JPH05504575A - 血管作動性バソトシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血管作動性バットシン誘導体 本発明は新規バットシン誘導体、更に詳しくはバッドシン（ＶＴ）構造が１．４ ．８及び場合により２位で修正されていることで天然ホルモンと異なるようなバ ットシン誘導体に関する。 新規ＶＴ誘導体は血管作動性で、更に詳しくは血圧を特異的に高めることによる が、一部のケースでは著しく長い効果を存する。 背景 下垂体の後葉で産生されるペプチドホルモンバソブレシンは主に２つの機能、即 ちそのホルモンは抗利尿効果（尿の排出減少）及び血管壁における平滑筋の収縮 効果を双方とも有し、後者の効果は血圧増加及び出血傾向減少を示す。このため 臨床使用の場合、パップレシンは短期間の非特異的効果を有する。 今日、長期効果を有するパップレシンアナログ、即ちＮ末端で３つのアミノ酸残 基により伸長されたりジン−パップレシンが市販されている。このパップレシン アナログはいわゆるプロホルモン又はホルモンゲンとして作用し、即ちそれはパ ップレシン効果の期間を増加させる。 伸長されたパップレシンアナログは本質的に非常に小さな薬理効果を有するか、 これは余分なＮ末端アミノ酸残基が酵素加水分解により開裂されて遊離リジンー パップレシンが形成されるまで生じない。長期効果とは別に、このようなプロホ ルモンは適量のリスクが遊離されたパップレシンの血漿レベルを決定する生物の 制限された酵素能力により最小化されるという点で有利である。こうして、患者 を害する異常な血圧増加を起こす可能性があるパップレシンの過度に高い血漿レ ベルを避けることができる。しかしながら、上記パップレシンアナログは低い効 力を有しかつパップレシンのように非特異的であるため大きな欠点を伴う。 出血阻害剤として及びいわゆる起立性低血圧、即ち体位の変化後における血圧降 下状態において使用のための血管収縮性物質に対する必要性がある。これらの物 質は血圧を特異的に増加させ、このため長期治療に付される患者で水中前を避け る上で低い抗利尿効果を有するべきである。しかも、それらは長期の効果を示す ならば有利である。 最近、我々は特異的な血圧増加活性を有するバットシン誘導体に関するスウェー デン特許出ｊｏｉｓＥ第８７０３８５５−０号（ＰＣＴ／５Ｅ８８１００５０９ に対応）を（１９８７年１年月０月付で）出願した。本発明によるバットシン誘 導体は、主にそれらがバットシン構造の４位で更に修正を有すること、即ちそれ らが４位にホモグルタミン又はホモシトルリンを存することで、上記スウェーデ ン特許出願によるバットシン誘導体と構造的に本発明の新規な血管作動性バット シン誘導体は血圧を特異的に増加させ、即ちそれらは昇圧特異性であるが、これ は高比率の血圧対抗利尿活性を意味する。特に、親分子の抗利尿効果（尿の排出 減少）が除去される。更に、それらは一部のケースで著しい長期効果を有する。 本発明による化合物は出血阻害と体位の変化後における血圧降下状態、いわゆる 起立性低血圧において、更に一般的血圧増加剤として医薬組成物に使用される。 本発明によるＶＴ誘導体は下記式を有する二 ＨＩｐ−２−ヒドロキシ−３−メルカプトプロピオン酸残基（−〇−ＣＨ−Ｃｏ −） ２−フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又は千ロジン（Ｔｙｒ）Ｙ−ホモグルタミン（ ）Ｉｇｎ）又はホモシトルリン（Ｈｃｊ）Ｘ−−ＨＮ−ＣＨ−Ｃ０− Ｈ Ｑ−Ｈあるいは同−又は異なる天然又は非天然し−又はＤ−アミノ酸の１〜３の アミノ酸残基、及びｎ−１，２又は３である。 