JPH05508840A - 局所眼用懸濁液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、患者により、または患者に点眼形態で眼に容易に投与するための、不 快感がなく、効力が持続し、小刺激（組ｎｏｒ　１ｒｒｉｔａｔｉｏｎ）と眼の 赤みとを軽減する新規な局所眼用高分子懸濁液剤とその製造方法に関する。より 具体的には、本発明は、アクリル酸などの特定の軽度に架橋されたポリマーの水 性懸濁液からなり、この懸濁液がさらに１種もしくは２種以上の眼用粘滑剤（眼 用滑剤）、１種もしくは２種以上の眼用血管収縮剤、またはこれら２成分の組合 わせを含有する、乾き眼（ｄｒｙ　ｅｙｅ）投与用の新規な局所眼用懸濁液剤に 関する。

発明の背景 いくつかの特定の眼の症状が、日常的に「乾き眼」と総称されている。これらの 症状は「涙欠乏症」又は「涙膜（ｔｅａｒ　ｆｉｌｍ）異常」と呼ぶ方がより適 切である［Ｍｉｃｈａｅｌ　ｌ、ｅｍｐ　ｒ涙欠乏症の診断と治療Ｊ　、Ｄｕａ ｎ及びＪａｅｇｅｒの「臨床眼科学（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ｏｇｙ）、１４章、にューヨーク、Ｈａｒｐｅｒ　＆　Ｒｏｗ、１９８０）：ｌ 。

涙欠乏症が、涙液の外部脂質成分または内部ムチン成分ではなく、その水性成分 の減少に主に起因する場合には、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と呼ばれる。ＫＣＳか 全身性の問題に伴って起こる場合には、この症状はシエーグレン（Ｓｊｏｇｒｅ ｎ）症候群と呼ばれることが多い。しかし、乾き眼の原因としては、ひどい炎症 、アルカリ火傷など他にも多くある。

老化、コンタクトレンズの長期装用、または極度の環境状態に伴う乾き眼症候群 もある。極度の環境状態とは、気温上昇、風速増大、タバコの煙その他の風で運 ばれる微粒子への露出などの増大に伴って、蒸発による急速な涙膜不足がますま すひどくなる場合である。

「乾き眼投与用」、「小刺激の軽減」、および「眼の赤みの軽減」なる用語は、 本明細書ではそれらの最も広義の意味で使用する。

眼への薬剤投与は、点眼剤、軟膏またはクリーム剤として、ゼラチンラメラ剤ま たは他の生体可溶性もしくは不溶性のフィルム剤もしくはシート剤として、眼用 インサートの挿入により、ならびに水性および非水性媒質中の懸濁液剤または乳 液剤として行われてきた。これらの投与形態の成る種のものはまた、眼の小刺激 に起因する乾き眼または眼の赤みの軽減のための眼用処方剤を投与するのに使用 されてきた。これらの眼用薬剤供給系の多くに伴う難点もよく知られている。

水溶液または水性懸濁液の形態の慣用の点眼剤は、すぐに眼の涙液により洗い流 されるか、鼻涙管を通って自然に排出されてしまう。軟膏およびクリーム剤は視 覚をぼやけさせる上、眼内での滞留時間も比較的短い。ゼラチンラメラ剤その他 のフィルム剤およびシート剤、眼インサートならびに非水性懸濁液剤および乳液 剤は、いずれもただちに苦痛を生じ、不快感が続く上、視覚を妨害することもあ る。

それぞれ１９８１年６月２日および１９８３年ｌθ月４日発行のＳｃｈｏｅｎｗ ａｌｄらの米国特許第４．２７１．１４３号および第４．４０７．７９２号に開 示されている（但し、乾き眼処方剤としてでは決してない）ような、カルボキシ ビニルポリマーから形成された非常に粘稠な水性ゲルは、一定で正確な投与量を 与えるように投与することが難しく、しかも投与に不快感を伴うこともある。実 際、粘度が約３０．０００　ｃｐｓを超えると、点眼形態で信頼できる投与を、 行うことは可能であっても難しく、悪くすると投与が不可能となる。

■９８９年４月１１日発行のＳｃｈｏｅｎｗａ　ｌｄらの米国特許第４．８２０ ．７３７号には、例えば、Ｎ−シクロへキンルーＮ−メチル−２−フェニルエチ ルアミンと眼に許容される担体（これはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはポリアクリルアミドなど のビスコライザー＜ｖｉｓｃｏｌｙｚｅｒ＞を含有しつる）とを含んだ、ずっと 低粘度（即ち、約４〜１００　ｃｐｓ）の涙刺激剤組成物が開示されている。

英国特許出願公開ＧＢ２００７０９１＾号（Ｔｏｋｏ）には、より広い粘度範囲 、即ち１．０００〜１００．０００　ｃｐｓにわたる、眼用薬剤を含んだ、ポリ アルケニルエーテルで架橋されたカルボキシビニルポリマー系ゲル剤が記載され ている。意図した用途の中に涙の補給も含まれている。粘度が１．０００〜１０ ．０００　ｃｐｓの比較的低粘度の製剤は流動性が良好で、眼球の周囲の粘膜内 に直接点眼投与するのに適していると述へられている。しかし、Ｔｏｋｏの特許 出願では、効力の持続（持効）のために製剤中に塩化ナトリウムを使用すること が推奨されている。塩化ナトリウムはこの組成物を眼の粘膜に適用した時にゲル の崩壊を遅延するからであると記載されている。

しかし、塩化ナトリウムはゲルを液体に変え、粘度の著しい低下を生ずるとも述 べられている。従って、組成物に塩化ナトリウムを添加する場合には、塩化ナト リウムの添加によるこのような粘度低下を補償するためにポリマーの量を増大さ せることが推奨されている。

１９８６年１０月７日発行のＲｏｂｉｏｓｏｎの米国特許第４．６１５．６９７ 号は、水不溶性であるが水膨潤性の繊維状架橋カルボキシ官能性ポリマーである と記載されている生接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）に基づいた制御された放 出治療について開示している。このポリマーは、その約８０％以上が少なくとも １個のカルボキシ官能性を含んでいる多数の反復単位と、実質的にポリアルケニ ルポリエーテルを含んでいない架橋剤（０，０５〜１．５％）とを含有する。Ｒ ｏｂｉｎｓｏｎはポリアルケニルポリエーテル型の架橋剤［カルバポール（Ｃａ ｒｂａｐｏｌ）　９３４に存在するような］の使用を排除しようとしているのに 対し、Ｔｏｋｏはカルバポール９３４が特に宵月であることを見出している点が 注目に値する。Ｒｏｂ　１ｏｓｏｎの米国特許には、１００メ・ノシュのフルイ を通過するように粒度調整したポリマ二をフルオロメトロンと共に使用すること が開示されているが、特に後述するような乾き眼処方剤における加湿剤としての 使用については開示も教えもしていない。

Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、匪Ｎｏ、ｌＯ（１９８４年ｌＯ月）、　ｐｐ、１ １９９−１２０４に所載のＬｉｅｂｏｗｉ　ｔｚらの論文には、Ｓｃｈｏｅｎｗ ａｌｄらの特許の譲受人である＾Ｉｃｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎ ｃ、から入手した、「アクリル酸の合成高分子量架橋ポリマーの透明半固形状処 方組成物Ｊ　（１１９９頁）であると述べられている高粘度ゲル状材料による乾 き眼症状の治療実験について報告されている。このゲル剤の残りの成分について は、あるかどうかも含めて明らかにされていない。ただし、この論文に付随する 注釈者による所見では、水が存在するだろうと推測している（１２０４頁）。

市販のビジシック（Ｖｉｄｉｓｉｃ）＠ゲル乾き眼用処方剤（Ｄｒ、　Ｍａｎｎ 　Ｐｈａｒ＋ｏａ、トイ°）、ベルリン）を含む数種類の高分子乾き眼用処方剤 が、Ｋ１１ｎ、　Ｍｂｌ、＾ｕｇｅｎｈｅ　ｉ　Ｉｋ、　。

１８９、（１９８６）のそれぞれ１１１１．５１−５４および２５４−２５７に 所載のＭａｒｑｕａｒｄｔおよびＭａｒｑｕａｒｄｔらの二つの論文に記載され ている。ビジシック■ゲル剤は、分子量約４百万のポリアクリル酸、生理食塩水 、ソルビトール、および保存料を含有する。これらの論文に記載されている、ア クリル酸ポリマーを含有しない他の乾き眼用処方剤は、メチルセルロースおよび その誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、またはポリビニルアルコー ルおよびポリビニルピロリドンを含有すると述べられていた。

前述した眼用処方剤のいくつかは乾き眼の抑制に関連した成る種の目的に許容で きるが、他の目的には許容できない場合がある。例えば、投与の容易さと確実さ 、不快感がないこと、および／または効力の持続について問題がある場合がある 。また、要指示薬を含んだ処方剤では、入手の容易さが問題となることもある。

発明の好適形態の目的と要約 本発明の目的は、前述した種類の問題点がないか、または少ない、乾き眼投与用 、および小刺激と眼の赤みの軽減のための新規な局所眼用懸濁液剤を提供するこ とである。

本発明の具体的な目的は、点眼形態で目に容易に投与可能な上記の新規な局所眼 用懸濁液剤を提供すること、である。

本発明の別の目的は、眼用粘滑剤を含有する、特定の軽度に架橋されたアクリル 酸などのポリマーの水性懸濁液からなる、点眼形態で容易に投与可能な上記の新 規な局所眼用懸濁液剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、点眼形態で容易に投与可能であって、眼の涙液と接 触しても、ゲル状で眼内に長時間とどまる上記の新規な局所眼用懸濁液剤を提供 することである。

本発明のさらに別の目的は、点眼形態で容易に投与可能であって、眼に快適であ り、かなりの作用持続時間を有する、上記の新規な局所眼用懸濁液剤を提供する ことである。

本発明のさらに別の目的は、この新規な局所眼用懸濁液剤の製造方法を提供する ことである。

本発明の別の目的は、この新規な局所眼用懸濁液剤を投与し、乾き眼症状を治療 する方法を提供することである。

本発明によれば、アクリル酸等とジビニルグリコール（３，４−ジヒドロキシ− １，５−へキサジエン）などの非ポリアルケニルポリエーテル型二官能性架橋剤 とを、等種球直径で約５０μｍ以下の平均乾燥粒度に懸濁または乳化重合させて 得た、カルボキシル含有モノマーを主成分とする軽度に架橋されたカルボキシル 含有ポリマー（例、カルボポール＜ＣａｒｂｏｐｏＤ　９７６カルボキシル含有 ポリマー）を、１種もしくは２種以上の眼用粘滑剤または１種もしくは２種以上 の眼用血管収縮剤、或いはその両者、ならびに任意に１種もしくは２種以上の眼 用補助薬、および所望により保存料と共に、水性媒質中のゲル状懸７ｍｌ液剤の 形態に処方する。ここで、ポリマーの量、ｐＨ１および浸透度は後述する範囲内 とする。この懸ｉｌＪ剤により、人工涙液補給用、乾き眼投与用、および眼の小 刺激および赤みの軽減用の局所眼用処方組成物が得られる。この懸濁液剤の粘度 は、一定かつ正確な投与量で点眼形態で眼に容易に投与可能であるのに適した低 粘度である。この懸濁液剤は眼の角膜前置（ｐｒｅｃｏｒｎｅａｌ　ｐｏｃｋｅ ｔｓ）に導入することができ、結膜粘膜と接触して、その接触した粘膜の加湿に 十分な時間ゲルとして眼内にとどまる。実際、この接触は長時間持続し、含有さ せた眼用粘滑剤もしくは血管収縮剤と水の両方の快適かつ持続した放出を与える 。、 上記のカルボキシル含有ポリマー系はそれ自体本質的に親水性である。粘滑剤も 、それ自体か本質的に親水性の別のポリマー系を構成する。こうした場合、第二 の親水性成分（ここでは粘滑剤）の導入により、第一の親水性ポリマー系（カル ボキシル含有ポリマー系）のマトリックスが容易に破壊されるかも知れない。

また、このような添加成分が所望のゲル化を生ずるのに必要な相互作用の妨害と いう悪影響を及ぼすだけでなく、第一の系のポリマーを懸濁液から沈殿させてし まうことも考えられる。しかし、本発明の場合には、乾き眼処方組成物の有効か つ持続した放出を与える均質な懸濁液を生ずるように基本のポリマー系に粘滑剤 を添加することができ、かつ添加によりそうなることが判明した。

快適（苦痛除去）のための望ましい投与量は、眼の接触粘膜面積１　ｃｍ’に対 して基本系のポリマー量的０．０２５〜１．０ｍｇである。これは、このポリマ ー約０．２〜３重量％を含有する組成物で約２５〜５０μｌとなろう。

眼に一旦点眼されると、本発明の処方組成物は眼内にゲルとして長時間とどまる 。この長時間の間に、ゲル状の懸濁液剤は眼の粘膜表面の保護、潤滑および加湿 、小刺激により起こる眼の赤みの軽減、またはその両者の作用を果たす。これら の作用は、涙液の産生量が少なすぎるか、涙液の蒸発が早すぎるか、涙の組成ま たは眼面での涙の分布に異常があるという涙液系の破壊または不全に起因する結 膜の乾燥および刺激を軽減するように、懸濁液剤中に捕捉されている粘滑剤と水 の両方を徐々に放出することにより、或いは血管収縮剤（存在する場合）を徐々 に放出することにより達成される。

処方箋なしで買える、即ち、売薬として販売される本発明の処方組成物は、下記 の目的に使用されようニ 一眼の乾燥に起因するヒリヒリ　（灼熱感）および刺激の一時的軽減のため。

