JPH0564154B2

JPH0564154B2 -

Info

Publication number: JPH0564154B2
Application number: JP84229065A
Authority: JP
Inventors: Geretsuto Jannkuroodo
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1983-11-02
Filing date: 1984-11-01
Publication date: 1993-09-14
Also published as: EP0144285A1; CA1257586A; KR850003894A; AU3490784A; AU575871B2; EP0144285B1; US4582852A; DE3474825D1; DK519984D0; DK519984A; ATE38230T1; IL73384A0; JPS60120880A; IL73384A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、後記式（）で表わされるミルベマ
イシン（milbemycin）誘導体、一重項
（singulett）酸素酸化による前記誘導体の製造、
並びに前記誘導体それ自体によるか又は適当な配
合物による害虫抑制に前記誘導体を使用すること
に関する。式（）で表わされる化合物は、２種の基本構造の形で、
各々得られる。式（ａ）の化合物においては、
Ａは式で表わされる構造〔＝Δ^14,29−15−オール〕を有
し、式（ｂ）の化合物においてはＡは式で表わされる構造〔＝14−ヒドロキシ−Δ^15,16〕
を有している。前記の両構造体において、Ｘは

【式】又は

【式】のいずれかであり、R₁は水素原子、シリル基又はアシル基であり、そして
R₂はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は
ｓ−ブチル基である。式（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物と
は、物理化学的方法によつて分離することができ
る。本明細書においては、前記式（）において
R₂がｓ−ブチル基である場合の化合物も、ミル
ベマイシン誘導体に属するものとして取扱う。厳
密に言えば、前記化合物は通常の分類に従えば前
記のカテゴリーに含まれないのであるが、米国特
許第4173571号明細書に記載されているように、
前記化合物はアベルメクチン（avermectin）誘
導体から誘導されるからである。本発明の範囲内においては、式（ａ）の化合
物が好ましく、その中でもＸが−CHOH−又は
−CO−のいずれかであるものが好ましい。アシ
ル基及びシリル基であるR₁基は、原則として、
保護基を意味するものと理解されたい。しかしな
がら、前記保護基の存在は、R₁が水酸基である
場合の化合物の生物学上の価値を低下させるもの
ではない。適当なアシル基R₁はR₃−CO−基及びR₄−SO₂
−基であり、ここでR₃は好ましくは置換されて
いないか又はハロゲン化されているC₁−C₆脂肪
族基であるか、あるいは置換されていないか又は
C₁−C₄アルキル基若しくはハロゲン原子によつ
て置換されているフエニル基であり、そしてR₄
はC₁−C₄アルキル基であるから、あるいは置換
されていないか又はメチル基、塩素原子若しくは
ニトロ基によつて置換されているフエニル基であ
る。好ましい式（）の化合物は、R₁が水素原子、
R₃−CO−基又はR₄−SO₂−基であり、R₃がC₁−
C₄アルキル基であるかあるいは置換されていな
いか又はメチル基若しくは塩素原子で置換されて
いるフエニル基であり、R₄がメチル基、エチル
基、フエニル基、ｐ−トリル基、ｏ−ニトロフエ
ニル基又はｐ−クロロフエニル基であり、R₂が
メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｓ−ブ
チル基である化合物である。限定を意味するものではないが、置換基R₃の
代表例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、フエニル
基、ｐ−クロロフエニル基及びｐ−トリル基であ
る。適当なシリル基は式（式中、R₅はC₁−C₄脂肪族基又はベンジル基
であり、R₆及びR₇は相互に独立にC₁−C₄脂肪族
基、ベンジル基又はフエニル基である）で表わされる基である。前記化合物の重要な群は、式（）においてＡ
が前記式（）で与えた意味をもち、Ｘが−
CHOH−又は−CO−であり、R₂がイソ−C₃H₇
である式（）で表わされるミルベマイシン誘導
体から成る。好ましい式（ａ）の化合物の他の群は、R₁
が前記のシリル基（ここで、R₅はメチル基、エ
チル基プロピル基、イソプロピル基又はｔ−ブチ
ル基であり、R₆及びR₇は相互に独立にメチル基、
エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、フエ
ニル基又はベンジル基である）であり、R₂がメ
チル基、エチル基、イソプロピル基又はｓ−ブチ
ル基である場合の化合物から成る。シリル基の例としては、トリメチルシリル基、
メチルジフエニルシリル基、トリー（ｔ−ブチ
ル）シリル基、ジフエニル−ｔ−ブチルシリル
基、ビス（イソプロピル）メチルシリル基、そし
て特にはｔ−ブチル−ジメチルシリル基である。天然に存在するミルベマイシン（R₁＝Ｈ；R₂
＝CH₃、C₂H₅又はイソC₃H₇）においては、13−
位は置換されていない。しかしながら、アベルメ
クチンはその13−位にβ−水素原子とα−Ｌ−オ
レアンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロース基
