-CS, un grupo alquenilo C2-C5, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloal-quilo C3-Cs, un grupo arilo Cg-Q o un grupo aralquilo C7-C18; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Cx-Cs, amino, un grupo alquilamino ^-Cs, nitro, mercapto o un grupo alquiltío ? -Ce; Y representa -O- o donde R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo QL-C6 y A está representado por donde : n es un número entero de 1 a aproximadamente 4; R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-CS/ un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo aralqui- lo C7-Ci8; o un sal, solvato, hidrato o derivado N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable. 78. La composición farmacéutica de la Reivindicación 77, donde el compuesto de Fórmula I es un derivado N-óxido. 79. La composición farmacéutica de la Reivindicación 77, donde, para el compuesto de Fórmula I: Y representa -O- o H I —N— . Rx representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6, un grupo arilo C6-C12 o un grupo aralquilo C7-C18; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cg o halógeno, y A está representado por donde : n es 2 ó 3 y R4 representa un grupo alquilo Ca-C6. 80. La composición farmacéutica de la Reivindicación 77, donde, para el compuesto de Fórmula I, x representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C3, R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o halógeno, R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo alquilo C1-C3 y n es un número entero de 2 ó 3. 81. La composición farmacéutica de la Reivindicación 71, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo . 82. La composición farmacéutica de la Reivindicación 81, donde, para el compuesto de Fórmula V, el átomo de carbono con asterisco está en la configuración (R) . 83. La composición farmacéutica de la Reivindicación 82, donde el compuesto de Fórmula V está en forma de la sal monoclorhidrato . 8 . Un kit que contiene un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3, instrucciones de uso con al menos un agente supresor del ácido gástrico y eventualmente un dispositivo para administrar los compuestos. 85. El kit de la Reivindicación 84 , donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores H2 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 86. El kit de la Reivindicación 85, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones . 87. El kit de la Reivindicación 86, donde el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol . 88. El kit de la Reivindicación 85, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los recepto-res ¾. 89. El kit de la Reivindicación 88, donde el antagonista de los receptores ¾ es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. 90. El kit de la Reivindicación 84, donde el agonista de los receptores 5-HT3 está presente en el kit en una dosis subterapéutica . 91. El kit de la Reivindicación 84, donde las instrucciones especifican que el agente supresor del ácido gástrico es usado en una dosis subterapéutica. 92. El kit de la Reivindicación 84, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula I : donde -. Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo ??- s, un grupo alquenilo C2~C6, un grupo alquinilo C2-Ce, un grupo cicloal-quilo C3-C8, un grupo arilo C6-C12 o un grupo aralquilo C7-C18; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-Ce, amino, un grupo alquilamino Cx-C6, nitro, mercapto o un grupo alquiltío Ci-C6; ? representa -0- o donde R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo (¾.~06, y A está representado por donde : n es un número entero de 1 a aproximadamente 4; R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo C±-C, 6/ un grupo cicloalguilo C3-C8 o un grupo aralqui- lo C7-C18; o un sal, solvato, hidrato o derivado N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable. 93 . El kit de la Reivindicación 92 , donde el compuesto de Fórmula I es un derivado N-óxido. 94 . El kit de la Reivindicación 92 , donde, para el compuesto de Fórmula I : ? representa -0- o H I Rx representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6 , un grupo lo Ce-Ci2 o un grupo aralquilo C7- Ci8 ; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Cx-C6 o halóge- y A está representado por donde : n es 2 ó 3 y R representa un grupo alquilo Ci-C6 . 95 . El kit de la Reivindicación 92 , donde, para el compuesto de Fórmula I, Ri representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C3 , R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo C!-C3 o halógeno, R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo alquilo C1-C3 y n es un número entero de 2 ó 3. 96. El kit de la Reivindicación 92, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo . 97. El kit de la Reivindicación 96, donde, para el compuesto de Fórmula V, el átomo de carbono con asterisco está en la configuración (R) . 98. El kit de la Reivindicación 97, donde el compuesto de Fórmula V está en forma de la sal monoclorhidrato . 99. Un kit que contiene al menos un compuesto que es un agente supresor del ácido gástrico, instrucciones de uso con un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 y eventualtnente un dispositivo para administrar los compuestos. 100. El kit de la Reivindicación 99, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 101. El kit de la Reivindicación 100, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones . 102. El kit de la Reivindicación 101, donde el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabepra-zol y pantoprazol . 103. El kit de la Reivindicación 100, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los receptores H2. 104. El kit de la Reivindicación 103, donde el antagonista de los receptores H2 es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. 105. El kit de la Reivindicación 100, donde las instrucciones especifican que el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 es utilizado en una dosis subterapéutica . 106. El kit de la Reivindicación 100, donde el agente supresor del ácido gástrico está presente en el kit en una dosis subterapéutica. 107. El kit de la Reivindicación 99, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula I: donde : Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C3, un grupo al uenilo C2-C3, un grupo alquinilo C2-C3, un grupo cicloal-quilo C3-C8, un grupo arilo Ce-C12 o un grupo aralquilo C7-Ci8; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo (¾-¾, halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-C6, amino, un grupo alquilamino CT_-C5, nitro, mercapto o un grupo alquiltío Cn-Cg; Y representa -O- o donde R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6, y A está representado por donde : n es un número entero de 1 a aproximadamente 4 ; R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci~Cs, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo aralqui- lo C7-C18; o un sal, solvato, hidrato o derivado N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable. 108. El kit de la Reivindicación 107, donde el compuesto de Fórmula I es un derivado N-óxido. 109. El kit de la Reivindicación 107, donde, para el compuesto de Fórmula I : Y representa -0- o H I Rx representa hidrógeno, un grupo alquilo L-CS, un grupo arilo C6-C12 o un grupo aralquilo C7-C18; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Cx-C3 o halóge- o, y A está representado por donde : n es 2 ó 3 y R4 representa un grupo alquilo Cx-C3. 110. El kit de la Reivindicación 107, donde, para el compuesto de Fórmula I, Ri representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C3/ R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C3 o halógeno, R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo alquilo Ca-C3 y n es un número entero de 2 ó 3. 111. El kit de la Reivindicación 107, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 112. El kit de la Reivindicación 111, donde, para el compuesto de Fórmula V, el átomo de carbono con asterisco está en la configuración (R) . 113. El kit de la Reivindicación 112, donde el compuesto de Fórmula V está en forma de la sal monoclorhidrato. 114. Un kit que contiene un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3, al menos un agente supresor del ácido gástrico, instrucciones para la coadministración del compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 y el agente supresor del ácido gástrico, y eventualmen-te un dispositivo para administrar los compuestos. 115. El kit de la Reivindicación 114, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista de los receptores ¾ o una sal, hidrato o solvato farm céuticamen e aceptable del mismo. 116. El kit de la Reivindicación 115, donde el agente supresor del ácido gástrico es un inhibidor de la bomba de protones . 117. El kit de la Reivindicación 116, donde el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre el grupo consistente en esomeprazol, omeprazol, lansoprazol, rabepra-zol y pantoprazol . 118. El kit de la Reivindicación 115, donde el agente supresor del ácido gástrico es un antagonista de los receptores ¾. 119. El kit de la Reivindicación 118, donde el antagonis-ta de los receptores ¾ es seleccionado entre el grupo consistente en nizatidina, ranitidina, famotidina, roxatidina y cimetidina. 120. El kit de la Reivindicación 114, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está presente en el kit en una dosis subterapéutica . 121. El kit de la Reivindicación 114, donde el agente supresor del ácido gástrico está presente en el kit en una dosis subterapéutica. 122. El kit de la Reivindicación 114, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula I : donde : i representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci~Cs, un grupo alquenilo C2-Ce, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo cicloal-quilo C3-C8, un grupo arilo Ce-C12 o un grupo aralquilo 07-¾.ß; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cg/ halógeno, hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-Ce, amino, un grupo alquilamino L-CS, nitro, mercapto o un grupo alquiltío Cx- 3; ? representa -0- o donde R3 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6, y ? está representado por donde : n es un número entero de 1 a aproximadamente 4 ; R4 representa hidrógeno, un grupo alquilo Cx-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8 o un grupo aralqui- lo C7-C18; o un sal, solvato, hidrato o derivado N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable. 123. El kit de la Reivindicación 122, donde el compuesto de Fórmula I es un derivado N-óxido. 124. El kit de la Reivindicación 122, donde, para el compuesto de Fórmula I : ? representa -O- o Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo Ca-C6í un grupo arilo C6-Ca2 o un grupo aralquilo C7-Ci8; R2 representa hidrógeno, 'un grupo alquilo Ci-C3 o halógeno, y A está representado por donde : n es 2 ó 3 y R4 representa un grupo alquilo C -C3 . 125. El método de la Reivindicación 122, donde, para el compuesto de Fórmula I, R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C3, R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C3 o halógeno, R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo alquilo C1-C3 y n es un número entero de 2 ó 3. 126. El kit de la Reivindicación 122, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo . 127. El kit de la Reivindicación 125, donde, para el compuesto de Fórmula V, el átomo de carbono con asterisco está en la configuración (R) . 128. El kit de la Reivindicación 127, donde el compuesto de Fórmula V está en forma de la sal monoclorhidrato . 129. Un método de tratamiento de la ERGE nocturna en un sujeto que lo necesite, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 130. El método de la Reivindicación 129, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula V: o de una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 131. Un método de aumento de la motilidad esofágica en un sujeto que lo necesite, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 132. El método de la Reivindicación 131, donde el com-puesto que tiene actividad agonista de los receptores está representado por Fórmula V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 133. Un método de aumento de la motilidad esofágica en un sujeto que necesite tratamiento, consistente en coadministrar a dicho sujeto: a) una primera cantidad de un compuesto que tiene activi-dad agonista de los receptores 5-HT3 o de una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y b) una segunda cantidad de al menos un agente supresor del ácido gástrico o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la primera y la segunda cantidad constituyen juntas una cantidad terapéuticamente efectiva. 134. El método de la Reivindicación 133, donde el compuesto que tiene actividad agonista de los receptores 5-HT3 está representado por Fórmula V: o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo .