HU215121B

HU215121B - Eljárás vazotocinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Info

Publication number: HU215121B
Application number: HU9202748A
Authority: HU
Inventors: Carl-Johan Aurell; Per Melin; Anders Nilsson; Jerzy Trojnar
Original assignee: Ferring Ab
Priority date: 1990-02-27
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1998-09-28
Also published as: FI923820A0; AU633198B2; EP0517778B1; ATE137764T1; KR0171614B1; IL97298A0; IE910648A1; FI923820A; ES2089196T3; AU7342491A; RU2067586C1; WO1991013092A1; IL97298A; FI109703B; DE69119409T2; US5459236A; HUT61580A; IE62345B1; EP0517778A1; SE9000691D0

Description

A találmány olyan új, vazoaktív (azaz az érrendszerre ható) vazotocinszármazékok előállítására vonatkozik, amelyek a természetes eredetű hormontól abban különböznek, hogy a vazotocin (VT) szerkezetben az 1-, 4-, 8- és adott esetben a 2-helyzet módosításra kerül. Az új VT-származékok tehát az érrendszerre hatnak, közelebbről növelik a vérnyomást, és egyes esetekben ez a hatásuk jelentősen elnyújtott. A találmány továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A hipofízis hátsó lebenye által képzett vazopresszin peptidhormon két fő funkcióval bír, azaz a hormon mind antidiuretikus hatású (azaz a vizeletkiválasztást csökkenti), mind az érfalak simaizomzatára összehúzó hatású, ami azt jelenti, hogy az utóbbi hatás a vérnyomás növekedését és a vérzésre való csökkentett hajlamot okoz. Klinikai felhasználás során a vazopresszinnek így nincs rövid időtartam alatt kifejtett specifikus hatása.

Napjainkban kereskedelmi forgalomban van egy nyújtott hatású vazopresszin-analóg, éspedig a lizinvazopresszin olyan származéka, amelynél az N-terminális csoport három aminosav-maradékkal van meghosszabbítva. Ez a vazopresszin-analóg úgynevezett prohormonként vagy hormonogénként hat, azaz növeli a vazopresszin hatásának időtartamát. A megnövelt lánchosszú vazopresszin-analóg önmagában igen csekély farmakológiai hatású, és ez a hatás sem jelentkezik addig, míg az N-terminális extra aminosav-maradékok lehasításra nem kerülnek enzimatikus hidrolízis útján, és szabad lizin-vazopresszin nem képződik. Megnyújtott hatásán túlmenően egy ilyen prohormon előnyös olyan szempontból, hogy a túladagolás veszélye minimális a szervezet limitált enzim-kapacitása következtében, ami meghatározza a felszabaduló vazopresszinnek a vérplazmában való koncentrációját. Ilyen módon lehetséges megelőzni a vazopresszinnek túlzottan nagy koncentrációját a vérplazmában, ami esetleg abnormálisán megnövekedett vérnyomáshoz, és így a beteg szervezetének károsodásához vezethet. Az előzőekben említett vazopresszin-analógnak azonban számos hátránya van, így alacsony a hatékonysága, és - miként a vazopressziné - ez a hatás sem specifikus.

Fennáll tehát az igény olyan érösszehúzó anyagokra, amelyek vérzésgátlóként és ugyanakkor ortosztatikus alacsony vérnyomás kezelésére alkalmasak, az utóbbi a testhelyzet változása következtében jelentkező vémyomáscsökkenés állapotát jelenti. Ezektől a hatóanyagoktól azt várják, hogy specifikusan növeljék a vérnyomást, azaz ugyanakkor csekély antidiuretikus hatásúak legyenek, hogy megelőzhető legyen hosszabb időn át kezelt betegeknél a vízmérgezés. Előnyös továbbá, hogy ha hatásukat hosszabb időn át fejtik ki.

PCT/SE88/00509 számú svéd szabadalmi leírásunkban (WO 89/03393 számú PCT közzétételi irat) specifikus vémyomásnövelő aktivitású vazotocinszármazékokat ismertettünk. A találmány szerinti vazotocinszármazékok szerkezetükben különböznek az említett svéd szabadalmi leírásban ismertetett vazotocinszármazéktól, főleg abban, hogy a vazotocin-szerkezet

4-helyzetében további módosulás van, azaz a 4-helyzetben homoglutamint vagy homocitrullint tartalmaznak.