（これは、酸素原子を介してα−配位でマクロラ
イド分子と結合している）とを有している。更
に、アベルメクチンは、ミルベマイシンと比べ構
造上、23−OH基又はΔ^22,23二重結合を有してい
る点及び置換基R₂が通常ｓ−C₄H₉である点で異
なつている。アベルメクチンの糖残渣の加水分解によつて、
アリル性13α−水酸基を担持する相当するアベル
メクチンアグリコンが容易に生成される。この
OH基を、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ドによつて13β−クロロ誘導体に変えることがで
き、このクロロ置換基は水素化トリ−（ｎ−ブチ
ル）スズによつて還元的に除去することができ
る。この方法により、アベルメクチン誘導体をミ
ルベマイシン系に変えることができる
（Tetrahedron Letters、Vol.24、No.48、pp.5333
−5336、1983参照）。本発明方法においては、式（）〔式中、Ｘ及びR₂は前記式（）で与えた意
味である〕で表わされる適当に置換されたミルベ
マイシン誘導体〔Ｘ＝−CH（OR₁）−〕又は５−
ケト−ミルベマイシン誘導体〔Ｘ＝−CO−〕か
ら、一重項酸素酸化により、そして続いて中間体
として得られる

【式】及び

【式】を水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウム又はトリフエニルホスフインによつて選
択的に還元することにより、式（）の化合物を
得る。前記の反応は、可視光線中で、増感剤（又
は、センシタイザー）の存在下で、常圧下で、温
度範囲−90℃〜＋45℃で、そして不活性溶媒中で
実施する。前記の反応を照射装置中で実施するの
が好ましい。前記反応の過程は以下のように示すことができ
る。式（）の化合物(1) 酸素＋光＋増感剤 (2) 還元 −−−−−−−−−−−−−→ 式（）の化合物この点については、H.H.Wassermann等
「Singulett Oxygen」、Academic Press、ニユー
ヨーク1979、又はB.Ranby等「Singulett
Oxygen Reactions with Organic Compounds
and Polymers」、Wiley、ニユーヨーク1978を参
照されたい。適当な溶媒の例を挙げれば、エーテル及びエー
テル性化合物例えばジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフ
ラン；芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン
及びキシレン；ケトン例えばアセトン、メチルエ
チルケトン及びシクロヘキサノン；ニトリル例え
ばアセトニトリル；エステル例えば酢酸エチル及
び酢酸ブチル；並びにジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド及びハロゲン化炭化水素；あ
るいは前記溶媒と水との混合物である。適当な増感剤は、染料例えばメチレンブルー、
ベンガルピンク、クロロフイル、エリトロシン、
エオシン、亜鉛テトラフエニルポルフイン、ヘマ
トポルフイリン、リボフラビン、フルオレセイン
又はアクリジンオレンジである。選択的還元は、
温度０℃〜20℃において実施し、酸化後の精製は
行なわない。光源としては、光度60〜500ワツト好ましくは
100〜350ワツトのランプを使うのが便利である。
５−水酸基を保護するのが望ましい場合におい
て、適当な保護基は、R₁に関して述べたシリル
基及びアシル基であるか、又は例えば、ベンジル
エーテル残基、メトキシエトキシメチルエーテル
残基、ジヒドロフラン残基若しくはジヒドロピラ
ン残基である。前記の保護基は式（）の化合物
に導入し、後から通常の方法で再び除去すること
ができる。相当するアシルハライド（アシルクロリド又は
アシルブロミドを意味するものとする）若しくは
アシル無水物による５−OH基の通常のアシル化
により、又は式〔式中、R⁵とR⁶とR⁷は前記式（）で与えた
意味をもち、Ｘはシリル残留性基である〕で表わされる適当に置換されたシラン誘導体と５
−OH基との反応により、式（）又は式（）
においてR₁が水素原子以外の前記の意味である
式（）又は式（）の前記のすべての誘導体が
提供される。シリル残留性基Ｘは、例えば、ブロ
ミド、クロリド、シアニド、アジド、アセタミ
ド、トリフルオロアセテート及びトリフルオロメ
タンスルホネートから成る。この列挙は限定を目
的としたものではなく、他の代表的なシリル残留
性基は当業者に公知である。５−Ｏ−アシル化及び５−Ｏ−シリル化は、無
水媒質中で、好ましくは不活性溶媒中で、最も好
ましくは中性（又は、非プロトン性）溶媒中で実
施する。反応は温度範囲０℃〜80℃好ましくは10
℃〜40℃で実施するのが便利である。有機塩基を
加えるのが好ましい。適当な有機塩基は、例えば
第３アミン例えばトリエチルアミン、トリエチレ
ンジアミン、トリアゾール、及び好ましくはピリ
ジン、イミダゾール、又は１，８−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−エン（DBU）である。５位のシリル基R₁及びアシル基R₁の除去は、
例えばアリーススルホン酸によつてアルコール性
溶液中で選択的な緩やかな加水分解（→Ｒ＝Ｈ）
により、又は当業者に公知の通常の方法によつて
実施する。 R₁が水素原子である式（）の化合物は、米
国特許第3950360号明細書から公知のもので、最
初は「Antibiotics Ｂ−41−Ａ」と命名され後に
「ミルベマイシンＡ化合物」と称されることにな
つたものであるか、あるいは米国特許第4346171
号明細書から公知のもので、「Ｂ−41D」又は
「ミルベマイシンＤ」と称されるものであるから、
あるいは米国特許第4173571号明細書から公知の
もので13−デオキシン−22，23−ジヒドロ−アベ
ルメクチン（R₂＝ｓ−ブチル）と称されるもの
のいずれかである。前記化合物は以下の製造を有
している。 R₂＝CH₃：ミルベマイシンA₃ R₂＝C₂H₅：ミルベマイシンA₄ R₂＝イソC₃H₇：ミルベマイシンＤ R₂＝ｓ−C₄H₉：13−デオキシ−22，23−ジヒ
ドロ−Ｃ−076−Bla−アグリコン、又は13−デ
オキシ−22，23−ジヒドロ−アベルメクチン−
Bla−アグリコン本発明は、更に、通常のキヤリア及び（又は）
分散剤と共に、式（）の化合物を少なくとも１
種の活性成分として含む組成物であつて、外部寄
生体及び内部寄生体、更には有害虫を抑制する殺
虫剤組成物に関する。式（）の化合物は、動物及び植物の害虫（動
物の外部寄生虫を包含する）を抑制するのに最も
適している。前記の最後に述べた害虫は、ダニ目
（Acarina）、特にマダニ科（Ixodidae）、サシダ
ニ科（Dermanyssidae）、ヒゼンダニ科
（Sarcoptidae）、キユウセンヒゼンダニ科
（Psoroptidae）；ハジラミ目（Mallophaga）、ノ
ミ目（Siphonoptera）、シラミ目（Anoplura）
〔例えば、ブタジラミ科（Haematopinidae）〕；
並びに双翅目（Diptera）、特にイエバエ科
（Muscidae）、オオクロバエ科（Calliphoridae）、
ヒツジバエ科（Oesterridae）、アブ科
（Tabanidae）、シラミバエ科（Hippoboscidae）
及びウマバエ科（Gastrophilidae）の害虫から成
る。式（）の化合物は、衛生上の害虫、特には双
翅目〔ニクバエ科（Sarcophigidae）、アノフイ
リダエ科（Anophilidae）、及びカ科
（Culicidae）〕；直翅目（Orthoptera）、ジクチオ
プテラ目（Dictyoptera）〔例えば、ゴキブリ科
（Blattdae）〕、並びに膜翅目（Hymenoptera）
〔例えば、アリ科（Formicidae）〕のものに対し
ても使用することができる。式（）の化合物は、植物の寄生虫である昆虫
及びダニに対する持続作用も有している。ダニ目
のクモダニの抑制に使用する場合には、前記化合
物はハダニ科（Tetranychidae）〔テトラニチヤ
ス（Tetranychus）種及びパノニチヤス
（Panonychus）種〕の卵、幼虫及び成虫に対し
ても有効である。前記化合物は、同翅亜目
（Homoptera）の吸液性虫、特にアブラムシ科
（Aphididae）、ウンカ科（Delphacidae）、ヒメヨ
コバエ科（Cicadellidae）、キジラミ科
（Psyllidae）、ロシダエ科（Loccidae）、マルカイ
ガラムシ科（Diaspididae）、フシダニ科
（Eriophyidae）〔例えば、柑橘類植物上のサビダ
ニ（rust mite）〕の虫；半翅目（Hemiptera）、
異翅目（Heteroptera）、及び総翅目
（Thysanoptera）の虫；鱗翅目（Lepidoptera）、
鞘翅目（Coleoptera）、双翅目（Diptera）及び
直翅目（Orthoptera）の植物有害虫に対しても
優れた活性を有している。式（）の化合物は、土壌中の虫に対して使用
するのにも適している。従つて、式（）の化合物は、作物例えば穀
類、綿、稲、トウモロコシ、大豆、じやがいも、
野菜、果物、タバコ、ホツプ、柑橘類、アボガド
等における、すべての発育段階の吸液性虫及び食
性虫に対して有効である。式（）の化合物は、メロイドジネ種
（Meloidogyne）、ヘテロデラ種（Heterodera）、
プラチレンチヤス種（Pratylenchus）、ジチレン
チヤス種（Ditylenchus）、ラドルパアス種
（Radolphus）、リゾグリパアス種
（Rhizoglyphus）等の植物線虫に対しても有効で
ある。更に、式（）の化合物は、腸内寄生虫に対し
ても作用する。腸内寄生中の中において、内部寄
生性線虫は、哺乳類及び鳥類、例えば、ヒツジ、
ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ、モ
ルモツト、かごに飼う鳥において大きな病気の原
因となり得る。この性向を有する代表的な線虫
は、捻転胃虫（Haemonchus）、毛様線虫
（Trichostrongylus）、オステルタギア
（Ostertagia）、メマトジラス（Nematodirus）、
コオペリア（Cooperia）、カイチユー
（Ascaris）、ブノストムム（Bunostomum）、オ
エスフアゴストムム（Oesphagostomum）、キヤ
ベルテイア（Chabertia）、鞭虫（Trichuris）、円
虫（Strongylus）、トリコメマ（Trichonema）、
ジクチオカウルス（Dictyocaulus）、毛細線虫
（Cappillaria）、カイチユウ（Meterakis）、犬回
虫（Toxocara）、アスカリジア（Ascaridia）、
ウマギヨウチユウ（Oxyuris）、ズビニ鉤虫
（Ancylostoma）、極東鉤虫（Uncinaria）、トキ
サスカリス（Toxascaris）及び馬回虫
（Parascaris）である。式（）の化合物の特に
有利な点は、ベンズイミダゾールに基づく内部寄
生体殺虫剤に対して抵抗力のある前記の寄生体に
対して活性である点である。式（）の化合物は、変形しない形で、又は好
ましくは調合物の業界で通常使用する補助剤（又
は、アジユバント）と共に使用する。従つて、公