本発明によるＶＴ誘導体は、本発明による少なくとも１種のＶＴ誘導体が薬学上 許容される添加剤及び／又は希釈剤と一緒に活性成分として含有された医薬組成 物の形で提供することができる。本発明による医薬組成物は非経口投与に適した 製剤の形であることが好ましい。それらは注射、注入又は鼻内通用で投与される ことが適切である。希釈剤は例えば生理塩水溶液である。 本発明による医薬組成物は、効果を持続化するように長い持続期間を有する特異 的血圧増加誘導体と組合せて即時効果を示すように比較的短い持続期間を有する 特異的血圧増加誘導体を含有している。 本発明によるＶＴ誘導体の製造 本発明によるＶＴ誘導体はペプチド分野で公知の方法と類似した方法から製造す ることができる。 例えば、本発明による化合物は例えばＬａｖ、Ｈ，Ｂ、＆　ＤｕＶ！ｇｎｅａｕ ｄ、Ｖ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ　ＡＩＩｅｒｊｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌＳｏｃｉｅｔｙ　、　Ｂ　（１９６０）　、４５７９−４５８１　、　Ｚｈ ｕｚｅ、　Ａ、Ｌ、　、　Ｊｏｓｔ　、　Ｋ、　。 Ｋａｓａｆｉ’ｒｅｋ、Ｅ、＆　Ｒｕｄｉｎｇｅｒ、Ｊ、、Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏ ｎ　ｏｆＣｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ＋＋ｖｕｎｊｃａ ｔｉｏｎｓ、２９（１９Ｂ４）、２６４ｇ−２６６２で開示されかッＬａｒｓｓ ｏｎ、Ｌ、−Ｅ、、５　Ｌｉｎｄｅｂｅｒｇ、Ｇ、。 Ｍｅｌｉｎ、Ｐ、／Ｐｌｉｓｋａ、Ｖ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。 ２１（１９７１）、３５２−３５６で修正されたような液相でアミノ酸を段階的 に互いにカップリングさせることにより常法で製造することができる。相互のア ミノ酸カップリングはいわゆるペプチド結合を生じるが、第一アミノ酸のＣ末端 がカップリングされる出発物質として固相（通常樹脂）とも行われ、その後次の アミノ酸のＣ末端が第一アミノ酸のＮ末端にカップリングされ、以下同様に行わ れる。 最後に、最終ペプチドが固相から遊離される。下記例において、このいわゆる固 相技術はＭｅｒｒｉｒｉｅｌｄ、Ｒ，Ｂ、、Ｊ、ＡｔＣｈｅｍ、Ｓｏｃ、（１９ ６３）、８５．２１４９，１４ｅｒｒ１ｆ１ｅｌｄ、Ｒ，Ｂ、　。 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９Ｂ４）、３．１３８５　及びＫｏｎｉｇ、Ｖ 、　、Ｇｅｉｇｅｒ、Ｒ，。 Ｃｈｅｗ、Ｂｅｒ、（１９７０）、１０３．７８１１の開示に従い用いられた。 合成の一般的な説明 下記例で製造されたすべてのＶＴ誘導体は第二カップリング後に終結ステップと 共に二重カップリングプログラムを用いてアプライド・バイオシステムズ（Ａｐ ｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅ■５）４３０Ａペプチドシンセサイザーで合成した 。用いられた樹脂は理論的担持量０．６５ｇ＋ｅｑ／ｇの４−メチルベンズヒド リルアミンタイプ〔ベニンジュラ・ラボラトリーズ社（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ　Ｌ ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｉｎｃ、）、Ｕ　ＳＡ〕であった。合成の最終生成物 は真空下で一夜乾燥させた。次いでペプチドは除去剤としてアニソール及びエチ ルメチルスルフィドの存在下液体フッ化水素（ＨＦ：アニソール：ＥＭＳ−１０ ：０５：０５）との処理により樹脂から開裂させた。