JPH05508852A - ビニルスルホニルプリスチナマイシンおよびそれの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビニルスルホニルプリスチナマイシンおよびそれの製造本発明は、式 の新規なプリスチナマイシンＩＩｓ誘導体並びにそれらの製造に関するものであ る。

プリスチナマイシンＩＩＩ誘導体類は米国特許４，５９０，００４および米国特 許４．６６８．６６９中にすでに記載されている。これらの生成物はプリスチナ マイシンＩＡの抗微細物剤活性を相乗作用させる性質を有している。

ビニルスルホン類は、特にミハエル反応の実施における、合成中間生成物として 有用な生成物である。それの製造は一般的には数段階で実施されるが、製造はほ とんどの場合子オールを介して進行させることにより行われるためそこでは酸化 段階およびしばしば中間生成物であるスル硫黄を有する適当な官能基をβ−位置 に加えた後に、式（Ｉ）のビニルスルホンが１回の酸化段階で高収率で得られる ことを見いだした。

本発明に従うと、一般式： ＡＩＫは直鎖もしくは分枝鎖状中の炭素数が１−４のアルキル基である］ の２６−［２−（ジアルキルアミノ）エチルチオ］−プリスチナマイシンＩＩＩ を例えばモリブデン酸アンモニウムまたはタングステン酸ナトリウムの如き触媒 の存在下で４−６当量の過酸化水素を用いて酸化することによりプリスチナマイ シンＩ１．．Ｔｈら誘導されるビニルスルホンを製造することができる。

この新規技術は非常に穏やかで且つ非常に特異的であるという利点を有している 。従ってそれはプリスチナマイシンの成分ＩＩを用いる場合のように反応によっ て悪影響を受ける可能性のある大量の官能基を含有している敏感な分子に適用す ることができる。

反応は、・例えばエタノール、メタノールまたはイソプロパツールの如きアルコ ール中で、−２５〜＋２５℃の間の温度において、実施される。

モル％で表示されて出発チオエーテルの１−７％の割合である量の触媒が加えら れる。

１モルの反応で使用されるスルフィド当たり４−６当量の割合の大量の過酸化水 素の存在下で実施することが必須である。好適には反応は５当量の酸化剤の存在 下で実施される。

タングステン酸ナトリウムにより触媒作用を受ける反応の場合には、反応を低温 において行えるが反応の大部分を０℃より低い温度において行う必要があること を理解すべきである。

本発明に従う新規方法の他の利点は、プリスチナマイシンＩ１．から誘導される ビニルスルホン類が高収率で且つその後に精製することなく得られるということ である。

一般式（ＩＩ）の２６−［２−（ジアルキルアミノ）エチルチオ］−プリスチナ マイシンＩ１．は米国特許４．５９０．００４中に記載されている如（して得ら れる。

本発明に従うビニルスルホンは、一般式：％式％（） ［式中、 Ｒは炭素数が１−１０の線状または分枝鎖状のアルキル基である］のアミンの作 用による一般式： Ｒは以上で定義されている如（である］のプリスチナマイシンＩ１．誘導体類の 製造用中間生成物として有用である。

反応は一般的には例えば塩化メチレンの如き塩素化された溶媒中で０〜２５℃の 間の温度において実施される。

一般式（ＩＩＩ）のプリスチナマイシン誘導体類は、それらの抗バクテリア活性 並びに天然のプリスチナマイシンＩＡ１バージニアマイシンＳおよびこれらの生 成物の可溶性誘導体類の抗バクテリア活性に対するそれらの相乗活性に関して米 国特許４．６６８，６６９中に記載されている特に有利な生成物である。

下記の実施例は本発明を説明するものであるが、それを限定しようとするもので はない。

実施例１ ６５．９ｇ（０，１モル）の２６−［２−（ジエチルアミノ）チオ］プリスチナ マイシンＩＩｓを４００ｃｍ３のエタノール中に加え、そして−２０℃に冷却し た。酸化剤式モリブデン酸アンモニウム、８．６５　ｇ、７％＋過酸化水素（３ ０％）　、５１．５ｃｍ”、５当量）を２０分間にわたり−２０〜−１５℃にお いて加え、そして撹拌を一２０℃で４０分間続けた。６分間にわたり１００ｃｍ ”の水を注入し、冷却浴を除去し、そして溶液（０℃）を５００ｃｍ”の塩化メ チレンで抽出した。有機相を１０００ｍ３の水で４回洗浄した。有機相のＨＰＬ Ｃ検定値はこの段階でＴＹ＝９０％を与えた。