知の方法で、乳濁性濃縮物、直接スプレー可能な
又は希釈可能な溶液、希釈乳濁剤、湿潤性粉末、
可溶性粉末、ダスト、顆粒、及び例えばポリマー
物質中のカプセルに調合する。組成物の性質によ
り、目的とする対象及び全般的状況に従い、適用
方法例えばスプレーイング、アトマイジング、ダ
ステイング、スキヤタリング又は注入を選択す
る。式（）の化合物は、温血動物に対しては体重
当り0.01〜50mg／Kgの適用比で投与し、そして封
鎖された作物領域、食料品貯蔵所、家畜貯蔵建造
物又は他の建造物に対しては１ヘクタール当り10
〜1000ｇの量で与える。式（）の化合物（活性成分）を含有する調合
物すなわち組成物又は配合物は、公知の方法、例
えば、活性成分とエキステンダー例えば溶媒、固
体キヤリア、そしてある場合には表示活性化合物
（界面活性剤）とを均一に混合及び（又は）粉砕
することによつて調製する。適当な溶媒は、芳香族炭化水素、好ましくは炭
素原子８〜12個を含む分画例えばキシレン混合物
又は置換されているナフタリン、フタル酸エステ
ル例えばフタル酸ジブチル若しくはフタル酸ジオ
クチル、脂肪族炭化水素例えばシクロヘキサン又
はパラフイン、アルコール及びグリコール及びそ
れらのエーテル及びエステル例えばエタノール、
エチレングリコールモノメチル若しくはモノエチ
ルエーテル、ケトン例えばシクロヘキサノン、強
プロトン性溶媒例えばＮ−メチル−２−ピロリド
ン、ジメチルスルホキシド若しくはジメチルホル
ムアミド、更には植物油又はエポキシド化された
植物油例えばエポキシド化されたココナツ油若し
くは大豆油、又は水である。例えばダスト及び分散性粉末用に使用する固体
キヤリアは、通常の天然の無機充填剤例えば方解
石（又は、カルサイト）、タルカム、カオリン、
モンモリロン石又はアタパルガイドである。物性
を改善するために、高分散された珪酸又は高分散
された吸着剤ポリマーを加えることもできる。適
当な顆粒化された吸着性キヤリアは多孔質形のも
の、例えば軽石、破砕レンガ、セピオライト又は
ベントナイトであり、そして適当な非吸着性キヤ
リアは方解石又は砂のような材料である。更に、
多数の無機質又は有機質の前顆粒化された材料、
例えば特にドロマイト又はおがくず（又は、微粉
化された植物残留物）を使用することができる。調合すべき式（）の化合物の性質により、又
は他の殺虫剤若しくは殺ダニ剤との組合せの性質
により、適当な表面活性化合物は、良好な乳濁
性、分散性及び湿潤性を有する非イオン性、カチ
オン性及び（又は）アニオン性表面活性剤であ
る。本明細書における「表面活性剤」は表面活性
剤の混合物も包含するものと理解されたい。適当なアニオン性表面活性剤は、水溶性石けん
及び水溶性合成表面活性化合物の両方であること
ができる。適当な石けんは、高級脂肪酸（C₁₀−C₂₂）のア
ルカリ金属塩、アルカリ土金属塩又は置換されて
いないか若しくは置換されているアンモニウム
塩、例えばオレイン酸、ステアリン酸又は例えば
ココナツト油若しくは牛脂油から得ることのでき
る天然脂肪酸混合物のナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩である。更に適当な表面活性剤は、脂肪酸
メチルタウリン塩並びに変性された及び変性され
ていないホスホリピドである。しかしながら、所謂合成表面活性剤特には脂肪
族スルホネート、脂肪族スルフエート、スルホン
化されたベンズイミダゾール誘導体又はアルキル
アリールスルホネートが更に顕繁に使用される。前記の脂肪族スルホネート又はスルフエート
は、通常、アルカリ金属塩、アルカリ土金属塩又
は置換されていないか若しくは置換されているア
ンモニウム塩の形であり、そして、アルキル部分
とアシル基とを含んでいるC₈−V₂₂アルキル基を
含んでいる。例えば、リグノスルホン酸、ドデジ
ルスルフエート又は天然脂肪酸から得られる脂肪
族アルコールスルフエート混合物のナトリウム塩
又はカルシウム塩である。前記化合物は、脂肪族
アルコール／エチレンオキシド付加物の硫酸エス
テル及びスルホン酸の塩も含む。スルホン化され
たベンズイミダゾール誘導体は好ましくは炭素原
子８〜22個の脂肪酸基１個とスルホン酸基２個と
を含む。アルキルアリールスルホネートの例とし
ては、ドデシルベンゼンスルホン酸、ジブチルナ
フタリンスルホン酸、又はナフタリンスルホン
酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のナトリウム
塩、カルシウム塩又はトリエタノールアミン塩で
ある。相当するホスフエート例えばｐ−ノニルフ
エノールとエチレンオキシド４〜14モルとの付加
物のリン酸エステルの塩も適している。調合物の業界において通常使用されている表面
活性剤については、「McCutcheon′s Detergents
and Emulsifiers Annual」、MC Publishing社、
米国ニユージヤージー州リツジウツド（1982年）
に記載がある。殺菌剤組成物は通常、式（）の化合物0.01〜
95％好ましくは0.1〜80％、固体又は液体の補助
剤５〜99.99％及び表面活性剤０〜25％好ましく
は0.1〜25％を含んでいる。市販の製品は好ましくは濃縮物として調合され
ており、最終ユーザーは通常、濃度１〜
10000ppmの希釈調合物を使用する。組成物は、他の成分例えば安定剤、発砲防止
剤、粘度調節剤、バインダー、粘着付与剤、肥料
又は他の活性剤を含ませて特別の効果を得ること
もできる。式（）の化合物は、他のミルベマイシン誘導
体を得るための多方面に利用できる反応性化合物
でもある。例１：ミルベマイシンＤからのΔ^14,29−15−ヒド
ロキシミルベマイシンＤ〔式（ａ）〕及び14−
ヒドロキシ−Δ^15,16−ミルベマイシンＤ〔式（