A találmány szerinti új vazoaktív vazotocinszármazékok specifikusan növelik a vérnyomást, azaz vérnyomásnövelő hatásuk aránya nagy antidiuretikus hatásukhoz képest. Közelebbről ez azt jelenti, hogy a parens molekula antidioretikus hatása (a vizelet csökkentett mértékű kiválasztása) eliminálódik. Továbbá a találmány szerinti vazotocinszármazékoknak egyes esetekben lényegesen megnövelt hatásuk van. A találmány szerinti vegyületeket olyan gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kívánnuk hasznosítani, amelyeket vérzésgátlásra, továbbá a vérnyomás csökkenésének a testhelyzetből adódó változásának a kezelésére kívánjuk alkalmazni, illetve általában vérnyomást csökkentő gyógyászati készítményekben. A találmány szerinti vazotocinszármazékok az alábbi képlettel jellemezhetők:

12345 6 789

Hmp-Z-Ile-Y-Asn-Cys-Pro-X-Gly-NH₂

Ebben a képletben a rövidítések jelentése a következő: Hmp = 2-hidroxi-3-merkapto-propionsav-maradék (HO-CH-CO-)

I ch₂

I sZ = fenil-alanin (Phe) vagy tirozin (Tyr)

Y = homoglutamin (Hgn) vagy homocitrullin (Hci)

X = L-konfigurációjú -HN-CH-CONH

I

Q

Q = hidrogénatom, Alá vagy Abu, és n [értéke 1, 2 vagy 3],

A találmány szerinti vazotocinszármazékok tehát olyan gyógyászati készítmények formájában kerülnek felhasználásra, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vazotocinszármazékot tartalmaznak, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti készítmények előnyösen parenterális beadásra alkalmas készítmények formájában kerülnek előállításra. Ezeket a készítményeket célszerűen injektálás, infúzió vagy intranazális alkalmazás útján hasznosítjuk. Hordozóanyagként használhatunk például fiziológiás konyhasóoldatot.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy specifikus, azonnali hatás biztosítása céljából viszonylag rövid hatástartalmú vémyomásnövelő származékot a találmány szerinti, hosszú hatástartalmú vémyomásnövelő származékkal együtt.

A találmány szerinti vazotocinszármazékokat az ilyen típusú vegyületek előállítására a peptidkémiából jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk hagyományos módon úgy, hogy az egyes aminosavakat rendre

HU 215 121 Β egymáshoz kapcsoljuk folyadékfázisban, például a Law, Η. B. és Du Vigneaud, V. által a Journal of the American Chemical Society, 82, 4579-4581 (1960) szakirodalmi helyen ismertetett vagy Zhuze, A. L., Jóst, K., Kasafírek, E. és Rudinger, J. által a Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 29, 2648-2662 (1964) szakirodalmi helyen ismertetett, illetve a Larsson, L. E., 5 Lindeberg, G., Belin, P. és Pliska, V. által a Journal of Medicinái Chemistry, 21, 352-356 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módosítással végrehajtott eljárással. Az aminosavak úgynevezett peptidkötéseket eredményező egymáshoz való kapcsolását végrehajthatjuk szilárd fázisban (általában egy gyanta segítségével), amikor is egy első aminosav C-terminális csoportját a szilárd fázishoz kapcsoljuk, majd a következő aminosav C-terminális csoportját az első aminosav N-terminális csoportjához kapcsoljuk, ezután sorban ugyanezeket a műveleteket elvégezzük. A gyűrű kialakítása a következőkben említett, metanolos jódoldattal végzett kezelés útján történik. Végül az elkészült peptidet a szilárd fázisból felszabadítjuk. A következőkben ismertetésre kerülő példákban egy ilyen szilárd fázisú módszert alkalmazunk, mely módszert Merrifield, R. B. a J. Am. Chem. Soc., 85, 2149 (1963); vagy a Biochemistry, 3, 1385 (1964), illetve König, W. és Geiger, R. a Chem. Bér., 103, 788 (1970) szakirodalmi helyen ismertetnek.