有機溶液を１００ｃｍ’のＩＮ硫酸溶液と共に１５分間撹拌し、次に５Ｑｃｍ３ の水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固した。黄色固体 が８８．８％の重量収率でそして単離された生成物の真の収率：ＴＹ＝６３％に 相当する７２％（ＨＰＬＣ）の含有量の２６−（ビニルスルホニル）プリスチナ マイシンＩＩＩが得られた。

実施例２ 実施例１中の如（して、３．２９ｇ（５ミリモル）の２６−［２−（ジエチルア ミノ）−エチルチオ］プリスチナマイシンＩＩＩを２０ｃｍ３のエタノール中に 加え、そして−２０℃に冷却した。酸化性溶液（モリブデン酸アンモニウム、０ ．３４６ｇ、５．６％十適過酸化水素３０％）、２゜Ｑ５ｃｍ’、４当量）を５ 分間にわたり温度を−１５〜−２０℃の間に保ちながら加えた。反応混合物をこ の温度で１時間そして次に０〜５℃の間で１５分間撹拌して、２６−（ビニルス ルホニル）プリスチナマイシンＩ１．を６７％の収率で生成した。

実施例３ １ｇ（１，５１ミリモル）の２６−［２−（ジエチルアミノ）−エチルチオコプ リスチナマイシンＩＩａを５．１ｃｍ３のエタノール中で撹拌し、そして−２０ ℃に冷却した。酸化剤［タングステン酸ナトリウムニ水塩、５ｍｇ　（１モル％ ）適過酸化水素（３０％）、０．８５６ｇ、５当量）を２分間にわたり一２０℃ において加えた。−２０℃における１時間後に、反応混合物を＋２２℃に戻し、 そして２時間後に、ＴＹ＝４５％（ＨＰＬＣ検定）の真の収率の２６−（ビニル スルホニル）プリスチナマイシンＩ１．が得られた。

使用例 塩化メチレンで０．５ｃｍ”の合計量に希釈されたジエチルアミン（０゜０５１ ７ｇ、０．７０４ｍＭ）を２０分間にわたり約２０℃において、２６−（ビニル スルホニル）プリスチナマイシンＩＩｓ　（０，５ｇ、含有量８７％、０．７０ ４ｍＭ）の５ｃｍ’の塩化メチレン中溶液に加えた。混合物を１時間１５分撹拌 し、そして次に回転蒸発器中で２５分間にわたり濃縮乾固した。それにより、含 有量が５９．５％（ＴＹ＝６５％）の２６−［２−（ジエチルアミノ）エチルス ルホニル］プリスチナマイシンＩＩＩおよび５．１％の出発２６−（ビニルスル ホニル）プリスチナマイシンＩＩＩを含有している固体（合計質量０．５３１　 ｇ）が得られた。（転化度ＤＣ＝９４％、合計Ｙ＝６９％）。

要　約　書 式（Ｉ）を有するプリスチナマイシンＩＩＩの新規な誘導体、並び薯；それの製 造。

国際調査報告 国際調査報告 Ｆ負９１００５１１１

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の新規なプリスチナマイシンＩＩｓ誘導体。
2. ２．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａｌｋは直鎖もしくは分枝鎖中の炭素数が１−４のアルキル基である］ の２６−［２−（ジアルキルアミノ）−エチルチオ］プリスチナマイシンＩＩｓ を例えばモリブデン酸アンモニウムまたはタングステン酸ナトリウムの如き触媒 の存在下で４−６当量の過酸化水素を用いて酸化することを特徴とする、請求の 範囲１に記載のビニルスルホンの製造方法。
3. ３．触媒を出発チオエーテルに関して１−７モル％の割合で加えることを特徴と する、請求の範囲２に記載の方法。
4. ４．反応をモリブデン酸アンモニウムの存在下で実施することを特徴とする、請 求の範囲２に記載の方法。
5. ５．反応をタングステン酸ナトリウムの存在下で反応の最終部分において０℃以 上の温度において実施することを特徴とする、請求の範囲２に記載の方法。
6. ６．反応をエタノール、メタノールまたはイソプロパノール中で実施することを 特徴とする、請求の範囲２に記載の方法。
7. ７．一般式： Ｈ−Ｎ（Ｒ）２ ［式中、 Ｒは上記で定義されている如くである］のアミンの作用による一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは炭素数が１−１０の線状または分枝鎖状のアルキル基である］のプリスチナ マイシンＩＩ■誘導体類の製造用の、請求の範囲１に記載のビニルスルホンの使 用。