ｂ）〕の調節ガラス製の照射装置内において、アセトニトリ
ル400ml中のミルベマイシンD5.56ｇとメチレン
ブルー0.03ｇと溶液を、酸素流下において、温度
20℃で10時間、可視光線で照射した（200ワツト
投光器ランプ）。次に、反応混合物を20℃におい
て、トリフエニルホスフイン3.9ｇによつて還元
した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ン／酢酸エチルの３：１混合物で溶出する、シリ
カゲルカラムを通すクロマトグラフイーで処理す
ると、Δ^14,29−５−ヒドロキシ−ミルベマイシン
D4.10ｇが得られた。融点228〜229℃。質量スペ
クトルｍ／ｅ：572（M⁺）、554。 14−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミルベマイシンD0.34
ｇも得られた。融点252〜254℃。質量スペクトル
ｍ／ｅ：572（M⁺）、554。例２：５−ケト−ミルベマイシンＤからの５−ケ
ト−Δ^14,29−15−ヒドロキシ−ミルベマイシン
Ｄ〔式（ａ）〕及び５−ケト−14−ヒドロキシ
−Δ^15,16−ミルベマイシンＤ〔式（ｂ）〕の調
製 (a) ５−ケト−ミルベマイシンＤの調製ミルベマイシンD1ｇと活性化された二酸化
マンガン２ｇと無水塩化メチレン50mlとの混合
物を20〜25℃で４時間かきまぜた。反応混合物
を過し、液をシリカゲルの短カラム（約30
cm）上で精製すると、黄色非晶質の５−ケト−
ミルベマイシン１ｇが得られた。融点140〜150
℃。 (b) 前記(a)項で得られた５−ケト−ミルベマイシ
ンを一重項酸化し、更に例１に記載の方法によ
つて仕上げ処理を行なつた。シリカゲル上でク
ロマトグラフイー処理すると、５−ケト−
Δ^14,29−15−ヒドロキシ−ミルベマイシンD0.6
ｇが得られた。融点160〜165℃。質量スペクト
ルｍ／ｅ：570（M⁺）、552。５−ケト−14−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミルベ
マイシンD30mgも得られた。融点170〜174℃。例３：ミルベマイシンＤからの５−ケト−Δ^14,29
−15−ヒドロキシ−ミルベマイシンＤ〔式（
ａ）〕及び５−ケト−14−ヒドロキシ−Δ^15,16−
ミルベマイシンＤ〔式（ｂ）〕の調製前記例１の一重項酸素酸化によつて得られた
Δ^14,29−15−ヒドロキシミルベマイシンＤ及び14
−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミルベマイシンＤの追従
反応として二酸化マンガンによる酸化を行なう
と、５−ケト−Δ^14,29−15−ヒドロキシ−ミルベ
マイシンＤ及び５−ケト−14−ヒドロキシ−
Δ^15,16−ミルベマイシンＤが各々定量的収量で得
られた。例４：ミルベマイシンＤからの５−アセチル−
Δ^14,29−15−ヒドロキシ−ミルベマイシンＤ及
び５−アセチル−14−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミ
ルベマイシンＤの調製 (a) ５−アセチル−ミルベマイシンＤの調製ピリジン20ml中のミルベマイシンD560ｇ
（1.0mM）中に、無水酢酸160mg（1.6mM）を
加え、混合物を室温で一晩かきまぜた。ピリジ
ンを留去し、残渣を酢酸エチル20ml中に取つ
た。有機相を、1N塩酸溶液10mlで１回振り、
次にNaHCO₃飽和溶液10mlで、そして最後に
濃NaCl溶液10mlで振つた。有機相を分離し、
Na₂SO₄上で乾かし、過し、蒸発濃縮する
と、５−アセチル−ミルベマイシンD580mgが
非晶質のわずかに黄色の粉末として得られた。
融点115〜120℃。同様の方法によつて、アシル誘導体、ミルベ
マイシンA₃、ミルベマイシンA₄及び13−デス
オキシ−アベルメクチン誘導体（R₂＝ｓ−ブ
チル）も調製することができた。 (b) アセトニトリル40mlの５−アセチル−ミルベ
マイシンD560mg及びメチレンブルー20ｇを、
照射装置（200ワツト放光器ランプ）中で、18
〜22℃において、８時間、酸素で処理した。次
に、反応混合物を室温でトリフエニルホスフイ
ン40mgで還元した。反応混合物を濃縮し、そし
て残渣を、塩化メチレン／酢酸エチルの３：１
混合物で溶出するシリカゲルカラムを通してク
ロマトグラフイー処理すると５−アセチル−
Δ^14,29−15−ヒドロキシ−ミルベマイシンD390
mgが得られた。融点153〜156℃。質量スペクト
ルｍ／ｅ：614（M⁺）、596。５−アセチル−14−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミ
ルベマイシンD45mgも得られた。融点151〜154
℃。例５：ミルベマイシンA₄からのΔ^14,29−15−ヒド
ロキシ−ミルベマイシンA₄及び14−ヒドロキ
シ−Δ^15,16−ミルベマイシンA₄の調製アセトニトリル100ml中のミルベマイシンA₄
540mg（1mM）を例１の記載に従つて一重項酸素
で酸化し、続いてトリフエニルホスフインで還元
した。シクロヘキサン／酢酸エチルの１：１混合
物で溶出するシリカゲルを通すフラツシユ・クロ
マトグラフイーで精製するとΔ^14,29−15−ヒドロ
キシ−ミルベマイシンA₄310mgが得られた。融点
222〜225℃。質量スペクトルｍ／ｅ：558（M⁺）、
540。 14−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミルベマイシンA₄40
mgも得られた。融点147〜152℃。質量スペクトル