A példákban említett összes vazotocinszármazékot egy úgynevezett „Applied Biosystems 430A Peptide Syntesizer” típusú berendezésen állítjuk elő, kettős kapcsolási programot alkalmazva a második kapcsolás utáni terminálási lépéssel. A szintetizáláshoz gyantaként a Peninsula Laboratories Inc. amerikai egyesült államokbeli cég által szállított, 0,65 meq/g elméleti terhelhetőségű, 4-metil-benzhidril-amin típusú gyantát használjuk. A szintézis végtermékét vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. A peptidet ezután a gyantáról úgy hasítjuk le, hogy azt folyékony hidrogén-fluoriddal kezeljük, anizol és etil-metil-szulfid jelenlétében, a hidrogén-fluorid, anizol és etil-metil-szulfid tömegarányát 10:0,5 értékre beállítva. A hidrogén-fluoridnak elpárologtatás útján való eltávolítását követően a gyantát 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, majd szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot a szűrőn további 100-100 ml etil-acetáttal háromszor mossuk, majd a lehasított peptidet 100 ml ecetsavval extraháljuk. Az extraktumot azonnal 1,5 1 térfogatra hígítjuk 20%-os metanolos ecetsavval, majd addig adunk hozzá 0,1 mólos metanolos jódoldatot, míg a halványbama szín állandósul. Ezután a Bio-Rad, richmondi, amerikai egyesült államokbeli cég által szállított, acetát formájú Dowex 1x8 márkanevű ioncserélő gyantából 15 g-ot adagolunk, majd az így kapott keveréket szüljük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot vízből fagyasztva szárítjuk. A terméket ezután fordított fázisú folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá az EKA Nobel Surte-i svéd cég által szállított Kromasil 13 μ márkanevű, töltettel töltött oszlopon, az eluálást 0,1 térfogat%-os vizes trifluor-ecetsav-oldatot tartalmazó acetonitrillel végezve. Az oszlopról gyűjtött mintákat analízisnek vetjük alá nagy felbontású folyadékkromatográfiás módszerrel a Spectra Physics Inc. amerikai egyesült államokbeli cég által szállított kísérleti berendezésben, amely a Vidac Inc. amerikai egyesült államokbeli cég által szállított Vidac 5 μ Cl8 márkanevű oszlopot foglal magába. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a terméket vízből fagyasztva szárítjuk. A végső nagyfelbontású folyadékkromatográfiás analízist a készterméken végrehajtjuk, illetve a peptid szerkezetét aminosavanalízissel és úgynevezett gyorsatom-bombázású tömegspektrometriával (FAB-tömegspektrometria) azonosítjuk.

A szintézis során használt összes aminosav L-aminosav, illetve ezek alfa-amino-fukciója terc-butoxikarbonil-csoporttal van védve. Az oldalláncok a következő módon vannak védve:

Hmp(Mob), Cys(Mob), Dab(Cbz).

A zárójelben lévő rövidítések a következők:

Cbz = benzil-oxi-karbonilcsoport;

Mob = 4-metoxi-benzilcsoport, és Boc = terc-butoxi-karbonilcsoport.

A felhasznált aminosav-származékok a Bachem AG svájci cég termékei.

A következő további rövidítéseket használjuk:

Dab = L-2,4-diamino-vajsav;

Abu = L-2-amino-vajsav;

Hgn = homoglutamin;

Hci = homocitrullin;

Hmp = 2-hidroxi-3-merkapto-propionsav;

OPfp = pentafluor-fenil-észter;

DIPEA = diizopropil-etil-amin.

1. példa l-Hmp-2-Phe-4-Hgn-8-Dab- VT (az I általános képletben n = 2 és Q = H)

A peptidet az általános leírás szerint állítjuk elő. Az

1. helyzetben 2-hidroxi-merkapto-propionsav-(S)-pmetoxi-benzil-észtert használunk. Tisztaság (HPLC): 99,5% (18,4% acetonitril 0,1 %-os TFA-oldatban, retenciós idő 9,13 perc 1,5 ml/perc átfolyási sebességnél, detektálás 223 nm-en).

A szerkezetet aminosav-analízissel és FAB-tömegspektrometriás analízissel igazoltuk.

2. példa l-Hmp-2-Phe-4-Hgn-8-Dab(Ala)-VT (az I általános képletben n = 2 és Q = Alá)

150 mg, az általános ismertetésben említett szilárd fázisú módszerrel előállított, oxidált és tisztított HmpPhe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Dab-Gly-NH₂ nonapeptidet feloldunk 2 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 4 mólekvivalens előzetesen előállított Boc-Ala-OPfp vegyületet. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 8 és 8,5 közé állítjuk be DIPEA segítségével. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd a terméket etil-acetáttal kicsapjuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk. A terméket ezután TFA és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-rel elegyítjük, majd 30 percen át kever3

HU215 121 Β jük, bepároljuk, és ezután 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk.

A terméket végül fordított fázisú folyadékkromatografálással tisztítjuk. Tisztaság (HPLC): 99,8% (17,6% acetonitril, 0,1%-os TFA-oldatban, retenciós idő 8,56 perc 2 ml/perc átfolyási sebességnél, detektálás 223 nm-en).

A szerkezetet aminosav-analízissel és FAB-tömegspektrometriás analízissel azonosítottuk.

3. példa l-Hmp-2-Phe-4-Hgn-8-Dab(Abu)~ VT (az I általános képletben n = 2 és Q = Abu)

100 ml, az általános ismertetésnél említett szilárd fázisú módszerrel előállított, oxidált és tisztított HmpPhe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Dab-Gly-NH₂ nonapeptidet feloldunk 2 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 4 mólekvivalens előzetesen előállított Boc-Abu-OPfp vegyületet. Az így kapott reakcióelegy pH-értékét 8 és 8,5 közé beállítjuk DIPEA segítségével, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. A terméket ezután etil-acetáttal kicsapjuk, kiszűrjük és vákuumban szárítjuk.

A terméket ezt követően TFA és metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-rel elegyítjük, majd 30 percen át keverjük, bepároljuk és 100 ml dietil-étert adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk.

A terméket ezután fordított fázisú folyadékkromatografálással tisztítjuk. Tisztaság (HPLC): 99,5% (17,6% acetonitril 0,1%-os TFA-oldatban, retenciós idő 9,82 perc 2 ml/perc átfolyási sebességnél, detektálás 223-nm-en).

4. példa

-Hmp-2-Phe-4-Hci-8-Dab- VT (az I általános képletben n = 2 és Q = H)

A peptidet az általános ismertetésnél leírt módon állítjuk elő. Az 1-helyzetben 2-hidroxi-merkaptopropionsav [S-(p-metoxi)-benzil]-észtert használunk. Tisztaság (HPLC): 98,5% (17,6% acetonitril 0,1%-os TFA-oldatban, retenciós idő 10,68 perc 2 ml/perc átfolyási sebességnél, detektálás 223-nm-en).

5. példa l-Hmp-2-Phe-4-Hci-8-Dab(Abu)-VT (az I általános képletben n = 2 és Q = Abu)

100 mg, az általános ismertetésnél említett szilárd fázisú módszerrel előállított, oxidált és tisztított HmpPhe-Ile-Hci-Asn-Cys-Pro-Dab-Gly-NH₂ nonapeptidet feloldunk 2 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 4 mólekvivalens előzetesen előállított Boc-Aba-OPfp vegyületet. Az így kapott reakcióelegy pH-értékét 8 és 8,5 közé beállítjuk DIPEA segítségével, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a terméket etil-acetáttal kicsapjuk, kiszűrjük és vákuumban szárítjuk.

A termékhez ezután hozzáadjuk TFA és metilénklorid 1:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-t, majd 30 percen át keverést végzünk. Bepárlás után a kapott maradékhoz 100 ml dietil-étert adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk.

A terméket fordított fázisú folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Tisztaság (HPLC): 99,5% (20,0% acetonitril 0,1%-os TFA-oldatban, retenciós idő 5,94 perc 2 ml/perc átfolyási sebességnél, detektálás 223-nm-en).

6. példa l-Hmp-4-Hgn-8-Orn- VT (az I általános képletben n = 3 és Q = H)

A peptidet az általános ismertetésnél említett módon állítjuk elő. Az 1-helyzetben 2-hidroxi-merkaptopropionsav-[S-(p-metoxi)-benzil]-észtert használunk. Tisztaság (HPLC): 98,5% (14,4% acetonitril 0,1%-os TFA-oldatban, retenciós idő 5,83 perc 2 ml/perc átfolyási sebességnél, detektálás 223-nm-en).