−眼の小刺激または風もしくは日光への露出に起因する不快感の一時的軽減のた め。

−それ以上の刺激を防ぐ保護剤として、または眼の乾燥の軽減のため：および一 眼の小刺激に起因する眼の赤みの軽減のため。

要指示薬を含まない本発明の局所眼用水性ゲル状懸濁液剤は、水と、懸濁液の全 重量に基づいて約０．１〜６８．５重量％、好ましくは約０．１〜２．０重量％ の量の、粒度が好ましくは等種球直径で約３０μｍ以下、より好ましくは約２０ μｍ以下、さらに一層好ましくは約１または２μｍから約５μｍの、軽度に架橋 されたカルボキシル含有ポリマーを含む。このポリマーは、その少なくとも約６ ０重量％、好ましくは実質的に全部が、ＩＮもしくは２種以上のカルボキシル含 有モノエチレン性不飽和モノマー約５０重量％以上、より好ましくは約９０重量 ％以上と、非ポリアルケニルポリエーテル型二官能性架橋剤約０．０１〜５重量 ％（好ましくは約０．０１〜１重量％の量の３．４−ジヒドａキシヘキサ−１， ５−ジエン）（モノマーの重量％はいずれも重合させたモノマーの全重量に基づ く重量％）とをＷ！濁または乳化重合させて得たものである。この懸濁液剤は、 懸濁液全重量に基づいて約０．０１〜４重量％の量の少なくとも１種の眼用粘滑 剤、または懸濁液全重量に基づいて約０．Ｑｌ〜０゜２重量％の量の少なくとも １種の眼用血管収縮剤、またはいずれも上記範囲内の量の少なくとも１種の眼用 粘滑剤と少なくとも１種の眼用血管収縮剤との混合物をさらに含む。この懸濁液 剤は、ｐＨが約６．６〜８．０、好ましくは約６．８〜７６、より好ましくは約 ７．２〜７．４　、浸透度か約５０〜４００　ｍ０５Ｍ、好ましくは約ｌＯＯ〜 ３００ｍｏｓＭである。浸透度は、生理学的および眼科学的に許容しうる塩、特 に好ましくは塩化ナトリウムを、懸濁液全重量に基づいて約０．０１〜１重量％ の量で使用して達成することが好ましい。粘度は、３１番スピンドルと１３Ｒ小 試料アダプターを取り付けたブルックフィールドディジタルＬＶＴ粘度計を用い て１２　ｒｐｍ、約２５℃で測定して、約５００〜４．０００　ｃｐｓ　、好ま しくは約　６００〜３．０００　ｃｐｓである。

眼用粘滑剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキストラ ン７０．ゼラチン、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレン グリコール４００、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルア ルコール、およびポリビニルピロリドンの少なくとも１種であることが好ましい 。ゼラチン、またはゼラチンとヒドロキシエチルセルロースもしくはデキストラ ンとの混合物、またはデキストランとポリエチレングリコールとの混合物が特に 好ましい。眼用血管収縮剤か塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニ レフリン、および塩酸テトラヒドロゾリンの少なくとも１種であることも好まし い。

懸濁液剤が、懸濁液全重量、に基づいて約０．０１〜０．５重量の安定剤を含有 することもまた望ましい。好ましい安定剤は、懸濁液全重量に基づいて約０．０ ２５〜０．３重量％の量で存在するエチレンジアミン四酢酸もしくはそのナトリ ウム塩である。

本発明の最も好ましい態様において、ポリマー粒子は、上記の粒度上限について 規定されるだけでなく、本質的に単分散となるような狭い粒度分布でも規定され る。かかる単分散粒子の使用は、良好な粒子充填を助けるだけでなく、滞留時間 を最大にし、特に望ましい持効性を生ずる。

粒子の約８０％以上、より好ましくは約９０％以上、特に好ましくは約９５％以 上か、約１０μｍ以下の幅の主粒度分布幅の範囲内に含まれるべきであり、全体 として（即ち、上記幅の範囲内と範囲外の両方の粒子を考えて）、微粒子（即ち 、粒度１μｍ以下の粒子）の存在量は約２０％以下、好ましくは約１０％以下、 特に好ましくは約５％以下である。また、平均粒度が上限の５０μｍから、例え ば６μｍといったより小さい粒度まで低下するにつれて、主粒度分布の幅も、例 えば５μｍ幅まで狭くすることが好ましい。約Ｉ〜５μｍの範囲内が特に好まし い。

本発明の前述したおよびその他の態様、目的および利点、ならびにその本質、範 囲および利用は、以下の詳細な説明と後に続く請求の範囲から当業者にはより明 らかとなろう。

発明の詳細な説明 本発明の実施に用いる軽度に架橋されたアクリル酸などのポリマーは、一般に当 該技術分野においては周知のものである。好適態様にあっては、かかるポリマー は、存在するモノマーの全重量に基づいて約９０重量％以上、好ましくは約９５ 〜９９．９重量％の１種もしくは２種以上のカルボキシル含有モノエチレン性不 飽和モノマーから製造したものである。アクリル酸が好ましいカルボキシル含有 モノエチレン性不飽和モノマーであるが、メタクリル酸、エタクリル酸、β−メ チルアクリル酸くクロトン酸）　、ｃｉｓ−α−メチルクロトン酸（アンゲリカ 酸）　、ｔｒａｎｓ−α−メチルクロトン酸（チグリン酸）、α−ブチルクロト ン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシル アクリル酸、β−フェニルアクリル酸（桂皮酸）、クマリン酸（Ｏ−ヒドロキシ 桂皮酸）、ランベル酸（ｐ−ヒドロキシクマリン酸）などｑ他の不飽和重合性カ ルボキシル含有モノマーも、アクリル酸に加えて、またはアクリル酸に代えて使 用することができる。

かかるポリマーは、少量、即ち、存在するモノマーの全重量に基づいて約０．０ １〜５重量％、好ましくは約０．１〜１重量％の非ポリアルケニルポリエーテル 型二官能性架橋モノマー、例えば、３．４−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエ ン（ジビニルグリコール）；２．５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン；ジビニ ルベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジアリルアクリルアミド、Ｎ、Ｎ−ジアリルメタクリルア ミドなど、を使用して架橋される。

上記の軽度に架橋されたポリマー（軽架橋ポリマー）は、もちろん、存在するモ ノエチレン不飽和モノマーが全て１種もしくは２種以上のカルボキシル含有モノ マーからなり、これと架橋剤との反応により製造することができる。このポリマ ーはまた、カルボキシル含をモノエチレン性不飽和上ツマ−の約４０重量％以下 、好ましくは約０〜２０重量％が、生理学的および眼科学的に無害な置換基のみ を含有する、カルボキシル基を含まない１種もしくは２種以上のモノエチレン性 不飽和モノマーで置換されたものであってもよい。このようなカルボキシル基を 含まないモノマーの例には、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチ ルアクリレート、２−エチルへキシルアクリレート、オクチルメタクリレート、 ２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートな どのアクリル酸およびメタクリル酸エステル類、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリ ドンなどがある；かかるモノエチレン性不飽和モノマーのその他のより広範な例 示についてはＭｕｅｌｌｅｒらの米国特許第４．５４８．９９０号を参照。特に 好ましいポリマーは、架橋モノマーが３．４−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジ エンまたは２．５−ジメチルへキサ−１，５−ジエンである軽架橋アクリル酸ポ リマー、例えば、アクリル酸とジビニルグリコールとの懸濁重合により得られた 、平均乾燥粒度約５μｍのカルボキシル含有ポリマーであるカルボポール９７６ である。

