JPH0580465B2

JPH0580465B2 -

Info

Publication number: JPH0580465B2
Application number: JP19951286A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Katayama; Shigeki Hamaguchi; Zenichi Kogame; Takehisa Oohashi; Kyoshi Watanabe
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-08-26
Filing date: 1986-08-26
Publication date: 1993-11-09
Also published as: JPS6354345A

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は、一般式(1)：

【化】（式中、Ｘはハロゲン原子をあらわす）であら
わされる（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル
トリメチルアンモニウムハライドの製造方法に関
する。さらに詳しくは、一般式(2)：

【化】（式中、Ｘは前記と同じ）であらわされる
（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール
をトリメチルアミンと反応させることを特徴とす
る一般式(1)であらわされる（Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライ
ドの製造方法に関する。こうしてえられる（Ｓ）
−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアン
モニウムハライド(1)は、（ｌ）−カルニチンの合成
における有用な化合物として公知の（Ｓ）−３−
ハロゲノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルア
ンモニウムハライドに誘導することが可能であ
る。［従来の技術および発明が解決しようとする問題
点］ビタミンB_Tとして知られ生体内に広く分布し
ている（ｌ）−カルニチンは、長鎖脂肪酸のキヤ
リアーとして重要で近年、医薬として非常に注目
されている。従来より（ｌ）−カルニチンの製造方法として
は、(1)（Ｓ）−エピハロヒドリンからの合成、(2)
（Ｄ）−マンニトールからの合成（特開昭57−
165352号）などが知られているが、（Ｓ）−エピハ
ロヒドリンが経済的に合成困難であることや
（Ｄ）−マンニトールからの合成は多段階を要する
などの点からこれらの方法は実用的な方法ではな
い。一方、一般式(1)であらわされる（Ｓ）−２，３
−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
ハライドが光学活性を保持したまま製造され、か
つ（ｌ）−カルニチンに誘導された例はいまだか
つて文献に知られておらず、（Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライ
ド(1)が高収率かつ立体選択的に製造でき工業生産
の可能な中間体になりうるかどうかは未解決の問
題であつた。［問題点を解決するための手段および作用］本発明者らは、（ｌ）−カルニチンの合成のため
の新規な製造法について鋭意検討した結果、たと
えば本出願人がすでに出願した方法（特願昭60−
264568号）によりえられる一般式(2)であらわされ
る（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオ
ールが高収率かつ立体選択的に一般式(1)であらわ
される（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルト
リメチルアンモニウムハライドに変換できること
を見出し本発明を完成した。一般式(1)であらわされる（Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロキシプロピルトリメチルアンモニウムハライ
ドは、参考例で示すように（ｌ）−カルニチンの
合成のおける有用中間体として知られている
（Ｓ）−３−ハロゲノ−２−ヒドロキシプロピルト
リメチルアンモニウムハライドに変換することが
できる。すなわち、本発明は一般式(2)であらわさ
れる（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパンジ
オールをトリメチルアミンと反応させることを特
徴とする一般式(1)であらわされる（Ｓ）−２，３
−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
ハライドの新規な製造方法に関するものである。以下、本発明を詳細に説明する。本発明の方法に用いる出発物質である一般式(2)
であらわされる（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−
プロパンジオールは、本出願人が出願した方法に
よりたとえば（Ｒ，Ｓ）−３−クロロ−１，２−
プロパンジオールにハンゼヌラ・アノマラ
（Hansenula・anomala）IFO 0707などの微生物
を作用させ（Ｓ）−３−クロロ−１、２−プロパ
ンジオールのみを資化させ（Ｒ）−３−クロロ−
１，２−プロパンジオールを採取することにより
製造できる（特願昭60−264568号）。（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオ
ール(2)を（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル
トリメチルアンモニウムハライド(1)に変換するた
めには、（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパン
ジオール(2)の中へトリメチルアミンを添加すれば
よいが、使用するトリメチルアミンはガス状ある
いは溶媒に溶解させて添加することができる。好
ましくは（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパ
ンジオール(2)を水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノールなどのアルコール系溶媒、または
アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエ
ン、キシレンなどの溶媒に溶かしたのちトリメチ
ルアミンを添加すればよい。とりわけ水、メタノ
