RU2067586C1 - Производные вазотоцина - Google Patents
Производные вазотоцина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2067586C1 RU2067586C1 SU5052869/04A SU5052869A RU2067586C1 RU 2067586 C1 RU2067586 C1 RU 2067586C1 SU 5052869/04 A SU5052869/04 A SU 5052869/04A SU 5052869 A SU5052869 A SU 5052869A RU 2067586 C1 RU2067586 C1 RU 2067586C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vasotocin
- derivatives
- phe
- hgn
- hmp
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Назначение: в медицине. Сущность изобретения: Производные вазотоцина (VI) формулы: , где Y - гомоглутамин или гомоцитруллин; X=-NH-CH(CO-)(CH2)nNHQ, где n = 1 - 3, Q = Н, аланил или L-2-амино-масляная кислота. Все производные VТ были синтезированы на прикладной биосистеме 430А пептидного синтезатора с использованием двойной соединительной программы с концевым шагом после второго соединения. Структура конечного пептида подтверждена посредством аминокислотного анализа и масс-спектрометрическим методом. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным вазотоцина, более конкретно к таким производным вазотоцина (VТ), которые отличаются от природного гормона структурой вазотоцина, имеющей модификации в положении 1, 4, 8 и необязательно 2.
Новые производные вазотоцина вазоактивны более всего из-за специфичности повышать кровяное давление и в некоторых случаях имеют значительный пролонгированный эффект.
Пептидный гормон вазопрессин, выделяемый задней долей гипофиза в основном имеет две функции: так гормон обладает как антидиуретическим свойством (понижающим мочеотделение), так и под его воздействием сокращаются гладкие мышцы, находящиеся в сосудистой стенке, последнее свойство вызывает повышение кровяного давления, уменьшение кровотечения. При клиническом применении вазопрессин дает неспецифический эффект на непродолжительный срок.
В настоящее время на рынке имеется аналог вазопрессина пролонгированного действия под названием лизин-вазопрессин, удлиненный на N-конце тремя аминокислотными остатками. Этот аналог вазопрессина действует как так называемый прогормон или гормоноген, то есть увеличивает продолжительность действия вазопрессина.
Удлиненный аналог вазопрессина имеет сам по себе очень малый фармакологический эффект, который не проявляется до тех пор пока N-концевые аминокислотные остатки не расщепляются посредством энзиматического гидролиза и не образуется свободный лизин-вазопрессин. Кроме продолжительного эффекта гормон имеет преимущество в том, что риск передозировки минимальный из-за ограниченной энзимной способности организма, определяющей уровень плазмы освобожденного вазопрессина. Таким образом, возможно избежать чрезмерно высокого уровня плазмы вазопрессина, возможно управлять ненормально повышенным кровяным давлением, которое может вредить пациенту. Вышеуказанный аналог вазопрессина, однако имеет большой недостаток из-за низкой эффективности и подобно вазопрессину неспецифичности.
Имеется необходимость сосудосуживающих веществ для использования их в качестве ингибиторов крови и в так называемой ортостатической гипотензии, то есть в условиях, уменьшающих кровяное давление, вызванных изменением положения тела. Эти агенты специфично увеличивают кровяное давление, то есть имеют низкий антидиуретический эффект, чтобы избежать водной интоксикации у пациентов, подверженных длительному лечению. Таким образом, полезно, что он обладает эффектом длительного действия.
Описанный шведский патент (согласно РСТ/SЕ 88/00509, 1987) содержит производные вазотоцина, имеющие специфическую активность повышать кровяное давление.
Производные вазотоцина, согласно настоящему изобретению, отличаются структурой от производных вазотоцина, согласно указанного выше шведского патента, главным образом тем, что они имеют дальнейшую модификацию в позиции 4 структуры вазотоцина, то есть они имеют гомоглутамин или гомоцитруллин в позиции 4.
Предлагаемые новые сосудоактивные производные вазотоцина специфично повышают кровяное давление, то есть они специфичны как сосудосуживающие, имеющие высокий коэффициент кровяного давления к антидиуретической активности.