本発明の実施に用いる軽架橋ポリマーは、従来の遊離基重合触媒を使用して、必 要または所望によりふるい分けおよび混合した後に、乾燥ポリマー粒子の約８０ ％以上、より好ましくは約９０％以上、特に好ましくは約９５％以上が、等種球 直径粒度で、上限が３０μｍ、より好ましくは２０μｍで、幅が約１０ａｍ以下 の生粒度分布幅の範囲内に含まれる乾燥粒度になるように、モノマーを懸濁また は乳化重合させて製造することが好ましい。また、上記粒子の２０％以下、好ま しくは１０％以下、特に好ましくは約５％以下か微粒子である。一般に、このよ うなポリマーの分子量範囲は約２５０．０００〜４．ＯＯＯ，ＯＯＯ、好ましく は約５００．０００〜２．０００．０００であると推定される。

乾燥粒度が等種球直径で約３０μｍよりかなり大きい懸濁または乳化重合により 得られたポリマー粒子を含有する本発明に従って処方された水性懸濁液は、等種 球直径が平均で約３０μｍ以下のポリマー粒子を含有する、その他の点では組成 が同一の懸濁液に比べて、目に投与した時の不快感が大きくなる。さらに、アク リル酸などの軽架橋ポリマーを等種球直径で約３０μｍよりかなり大きな乾燥粒 度になるように調製した後、例えば機械的な粉砕または摩砕により等種球直径が 約３０μｍ以下の乾燥粒度まで粒度を減少させた場合、得られたポリマー粉砕物 は、本発明により教えられるように特に水性懸ＩＩｌ液から粒度調整するように 得たポリマーはどにはうまく作用しないことが判明した。

本発明の詳細な説明するために提案されたいかなる理論やメカニズムにも拘束さ れることを望むものではないが、存在する粒子状ポリマーの全部がこのような機 械的に粉砕または摩砕されたポリマー粒子である場合の差異に関する一つの可能 な説明として、粉砕により３０μｍより大きな軽架橋ポリマー粒子の空間形状ま たは配置が壊されることがある。これは恐らく、ポリマー連鎖から未架橋の分岐 が除去されるか、鋭いエツジまたは突起を有する粒子が生成するか、または粉砕 では一般に粒度範囲が広くなり過ぎて、満足すべき薬剤供給系の性能を与えるこ とができないことに原因があろう。

いずれにしても、かかる機械的に微細化された粒子は、懸濁または乳化重合で適 当な粒度に調製された粒子に比べて、水性懸濁液中で容易に水和される能力が小 さく、このような粒子のみから調製された懸濁液は、本発明の水性懸濁液を使用 して生成したゲルに比べて、涙液の作用下で眼内でゲルとして存在し続ける能力 も小さく、しかも不快感が大きい。ただし、本発明を実施する場合に、存在する 軽架橋粒子の全重量に基づいて約４０重量％以下、例えば約０〜２０重量％まで の量であれば、上記のような粉砕または摩砕した、等種球直径が約３０μｍ以下 のポリマー粒子を、乾燥粒径が軟５０μｍ以下の溶液または乳化重合したポリマ ー粒子と混合してもよい。かかる混合物も、特に粉砕または摩砕されたポリマー 粒子の乾燥形態での平均粒度が、等種球直径で約１．０μｍから約５または６μ ｍであれば、本発明の乾き眼投与用の眼用懸濁液剤において良好な粘度水準を与 え、同時に投与の容易さと快適さ、並びに眼への眼用粘滑剤の満足すべき持続放 出（持効性）という利点も得ることができる。

眼用粘滑剤は、粘膜表面の保護および潤滑と、乾燥および刺激の軽減の目的で眼 に局所投与される薬剤、通常は水溶性ポリマーである。本発明の実施に使用でき る眼用粘滑剤または滑剤には、下記の表１に示す１種もしくは２種以上の物質か 含まれる。眼用粘滑剤の使用量は、処方組成物の全重量に基づいて、一般に約０ ．０１〜４重量％であろう。ただし、粘滑剤が、例えば米国の２Ｉ　ＣＰＲ！　 ３９４．１２に記載のもののいずれかである場合には、そこにこの薬剤に対して 規定されている範囲内の量で使用することになる： ｆａｔ　セルロース誘導体： （１）カルボキシメチルセルロースナトリウム　０．２〜２．５％（２）ヒドロ キシエチルセルロース　０．２〜２．５％（３）ヒトａキシブａビルメチルセル ロース　０．２〜２．５ｘ（４）メチルセルロース　０．２〜２．５％ｆｂｌ　 テ＋スト５＞７０　０．１％”（Ｃ１ゼラチン　０．Ｏ１蔦 ＋ｄ＋　ポリオール類（液状）： ＋１１グリセリン　０．２〜１％ （２）ポリエチレングリコール３００　０．２〜１％（３）ポリエチレングリコ ール４００　０．２〜１％（４）ポリソルベート８０　０．２〜１％（５）プロ ピレングリコール　０．２〜１％ｔｅｌ　ポリビニルアルコール　０．１〜４％ げ）　ポビドン１　０．１〜２％ １　処方組成物全重量に基づく重量％ ２　米国３７　ＣＦＲｇ３４９．１２に列挙されている別の高分子粘滑剤と共に 使用一般に、本発明に含まれる処方組成物に使用される眼用粘滑剤または粘滑剤 混合物（３種までの上に列挙した粘滑剤の混合物を本発明を具体化した処方組成 物の開発に使用したことがある）は、使用した軽架橋カルボキシル含有ポリマー と適合性のある上記範囲内の任意の量で使用されよう。ここで「適合性」とは次 の意味であるニ ー処方組成物の製剤後または貯蔵中にいずれであろうと、処方組成物の成分の分 離か起こらないこと； 御粘滑剤を含むゲルが許容可能な長い滞留時間で涙液の存在下、眼内に存在し続 けることができること；および 一目に実質的に異物を入れた時に普通に見られるような視覚の過渡的なぼやけと 当初の刺激以上のものを引き起こさずに、粘滑剤を含むゲルを眼に導入できるこ と。