7. példa l-Hmp-4-Hgn-8-Dab-VT (az I általános képletben n = 2 és Q = H)

A peptidet az általános ismertetésnél említett módon állítjuk elő. Az 1-helyzetben 2-hidroxi-merkaptopropionsav- [S-(p-metoxi)-benzil]-észtert használunk. Tisztaság (HPLC): >99% (16,0% acetonitril 0,1%-os TFA-oldatban, retenciós idő 4,98 perc 2 ml/perc átfolyási sebességnél, detektálás 223 nm-en).

A találmány szerinti vegyületek gyógyhatásút a következő farmakológiai vizsgálatokban tanulmányozzuk.

Megvizsgáljuk a találmány szerinti vazotocinszármazékok hatékonyságát mind a vérnyomás, mind az antidiuretikus aktivitás vonatkozásában az úgynevezett négypontos kísérletben, azaz a kísérleti anyagok aktivitását bizonyítjuk egy standard készítményéhez (AVP = arginin-vazopresszin) képest, mindegyik anyagnál kétféle dózisszint hatását vizsgálva. Járulékos összehasonlítás céljából a korábbi PCT-bejelentésünkben ismertetett vatozocinszármazékokból három presszorspecifikus vegyületet vizsgálunk, éspedig az 1. táblázatban 2. vegyületként említett l-Hmp-2-Phe-8-OmVT vegyületet, az 1. táblázatban 3. vegyületként említett l-Hmp-2-Phe-8-Dab-VT és az 1. táblázatban 5. vegyületként említett l-Hmp-2-Phe-8-Dab(Ala)-VT vegyületet.

A vérnyomás vizsgálatát közel 250 ml tömegű, elaltatott Sprague Dawley-patkányokon végezzük, amelyeket előzetesen dibenaminnal kezeltünk [Dekansky, J.: Br. J. Pharmacol., 7, 567 (1952)]. A peptid intravénás

HU215 121 Β injektálása után jelentkező maximális vémyomásnövekedést tekintjük a hatás mértékének, intenzitásként megadva.

A hatás intenzitásán alapuló hatékonyságmeghatározáson túlmenően a hatás hosszát is méijük [tartóssági index (I. P.), definícióját lásd Pliska, V.: Arzneim. Forsch., 16, 886 (1966)]. Ez a dimenzió nélküli faktor a standard AVP-hez képest adja meg az adott analóg hatásának időtartamát.

Meghatározzuk az antidiuretikus hatást elaltatott, vízzel előzetesen feltöltött, 200 g tömegű Sprague Dawley-patkányokon a Larsson, L. E., Lindeberg, G., Melin, P. és Pliska, V. által a J. Med. Chem., 21, 353 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Intravénás injektálások után a vizelet vezetőképességében jelentkező maximális növekedést tekintjük a hatás jellemzőjének.

E kétféle kísérlet során összehasonlítást végzünk az adott származékok és a standard készítmény, azaz az

AVP hatása között, és a hatékonyságot az úgynevezett négypontos tesztben határozzuk meg, illetve adjuk meg nemzetközi egység per mikromol dimenzióban (IU/pmol) a Stürmer, E. által a Handbook of Experimental Pharmacology, 23, 130-189 (1966) szak10 irodalmi helyen ismertetett módon.

A vérnyomás vonatkozásában kifejtett specifikusságot a vérnyomás hatékonysága/antidiuresis hatékonysága (BP/AD) arány jelzi.

A farmakológiai eredményeket az 1. táblázatban ad15 juk meg.