В частности, антидиуретический эффект (понижение выделения мочи) обусловлен за счет удаления источника молекулы. Кроме того, они имеют значительный пролонгированный эффект в некоторых случаях. Соединения, согласно изобретению, предназначены для использования в фармацевтической композиции для задержки кровотечения и в условиях уменьшения кровяного давления посредством изменения положения тела, так называемой ортостатической гипотензии и так же как общие агенты, повышающие кровяное давление. Производные вазотоцина (VТ), согласно изобретению, имеют формулу:
где Hmp остаток 2-гидрокси-3-меркаптопропионовой кислоты:
Z фенилаланин (Рhe),
Y гомоглутамин (Нgn) или гомоцитруллин (Нсi):
Q H, аланин или L-2-аминомасляная кислота;
n 1, 2 или 3.
где Hmp остаток 2-гидрокси-3-меркаптопропионовой кислоты:
Z фенилаланин (Рhe),
Y гомоглутамин (Нgn) или гомоцитруллин (Нсi):
Q H, аланин или L-2-аминомасляная кислота;
n 1, 2 или 3.
Производные VТ, согласно изобретению, могут быть получены методами аналогичными тем, которые известны в области пептидов.
Например, вещества, согласно изобретению, могут быть получены традиционным способом путем последовательного присоединения аминокислот друг к другу в жидкой фазе, как это описано Law, H. B. Du Vigneaud, V. in Journal of the American Chemical Society 82 (1960) 4579 4581, Zhuze, A. L. Jost, K. Kasafi'rek, E. Rudinger, J. in Collection of Czechoslovak Chemical Communications 29 (1964), 2648 2662, and modified by Larsson, L. E. 5 Lindeberg, G. Melin, P. /Pliska, V.in Journal of Medicinal Chemistry 21, (1978), 352 356.
Соединение аминокислот друг с другом образует так называемые пептидные связи, которые также действуют в твердой фазе (обычно, смола) как начальный материал, в котором С-конец первой аминокислоты соединяется, после чего С-конец следующей аминокислоты соединяется с N-концом первой аминокислоты и так далее. В конце концов законченный пептид освобождается от твердой фазы. В нижеуказанных примерах эта так называемая твердая фаза технически используется согласно описания Merrifield, R. В. J. Am. Chem. Soc. (1963), 85, 2149, Merrifield, R. B. Biochemistry (1964), 3, 1385 and Konig, W. Geiger, R. Chem. Ber. (1970), 103, 788.
Все производные VТ, полученные в примерах, данных ниже, были синтезированы на прикладной биосистеме 430А пептидного синтезатора, с использованием двойной соединительной программы с концевым шагом после второго соединения.
Конечный продукт подвергался анализу. Структура пептида была подтверждена посредством аминокислотного анализа и масс-спектрометрическим методом (FAB МS).
Все аминокислоты, использованные во время синтеза, были L-аминокислоты и они были замещены с третичной-бутоксикарбонильной группой в α-аминофункции. Боковые цепи были замещены как следующие:
Нmp(Mob), Cys(Mob), Dab(Cbz).
Нmp(Mob), Cys(Mob), Dab(Cbz).
Сокращения без скобок:
Cbz карбобензокси;
Mob 4-метоксибензил;
Boc t-бутилоксикарбонил.
Cbz карбобензокси;
Mob 4-метоксибензил;
Boc t-бутилоксикарбонил.
Производные аминокислот были получены у Bachem AG, Швейцария.
Дальнейшие сокращения:
Dab L-2,4-диаминомасляная кислота;
Abu L-2-аминомасляная кислота;
Нgn гомоглутамин;
Hci гомоцитруллин
Hmp 2-гидрокси-3-меркаптопропионовая кислота;
OPfp пентафторфениловый эфир
DIPEA диизопропилэтиламин.
Dab L-2,4-диаминомасляная кислота;
Abu L-2-аминомасляная кислота;
Нgn гомоглутамин;
Hci гомоцитруллин
Hmp 2-гидрокси-3-меркаптопропионовая кислота;
OPfp пентафторфениловый эфир
DIPEA диизопропилэтиламин.