眼用血管収縮剤は、眼の粘膜に局所投与した場合に、結膜血管の一時的な収縮を 引き起こす薬剤である。この薬剤は、小刺激により起こった眼の赤みの軽減に使 用される。所望により、本発明の実施に単独で、または１種もしくは２種以上の 眼用粘滑剤と一緒に使用することもできる眼用血管収縮剤としては、米国２１Ｃ ＦＲｇ３４９．１８に記載のものの１種もしくは２種以上が挙げられ、これらは 、一般に処方組成物の全重量に基づいて約０．Ｏ１〜０．２重量％の範囲内の量 で、好ましくは米国ＦＤＡのＯＴＣ薬品モノグラフのその部分に記載の量で使用 される：（ａｌ　塩酸エフェドリン　０．１２３％ｆｂ）　塩酸す７．７ゾリン ０．０１〜０．０３％（ｃｌ　塩酸フェニレフリン０．（１８〜（１，２Ｋｆｅ ）　塩酸テトラヒドロゾリン　０．Ｏ１〜０．０５％１　処方組成物全重量に基 づく重量％ 本発明を実施する際に眼用粘滑剤、眼用血管収縮剤、または両者と共に、所望に より含有させることもできる眼用補助薬（ａｄｊｕｖａｎｔ）としては、前記ポ リマーの安定剤として使用されるエチレンジアミン四酢酸またはそのナトリウム 塩（ナトリウムＥＤＴＡまたはエデト酸ナトリウム）（これは、処方組成物全重 量に基づいて約０．０１〜０．５重量％、好ましくは約０．０２５〜０．３重量 ％の範囲内の量で存在させつる）、ソルビトールなどのポリオール類（これは処 方組成物全重量に基づいて約６．０重量％までの範囲内の量で存在させうる）、 などが挙げられる。

本発明の水性！！Ｉｌｌ液は、眼内で長い滞留時間を確保するように安定なケル を形成するのに充分であるが、視覚の過渡的以上のぼやけを生ずるほどではない ような量で、軽架橋ポリマー眩子を含有（７よう。好ま（５くは、この！濁液の ポリマー含有量は、水性懸濁液の全重量に基づいて約（１，１〜６．５重量％、 特に好ましくは約Ｏ１５”１．３装置％のＮ時的であろう６Ｐｊえば、カルボキ シル含有ポリマーとしてカルボポール９７６を使用する場合、約０．１〜２．０ 重量％、好ましくは約０６〜０．８重量％の範囲内の量が使用されよう。これら の量も水性懸濁液の全重量に基づく量である。

、−れらの水性懸濁液の調製には、生理学的または眼科学的に有害な成分を含有 しない′＊：国薬国力局方精製水たはその均等物を使用することが好ま（、＜、 液のｐＨは、生理学的および眼科学的に許容されるｐＨ調整用の酸、塩基または 緩衝剤［例、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などの酸、水酸化す ［・１功ム、リン酸ナトリウム、ホウ酸すｌ・リウム、クエン酸ナトリウム、酢 酸す１・１功ム、乳酸ナトリウム、ＴＲＡＭ（トリスヒドロキンメチルアミノメ タン）などの塩基、ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、 塩化アンモニウム、ならびに前記の酸および塩基の混合物などの塩類および緩衝 剤］を使用して、ｐＨ約６５以上、例えば、約６４６〜８．ｏ、好ましくは約６ ．８〜７６、特に好ま（バは約７２〜７．４のｐｌ（に調整する。、 本発明の水性懸濁液を処方する場合、その浸透圧（π）は、適当量の生理学的お よび！！科学的に許容しつる坂を使用して、約５０ミリオスモラー（ｍＯｓＭ） ないし約４００１０３Ｍ、好ましくは約１００〜３００　ｍｏｓＭｌ＝調整する 。生理液に近づけるのに好ま（２い塩は塩化ナトリウムであり、水性ｐＨ液の全 重量に基づいて約０．０１〜１重量％、好ましくは約０３〜０７重量％の範囲内 、特に好ましくは約０．６重量％の量の塩化ナトリウムにより、上記範囲内の浸 透度が得られよう。上記範囲内の浸透度を得るのに、カリウム、アンモニウムな どのカチオンと、塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、 硫酸、千オ硫酸、重亜硫酸などのアニオンとからなる１種もしくは２種以上の塩 （例、塩化カリウム、千オ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、硫酸アンモニ ウムなど）を、塩化ナトリウムに加えて、またはそれに代えて、等重量で使用す ることもできる。

上記範囲内で選択された軽架橋ポリマー泣子の量、ｐＨ１および浸透圧は、３１ 番スピンドルと１３Ｒ小試料アダプターを截り何けたブルックフィールドディジ タルＬＶＴ粘度計を用イｒ１２　ｒｐ＋ｍ、室温（約２５℃）テ刻定［−た粘度 が約５００〜４．０００　ｃｐＳ、好よ（７くは約６０θ−づ、０００Ｃ［１３ の範囲内の水性懸４液を生じるように相関させる。このような懸濁液剤は、長時 間、患者ｌこよっても異なるが、例えば最低でも］時間、好ましくは約２時間層 」二、より好ましくは約４時間以上眼内でゲル状にとどまるようなゲルを与える 。かがるゲルの眼内での実際の滞留時間は、例えば、さまざまな時間でフルオレ セインにより染色し、スリットランプにより残留するゲルの蛍光の減少を観察す ることによりめることができる。

本発明の範囲内に入る特に好ま１、い水性乾き眼処方組成物は次の通りである２ 　カルボポール９７６カルボキシル含有ポリマー３　ナトリウム塩として添加し た安定剤これらの処方組成物のｐｌは７゜２〜７．４、その浸透度は約２５０　 ｍｏｓＭ、その粘度は、いずれも３１番スピンドルと１３Ｒ小試料アダプターを 取り付けたブルックフィールドディジタルＬＶＴ粘度計を用いて１２　ｒｐｍ、 約２５℃で測定して、Ａ＝１５２０　ｃｐｓ、　Ｂ＝Ｉ４３０　ｃｐｓ％Ｃ＝６ ４６　ｃｐｓである。

本発明のゲルは　眼内での滞留時間が約０．５〜６時間、例えば約１〜４時間の 範囲内である。投与されると、この水性懸Ｓ液剤中に含まれている水分、眼用粘 滑剤および／または血管収縮剤がゲルから放出されるが、その放出速度は、粘滑 剤または血管収縮剤自体およびその物理的形態、粘滑剤または血管収縮剤の含有 量の程度、および系のｐＨなどの因子、ならびにさらに含有させうる眼用補助薬 や保存料（使用する場合）などに依存して変動する。

本発明の乾き眼投与用の局所眼用水性懸濁液剤の処方・製剤は、いくつかの方法 のいずれでも可能である。例えば、粘滑剤を血管収縮剤と共にまたは単独で、或 いは血管収縮剤自体を粘滑剤なしに単独で、軽架橋ポリマー粒子、浸透度調整用 の塩、およびさらに使用しつる任意成分（使用する場合）と予備混合し、水の全 部または一部に加え、明らかなポリマー分散が完了する（肉眼で見えるポリマー 凝集体がなくなることで判定される、通常約１時間以内に起こる）まで激しく攪 拌すればよい。次いで、十分なｐＨ１ｌ整剤を少しづつ添加して所望のｐｌ（値 に到達させ、必要であればこの時点でさらに水を加えて、１００％の処方重量に してもよい。別の好都合な方法では、粘滑剤または血管収縮剤を最終的な水の量 の約９０％に撹拌しながら溶解させる。軽架橋ポリマー粒子き浸透度調整用の塩 を乾燥形態でまず混合した後、上記の粘滑剤または血管収縮剤溶液に添加し、明 らかなポリマー水和が完了するまで攪拌する。その後任意成分があれば添加して もよい。所望のｐＨ値にするのに必要なｐｌ調整剤を少しづつ添加した後、攪拌 しながら水の残りを加えて、懸濁液を１００％の処方重量にする。

本発明の局所眼用懸濁液剤の好ましい調製方法は、ポリマーをゲル１００　ｇ当 たり９０ｇの水に添加し、次いでゲルが完全に水和するまで約１時間攪拌する。

次いで、１種もしくは２種以上の粘滑剤と、この粘滑剤とともに血管収縮剤を使 用する場合には１種もしくは２種以上のこの物質とを、または血管収縮剤を粘滑 剤とともに、水溶液状で攪拌しながら添加する。次に、エデト酸ナトリウムと塩 化ナトリウムを固体状で、合計量を１００　ｇとするのに十分な水とともに添加 し、例えばＩＯＮ水酸化ナトリウムで９Ｈを最終ｐｌに調整する。

こうして調製された水性懸濁液を、好ましくは短時間の加熱、例えば約１２１　 ’Ｃの蒸気で約３０分間の加熱により滅菌し、次いで適当な容器に充填する。保 存料を含有しない懸濁液剤は、好ましい粘度で１回用の容器に充填してもよい。

こうすれば、特に例えば水銀含有保存料などの保存料を含む眼用薬剤から起こる ことが認められてきた保存料が関連する角膜上皮の刺激および鋭敏化の可能性が なくなる。

保存料を含有する懸濁液剤は、所望により好ましい粘度で多数回用の容器に充填 してもよい。これは、特に本発明の水性懸濁液の粘度が、必要に応して一日に何 回か一定かつ正確な投与量で眼に点眼投与することができるような粘度であるか らである。保存料を含有させるべき懸濁液においては、好適な保存料としては、 約０．００２５〜０．０１％の範囲内の量の塩化ベンザルコニウム、好ましくは ０．５％のクロロブタノール、好ましくは０．５％のクロロブタノールクロラー ル誘導体、好ましくは約０．０１〜０．０５％のメチルパラベンおよびプロピル パラベン、好ましくは約０．０１％のソルビン酸、好ましくは約０．０１％のセ トリミド、好ましくは約０．００１％のポリファツト、好ましくは約０．０１％ の臭化セチルなどが挙げられる。以上の保存料の量はいずれも処方組成物の全重 量に基づくものである。

当業者が本発明をより完全に理解することができるように、以下に実施例を記載 する。これらの実施例は例示のためだけに示すのであり、請求の範囲にそのよう に記載されていない限り制限を表すものと考えるべきではない。部および％は、 それ以外の指定がない限り重量による。

ル９７６カルボキシル含有ポリ、マー０．８％を容器内の精製水９７％に添加し 、約１ｓ分間高速攪拌することにより調製した。次いで、このポリマー水性懸濁 液に塩化ナトリウム０．６％を攪拌しながら添加した。

得られた懸濁液を次いで１２１℃で４５分間蒸気滅菌した。その後、この懸濁液 を約５０℃に冷却した。次いでＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液を攪拌しながら懸濁 液中に滅菌濾過により添加し、ｐｌを７．４に調整した。その後、この懸濁液中 に攪拌しながら追加の精製水を滅１ｌ１１１過で加え、最終処方重量を１００％ にした。最終的な水性懸濁液は、浸透度が約２７０１０５Ｍ５粘度が上記のよう に測定して約３６００　ｃｐｓ、　ＤＨが約７．４であった。

調製例Ｂ 調製例Ａの操作を、一つの点、即ち、カルボポール９７６カルボキシル含有ポリ マーを０．７％の量で使用した点を除いてすべての点で繰り返した。最終的な水 性懸濁液は、浸透度が約２３２鳳ＯｓＭ、粘度が上記のように測定して約１８５ ０　ｃｐｓ、　ｐＨが約７．５５であった。

実施例Ｉ ポリマー０．８％とゼラチン０．０１％を含有する乾き眼処方組成物の調製を、 乾燥粒度５μｍのカルボボール９７６カルボキシル含有ポリマー０．８部を精製 水９０部に添加し約４００　ｒｐｍで１時間機械攪拌してポリマー懸濁液を形成 することにより行った。

米国薬局方ゼラチン１部を精製水９９部に添加し、９０℃に加熱して溶解させる ことにより得たゼラチン溶液１部を、上で調製したポリマー懸濁液に添加し、得 られた混合物を１５分間攪拌した後、固体のエデト酸ナトリウム０．１部と塩化 ナトリウム０．６部をやはり攪拌しながら添加した。次いで、懸濁液を１００部 とするのに十分な量の水を攪拌しながら加え、攪拌をさらに１０分間続けた。次 に、十分量の１ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液の添加により懸濁液のｐＨを７．４ に調整し、さらに１５分間撹拌した後、得られた処方組成物を１２１　’Ｃで３ ０分間蒸気滅菌してから、滅菌した１回用容器に注入した。

次の点を除いて、上記実施例１の操作をすべての点で繰り返した。０．７部のカ ルボボール９７６カルボキシル含有ポリマーを使用して最初の懸濁液を調製し、 次いでこの懸濁液を、ゼラチン溶液に代えて、４０部のポリエチレングリコール ４００を６０部の精製水に加えて得た溶液０．５部と混合した。

実施例■ 次の点を除いて、やはり上記実施例工の操作をすべての点で繰り返した。０．７ 部のカルボボール９７６カルボキシル含有ポリマーを使用して最初の懸濁液を調 製し、次いでこの懸濁液を、ゼラチン溶液の代えて、（１）　４０部のポリエチ レングリコール４００を６０部の精製水に加えて得た溶液０．５部および（２） 　１０部のデキストラン７０を９０部の精製水に加えて得た溶液１部と混合した 。

実施例■ １点、即ち、ポリエチレングリコール４００の溶液に代えて実施例■のゼラチン 溶ｆｉ１部を使用した点を除いて、上記実施例■の操作をすべての点で繰り返し た。

実施例Ｖ １点、即ち、０．６部のカルボボール９７６カルボキシル含有ポリマーを使用し て最初の懸濁液を調製した点を除いて、上記実施例■の操作をすべての点で繰り 返した。

実施例■ １点、即ち、ポリエチレングリコール４００の溶液に代えて、ヒドロキシエチル セルロース５部を精製水９５部に添加して得た溶液０．５部を使用した点を除い て、上記実施例■の操作をすべての点で繰り返した。

実施例■ １点、即ち、最初の懸濁液に、ヒドロキシエチルセルロース溶液に加えて実施例 ■のゼラチン溶液１部を添加した点を除いて、上記実施例■の操作をすべての点 で繰り返した。

実施例■ １点、即ち、最初の懸濁液に、ポリエチレングリコール４００の溶液に代えて、 実施例■のヒドロキシエチルセルロース溶液４部を添加した点を除いて、上記実 施例Ｖの操作をすべての点で繰り返した。