1. táblázat

	Analóg	Vérnyomás (BP)	AD IU/gmol	BP/AD
IU/pmol	I.P.
1.	AVP (referenciavegyület)	614+25	1,0	620+54	1,0
2.	1 -Hmp-2-Phe-8-Om-VT	421+41	3,1+1,3	9,4+1,1	45
3.	1 -HMP-2-Phe-8-Dab-VT	657+32	2,7+0,6	18+2,1	37
4.	l-Hmp-2-Phe-4-Hgn-8-Dab-VT (1. példa)	214+6	2,3+0,5	0,3+0,02	713
5.	1 -Hmp-2-Phe-8-Dab(Ala)- VT	360+31	6,7+1,5	4,3+0,3	84
6.	l-Hmp-2-Phe-4-Hgn-8-Dab(Ala)-VT (2. példa)	117+6	6,6±l,0	0,2+0,02	585
7.	1-Hmp-2-Phe-4-Hgn-8-Dab(Abu)-VT (3. példa)	163+15	8,6+2,3	0,2+0,01	858
8.	l-Hmp-2-Phe-4-Hci-8-Dab-VT (4. példa)	157+13	1,7+0,05	0,3+0,05	523
9.	1-Hmp-2-Phe-4-Hci-8-Dab(Abu)-VT (5. példa)	67+5	3,6+0,7	0,2+0,04	335
10.	l-Hmp-4-Hgn-8-Om-VT (6. példa)	473+62	7,3+1,8	1,0+0,2	473
11.	l-Hmp-4-Hgn-8-Dab-VT (7. példa)	536+53	3,8+0,8	2,9+0,5	185

Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek megtartják a vérnyomás növelése és a hatástartam vonatkozásában igen nagy hatékonyságukat. Ugyanakkor a 4-helyzetben a homoglutamin vagy a homocitrullin bevitele az antidiuretikus aktivitást gyakorlatilag megszüntette. így a találmány szerinti vegyületek egyedülállóak olyan tekintetben, hogy a presszorspecifitásuk (a vérnyomás aránya az antidiuretikus aktivitáshoz) közel 2-10-szeresére nőtt a saját korábbi PCT-bejelentésünkben ismertetett, ugyancsak presszorspecifikus származékokéhoz képest (módosítások az alapmolekula 1-, 2- és 8-helyzetében; lásd az 1. táblázatot).

Az 1-, 2- és 8-helyzetekben korábban végrehajtott helyettesítések kombinálása a találmány szerinti módosítással olyan analógokat eredményezett, amelyek igen hatékonyak, hosszú a hatástartamuk és extrém módon presszorspecifikusak. így az általunk végzett állatkísérletek alapján megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek jó eredményekkel használhatók majd a humán gyógyászatban, minthogy teljes mértékben mentesek vízvisszatartó hatástól (antidiuretikus hatástól), így teljes mértékben elkerülhető a betegeknél a vízmérgezések veszélye.

A találmány szerinti vazotocinszármazékok gyógyászati készítményekké alakíthatók. így például eljár40 hatunk úgy, hogy egy találmány szerinti vazotocinszármazékot feloldunk desztillált vízben mannittal együtt, majd a kapott oldatot ampullába töltjük, fagyasztva szárításnak vetjük alá, és az ampullát lezárjuk. Az ampulla tartalma kívánt időpontban izotóniás sóoldattal hígítha45 tó a beadásra alkalmas koncentrációra.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 50 1. Eljárás

Hmp-Z-Ile-Y - Asn-Cys-Pro-X-Gly-NH₂ (I) (I) általános képletű vazotocinszármazékok - a képletben

Hmp = HO-CH-COI ch₂I sZ = Phe vagy Tyr

HU 215 121 Β

Y = Hgn vagy Hci

X = L-konfigurációjú -HN-CH-COI (CH₂)„

I

NH

I

Q

Q = hidrogénatom, Alá vagy Abu, és [n értéke 1, 2 vagy 3] - előállítására, azzal jellemezve, hogy az egyes aminosavakat a peptidkémiából ismert módszerekkel az (I) általános képletnek megfelelő sorrendben kondenzáljuk, és a kapott lineáris peptidet ismert módon oxidáljuk.

(Elsőbbsége: 1991. 02. 26.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Z helyén Phe és Y helyén Hgn tartalmú (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő aminosavakat használunk kiindulási anyagként.

(Elsőbbsége: 1990. 02. 27.)
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, 5 azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított legalább egy (I) általános képletű vazotocinszármazékot - a képletben Hmp, Z, Y, X és Q jelentése és n értéke az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hor10 dozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1991. 02. 26.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vazoto15 cinszármazékot használunk, amelynek képletében Z = Pheés Y = Hgn.

(Elsőbbsége: 1990. 02. 27.)

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest