DE4016634A1

DE4016634A1 - Mittel zur bekaempfung von tierparasitaeren schaedlingen

Info

Publication number: DE4016634A1
Application number: DE19904016634
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Dr Gehret
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1989-05-26
Filing date: 1990-05-23
Publication date: 1990-11-29

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue C(29)-Aminocarbonyloxy- milbemycin-Derivate der Formel I, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schädlingen, ferner Schädlingsbekämpfungsmittel, die mindestens eine dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

in welcher
X für -CH(OR₁)-, -C(O)- oder -C(=N-OR₉)- steht;
R₁ Wasserstoff, eine Silyl-, eine Acylgruppe oder einen Zuckerrest,
R₉ Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Silyl- oder Acylgruppe,
R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl oder die Gruppe -C(CH₃)=CH-Z, worin Z für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, und
R unsubstituierte oder substituierte gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl- Gruppen oder Adamantyl, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkinyl- Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppen bedeuten.

Im Rahmen der Formel I sind die Vertreter bevorzugt, worin X für -CH(OR₁)- oder -C(O)- steht.

Unter den vorgenannten Bedeutungen von R sind als bevorzugt anzusehen: C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Phenyl, Halophenyl, C₂-C₆-Alkenyl und C₂-C₆-Alkinyl.

Als Substituenten der Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen kommen beispielsweise 1 bis 7 Halogenatome oder 1 bis 6 C₁-C₆-Alkoxygruppen und als Substituenten der Phenyl-Gruppen 1 bis 3 Halogenatome, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio oder Nitro in Betracht. Diese Substituenten können unabhängig voneinander in untereinander gemischter Anordnung auftreten. Als Substituent der Alkylgruppe kommt außerdem auch eine unsubstituierte oder substituierte Phenoxygruppe in Frage, wie beispielsweise eine halogenierte, insbesondere eine durch 1 bis 3 Halogenatome substituierte Phenoxygruppe. Bei den Cycloalkylgruppen können als Substituenten auch C₁-C₄-Alkylgruppen vorliegen.

Unter dem Begriff Alkyl als Substituent oder Teil eines Substituenten sind je nach Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome beispielsweise folgende Gruppen zu verstehen: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sowie die Isomeren, wie beispielsweise Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl und Isopentyl. Haloalkyl steht für einen einfach bis perhalogenierten Alkylsubstituenten, wie beispielsweise CHCl₂, CHF₂, CH₂Cl, CCl₃, CF₃, CH₂F, CH₂CH₂Cl und CHBr₂. Unter Halogen soll hier und im folgenden Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, verstanden werden. Alkenyl steht für einen durch mindestens eine C=C-Doppelbindung charakterisierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie beispielsweise für Vinyl, Propenyl-(1), Allyl, Butenyl-(1), Butenyl-(2) und Butenyl-(3). Haloalkenyl bedeutet dementsprechend einen derartigen Alkenylrest, der ein- oder mehrfach halogeniert ist. Alkinyl steht für eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette, die durch mindestens eine C≡C-Dreifachbindung charakterisiert ist. Typische Vertreter sind vor allem: Ethinyl, Propynyl-(1), Propargyl und Butinyl-(1). Alkoxyalkyl steht für eine unverzweigte oder verzweigte, durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylgruppe, somit beispielsweise für -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH(CH₃)OCH₃, -CH₂OC₂H₅, -CH₂OisoC₃H₇ und -CH₂CH₂CH₂OCH₃. Alkoxyalkoxyalkyl steht für eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe, die an zwei Stellen durch jeweils ein Sauerstoffatom unterbrochen ist. Typische Beispiele sind vor allem -CH₂OCH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂OC₂H₅ und -CH(CH₃)OCH₂OisoC₃H₇.

Auf Grund ihrer ausgezeichneten Wirkung gegen Ektoparasiten am Nutztier bilden die 5-Oxime [X=-C(=N-OR₉)-] eine wichtige Untergruppe im Umfang der Formel I.

Als Beispiele für R, die keine Limitierung darstellen, sind folgende zu nennen: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl, Neopentyl, Chlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Trichlorethyl, Trichlor-tert.Butyl, 1,2,2,2-Tetrachlorethyl, 1,3,3,3-Tetrachlorpropyl, 3-Chlorpropyl, Ethenyl, Propenyl, Propinyl, Methoxymethyl, Isopropoxymethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 2,2-Dimethylvinyl, 1,2,2-Trichlorvinyl, 1,3,3,3-Tetrachlorpropyl, 1,1-Dichlor-2,2,2-trifluorethyl, 1,3-Pentadienyl, Ethynil, 1-Propinyl, 1-Butinyl, Cyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl oder 2,4-Dinitrophenyl oder 4-Fluorphenoxymethyl.

Unter einem Zuckerrest sollen im Rahmen vorliegender Erfindung Mono-, Di- und Trisaccharide verstanden werden, deren Hydroxygruppen auch in veretherter oder veresterter Form vorliegen können. Typische Vertreter sind beispielsweise Monosaccharide: Glucose, Fructose, Altrose, Mannose, Sorbose, Gulose, Idose, Allose, Galactose, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Erythrose, Threose, Thamnose, Talose sowie ihre entsprechenden Derivate wie Methylglucose, Trimethylglucose und Tetraacetylglucose sowie ein- oder mehrfach acetylierte Zucker, Disaccharide: Lactose, Maltose, Cellobiose, Melibiose, Gentiobiose sowie ihre entsprechenden Derivate.

Weiterhin rechnen zu den für Formel I genannten Kohlehydraten Saccharide, die zusätzlich einen Aminorest, einen Thiolrest oder einen durch Reaktion von zwei nachbarständigen OH-Gruppen mit einem Aldehyd oder Keton gebildeten cyclischen Acetalrest enthalten.

Die Verknüpfung eines Saccharids in 5-Position von Verbindungen der Formel I kann als α-Anomeres oder β-Anomeres erfolgen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf beide Bindungsarten.

Für die veretherte bzw. veresterte Form der Hydroxygruppen der Zuckerreste kommen primär folgende Substituenten in Frage: Methyl, Benzyl, unsubstituiertes oder halogensubstituiertes C₁-C₆-aliphatisches Acyl, die Benzoylgruppe oder die C₁-C₆-Alkoxycarbonylgruppe.

Besonders bevorzugte Zuckerreste sind solche der Formel

unter Einschluß ihrer Stellungsisomeren, wobei n für die Zahl 0 oder 1 steht; R₄ Wasserstoff, Methyl oder -CH₂-O-T₁ bedeutet und R₄, T₁, T₂ und T₃ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Benzyl, eine unsubstituierte oder halogensubstituierte C₁-C₆-aliphatische Acylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine C₁-C₆-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten oder wobei T₁ und T₂ gemeinsam für das ursprüngliche Carbonyl-Kohlenstoffatom eines aliphatischen oder aromatischen Aldehyds oder Ketons mit maximal 13 Kohlenstoffatomen stehen und mit dem Strukturteil

mit dessen Sauerstoffatomen sie verknüpft sind, ein cyclisches Acetal bilden. Besagte Zucker im Umfang der Formel I bilden eine interessante Gruppe von Milbemycinen.

Zur Bildung eines cyclischen Acetals an einem Zuckermolekül eignen sich einfache Aldehyde wie Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Benzaldehyd oder Ketone wie Acetophenon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Fluorenon, Methylethylketon, vor allem aber Aceton unter Bildung entsprechender Acetonide.

Als R₉ kommen insbesondere C₁-C₆-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₄-Alkyl, vor allem Methyl; C₃-C₆-Cycloalkyl, bevorzugt Cyclopropyl; und als Silyl- und Acylgruppen die für R₁ angeführten in Betracht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R₉ für Wasserstoff steht.

Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- steht und R₁ Wasserstoff bedeutet, sind bevorzugt. Acyl- und Silylgruppen als R₁ sind im allgemeinen als Schutzgruppen aufzufassen. Die als R₁ vorliegenden Zuckerreste beeinflussen die biologische Aktivität der Substanzen nicht nachteilig.

Verbindungen, worin R₂ sek.Butyl darstellt, sollen hier und im folgenden gleichfalls zu den Milbemycin-Derivaten gerechnet werden, obwohl sie nach der üblichen Systematik von Avermectin-Derivaten abgeleitet sind. Avermectin-Aglykone (mit einer OH-Gruppe in 13α-Position) lassen sich jedoch gemäß US-PS 41 73 571 in Milbemycin-Homologe überführen.

In natürlich vorkommenden Milbemycinen (R₁=H; R₂=CH₃, C₂H₅ oder iso-C₃H₇) ist die 13-Position stets nur mit Wasserstoff besetzt. Bei Avermectinen dagegen steht in der 13-Position ein α-L-Oleandrosyl-α-L-oleandrose-Rest, der über Sauerstoff in α-Konfiguration mit dem Makrolid-Molekül verknüpft ist. Avermectine unterscheiden sich strukturell außerdem durch eine 23-OH-Gruppe oder Δ ^22,23-Doppelbindung und in der Regel durch einen Substituenten R₂=sek.C₄H₉ von den Milbemycinen. Durch Hydrolyse des Zucker-Restes der Avermectine gelangt man leicht zu den entsprechenden Avermectin-Aglykonen, die eine allylische 13a-Hydroxy-Gruppe besitzen. Die Avermectin-Aglykone sind, wie vorstehend angegeben, in die Milbemycin-Homologen umwandelbar. Bei den Milbemycin-Derivaten der vorliegenden Anmeldung liegt die Δ ^22,23-Doppelbindung stets in hydrierter Form vor.

Folgende Untergruppen von Verbindungen der Formel I sind auf Grund ihrer ausgeprägten parasitiziden und insektiziden Wirkung besonders bevorzugt:

Gruppe Ia1: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

- unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Halogenatome oder C₁-C₄-Alkoxy substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl oder C₃-C₆- Cycloalkyl;
- unsubstituiertes oder ein- bis dreifach durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl;

Gruppe Ia2: Verbindungen der Formel I, worin X für -C(=N-OR₉)- steht; R₉ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

Gruppe Ib: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

- unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Chlor- oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₆- Cycloalkyl;
- unsubstituiertes oder ein- bis dreifach durch Chlor, Fluor, C₁-C₂- Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, C₁-C₂-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl;

Gruppe Ic: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl oder Ethyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

Gruppe Id: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

-unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Chlor- oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₆- Cycloalkyl;
- unsubstituiertes oder ein- bis dreifach durch Chlor, Fluor, C₁-C₂- Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, C₁-C₂-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl;

Gruppe Ie: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

- unsubstituiertes oder durch 1 bis 3 Chloratome oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₅₆-Cycloalkyl;
- unsubstituiertes oder ein- bis dreifach durch Chlor, Fluor, C₁-C₂- Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, C₁-C₂-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl;

Gruppe If: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl oder Ethyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

- unsubstituiertes oder durch 1 bis 3 Chloratome oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl;

Gruppe Ig: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

Gruppe Ih: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff oder tert.Butyldimethylsilyl darstellt, R₂ für Ethyl steht und R für Methyl oder Isopropyl steht;

Gruppe Ii: Verbindungen der Formel I, worin X für -C(=N-OH)- steht; R₂ für Methyl oder Ethyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

- unsubstituiertes oder durch 1 bis 3 Chloratome oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl;
- unsubstituiertes oder ein- bis dreifach durch Chlor, Fluor, C₁-C₂- Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, C₁-C₂-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl.

Besonders bevorzugte 5-Hydroxy-Derivate der Formel I sind z. B.:
29-tert.Butylaminocarbonyloxy-milbemycin-D,
29-Cyclopropylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
29-tert.Butylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
29-iso-Butylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
29-(2,2-Dimethylpropyl)aminocarbonyloxy-milbemycin-A₄ und
29-Methylaminocarbonyloxy-milbemycin-D.