実施例■ １点、即ち、ポリエチレングリコール４００の溶液を０，５部ではなく１部使用 した点を除いて、上記実施例■の操作をすべての点で繰り返した。

調製例Ａの粘滑剤を含まない処方組成物、ならびに実施例■、■、■、■、■お よび■の粘滑剤を含む処方組成物を、次の３種類の市販製品と比較して６人の志 願者の眼に１回投与して試験した 精製水中に、デキストラン７０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ベ ンザルコニウム０．０１％、およびエデト酸二ナトリウムを含有するＴｅａｒｓ ＮａＬｕｒａｌｅ■溶液；　Ａｌｃｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ 、　；精製水中に、デキストラン７０を０．１％、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース２９１Ｏを０．３％、ポリファラド・ポリクオターニウムーｌ保存料を ０．００１％、エデト酸二ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムを含 有するＴｅａｒｓ　Ｎａｔｕｒａｌｅ　１１＠溶液；　Ａｌｃｏｎ　Ｌａｂｏｒ ａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、　；ならびに精製水中にナトリウムカルボキシメチ ルセルロース１％、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムおよび乳酸 ナトリウムを含有するＣｅ１ｌｕｖｉｓｉｃ■溶液；　Ａｌｌｅｒｇａｎ　Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　；これらはいずれも、その他の点では製造会社の 説明書に従って投与した。

この試験は、無作為の単独盲検であった。湿分または粘滑性の大まかな持続時間 を効力の尺度として記録した。過渡的な刺激およびぼやけの大まかな持続時間を 快適感または副作用の尺度として記録した。この試験で得られた結果を次の表■ にまとめて示す。これらｑ結果に基づいて、次いで、各組成物の効力の持続と快 適感に関する評点をめ、下記の表Ｖに示すように比較評価した。

表■ 調製例Ａ　Ｏ０８なし　１３２　１６　２実施例Ｉ　Ｏ１８ゼラチン（０，０１ ）　１４３　３５　７”実施例ＩＸ　０．７　ｇジエチレングリコール４００　 （０，４）　６２　１７　１５’実施例ｎ　Ｏ，７ｇリエｆし＞ｆリコ−に４０ ０ｃ０．２）　１１１　２９　８’１　カルボボール９７６ポリマー。

２　単位は分 ！ｙ 調製例Ａ　ｌ　２ 実施例Ｉ　１　３ 実施例ＩＸ　３　３ 実施例ｎ　２　３ 実施例Ｉｎ　２　２ 実施例■　１　１ 実施例ＩＶ　ｌ　Ｉ Ｔｅａｒｓ　Ｎａｔｕｒａｌｅ＠溶液　４１Ｔｅａｒｓ　Ｎａｔｕｒａｌｅ　Ｉ ｆ＠溶液　４１Ｃｅｌｌｕｖｉｓｉｃ＠溶液　３２ ２＝過渡的な刺激を２分以上感じた。

２＝過渡的なぼやけが１０分以上にわたって一時的に起こった。

本発明の上記説明は主にその好ましい態様および実施形態を対象としている。

ここに記載した概念を実際に実施する際には、次の請求の範囲により規定される 本発明の精神および範囲から逸脱せずにさらに変化および変更を容易になしうろ ことは当業者には容易に理解されよう。

その少なくとも約６０重量％か、カルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマ ーのアクリル酸約５０重量％以上と、非ポリアルケニルポリエーテル型二官能性 架橋剤約０．１〜５重量％との呼局または乳化重合により得られた、乾燥粒度が 等種球直径で約３０μｍ以下の軽度に架橋されたポリマーを、水と少な（とも１ 種の眼用粘滑剤、または少なくとも１種の眼用粘滑剤および少なくとも１種の眼 用血管収縮剤と共に、ポリマー量が約０．１〜６．５重量％の範囲内の水性懸濁 液状に処方する。