蒸発によるフッ化水素の除 去後、樹脂を酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁し、濾過した。固体物を更に酢酸 エチル（３Ｘ　１００ｍ１）によりフィルター上で洗浄し、開裂されたペプチド を酢酸（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を直ちにメタノール中２０％酢酸で１ ．５ｇの容量まで希釈し、淡褐色が残るまでメタノール中ヨウ素の０．１Ｍ溶液 で処理した。次いでアセテート形のダウエックス（Ｄｏｖｅｘ）　Ｉ　Ｘ　８イ オン交換樹脂（１５ｇ）（バイオ−ラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）　、リッチモンド 。 ＣＡ）を加え、混合液を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を水から凍結乾燥した 。次いで生成物は０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中にアセトニトリルを含有し た適切な系でクロマシル（［ｒｏｌａｓｉ　ｌ■）１３μ［ＥＫＡノベル（ＥＫ Ａ　Ｎｏｂｅｌ）、サート（Ｓｕｒｔｅ）　、スウェーデン〕で充填されたカラ ムにおいて逆相液体クロマトグラフィーにより精製した。カラムから集めたサン プルはバイダック（Ｖｙｄａｃ）５μＣＩ８カラム（バイダック社、ＵＳＡ）を 装備した分析高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（スペクトラ・フィジ クス社（Ｓｐｅｃｔｒａ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　Ｉｎｃ、）、Ｕ　Ｓ　Ａ３８００） で分析した。純粋物質含有分画をプールし、溶媒を蒸発させ、生成物を水から凍 結乾燥した。最終ＨＰＬＣ分析は準備した生成物で行い、ペプチドの構造はアミ ノ酸分析及び高速原子衝突質量スペクトル測定（ＦＡＢ　ＭＳ）で確認した。　 合成中に用いられるすべてのアミノ酸はＬ−アミノ酸であり、それらはα−アミ ノ官能基においてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護した。側鎖は下記のよ うに保護した： Ｈｉｐ（Ｍｏｂ）、Ｃｙｓ　（Ｍｏｂ）、Ｄａｂ（Ｃｂｚ）括弧内の略記は以下 である： Ｃｂｚ−カルボベンゾキシ Ｍｏｂ−４−メトキシベンジル及び Ｂｏｃ−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ酸誘導体はスイスのベーチェム社（Ｂａｃｈｅｍ　ＡＧ）から供給された 。 更に下記略記が用いられている： Ｄａｂ−Ｌ　−２，４−ジアミノ酪酸 Ａｂｕ＝Ｌ　−２−アミノ酪酸 Ｈｇｎ−ホモグルタミン Ｈｃｉ−ホモシトルリン Ｈｗｐ＝２−ヒドロキシ−３−メルカプトプロピオン酸ｏｐｒｐ−ペンタフルオ ロフェニルエステルＤ　Ｉ　ＰＥＡ−ジイソブ口ピルエチルアミン［ １−Ｈｓｌ）−２−Ｐｈｅ−４−Ｈｇｎ−８−Ｄａｂ−ＶＴ（ｎ−２及びＱ−Ｈ ） ペプチドは一般的な説明に従い合成した。２−ヒドロキシメルカプトプロピオン 酸Ｃ３−Ｃｐ−メトキシ）ベンジル〕を１位に用いた。純度（ＨＰＬＣ）：９９ ．５％（０，１％ＴＦＡ中１８．中部８．４ニトリル、保持時間１　、　５　ｍ ｌ／ｗｉｎで９．　１３ｍ１ｎ　、２２３ｎ１１で検出）構造はアミノ酸分析及 びＦＡＢ　ＭＳ分析で確認した。 酊 １−Ｈｓｌ）−２−Ｐｈｅ−４−Ｈｇｎ−８−Ｄａｂ　（Ａ　ｌ　ａ）−ＶＴ（ ｎ−２及びＱ−Ａｌａ） 酸化及び精製されたノナペプチドＨＩＩｐ−Ｐｈｅ−Ｉ　ｌｅ−Ｈｇｎ−Ａｓｎ −Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−Ｇｌｙ−Ｎｌ２（１５０ａｇ　ニ一般的な説明に従 い固相法で製造）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、既に形成されたＢｏｃ−Ａｌａ −ＯＰｆｐ　（４当量）を加え、ｐ）Ｉｔを８〜８．５　（ＤＩＰＥＡ）に調整 した。反応混合液を室温で一夜攪拌した。生成物を酢酸エチル沈降、濾過及び真 空乾燥により単離した。 次イテ生成物をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１２１：　１　（２０ｍｌ）で処理し、３０分 間攪拌し、蒸発させ、しがる後ジニチルエーテル（１００ｍｌ）で処理した。沈 澱物を濾過により分離し、真空乾燥した。 生成物は逆相液体クロマトグラフィーにより精製した。 純度（ＨＰＬ：Ｃ）：　９９．８９６　（０，１ＸＴＦＡ中１７．６％アセトニ トリル、保持時間２　ｍｌ／ｗｉｎで８．５６ｍ１ｎ　、２２３ｎｍで検出）構 造はアミノ酸分析及びＦＡＢ　ＭＳ分析で確認した。 艶） １−Ｈａｐ−２−Ｐｈｅ−４−Ｈｇｎ−８−Ｄａｂ　（Ａｂｕ）−ＶＴ（ｎ−２ 及びＱ　＝　Ａｂｕ） 酸化及び精製されたノナペプチドＨｉｐ−Ｐｈｅ−１１ｅ−Ｈｇｎ−Ａｓｎ−Ｃ ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−Ｇ　ｌ　ｙ−８２（１００ｍｇ　；一般的な説明に従い 固相法で製造）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、既に形成されたＢｏｃ−＾ｂｕ− ＯＰｆｐ　（４当量）を加え、ｐＨを８〜８．５　（ＤＩＰＥＡ）に調整した。 反応混合液を室温で一夜攪拌した。生成物を酢酸エチル沈降、濾過及び真空乾燥 により単離した。 次イテ生成物をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１２１：　１　（２０ｍｌ）で処理し、３０分 間攪拌し、蒸発させ、しかる後ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で処理した。沈 澱物を濾過により分離し、真空乾燥した。 生成物は逆相液体クロマトグラフィーにより精製した。 純度（ＨＰＬＣ）：　９９．５９ｆｉ　（０，１ＸＴＦＡ中１７．６％アセトニ トリル、保持時間２ｍ１／■ｉｎで９、　８２ｓｉｎ　、２２３ｎｍで検出）構 造はアミノ酸分析及びＦＡＢＭＳ分析で確認した。 例４ Ｌ−Ｈ＋５ｐ−２−Ｐｈｅ−４−Ｈｅ　１−１ｌ−Ｄａｂ−ＶＴ（ｎ−２及びＱ −Ｈ） ペプチドは一般的な説明に従い合成した。２−ヒドロキシメルカプトプロピオン 酸〔ｓ−（ｐ−メトキシ）ベンジル〕を１位１：　用イア’：。純度（ＨＰＬＣ ）＋９８．５％（０，１％ＴＦＡ中１７．６％アでトニトリル、保持時間２　ｍ ｌ／ｓｉｎで１０．６８ｉｉｎ　、２２３ｎ１１で検出）構造はアミノ酸分析及 びＦＡＢＭＳ分析で確認した。 例５ ｌ−Ｈｉｐ−２−Ｐｈｅ−４−Ｈｃｉ−１ｉ−Ｄａｂ（Ａｂｕ）−ＶＴ（ｎ−２ 及びＱ　＝　Ａｂｕ） 酸化及び精製されたノナペプチド１ａｐ−Ｐｈｅ−１１ｅ−Ｈｃｉ−Ａｓｎ−Ｃ ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−Ｇｌｙ−Ｎｌ２（１００ｍｇ　；一般的な説明に従い固 相法で製造）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、既に形成されたＢｏａ−Ａｂｕ−Ｏ Ｐｆｐ　（４当量）を加え、ｐＨを８〜８．５　（ＤＩＰＥＡ）に調整した。反 応混合液を室温で一夜攪拌した。生成物を酢酸エチル沈降、濾過及び真空乾燥に より単離した。 次いで生成物をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１２１：　１　（２０ｍｌ）で処理し、３０分 間攪拌し、蒸発させ、しかる後ジエチルエーテル（１００＋＋Ｉ）で処理した。 沈澱物を濾過により分離し、真空乾燥した。 生成物は逆相液体クロマトグラフィーにより精製した。 純度（ＨＰＬＣ）：　９９．５％　（０，１ＸＴＦＡ中２０．０％アセトニトリ ル、保持時間２　ｍｌ／ｌｌ１ｎで５．９４ｍ１ｏ　、２２３ｎ■で検出）構造 はアミノ酸分析及びＦＡＢＭＳ分析で確認した。 毀ゑ ｌ−Ｈｌｐ−４−Ｈｇｎ−８−Ｏｒｎ−ＶＴ（ｎ−２及びＱ−Ｈ） ペプチドは一般的な説明に従い合成した。２−ヒドロキシメルカプトプロピオン 酸［５−（ｐ−メトキシ）ベンジル〕を１位に用いた。純度（ＨＰＬＣ）：９８ ．５％（０，１％ＴＦＡ中１４，４％アセトニトリル、保持時間２ｓｌ／ｗｉｎ で５．　８３ｍ１ｎ　、　２２３ｎｓで検出）構造はアミノ酸分析及びＦＡＢＭ Ｓ分析で確認した。 煕ユ １−Ｈｏｐ−４−Ｈｇｎ−８−Ｄａｂ−ＶＴ（ｎ−２及びＱ−Ｈ） ペプチドは一般的な説明に従い合成した。２−ヒドロキシメルカプトプロピオン 酸［：５−（ｐ−メトキシ）ベンジル〕を１位に用いた。純度（ＨＰＬＣ）：＞ ９９％（０，１％ＴＦＡ中１６．ｏ％アセトニトリル、保持時間２ｍｌ／層ｉｎ で４．９８ｓｉｎ　、２２３ｎｍで検出）構造はアミノ酸分析及びＦＡＢＭＳ分 析で確認した。 薬理試験 本発明によるバットシン誘導体を血圧及び抗利尿活性双方の効力に関していわゆ る４ポイント試験で試験し、即ち試験物質の活性を標準製剤（ＡＶＰ−アルギニ ンパップレシン）と比較し、各物質に関する２用量レベルの効果を分析した。加 えて、我々の前出願ＳＥ第８７０３８５５−０号による３種の昇圧特異性ＶＴ誘 導体、即ち１−Ｈｌｐ−２−Ｐｈｅ−８−Ｏｒｎ−ＶＴ　（表１の化合物２　） 　、ｌ−Ｈｍｐ−２−Ｐｈｅ−８−Ｄａｂ−ＶＴ　（表１の化合物３）及びｌ− Ｈｍｐ−２−Ｐｈｅ−８−Ｄａｂ（Ａｌａ）−ＶＴ　（表１の化合物５）を比較 のため試験した。 血圧試験はジベナミンで予め処置された麻酔スプラグ・ドーリ−（Ｓｐｒａｇｕ ｅ　Ｄａｖｌｅｙ）ラット（約２５０ｇ）で実施した（Ｄｅｋａｎｓｋｉ、Ｊ、 、１９５２．Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、、７．５６７）。ペプチドの静注 後における最大血圧増加を効果の尺度として用い、強度として表示した。 効果強度に基づく効力測定に加えて、その効果の長さの尺度が述べられている〔 持続性のインデックス（１，Ｐ、）。 Ｐｌｊｓｋａ、Ｖ、、１９６Ｂ、Ａｒｚｈｅｉｓ、Ｆｏｒｓｃｈ、、１６．８ｇ ８　）　６　この無次元のファクターは標準ＡＶＰと比較した各アナログの効果 期間の尺度である。 抗利尿効力は麻酔された水注入スプラグ・ドーリ−ラット（２００ｇ）を用いて 測定した （　Ｌａｒｓｓｏｎ、Ｌ、Ｅ、　、Ｌｉｎｄｅｂｅｒｇ、Ｇ、　、Ｍｅｋｉｎ、 Ｐ、及びＰＩ　１ｓｋａ、Ｖ。 １９７）１．Ｊ、Ｎｅｄ、Ｃｈｅｌ、　、２１．３５３）。静注後の尿コンダク ティビテイ（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）の最大増加を効果パラメーターとして 用いた。 これらの２つの試験において、比較は各誘導体の効果と標準製剤ＡＶＰの効果と で行い、効力は４ポイント試験を用いて測定し、国際単位／マイクロモル（ＩＵ ／μｍｏｌ）で示されている（Ｓｔｕｒｍｅｒ、Ｅ、、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ 　ＥｘｐｅｒｉｉｅｎｔａｌＰｈａｒｗａｃｏｌｏｇｙ、　１９６Ｂ、Ｖｏｌ　 、２３．