ール、エタノールなどを溶媒として使用すると反
応系は均一となりよい結果がえられる。（Ｒ）−３
−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール(2)をトリ
メチルアミンと反応させるには開放系あるいは密
閉系の反応器を選ぶことが可能で、反応温度およ
び反応時間は高速液体クロマトグラフイー（固定
相：シンパツク（Shimpack）CLC−ODS、15cm
×６mmφ、移動相：15mM NaH₂PO₄／5mM
H₃PO₄（PH＝2.6）＋200mM NaClO₄、流速：1.0
ml／分、検出器：示差屈折計）により反応液を分
析することにより任意に設定できる。好ましくは
０〜100℃の温度範囲で30分〜３時間反応させる
とよい結果がえられる。反応液から（Ｓ）−２，
３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムハライド(1)を単離精製するには、反応液を蒸発
乾固させてからメタノール−アセトンの混合溶媒
から再結晶すると純度97重量％以上の精製された
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチル
アンモニウムハライド(1)をうることができる。こ
うしてえられる（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルトリメチルアンモニウムハライド(1)は
（ｌ）−カルニチン合成のための中間体として使用
することが可能である。叙上で説明した一般式(1)および一般式(2)でそれ
ぞれあらわされる（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ
プロピルトリメチルアンモニウムハライドおよび
（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール
の置換基Ｘの具体例としては、たとえば塩素原子
または臭素原子などのハロゲン原子があげられ
る。［実施例］つぎに実施例を用いて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はもとよりこれらに限られるも
のではない。実施例１（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオー
ル10.4ｇに30％トリメチルアミン水溶液40mlを加
えた。室温で２時間反応させたのち、反応液を蒸
発乾固した。（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピ
ルトリメチルアンモニウムクロリド15.6ｇを結晶
としてえた。高速液体クロマトグラフイーにより
含量を調べたところ99重量％以上の含量を有して
いた。［α］²⁵ _D＝−30.8°（Ｃ＝１，H₂Ｏ）¹ H−NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）；3.4（9H，Ｓ，−Ｎ
（CH₃）₃），3.5〜3.8（4H，ｍ，２×CH₂），4.1〜
4.5（1H，ｍ，CH）元素分析値（C₆H₁₆ClNO₂として）計算値（％）：C42.48，H9.51 分析値（％）：C42.30，H9.53 実施例２（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオー
ル9.8ｇをメタノール50mlに溶かしたのちトリメ
チルアミン10ｇを加えた。80℃で４時間反応させ
たのち、反応液を蒸発乾固して（Ｓ）−２，３−
ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムク
ロリドの結晶14.1ｇをえた。高速液体クロマトグ
ラフイーにより含量を調べたところ99重量％以上
の含量を有していた。［α］²⁵ _D＝−30.5°（Ｃ＝１，H₂Ｏ）実施例３（Ｒ）−３−ブロモ−１，２−プロパンジオー
ル10.2ｇを30％トリメチルアミン水溶液40mlと反
応させた。実施例１と同様に処理し、（Ｓ）−２，
３−ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウ
ムブロマイド14.01ｇをえた。高速液体クロマト
グラフイーにより含量を調べたところ99重量％以
上の含量を有していた。元素分析値（C₆H₁₆BrNO₂として）計算値（％）：C33.66，H7.53 分析値（％）：C33.78，H7.42 参考例（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメ
チルアンモニウムクロリド9.8ｇをジメチルホル
ムアミド30ml中に懸濁させ、そこへ塩化チオニル
7.20ｇを５〜10℃で添加した。20分間撹拌したの
ち100℃で５時間加熱した。ついで反応溶媒を蒸
発乾固することにより（Ｓ）−３−クロロ−２−
ジヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムク
ロリド9.65ｇをえた。高速液体クロマトグラフイ
ーにより含量を調べたところ99重量％以上の含量
を有していた。［α］²⁴ _D＝−30.1°（Ｃ＝２，H₂Ｏ）¹ H−NMR（D₂Ｏ），δ（ppm）；3.8（9H，Ｓ，−Ｎ
（CH₃）₃），４〜4.3（4H，ｍ，２×CH₂），4.9〜5.2
（1H，ｍ，CH）［発明の効果］本発明の方法によれば光学活性な３−ハロゲノ
−１，２−プロパンジオールから脱離反応などの
副反応を副生することなく、立体配置を保持した
まま光学活性な２，３−ジヒドロキシプロピルト
リメチルアンモニウムハライドを高収率でうるこ
とができ、したがつて実用的な（ｌ）−カルニチ
ン合成に寄与できる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式(2)：【化】（式中、Ｘはハロゲン原子をあらわす）であら
わされる（Ｒ）−３−ハロゲノ−１，２−プロパ
ンジオールをトリメチルアミンと反応させること
を特徴とする一般式(1)：【化】（式中、Ｘは前記と同じ）であらわされる
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルトリメチル
アンモニウムハライドの製造方法。２一般式(1)および(2)においてＸが塩素原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。３一般式(2)であらわされる（Ｒ）−３−ハロゲ
ノ−１，２−プロパンジオールとトリメチルアミ
ンとの反応が、水、メタノールおよびエタノール
よりなる群から選ばれた溶媒中で行なわれる特許
請求の範囲第１項または第２項記載の製造方法。