閑際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水と、懸濁液全重量に基づいて約０．１〜６．５重量％の量の、粒度が等積 球直径で約３０μｍ以下の経度に架橋されたカルボキシル含有ポリマー［このポ リマーの少なくとも約６０重量％は、１種もしくは２種以上のカルボキシル含有 モノエチレン性不飽和モノマー約５０重量％以上と、非ポリアルケニルポリエー テル型二官能性架橋剤約０．０１〜５重量％（モノマーの重量％はいずれも重合 させたモノマーの全重量に基づく重量％）とを懸濁または乳化重合させて得たも のである］と、懸濁液全重量に基づいて約０．０１〜４重量％の量の少なくとも １種の眼用粘滑剤、または懸濁液全重量に基づいて約０．０１〜０．２重量％の 量の少なくとも１種の眼用血管収縮剤、またはいずれも上記範囲内の量の少なく とも１種の眼用粘滑剤と少なくとも１種の眼用血管収縮剤との混合物と、を含む 懸濁液からなり、この懸濁液のｐＨが約６．６〜８．０、浸透度が約５０〜４０ ０ｍＯｓＭ、粘度が約５００〜４，０００ｃｐｓである、眼内で長時間ゲルとし てとどまり、これに含まれている水と１種もしくは２種以上の眼用粘滑剤または 眼用血管収縮剤とを持続して放出する、点眼形態で眼に投与可能な乾き眼用の局 所眼用水性ゲル状懸濁液剤。 ２．ｐＨが約６．８〜７．６である、請求の範囲第１項記載の乾き眼用懸濁液剤 。 ３．ｐＨが約７．２〜７．４である、請求の範囲第１項記載の乾き眼用懸濁液剤 。 ４．軽度に架橋されたカルボキシル含有ポリマーが約２０μｍ未満の乾燥粒度を 有する、請求の範囲第３項記載の乾き眼用懸濁液剤。 ５．ポリマー粒子が本質的に単分散粒子である、請求の範囲第４項記載の乾き眼 用懸濁液剤。 ６．軽度に架橋されたカルボキシル含有ポリマーが、１種もしくは２種以上のカ ルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマー約９０重量％以上から得たもので ある、請求の範囲第５項記載の乾き眼用懸濁液剤。 ７．軽度に架橋されたカルボキシル含有ポリマーの実質的に全部が、アクリル酸 と非ポリアルケニルポリエーテル型二官能性架橋剤との懸濁または乳化重合によ り得られる、請求の範囲第６項記載の乾き眼用懸濁液剤。 ８．架橋剤が３，４−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエンである、請求の範囲 第７項記載の乾き眼用懸濁液剤。 ９．浸透度が、懸濁液全重量に基づいて約０．０１〜１重量％の量の生理学的お よび眼科学的に許容しうる塩を使用して達成される、請求の範囲第２項記載の乾 き眼用懸濁液剤。 １０．塩が塩化ナトリウムである、請求の範囲第９項記載の乾き眼用懸濁液剤。 １１．眼用粘滑剤が、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デキ ストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエ チレングリコール４００、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビ ニルアルコール、またはポリビニルピロリドンの少なくとも１種である、請求の 範囲第１０項記載の乾き眼用懸濁液剤。 １２．眼用血管収縮剤が、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレ フリン、または塩酸テトラヒドロゾリンの少なくとも１種である、請求の範囲第 １０項記載の乾き眼用懸濁液剤。 １３．ポリマー粒子の約９０％以上が、約１０μｍ以下の幅の主粒度分布幅の範 囲内に含まれ、全粒子の約１０％以下が微粒子である、請求の範囲第１２項記載 の乾き眼用懸濁液剤。 １４．懸濁液全重量に基づいて約０．０１〜０．５重量％の安定剤をさらに含有 する、請求の範囲第１３項記載の乾き眼用懸濁液剤。 １５．安定剤が、懸濁液全重量に基づいて約０．０２５〜０．３重量％の量で存 在する、エチレンジアミン四酢酸もしくはそのナトリウム塩である、請求の範囲 第１４項記載の乾き眼用懸濁液剤。 １６．眼用粘滑剤がゼラチンである、請求の範囲第１５項記載の乾き眼用懸濁液 剤。 １７．眼用粘滑剤がゼラチンとヒドロキシエチルセルロースとの混合物である、 請求の範囲第１５項記載の乾き眼用懸濁液剤。 １８．眼用粘滑剤がゼラチンとデキストランとの混合物である、請求の範囲第１ ５項記載の乾き眼用懸濁液剤。 １９．眼用粘滑剤がデキストランとポリエチレングリコール４００との混合物で ある、請求の範囲第１５項記載の乾き眼用懸濁液剤。 ２０．水と、懸濁液全重量に基づいて約０．１〜２．０重量％の量の、アクリル 酸を約０．０１〜１重量％の３，４−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン（モ ノマーの重量％は重合させたモノマーの全重量に基づく重量％）と懸濁または乳 化重合させて得た、乾燥粒度が等積球直径で約３０μｍ以下の本質的に単分散粒 子からなる軽度に架橋されたカルボキシル含有ポリマーと、懸濁液全重量に基づ いて約０．０１〜４重量％の量のゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、デキ ストラン、およびポリエチレングリコール４００の少なくとも１種からなる眼用 粘滑剤と、を含む懸濁液からなり、この懸濁液のｐＨが約７．２〜７．４、浸透 度が約１００〜３００ｍＯｓＭであり、粘度が約６００〜３，０００ｃｐｓであ る、眼内で長時間ゲルとしてとどまり、これに含まれている水と１種もしくは２ 種以上の眼用粘滑剤とを持続して放出する、点眼形態で眼に投与可能な乾き眼用 の局所眼用水性ゲル状懸濁液剤。 ２１．ポリマー粒子の約８０％以上が、約１０μｍ以下の幅の主粒度分布幅の範 囲内に含まれ、全粒子の約２０％以下が微粒子である、請求の範囲第２０項記載 の乾き眼用ゲル状懸濁液剤。 ２２．ポリマー粒子の約９０％以上が、約１０μｍ以下の幅の主粒度分布幅の範 囲内に含まれ、全粒子の約１０％以下が微粒子である、請求の範囲第２０項記載 の乾き眼用ゲル状懸濁液剤。 ２３．ポリマー粒子の約９５％以上が、約１０μｍ以下の幅の主粒度分布幅の範 囲内に含まれ、全粒子の約５％以下が微粒子である、請求の範囲第２０項記載の 乾き眼用ゲル状懸濁液剤。 ２４．主粒度分布の幅が約１μｍないし約５μｍである、請求の範囲第２１項記 載の乾き眼用ゲル状懸濁液剤。 ２５．水と、懸濁液全重量に基づいて約０．１〜２．０重量％の量の、アクリル 酸を約０．０１〜１重量％の３，４−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン（モ ノマーの重量％は重合させたモノマーの全重量に基づく重量％）と懸濁または乳 化重合させて得た、乾燥粒度が等積球直径で約３０μｍ以下の本質的に単分散粒 子からなる軽度に架橋されたカルボキシル含有ポリマーと、懸濁液全重量に基づ いて約０．０１〜４重量％の量のゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、デキ ストラン、およびポリエチレングリコール４００の少なくとも１種からなる眼用 粘滑剤とを含む、ｐＨが約７．２〜７．４、浸透度が約１００〜３００ｍＯｓＭ 、粘度が約６００〜３，０００ｃｐｓの局所眼用ゲル状懸濁液剤を調製し； このゲルを結膜粘膜と接触するように眼に投与して、接触した粘膜を加湿するの に十分な時間この粘膜と接触させ、ゲルが水分と粘滑剤の両方を持続して放出す るように眼内に十分な時間とどまることからなる、乾き眼の治療方法。 ２６．ゲルを眼の粘膜に約０．０２５〜１ｍｇ／ｃｍ２のポリマーを与えるのに 十分な量で投与する、請求の範囲第２５項記載の方法。 ２７．水と、懸濁液全重量に基づいて約０．１〜２．０重量％の量の、アクリル 酸を約０．０１〜１重量％の３，４−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン（モ ノマーの重量％は重合させたモノマーの全重量に基づく重量％）と懸濁または乳 化重合させて得た、乾燥粒度が等積球直径で約３０μｍ以下の本質的に単分散粒 子からなる軽度に架橋されたカルボキシル含有ポリマーと、懸濁液全重量に基づ いて約０．０ｌ〜４重量％の量のゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、デキ ストラン、およびポリエチレングリコール４００の少なくとも１種からなる眼用 粘滑剤とを含む、ｐＨが約７．２〜７．４、浸透度が約１００〜３００ｍＯｓＭ の局所眼用ゲル状懸濁液剤を調製し；粘度が約６００〜３，０００ｃｐｓのこの ゲルを、点眼形態で眼に投与するために容器に入れる、 ことからなる、持効性の乾き眼用処方組成物の製造方法。 ２８．水と、懸濁液全重量に基づいて約０．１〜６．５重量％の量の、粒度が等 積球直径で約５０μｍ以下の軽度に架橋されたカルボキシル含有ポリマー［この ポリマーの少なくとも約６０重量％は、１種もしくは２種以上のカルボキシル含 有モノエチレン性不飽和モノマー約５０重量％以上と、架橋剤約０．０１〜５重 量％（モノマーの重量％はいずれも重合させたモノマーの全重量に基づく重量％ ）とを懸濁または乳化重合させて得たものである］と、懸濁液全重量に基づいて 約０．０１〜４重量％の量の少なくとも１種の眼用粘滑剤、または懸濁液全重量 に基づいて約０．０１〜０．２重量％の量の少なくとも１種の眼用血管収縮剤、 またはいずれも上記範囲内の量の少なくとも１種の眼用粘滑剤と少なくとも１種 の眼用血管収縮剤との混合物と、を含む懸濁液からなり、この懸濁液のｐＨが約 ６．６〜８．０、浸透度が約５０〜４００ｍＯｓＭ、粘度が約５００〜４，００ ０ｃｐｓであり、ポリマー粒子の約８０％以上が、約１０μｍ以下の幅の主粒度 分布幅の範囲内に含まれ、全粒子の約２０％以下が微粒子である、眼内で長時間 ゲルとしてとどまり、これに含まれている水と１種もしくは２種以上の眼用粘滑 剤または眼用血管収縮剤とを持続して放出する、点眼形態で眼に投与可能な乾き 眼用の局所眼用水性ゲル状懸濁液剤。 ２９．主粒度分布の幅が約１μｍないし約６μｍである、請求の範囲第２８項記 載の乾き眼用ゲル状懸濁液剤。