ｐｐ１３０−１８９）。 血圧に関する特異性は血圧効力／抗利尿効力の比（ＢＰ／ＡＤ）で示されている 。 薬理結果は表１で示されている。 表１から、本発明による化合物は血圧増加及び効果期間に関して非常に高い効力 を冑することがわかる。 ４位におけるホモグルタミン又はホモシトルリンの導入により、抗利尿活性は実 際上除かれた。このため、本発明は昇圧特異性（血圧対抗利尿活性の比）が我々 のＳＥ第８７０３８５５−０号の従前の昇圧特異性誘導体（親分子の１．２及び ８位における修正；表１参照）と比較して約２〜１０倍増加したという点で独特 である。 この修正と１．２及び８位で既に行われた置換との組合せから高い効力、長い作 用期間及び極端な昇圧特異性のあるアナログを得た。このため、示された動物実 験に基づき、新規置換体は治療上においていかなる水蓄積効果（抗利尿）も完全 に欠き、ひいては患者の水中前のリスクも総合的に回避できると期待される。 医薬組成物の製造例 ＶＴ誘導体をマンニトールと一緒に蒸留水に溶解する。 その溶液をアンプルに注ぎ、凍結乾燥して、シールする。 次いでアンプルの内容物は所望時に投与に適した濃度まで等張塩水溶液で希釈す ることかできる。 要　約　書 ）１ａｐ−２−ヒドロキシ−３−メルカプトプロピオン酸残基（ａ）、Ｚ＝Ｐｈ ｅ又はＴｙｒ　、Ｙ　−Ｈｇｎ又はＲｃｉ、Ｘ−（ｂ）　、Ｑ−Ｈあるいは同− 又は異なる天然又は非天然り一又はＤ−アミノ酸の１〜３のアミノ酸残基、及び ｎ−１，２又は３である式（１）のバットシン誘導体が開示されている。上記の ような少なくとも１種のバットシン誘導体を含む医薬組成物は血管収縮剤として 使用できる。 （−０−ＣＨ−Ｃｏ−）　−ＨＮ−ＣＨ−Ｃ０−国際調査報告 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式のバントシン誘導体 【配列があります】 〔上記式中 Ｈｍｐ＝２−ヒドロキシ−３−メルカプトプロピオン酸残基▲数式、化学式、表 等があります▼ Ｚ＝フェニルアラニン（Ｐｈｅ）又はチロシン（Ｔｙｒ）Ｙ＝ホモグルタミン（ Ｈｇｎ）又はホモシトルリン（Ｈｃｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ Ｑ＝Ｈあるいは同一又は異なる天然又は非天然Ｌ−又はＤ−アミノ酸の１〜３の アミノ酸残基、及びｎ＝１、２又は３である〕。
2. ２． Ｚ＝Ｐｈｅ、 Ｙ＝Ｈｇｎ、 ｎは２である、及び ＱはＨである、 請求項１に記載のバントシン誘導体。
3. ３． Ｚ＝Ｐｈｅ、 Ｙ＝Ｈｇｎ、 ｎは２である、及び Ｑはアラニルである、 請求項１に記載のバントシン誘導体。
4. ４． Ｚ＝Ｐｈｅ、 Ｙ＝Ｈｇｎ、 ｎは２である、及び ＱはＬ−２−アミノブチリルである、 請求項１に記載のバントシン誘導体。
5. ５． Ｚ＝Ｐｈｅ、 Ｙ＝Ｈｃｉ、 ｎ＝２、及び Ｑ＝Ｈである、 請求項１に記載のバントシン誘導体。
6. ６． Ｚ＝Ｔｙｒ、 Ｙ＝Ｈｇｎ、 ｎ＝３、及び Ｑ＝Ｈである、 請求項１に記載のバントシン誘導体。
7. ７． Ｚ＝Ｔｙｒ、 Ｙ＝Ｈｇｎ、 ｎ＝２、及び Ｑ＝Ｈである、 請求項１に記載のバントシン誘導体。
8. ８．薬学上許容される添加剤及び／又は希釈剤と一緒に活性成分として請求項１ に記載された少なくとも１種のバントシン誘導体を含む医薬組成物。
9. ９．非経口投与に適した製剤の形である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. １０．鼻内投与に適した溶液の形である、請求項９に記載の医薬組成物。