Bevorzugte an der 5-Hydroxygruppe mit einer Schutzgruppe versehene Verbindungen der Formel I sind z. B.:
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-tert.butylaminocarbonyloxy-milbemycin--D,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-cyclopropylaminocarbonyloxy-milbemyci-n-A₄,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-methylaminocarbonyloxy-milbemycin-D,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-tert.butylaminocarbonyloxy-milbemycin--A₄,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-(2,2-dimethylpropylaminocarbonyloxy- milbemycin-A₄,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-iso-butylaminocarbonyloxy-milbemycin--A₄ und
5-O-2′,3′,4′,6′-Tetra-O-acetyl-galactose-29-tert.butylaminocarbonylo-xy- milbemycin-D.

Weitere bemerkenswerte Verbindungen sind:
29-Methylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
29-Isopropylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-methylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄ und
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-isopropylaminocarbonyloxy-milbemycin--A₄.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich analog bekannter Verfahren, wie beispielsweise in EP 2 39 528 beschrieben, dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel II

worin R₂ eine der unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat und X für -CH(OR₁)- steht; wobei R₁ eine OH-Schutzgruppe bedeutet oder X für -C(O)- oder X für -C(=N-OR₉)- steht; wobei R₉ für eine OH-Schutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III

R - N = C = O (III)

worin R eine der unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und die resultierende Verbindung der Formel I, sofern gewünscht, durch Abspaltung der OH-Schutzgruppe in ein 5-Hydroxy-Derivat oder ein 5-Oximino-Derivat der Formel I überführt und, sofern gewünscht, durch Nachsilylierung in ein Silylderivat oder durch Einführung eines Zuckerrestes in ein Zuckerderivat der Formel I überführt und, sofern Verbindungen der Formel I, worin X für -C(=N-OR₉)- steht, das Herstellungsziel darstellen, ein 5-Keton der Formel I mit einer Verbindungen der Formel NH₂OR₉, worin R₉ die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, oder einem ihrer Salze umsetzt.

Die Verbindungen der Formel II und ihre Herstellung sind in den europäischen Patentpublikationen 2 37 482 und 2 81 522 beschrieben.

Unter OH-Schutzgruppen für die Substituenten R₁ und R₉ sollen hier und im folgenden die in der organischen Chemie üblichen Schutzfunktionen verstanden werden. Dabei handelt es sich insbesondere um Acyl- und Silylgruppen. Geeignete Acylgruppen sind beispielsweise die Reste R₅-C(O)-, wobei R₅ für C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₁₀-Haloalkyl oder eine unsubstituierte oder durch Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Haloalkyl, C₁-C₃- Alkoxy, C₁-C₃-Haloalkoxy, Cyano und/oder Nitro substituierte Gruppe aus der Reihe Phenyl und Benzyl steht und vorzugsweise C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆- Haloalkyl oder unsubstituiertes oder durch Halogen, C₁-C₃-Alkyl, CF₃ oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet. Als geeignete Silylgruppen für R₁ kommt der Rest -Si(R₆)(R₇)(R₈) in Frage, wobei R₆, R₇ und R₈ vorzugsweise unabhängig voneinander für C₁-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen und beispielsweise eine der Gruppen Trimethylsilyl, Diphenyl-tert.butylsilyl, bis(Isopropyl)methylsilyl, Triphenylsilyl und insbesondere tert.Butyl-dimethylsilyl bildet. Die 5-OH-Gruppe kann auch als Benzylether oder Methoxyethoxymethylether vorliegen.

Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine Schutzgruppe darstellt, lassen sich durch einfache, z. B. hydrolytische Abspaltung der Schutzfunktion in die hochaktiven freien 5-Hydroxy-derivate (R₁=H) überführen und haben somit auch Zwischenprodukte-Charakter. Der biologische Wert dieser Verbindungen wird durch den Zuckerrest nicht oder nicht wesentlich gemindert.

Das Verfahren wird in einem reaktions-inerten Lösungsmittel oder in einem der beteiligten Reaktanden, sofern diese flüssig sind, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Ether und etherartige Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Diisopropylether, tert.Butylmethylether, Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran und Anisol); halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Tetrachlorethylen; oder Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, wobei auch aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylole, Petrolether, Ligroin und Cyclohexan anwesend sein können. In manchen Fällen kann es von Vorteil sein, wenn die Reaktionen unter Schutzgasatmosphäre (beispielsweise Argon, Helium und Stickstoff) und/oder in absoluten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Gewünschtenfalls können die Endprodukte auf übliche Art und Weise gereinigt werden, wie beispielsweise durch Waschen, Digerieren, Extraktion, Umkristallisation oder Chromatographie.

Die Reaktion von Verbindungen der Formel II mit Isocyanaten der Formel III wird in den obengenannten reaktionsinerten Lösungsmitteln im allgemeinen bei Temperaturen von 0° bis 100°C, vorzugsweise von 20° bis 60°C, durchgeführt. Die Reaktion findet üblicherweise in Gegenwart einer Base statt. Als solche kommen organische Basen in Betracht, z. B. tertiäre Amine wie Trialkylamine (Trimethylami, Triethylamin, Diisopropylethylami, Tripropylamin usw.), Pyridin und Pyridinbasen (4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidylaminopyridin usw.), bevorzugt ist Pyridin. Das Neutralisationsmittel wird üblicherweise in mindestens äquimolarer Menge in bezug auf die Ausgangsstoffe eingesetzt. Die organischen Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, die an das Sauerstoffatom in der 5-Position einen Zuckerrest gebunden haben, stellt eine Derivatisierung der reaktionsfähigen 5-Hydroxygruppe (R₁=H) mit einem geeigneten Zuckermolekül dar und wird nach einer der in der Zuckerchemie verwendeten Verknüpfungsmethoden, z. B. nach der Koenigs-Knorr-Synthese, dem Ag-Triflat-Prozess, nach dem sogenanten Orthoester-Verfahren, der Phenylthio-Synthese oder der 2-Pyridylthio-Synthese durchgeführt. Diese Methoden sind in der europäischen Patentpublikation 2 37 482 näher beschrieben.

Die Herstellung der Oxime [X=-C(=N-OR₉)-] im Umfang der Formel I erfolgt zweckmäßigerweise analog bekannten Verfahren (vgl. europäische Patentpublikationen 2 79 783 und 2 81 522) durch Reaktion einer 5-Keto- Verbindung [X=-C(O)-] der Formel I oder der Formel II mit einer Verbindung der Formel NH₂OR₉, worin R₉ die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, oder einem ihrer Salze, vorzugsweise einem ihrer Mineralsäuresalze, insbesondere ihrem Hydrochlorid. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem Niederalkanaol, wie Methanol, Ethanol, Propanol; einer etherartigen Verbindung, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; einer aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure; Wasser oder in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit anderen üblichen reaktionsinerten Lösungsmitteln. Die Reaktionstemperaturen können in weiten Berichen variieren. Man arbeitet zweckmäßigerweise etwa im Bereich von +10° bis +100°C. Wird die Verbindung NH₂OR₉ in Form eines ihrer Salze, z. B. als Hydrochlorid, eingesetzt, so ist es vorteilhaft, wenn man zum Abfangen der Säure (z. B. HCl) eine der für solche Zwecke üblichen Basen zusetzt und gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasserbinders, z. B. eines Molekularsiebes, arbeitet. Als geeignete Basen kommen organische und anorganische Basen in Betracht, z. B. tertiäre Amine wie Trialkylamine (Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin usw.), Pyridin und Pyridinbasen (4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidylaminopyridin usw.), Oxyde, Hydride und Hydroxyde, Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen [CaO, BaO, NaOH, KOH, NaH, Ca(OH)₂, KHCO₃, NaHCO₃, Ca(HCO₃)₂, K₂CO₃, Na₂CO₃] sowie Alkaliacetate wie CH₃COONa oder CH₃COOK. Darüber hinaus eignen sich auch Alkalialkoholate wie C₂H₅ONa, n-C₃H₇ONa usw. Bevorzugt wird Triethylamin.

Die Verbindungen der Formeln I und II, in denen X für -C(O)- steht, werden aus den Verbindungen der Formeln I und II, in denen X für -CH(OR₁)- steht, auf an sich bekannte Weise (vgl. europäische Patentpublikation 2 79 783) durch Oxydation mit einem geeigneten Reagenz erhalten. Als geeignete Oxydationsmittel kommen z. B. aktiviertes Mangandioxid, Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid/Triethylamin, Chromtrioxid/ Pyridin oder weitere dem Fachmann geläufige Oxidationsmittel in Betracht. Man arbeitet dabei normalerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel.

Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Octan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toiluol, Xylole und bevorzugt chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Mehylenchlorid in Frage. Die Reaktionen werden bei Temperaturen von -80°C bis 60°C, vorzugsweise von -60°C bis 30°C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel II lassen sich durch eine oxidative allylische Umlagerung aus 15-Hydroxy-Milbemycinderivaten der Formel IV

worin X und R₂ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und anschließender selektiver Reduktion des intermediär erhaltenen 29-Aldehyds erhalten. Diese Methoden sind in der europäischen Patentpublikation 2 37 482 näher beschrieben, ebenso wie die Herstellung der Ausgangsprodukte.

Durch Acylierung oder Silylierung der 5-OH-Gruppe oder der 5-(=N-OH)- Gruppe werden alle jene Milbemycin-Derivate hergestellt, bei denen R₁ oder R₉ eine andere Bedeutung als Wasserstoff (R₁, R₉=OH-Schutzgruppe) hat. Zur Silylierung verwendet man zweckmäßigerweise ein Silan der Formel Y-Si(R₆)(R₇)(R₈), worin R₆, R₇ und R₈ einen der eingangs genannten Reste darstellen und Y eine Silylabgangsgruppe bedeutet. Zu den Silylabgangsgruppen Y zählen beispielsweise Brom, Chlor, Cyan, Azido, Acetamid, Trifluoracetoxy, Trifluormethansulfonyloxy. Diese Aufzählung stellt keine Limitierung dar, der Fachmann kennt weitere typische Silylabgangsgruppen.

5-O-Silylierungen werden in wasserfreiem Milieu, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln und besonders bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Reaktion läuft vorteilhaft im Temperaturbereich von 0° bis +80°C, bevorzugt bei +10° bis +40°C, ab. Vorzugsweise wird eine organische Base zugegeben. Es kommen als solche beispielsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Triethylendiamin, Triazol und bevorzugt Pyridin, Imidazol oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU) in Frage.

Die Entfernung dieser Silylreste R₁ oder R₉ im Substituenten in 5-Position geschieht durch selektive milde Hydrolyse (R₁, R₉=Silyl → R₁, R₉=H) mit z. B. Arylsulfonsäure in alkoholischer Lösung oder nach einer anderen, dem Fachmann geläufigen Methode.

Das beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist ein Bestandteil vorliegender Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich ausgezeichnet zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen, darunter insbesondere von tierparasitären Ekto-Parasiten. Zu letzteren zählen unter der Ordnung Acarina insbesondere Schädlinge der Familien Ixodidae, Dermanyssidae, Saccoptidae, Psoroptidae; die Ordnungen Mallophaga; Siphonaptera, Anoplura (z. B. Familie der Haemotopinidae); unter der Ordnung Diptera insbesondere Schädlinge der Familien Muscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae, Gastrophilidae.

Die Verbindungen I sind auch einsetzbar gegen Hygiene-Schädlinge, insbesondere der Ordnung Diptera mit den Familien Sarcophagidae, Anophilidae, Culicidae; der Ordnung Orthoptera, der Ordnung Dictyoptera (z. B. Familie Blattidae) und der Ordnung Hymenoptera (z. B. Familie Formicidae).

Die Verbindungen I besitzen auch nachhaltige Wirksamkeit bei pflanzenparasitären Milben und Insekten. Bei Spinnmilben der Ordnung Acarina sind sie wirksam gegen Eier, Nymphen und Adulte von Tetranychidae (Tetranychus spp. Panonychus spp.).

Hohe Aktivität besitzen sie bei den saugenden Insekten der Ordnung Homoptera, insbesondere gegen Schädlinge der Familien Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Loccidae, Diaspididae und Eriophydidae (z. B. die Rostmilbe auf Citrusfrüchten): Der Ordnungen Hemiptera; Heteroptera und Thysanoptera; sowie bei den pflanzenfressenden Insekten der Ordnungen Lepidoptera; Coleoptera; Diptera und Orthoptera.

Sie sind ebenfalls als Bodeninsektizid gegen Schädlinge im Erdboden geeignet.

Die Verbindungen der Formel I sind daher gegen alle Entwicklungsstadien saugender und fressender Insekten an Kulturen wie Getreide, Baumwolle, Reis, Mais, Soja, Kartoffeln, Gemüse, Früchten, Tabak, Hopfen, Citrus, Avocados und anderen wirksam.

Die Verbindungen der Formel I sind auch wirksam gegen Pflanzen-Nematoden der Arten Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus und andere.

Ferner sind die Verbindungen gegen Helminthen wirksam, unter denen die endoparasitären Nematoden die Ursache schwerer Erkrankungen an Säugetieren und Geflügel sein können, z. B. an Schafen, Schweinen, Ziegen, Rindern, Pferden, Eseln, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Ziervögeln. Typische Nematoden dieser Indikation sind- Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris. Der besondere Vorteil der Verbindungen der Formel I ist ihre Wirksamkeit gegen solche Parasiten, die gegen Wirkstoffe auf Benzimidazol-Basis resistent sind.

Gewisse Spezies der Gattungen Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum greifen den Intestinaltrakt des Wirtstieres an, während andere der Gattungen Haemonchus und Ostertagia im Magen und solche der Gattung Dictyocaulus im Lungengewebe parasitieren. Parasiten der Familien Filariidae und Setariidae finden sich im internen Zellgewebe und den Organen, z. B. dem Herzen, den Blutgefäßen, den Lymphgefäßen und dem subcutanen Gewebe. Hier ist vor allem der Herzwurm des Hundes, Dirofilaria immitis, zu nennen. Die Verbindungen der Formel I sind gegen diese Parasiten hoch wirksam.

Weiter sind die Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von humanpathogenen Parasiten geeignet, unter denen als typische, im Verdauungstrakt vorkommende Vertreter solche der Gattungen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius zu nennen sind. Wirksam sind die Verbindungen vorliegender Erfindung auch gegen Parasiten der Gattungen Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa aus der Familie der Filariidae, die im Blut, im Gewebe und verschiedenen Organen vorkommen, ferner gegen Dracunculus und Parasiten der Gattungen Strongyloides und Trichinella, die speziell den Gastro-Intestinalkanal infizieren.

Die Verbindungen der Formel I werden in unveränderter Form oder vorzugsweise zusammen mit den in der Formulierungstechnik üblichen Hilfsmitteln eingesetzt und werden daher beispielsweise zu Emulsionskonzentraten, direkt versprühbaren oder verdünnbaren Lösungen, verdünnten Emulsionen, Spritzpulvern, löslichen Pulvern, Stäubemitteln, Granulaten, auch Verkapselungen in beispielsweise polymeren Stoffen in bekannter Weise verarbeitet. Die Anwendungsverfahren wie Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen oder Gießen und vor allem die orale Verabreichung sowie die Verabfolgung per Injektion werden ebenso wie die Art der Mittel den angestrebten Zielen und den gegebenen Verhältnissen entsprechend gewählt.

Die Verbindungen der Formel I werden bei Warmblütern in Aufwandmengen von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht dosiert. Über geschlossenen Kulturanbauflächen werden die Verbindungen der Formel I in Mengen von 10 g bis 1000 g pro Hektar angewendet. Sie kommen ferner in Pferchen, Gehegen, Stallungen oder sonstigen Räumen zur Anwendung.

Die Formulierungen, d. h., die den Wirkstoff der Formel I enthaltenden Mittel, Zubereitungen oder Zusammensetzungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch inniges Vermischen und/oder Vermahlen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, wie z. B. mit Lösungsmitteln, festen Trägerstoffen, und gegebenenfalls oberflächenaktiven Verbindungen (Tensiden).

Als Lösungsmittel können in Frage kommen: Aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt die Fraktionen C₈ bis C₁₂, wie z. B. Xylolgemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Ether und Ester, wie Ethanol, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder -ethylester, Ketone wie Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, sowie gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle, wie epoxidiertes Kokosnußöl oder Sojaöl; oder Wasser.

Als feste Trägerstoffe, z. B. für Stäubemittel und dispergierbare Pulver, werden in der Regel natürliche Gesteinsmehle verwendet, wie Calcit, Talkum, Kaolin, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften können auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, adsorptive Granulatträger kommen poröse Typen wie z. B. Bimsstein, Ziegelbruch, Sepiolit oder Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z. B. Calcit oder Sand in Frage. Darüber hinaus kann eine Vielzahl von vorgranulierten Materialien anorganischer oder organischer Natur wie insbesondere Dolomit oder zerkleinerte Pflanzenrückstände verwendet werden.

Als oberflächenatkive Verbindungen kommen je nach der Art des zu formulierenden Wirkstoffes nichtionogene, kation- und/oder anionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften in Betracht. Unter Tensiden sind auch Tensidgemische zu verstehen.

Geeignete anionische Tenside können sowohl sogenannte wasserlösliche Seifen als auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.

Als Seifen seien die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C₁₀-C₂₂), wie z. B. die Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, die z. B. aus Kokosnuß- oder Tallöl gewonnen werden können, genannt. Ferner sind auch die Fettsäure-methyl-taurinsalze zu erwähnen.

Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.

Die Fettsulfonate oder -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen einen Alkylrest mit 8 bis 88 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschließt, z. B. das Na- oder Ca-Salz der Ligninsulfonsäure, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches. Hierher gehören auch die Salze der Schwefelsäureester und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxid- Addukten. Die sulfonierten Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2-Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit 8 bis 22 C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z. B. die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaphthalinsulfonsäure oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehydkondensationsproduktes.

Ferner kommen auch entsprechende Phosphate wie z. B. Salze des Phorphorsäureesters eines p-Nonylphenol-(4-14)-Äthylenoxid-Adduktes oder Phospholipide in Frage.

Als nichtionische Tenside kommen in erster Linie Polyglykolätherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen in Frage, die 3 bis 30 Glykoläthergruppen und 8 bis 20 Kohlenstoffatome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 Kohlenstofatome im Alkylrest der Alkylphenole enthalten können.

Weitere geeignete nichtionische Tenside sind die wasserlöslichen, 20 bis 250 Äthylenglykoläthergruppen und 10 bis 100 Propylenglykoläthergruppen enthaltenden Polyäthylenoxidaddukte an Polypropylenglykol, Äthylendiaminopolypropylenglykol und Alkylpolypropylenglykol mit 1 bis 10 Kohlenstofftomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykol-Einheit 1 bis 5 Äthylenglykoleinheiten.

Als Beispiele nichtionischer Tenside seien Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, Ricinusölpolyglykoläther, Polypropylen-Polyäthylenoxid-addukte, Tributylphenoxypolyäthoxyäthanol, Polyäthylenglykol und Octylphenoxypolyäthoxyäthanol erwähnt.

Ferner kommen auch Fettsäureester von Polyoxyäthylensorbitan wie das Polyoxyäthylensoribtan-trioleat in Betracht.

Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quartäre Ammoniumsalze, welche als N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substituenten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxyalkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorzugsweise als Halogenide, Methylsulfate oder Äthylsulfate vor, z. B. das Stearyltrimethylammoniumchlorid oder das Benzyldi(2-chloräthyl)-ästhylammoniumbromid.

Die in der Formulierungstechnik gebräuchlichen Tenside sind u. a. in folgenden Publikationen beschrieben:

"McCutcheon's Emulsifiers and Detergents"
1988 International Edition
The Manufacturing Confectioner Publishing Co., 175 Rock Road, Glen Rock, New Jersey 07 452, USA.

"Tensid-Taschenbuch", 1981
Dr. Helmut Stache
Carl Hanser Verlag, München, Wien.

Die pestiziden Zubereitungen enthalten in der Regel 0,01 bis 95%, insbesondere 0,1 bis 80%, Wirkstoff der Formel I, 5 bis 99,99% eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes und 0 bis 25%, insbesondere 0,1 bis 25%, eines Tensids.

Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel mit 1 bis 10 000 ppm Wirkstoffgehalt.

Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung betrifft daher Schädlingsbekämpfungsmittel, die neben üblichen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.

Die Mittel können auch weitere Zusätze wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie Dünger oder andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekt enthalten.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung von 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-methylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄

150 mg (0,2 mmol) 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-hydroxy-milbemycin-A₄ in 30 ml Diäthyläther werden unter Zugabe von einigen Tropfen Triäthylamin bei etwa 20°C mit 50 mg (0,9 mmol) Methylisocyanat versetzt und etwa 15 Stunden lang gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man 160 mg 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-methylaminocarbonyloxy- milbemycin-A₄ als weißes Pulver. Smp. 96-101°C.

Beispiel 2 Herstellung von 29-Methylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄

150 mg 5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-methylaminocarbonyloxy- milbemycin-A₄ werden in 10 ml einer 1%igen methanolischen p-Toluolsulfonsäurelösung bei etwa 20°C 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einigen Tropfen Triäthylamin neutralisiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erfolgt die Reinigung der Rohsubstanz auf einer Silikagelsäule mit Diäthyläther als Laufmittel. Man erhält 95 mg 29-Methylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄ als weißes Pulver. Smp. 135-138°C.

Analog zu den beschriebenen Arbeitsweisen werden auch die nachfolgend zusammen mit den Verbindungen der vorgängigen Beispiele genannten Verbindungen der Formel I hergestellt, wobei die Aufstellung jedoch keinen limitierenden Charakter hat.

Tabelle 1

Typische Vertreter von Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OH)- steht

Der Inhalt der Tabelle besitzt illustrativen Charakter und stellt keine Begrenzung dar.

Tabelle 2

Tabelle 3

Tabelle 4

Typische Vertreter von Verbindungen der Formel I, worin X für -C(O)- steht

Tabelle 5

Typische Vertreter von Verbindungen der Formel I, worin X für -C(=N-OH)- steht

Formulierungsbeispiele für den Wirkstoff der Formel I (% = Gewichtsprozent)

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt und in einer geeigneten Mühle gut vermahlen. Man erhält Spritzpulver, die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen lassen.

Emulsions-Konzentrat
Wirkstoff aus den Tabellen\|10%
Octylphenolpolyethylenglykolether (4-5 Mol AeO)	3%
Ca-Dodecylbenzolsulfonat	3%
Ricinusölpolyglykolethr (36 Mol AeO)	4%
Cyclohexanon	30%
Xylolgemisch	50%

Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.

Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, indem der Wirkstoff mit dem Träger vermischt und auf einer geeigneten Mühle vermahlen wird.

Extruder-Granulat
Wirkstoff aus den Tabellen\|10%
Na-Ligninsulfonat	2%
Carboximethylcellulose	1%
Kaolin	87%

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermahlen und mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und anschließend im Luftstrom getrocknet.

Tabletten bzw. Boli
I Ein Wirkstoff aus den Tabellen\|33,00%
Methylcellulose	0,80%
Kieselsäure hochdispers	0,80%
Maisstärke	8,40%

Methylcellulose in Wasser einrühren und quellen lassen; Kieselsäure in die Quellung einrühren und homogen suspendieren. Wirkstoff und Maisstärke mischen. In diese Mischung die wäßrige Suspension einarbeiten und zu einem Teig kneten. Diese Masse durch ein Sieb (Maschenweite 12 M) granulieren und dann trocknen.

II Milchzucker krist.\|22,50%
Maisstärke	17,00%
mikrokrist. Cellulose	16,50%
Magnesiumstearat	1,00%

Alle 4 Hilfsstoffe gut mischen.
Phasen I und II mischen und zu Tabletten oder Boli verpressen.

Injizierbare Lösungen

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Komponente III versetzt und unter Rühren und gegebenenfalls leichtem Erwärmen vollständig gelöst. Nach Zusatz von II und inniger Durchmischung wird mit III auf das Sollvolumen aufgefüllt. Die fertige Mischung wird sterilfiltriert (Membranfiltration 0,22 µm) und bei 121°C 15 Minuten sterilisiert.

In allen Beispielen kann ein Teil des Wirkstoffes gemäß Tabelle 1 durch andere Anthelmintika, Insektizide oder Akarizide ersetzt werden.

Wenn die Verbindungen der Formel I bzw. entsprechende Mittel zur Bekämpfung von endoparasitären Nematoden, Cestoden und Trematoden bei Haus- und Nutzieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden, verwendet werden, können sie den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg pro kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Der Wirkstoff bzw. die ihn enthaltenden Mittel können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Wirkstoffkombinationen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral den Tieren verabreicht werden. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Verbindungen der Formel I bzw. die sie enthaltenden Mittel an Tieren auch beispielsweise subcutan injiziert, intraruminal verabreicht oder mittels der Pour-on-Methode auf den Körper der Tiere appliziert werden. Ferner ist eine Verabreichung des Wirkstoffes an die Tiere auch durch Lecksteine (Salz) oder Molasse-Blöcke möglich.

Biologische Beispiele B-1. Wirkung gegen L₁-Larven von Lucilia sericata

1 ml einer wäßrigen Suspension der zu prüfenden Aktivsubstanz werden so mit 3 ml eines speziellen Larvenzuchtmediums bei ca. 50°C vermischt, daß ein Homogenisat von 250 ppm Wirkstoffgehalt entsteht. In jede Reagenzglas- Probe werden ca. 30 Lucilia-Larven (L₁) eingesetzt. Nach 4 Tagen wird die Mortalitätsrate bestimmt. Die Verbindungen der Formel I zeigen in diesem Test eine gute Wirkung. Mit den Verbindungen 1.6 und 1.74 erhält man mit 250 ppm eine Wirkung von 100%.

B-2. Akarizide Wirkung gegen Boophilus microplus (Biarra-Stamm)

Auf einer PVC-Platte wird waagerecht ein Klebstreifen so befestigt, daß darauf 10 mit Blut vollgesogene Zecken-Weibchen von Boophilus microplus (Biarra-Stamm) nebeneinander in einer Reihe mit dem Rücken aufgeklebt werden können. Jeder Zecke wird mit einer Injektionsnadel 1 µl einer Flüssigkeit injiziert, die eine 1 : 1-Mischung von Polyethylenglykol und Aceton darstellt und in der eine bestimmte Wirkstoffmenge von 1,0 µg pro Zecke gelöst ist. Kontrolltiere erhalten eine wirkstofffreie Injektion. Nach der Behandlung werden die Tiere unter Normalbedingungen in einem Insektarium bei ca. 28°C und 80% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten, bis die Eiablage erfolgt und die Larven aus den Eiern der Kontrolltiere geschlüpft sind.

Die Aktivität einer geprüften Substanz wird mit der IR₉₀ bestimmt, d. h., es wird jene Wirkstoffdosis ermittelt, bei der noch nach 30 Tagen 9 von 10 Zeckenweibchen (=90%) Eier ablegen, die nicht schlupffähig sind.

Die Verbindungen der Formel I zeigen in diesem Test eine gute Wirkung.

B-3. Versuch an mit Nematoden (Haemonchus contortus und Trichostrongylus colubriformis) infizierten Schafen

Der Wirkstoff wird als Suspension formuliert mit einer Magensonde oder durch Injektion in den Pansen eines Schafes gegeben, das mit Haemonchus contortus und Trichostrongylus colubriformis künstlich infiziert worden ist. Pro Dosis werden 1 bis 3 Tiere verwendet. Jedes Schaf wird nur einmal mit einer einzigen Dosis behandelt, und zwar wahlweise mit 1 mg oder 0,5 mg/kg Körpergewicht. Die Evaluierung erfolgt durch Vergleich der Anzahl der vor und nach Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier.

Gleichzeitig und gleichartig infizierte, aber unbehandelte Schafe dienen als Kontrolle. Die Verbindungen der Formel I zeigen in diesem Test eine gute Wirkung. Schafe, die mit einer der Verbindungen Nr. 1.6 oder Nr. 1.74 bei 1 mg/kg behandelt wurden, zeigen im Vergleich zu unbehandelten, aber infizierten Vergleichsgruppen Reduktion der Wurmeier im Kot um über 40%.

B-4. Larvizidwirkung gegen Aedes aegypti

Auf die Oberfläche von 150 ml Wasser, das sich in einem Behälter befindet, wird soviel von einer 0,1%igen acetonischen Lösung des Wirkstoffes pipettiert, daß Konzentrationen von wahlweise 10 ppm und 3,3 ppm erhalten werden. Nach Verdunsten des Acetons wird der Behälter mit ca. 40-40 3 Tage alten Aedes-Larven beschickt. Nach 1, 2 und 5 Tagen wird die Mortalität geprüft.

Die Verbindungen der Formel I zeigen in diesem Test eine gute Wirkung.