ｍ／ｅ：558（M⁺）、540。例６：ミルベマイシンA₃からの５−ジメチル−
ｔ−ブチルシリル−Δ^14,29−15−ヒドロキシ−
ミルベマイシンA₃及び５−ジメチル−ｔ−ブ
チルシリル−14−ヒドロキシ−Δ^14,15−ミルベ
マイシンA₃の調製 (a) ５−ジメチル−ｔ−ブチルシリル−ミルベマ
イシンA₃の調製反応容器中に、室温で、塩化メチレン20ml中
のイミダゾール480mg（7mM）及びジメチル−
ｔ−ブチルクロロシラン460mg（3mM）を装入
した。攪拌下で、塩化メチレン10ml中のミルベ
マイシンA₃655mg（1.2mM）の溶液を徐々に滴
加し、反応混合物を還流下（40℃）で一晩加熱
した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル
上で精製し、乾かすと、非晶質の５−ジメチル
−ｔ−ブチルシリル−ミルベマイシンA₃730mg
が得られた。融点55〜60℃。同じ方法によつて、ミルベマイシンA₄、ミ
ルベマイシンＤ及び13−デスオキシ、アベメク
チン誘導体（R₂＝ｓ−ブチル）もシリル化す
ることができた。この反応には、メチルジフエ
ニルクロロシラン又はビス（イソプロピル）メ
チルクロロシランを利用することもできた。 (b) 前記例４(b)に記載の方法に従つて、５−ジメ
チル−ｔ−ブチルシリル−ミルベマイシンA₃
720mgから、増感剤としてのベンガルピンクに
より一重項酸素酸化によりそして続いてトリフ
エニルホスフインと過酸化物との反応によつ
て、５−ジメチル−ｔ−ブチルシリル−Δ^14,29
−15−ヒドロキシ−ミルベマイシンA₃〔融点
238〜240℃：質量スペクトルｍ／ｅ：658
（M⁺）、640〕550mgを得ることができた。非晶質の５−ジメチル−ｔ−ブチルシリル−
14−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミルベマイシンA₃
〔融点45〜50℃〕42mgも得られた。例７：Δ^14,29−15−ヒドロキシ−ミルベマイシン
A₃及び14−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミルベマイシ
ンA₃の調製５−ジメチル−ｔ−ブチルシリル−Δ^14,29−15
−ヒドロキシ−ミルベマイシンA₃129mgと１％ｐ
−トルエンスルホン酸のメタノール溶液２mlとを
室温で９時間攪拌し、次に、５％NaHCO₃水溶
液で処理した。ジエチルエーテルの２ml部分で３
回抽出した後で、有機相を蒸発濃縮し、粗生成物
をシリカゲル20ｇ上でアセトン／塩化メチレン
１：12混合物で溶出するクロマトグラフイー処理
を行なつて、Δ^14,29−15−ヒドロキシ−ミルベマ
イシンA₃67mgを得た。融点219〜222℃。相当する方法によつて、５−ジメチル−ｔ−ブ
チルシリル−14−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミルベマ
イシンA₃60mgから14−ヒドロキシ−Δ^15,16−ミル
ベマイシンA₃〔融点128〜132℃〕38mgが得られ
た。前記の各例に記載の方法に従つて、式（）の
化合物を調製することができた。以下の表におい
て、ａ＝Δ^14,29−15−オール誘導体ｂ＝14−ヒドロキシ−Δ^14,15誘導体を意味する。 R₁欄に特に記載がない場合は、当該化合物が
５−ケト−ミルベマイシン〔Ｘ＝CO〕であるこ
とを示す。¹HNMRのデータは、Si（CH₃）₄を参照
として使用し、250MHzにおいてCDCl₃中で測定
した。

【表】

【表】式（）の活性成分の調合例（以下の記載において、％は重量に基づく）

【表】活性成分を前記補助剤と充分に混合し、その混
合物を適当なミル中で充分に粉砕すると湿潤性粉
末が得られた。これから、水で希釈して所望濃度
の懸濁液を得ることができる。乳濁性濃縮物式（）の化合物 10％オクチルフエノールポリエチレングリコールエ
ーテル（エチレンオキシド４〜５モル）３％ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム３％ヒマシ油ポリグリコールエーテル（エチレンオ
キシド36モル）４％シクロヘキサノン 30％キシレン混合物 50％前記の濃縮物を水で希釈することにより、任意
所望の濃度の乳濁液を得ることができる。ダスト (a) (b) 式（）の化合物５％８％タルカム 95％ − カオリン − 92％活性成分をキヤリアと混合し、その混合物を適
当なミル中で粉砕することによつて、すぐに使え
るダストを得ることができた。押出顆粒式（）の化合物 10％リグノスルホン酸ナトリウム２％カルポキシメチルセルロース１％カオリン 87％活性成分を補助剤と混合粉砕し、その混合物を
続いて水で湿らせた。その混合物を押出し、空気
流中で乾かした。被覆された顆粒式（）の化合物３％ポリエチレングリコール200 ３％カオリン 94％ポリエチレングリコールで湿めらせたカオリン
に、微細に粉砕された活性成分を、混合器内で、
均一に与えた。この方法で、ダストのない、被覆
された顆粒が得られた。懸濁濃縮物式（）の化合物 40％エチレングリコール 10％ノニルフエノールポリエチレングリコールエー
テル（エチレンオキシド15モル）６％リグノスルホン酸ナトリウム 10％カルボキシメチルセルロース１％ 37％ホルムアルデヒド水溶液 0.2％ 75％水性乳濁液の形のシリコーン油 0.8％水 32％微細に粉砕された活性成分を補助剤と親密に混
同して懸濁濃縮物を得た。この濃縮物から、水で
希釈することによつて、任意所望の濃度の懸濁液
を得ることができる。式（）の化合物又は前記化合物を含む組成物
を、家畜例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブ
タ、ネコ及びイヌの中の内部寄生性線虫の抑制に
使用する場合には、前記化合物又は組成物を、単
独投与量及び繰返し投与量で動物に投与すること
ができる。動物の種に依存して、各適用量を0.1
〜10mg／Kg体重の範囲の量で投与することが好ま
しい。より良好な作用は、持続性投与により往々
にして達成され、あるいはより少ない合計適用量
でも充分である。前記化合物又は前記化合物を含
む組成物は、食餌及び飲物中に加えることもでき
る。簡単に調製した食餌は、活性成分を好ましく
は0.005〜0.1重量％の濃度で含有する。前記組成
物は、溶液、乳濁液、懸濁液、粉末、錠剤、巨丸
薬、又はカプセルの形で、経口的に、動物に投与
することができる。溶液又は乳濁液の物理的及び毒物学的性質が差
しつかえない限り、式（）の化合物又はその化
合物を含む組成物を、例えば皮下注射若しくは反
すう胃内注射によつて動物に注入するか又は注ぎ
込み（pour−on）法によつて動物の体に与える
ことができる。ソールトリツク（salt lick）又は
糖蜜ブロツクによる投与も可能である。生物学的実施例 B1：スポドプテラ・リツトラリスの対する殺虫
性胃毒作用供試化合物3ppm、12.5ppm又は50ppmを含む
溶液を、綿植物にスプレーした。スプレー被覆の
乾燥後、スポドプテラ・リツトラリス
（Spodoptera littoralis）の幼虫（Li段階）を前
記植物に植えつけた。各供試化合物及び供試種に
ついて植物２株を使用した。試験は、約24℃にお
いて、60％の相対湿度において実施した。24時
間、48時間及び72時間後において、評価及び中間
的評価を行なつた。 12.5ppmの濃度において、化合物（1.1）、
（1.2）、（1.7）、（1.11）、（1.12）、（1.13）、（
2.1）、
（2.2）、（2.5）、（2.7）、（2.11）、（2.12）、（3
.1）、
（3.2）、（3.11）、（4.1）及び（4.3）は、24時間後
において、完全に殺虫効果を示した。 B2：植物破壊性ダニ：OP−感受性テトラニカ
ス・ウルチカエに対する活性試験開始の16時間前に、豆植物〔フアセオラ
ス・ヴルガリス（Phaseolus vulgaris〕の一次葉
を、テトラニカス・ウルチカエ（Tetraychus
urticae）の集団培養からの感染葉片によつて感
染させた。前記葉片を除去する際に、前記の人為
的に感染させた植物を、供試化合物0.4ppm又は
1.6ppmを含む溶液で、滴下する点まで、スプレ
ーした。温室コンパートメント内の温度は約25℃
であつた。１日後及び８日後に、立体顕微鏡下で、生きて
いる及び死んでいる成虫及び幼虫を計数した。24
時間後に、1.6ppmの濃度において、化合物
（1.1）、（1.2）、（1.3）、（1.4）、（1.7）、（1.8
）、
（1.9）、（1.11）、（1.12）、（2.1）、（2.2）、（2
.3）、
（2.7）、（2.11）、（2.12）、（3.1）、（3.2）、（3
.3）、
（3.4）、（3.11）、（3.12）、（4.1）、及び（4.3）
は完
全な殺虫効果を示した。 B3：ヒロズキンバエの（L₁）幼虫に対する作用供試化合物の水性懸濁液１mlを特別の幼虫倍地
３mlと約50℃で混合し、250ppm又は125ppm含有
の均一組成物を得た。活性成分を含む各試験管中
に、ヒロズキンバエ（Lucilia sericata）幼虫
（L₁）約30匹を入れた。４日後に、死亡率を計数
した。 250ppmの濃度において、化合物（1.1）、
（1.2）、（1.11）、（1.12）、（2.1）、（2.2）、（2
.3）、
（2.7）、（2.11）、（3.1）、（3.2）、（4.1）及び（
4.3）
は100％の殺虫効果を示した。 B4：オウシマダニ（ビアラ株）に対する殺ダニ
作用完全飽食のメスのオウシマダニ（Boophilus
microplus）のマダニ〔ビアラ株（Biarra
strain）〕10匹を、接着テープにそれらの背部で
順々に一列に固定することができるように、
PVC板を垂直に横切つて前記接着テープを与え
た。ポリエチレングリコールとアセトンとの１：
１混合物（この混合物中にはマダニ当り1μｇ、
0.1μｇ又は0.01μｇの供試化合物の特定量が溶解
している）を含む液体1μを注射針から各マダ
ニに注射した。対照用マダニは、供試化合物を含
まない液体を注射した。この処理の後で、マダニ
を前記支持体から離し、約28℃及び相対湿度80％
の虫飼育場に入れ、そして産卵が起こり、対照用
マダニの卵から幼虫がかえるまで保つた。供試化合物の活性はIR₉₀によつて決定した。すなわち、10匹中９匹（90％）のメスのマダニ
が30日間も抱いた卵から幼虫がかえることのでき
ない有効適用量を決定した。化合物（1.1）、（1.2）、（1.3）、（1.7）、（1.9
）、
（1.10）、（1.11）、（1.12）、（2.1）、（2.2）、（
2.3）、
（2.7）、（2.11）、（2.12）、（3.1）、（3.2）、（3
.3）、
（3.4）、（3.9）、（4.1）、（4.2）及び（4.3）は0.1
μｇ
のIR₉₀を示した。 B5：線虫〔ハエモンクス・コンコルツス及びト
リコストロンギルス・コルブリホルミス
（Trichostrongylus colubriformis）〕に感染し
たヒツジについての実験ハエモンクス・コンコルツス（Haemonchus
concortus）及び毛様線虫（Trichostrongylus）
で人為的に感染させたヒツジに対し、胃プローブ
により又は反すう胃内注入により、供試化合物を
懸濁液の形で投与した。各適用量に対して１〜３
頭の動物を使用した。各ヒツジについて、１回だ
け、単独適用量すなわち１mg又は２mg／Kg体重で
処理した。前記処理の前後における、ヒツジのふ
ん中に排泄される虫の卵の数を比較することによ
つて、評価を行なつた。同時に及び同じ方法で感
染させ、処理をしなかつたヒツジを対照用として
使用した。感染非処理の対照用群と比較して、化
合物（1.1）、（1.4）、（1.7）、（1.12）、（2.1）、
（2.4）、（2.7）、（2.8）、（2.11）、（2.12）、（3
.1）、
（3.4）、（3.11）、（3.12）、（4.1）及び（4.3）の
１種
を２mg／Kgで処理したヒツジにおいて、線虫のイ
ンフエステーシヨンが90〜100％減少した。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、Ａは式で表わされる構造（＝Δ^14,29−15−オール）又は
式で表わされる構造（＝14−ヒドロキシ−Δ^15,16）
であり、Ｘは−CH（OR₁）−又は−CO−のいずれかであ
り、 R₁は水素原子、シリル基又はアシル基であり、
そして R₂はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
はｓ−ブチル基である〕で表わされるミルベマイシン誘導体。２前記式（）において、Ｘが−CH（OR₁）−
又は−CO−のいずれかであり、R₁が水素原子で
あり、そしてR₂がイソプロピル基である式（）
で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３前記式（）において、ＡがΔ^14,29−15−オ
ールである式（）で表わされる特許請求の範囲
第１項記載の化合物。４前記式（）において、Ｘが−CHOH−又
は−CO−のいずれかである式（）で表わされ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。５前記式（）において、R₁が式（式中、R₅はメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、又はｔ−ブチル基であり、
R₆及びR₇は相互に独立にメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｔ−ブチル基、フエニル基又は
ベンジル基である）で表わされるシリル基であり、R₂がメチル基、
エチル基、イソプロピル基又はｓ−ブチル基であ
る式（）で表わされる特許請求の範囲第３項記
載の化合物。６式〔式中、Ａは式で表わされる構造（＝Δ^14,29−15−オール）又は
式で表わされる構造（＝14−ヒドロキシ−Δ^15,16）
であり、Ｘは−CH（OR₁）−又は−CO−のいずれかであ
り、 R₁が水素原子、シリル基又はアシル基であり、
そして R₂はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
はｓ−ブチル基である〕で表わされる化合物を製造するにあたり、式〔式中、ＸとR₂とは前記式（）で与えた意
味をもつ〕で表わされる化合物を一重項酸素酸化
によつて酸化し、そして中間体として得られる15
−過酸化物又は14−過酸化物を還元することから
成る、前記式（）で表わされる化合物の製法。７前記の反応を、可視光線中で、増感剤の存在
下で、常圧下で、温度範囲−90℃〜＋45℃で、そ
して不活性溶媒中で実施する特許請求の範囲第６
項記載の方法。８前記の反応を、温度範囲０℃〜＋20℃で実施
する特許請求の範囲第７項記載の方法。９前記の反応を、60〜500ワツトランプを備え
た照射装置中で実施する特許請求の範囲第６項記
載の方法。１０還元工程を、NaBH₄、LiAlH₄又はＰ（C₆
H₅）₃によつて実施する特許請求の範囲第６項記
載の方法。１１ミルベマイシンＤ又は５−ケト−ミルベマ
イシンＤを一重項酸素酸化し続いて還元すること
によつて、前記式（）においてＡが前記と同じ
意味であり、Ｘが−CHOH−又は−CO−のいず
れかであり、そしてR₂がイソプロピル基である
式（）で表わされるミルベマイシン誘導体を製
造する特許請求の範囲第６項記載の方法。１２活性成分としての式〔式中、Ａは式で表わされる構造（＝Δ^14,29−15−オール）又は
式で表わされる構造（＝14−ヒドロキシ−Δ^15,16）
であり、Ｘは−CH（OR₁）−又は−CO−のいずれかであ
り、 R₁が水素原子、シリル基又はアシル基であり、
そして R₂はメチル基、エチル基、イソプロピル基又
はｓ−ブチル基である〕で表わされる化合物を少なくとも１種の活性成分
として、適当なキヤリア及び（又は）希釈剤と共
に含む、殺虫剤組成物。１３前記式（）において、Ｘが−CH（OR₁）
−又は−CO−のいずれかであり、R₁が水素原子
であり、そしてR₂がイソプロピル基である式
（）で表わされる化合物少なくとも１種を含む
特許請求の範囲第１２項記載の組成物。１４前記式（）において、ＡがΔ^14,29−15−
オールである式（）で表わされる化合物少なく
とも１種を含む特許請求の範囲第１２項記載の組
成物。１５前記式（）において、Ｘが−CHOH−
又は−CO−のいずれかである式（）で表わさ
れる化合物少なくとも１種を含む特許請求の範囲
第１４項記載の組成物。１６前記式（）において、R₁が式（式中、R₅はメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、又はｔ−ブチル基であり、
R₆及びR₇は相互に独立にメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｔ−ブチル基、フエニル基又は
ベンジル基である）で表わされるシリル基であり、R₂がメチル基、
エチル基、イソプロピル基又はｓ−ブチル基であ
る式（）で表わされる化合物少なくとも１種を
含む特許請求の範囲第１４項記載の組成物。