Claims

1. Verbindung der Formel I in welcher
X für -CH(OR₁)-, -C(O)- oder -C(=N-OR₉)- steht;
R₁ Wasserstoff, eine Silyl-, eine Acylgruppe oder einen Zuckerrest,
R₉ Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Silyl- oder Acylgruppe,
R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl oder die Gruppe -C(CH₃)=CH-Z, worin Z für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, und
R unsubstituierte oder substituierte gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl- Gruppen oder Adamantyl, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkinyl- Gruppen oder unsubstituierte oder subsituierte Phenyl-Gruppen bedeuten.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
X für -CH(OR₁)- oder -C(O)- steht;
R₁ Wasserstoff, eine Silyl-, eine Acylgruppe oder einen Zuckerrest,
R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl und
R unsubstituierte oder substituierte gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl- Gruppen oder Adamantyl, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkinyl- Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppen bedeuten.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
X für -C(=N-OR₉)- steht;
R₉ Wasserstoff,
R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl und
R unsubstituierte oder substituierte gerade- oder verzweigtkettige C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl- Gruppen oder Adamantyl, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkinyl- Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppen bedeuten.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

- unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Halogenatome oder C₁-C₄-Alkoxy substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl oder C₃-C₆- Cycloalkyl;
- unsubstituiertes oder ein- bis dreifach durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl.

5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

- unsubstituiertes oder durch 1 bis 4 Chlor- oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₆- Cycloalkyl;
- unsubstituiertes oder ein- bis dreifach durch Chlor, Fluor, C₁-C₂- Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, C₁-C₂-Alkylthio oder Nitro substituiertes Phenyl.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl oder Ethyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Methyl oder Ethyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

- unsubstituiertes oder durch 1 bis 3 Chloratome oder Fluoratome oder Methoxy substituiertes C₁-C₅-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl.

10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X für -CH(OR₁)- steht; R₁ Wasserstoff darstellt, R₂ für Isopropyl oder sek.Butyl steht und R folgende Bedeutungen hat:

11. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe:
29-tert.Butylaminocarbonyloxy-milbemycin-D,
29-Cyclopropylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
29-tert.Butylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
29-iso-Butylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
29-(2,2-Dimethylpropyl)aminocarbonyloxy-milbemycin-A₄ und
29-Methylaminocarbonyloxy-milbemycin-D.

12. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe:
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-tert.butylaminocarbonyloxy-milbemycin--D,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-cyclopropylaminocarbonyloxy-milbemyci-n-A₄,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-methylaminocarbonyloxy-milbemycin-D,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-tert.butylaminocarbonyloxy-milbemycin--A₄,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-(2,2-dimethylpropylaminocarbonyloxy- milbemycin-A₄,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-iso-butylaminocarbonyloxy-milbemycin--A₄ und
5-O-2′,3′,4′,6′-Tetra-O-acetyl-galactose-29-tert.butylaminocarbonylo-xy- milbemycin-D.

13. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe:
29-Methylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
29-Isopropylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄,
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-methylaminocarbonyloxy-milbemycin-A₄ und
5-O-tert.Butyldimethylsilyl-29-isopropylaminocarbonyloxy-milbemycin--A₄.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in welcher
X für -CH(OR₁)-, -C(O)- oder -C(=N-OR₄₉)- steht;
R₁ Wasserstoff, eine Silyl-, eine Acylgruppe oder einen Zuckerrest,
R₉ Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Silyl- oder Acylgruppe,
R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl oder die Gruppe -C(CH₃)=CH-Z, worin Z für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, und
R unsubstituierte oder substituierte gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl- Gruppen oder Adamantyl, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆- Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkinyl-Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R₂ eine der unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, X für -CH(OR₁)-, -C(O)- oder -C(=N-OR₉)- und R₁ oder R₉ für eine OH-Schutzgruppe steht, mit einer Verbindunge der Formel IIIR - N = C = O (III)worin R eine der unter Formel I angegebenen Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und die resultierende Verbindung der Formel I, sofern gewünscht, durch Abspaltung der OH-Schutzgruppe in ein 5-Hydroxy-Derivat oder ein 5-Oximino-Derivat der Formel I überführt und, sofern gewünscht, durch Nachsilylierung in ein Silylderivat oder durch Einführung eines Zuckerrestes in ein Zuckerderivat der Formel I überführt und, sofern Verbindungen der Formel I, worin X für -C(=N-OR₉)- steht, das Herstellungsziel darstellen, ein 5-Keton der Formel I mit einer Verbindungen der Formel NH₂OR₉, worin R₉ die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, oder einem ihrer Salze umsetzt.

15. Mittel zur Bekämpfung von Schädlingen, dadurch gekennzeichnet, daß es neben Trägermitteln, Verteilungsmitteln oder Träger- und Verteilungsmitteln als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I enthält, in welcher
X für -CH(OR₁)-, -C(O)- oder -C(=N-OR₉)- steht;
R₁ Wasserstoff, eine Silyl-, eine Acylgruppe oder einen Zuckerrest,
R₉ Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Silyl- oder Acylgruppe,
R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl oder die Gruppe -C(CH₃)=CH-Z, worin Z für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, und
R Wasserstoff, unsubstituierte oder substituierte gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl-Gruppen oder Adamantyl, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkinyl-Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl- Gruppen bedeuten.

16. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine pestizid-wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I in welcher
X für -CH(OR₁)-, -C(O)- oder -C(=N-OR₉)- steht;
R₁ Wasserstoff, eine Silyl-, eine Acylgruppe oder einen Zuckerrest,
R₉ Wasserstoff, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Silyl- oder Acylgruppe,
R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl oder die Gruppe -C(CH₃)=CH-Z, worin Z für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht, und
R unsubstituierte oder substituierte gerad- oder verzweigtkettige C₁-C₁₈-Alkyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl- Gruppen oder Adamantyl, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆- Alkenyl-Gruppen, unsubstituierte oder substituierte C₂-C₆-Alkinyl-Gruppen oder unsubstituierte oder substituierte Phenyl-Gruppen bedeuten, auf oder in die Wirtstiere, Wirtspflanzen oder sonstigen Lebensräume der Schädlinge appliziert.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die zu bekämpfenden Schädlinge Tiere befallende Endo- oder Ektoparasiten sind.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die zu bekämpfenden Schädlinge pflanzenschädigende Parasiten sind.