Пример 1.
1-Нmp-2-Рhe-4-Нgn-8-Dab-VT
(n 2 и Q H)
Пептид синтезирован на прикладной биосистеме 430А пептидного синтезатора с использованием двойной соединительной программы с концевым шагом после второго соединения. Используемая смола 4-метилбензгидриламинного типа с выходом 0,65 мг-экв/г (Рeninsula Laboratories Inc. USA).
(n 2 и Q H)
Пептид синтезирован на прикладной биосистеме 430А пептидного синтезатора с использованием двойной соединительной программы с концевым шагом после второго соединения. Используемая смола 4-метилбензгидриламинного типа с выходом 0,65 мг-экв/г (Рeninsula Laboratories Inc. USA).
2-гидроокси-меркаптопропионовая кислота [S-(пара-метокси)-бензил] используют для позиции 1.
Конечный продукт синтеза высушивают в вакууме накануне. Пептид отделяют от смолы посредством обработки с жидким фтороводородом в присутствии анизола и этил-метилсульфида как очистителя (НF анизол FMS 10 0,5 0,5). После удаления жидкого фтороводорода выпариванием, смолу суспендируют в этилацетате (100 мл) и отфильтровывают. Твердую часть промывают на фильтре с добавлением этилацетата (3 x 100 мл) и отделенный пептид экстрагируют уксусной кислотой (100 мл). Экстракт сразу разбавляют в объеме 1,5 л 20 уксусной кислоты в метаноле и обрабатывают 0,1 М раствором йода в метаноле до слабого коричневого остатка. Затем добавляют Dowex 1 x 8 ионообменник в ацетатной форме (15 г) (Bio-Rad, Richomond, СА) и смесь профильтровывают. Фильтрат выпаривают и остаток высушивают лиофилизацией. Продукт затем очищают посредством обратнофазной жидкостной хроматографии на колонке, заполненной Кромасилом® 13μ (EKA Nobel, Surte, Sweden) в соответствующей системе, содержащей ацетонитрил в 0,1 трифторуксуснокислотном водном растворе. Пробы, собранные на колонке, анализируют методом аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРLС) (Spectra Physics Inc. USA 8800) снабженной с Vydac 5 5μ С18 колонка (Vydac Inc. USA).
Чистота (HPLC): 99,5 (18,4 ацетонитрил в 0,1 ТFA, время выдержки 9,13 мин в 1,5 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB MS (масс-спектрометрическим) анализом.
Пример 2.
I-Hmp-2-Phe-4-Hgn-8-Dab(Ala)-VT
(n 2 и Q Ala)
Окисленный и очищенный нонапептид Нmp-Phe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Dab-Gly-NH2 (150 мг; приготовлен твердофазным методом аналогично примеру 1) растворен в DVF (2 мл) и добавлен предварительно образованный Boc-Ala-OPfp (4 эквивалента) рН установлен до 8 - 8,5 (DIPEA). Реакционную смесь перемешивают накануне при комнатной температуре. Продукт выделяют путем преципитации с этилацетатом, фильтрации и вакуум высушиванием. Продукт затем обрабатывают с TFA/CH2Cl2 1 1 (20 мл), перемешивают в течение 30 мин, выпаривают и затем обрабатывают диэтилэфиром (100 мл). Преципитат отделяют путем фильтрации и вакуумного высушивания. Продукт очищают путем обратнофазной жидкостной хроматографии.
(n 2 и Q Ala)
Окисленный и очищенный нонапептид Нmp-Phe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Dab-Gly-NH2 (150 мг; приготовлен твердофазным методом аналогично примеру 1) растворен в DVF (2 мл) и добавлен предварительно образованный Boc-Ala-OPfp (4 эквивалента) рН установлен до 8 - 8,5 (DIPEA). Реакционную смесь перемешивают накануне при комнатной температуре. Продукт выделяют путем преципитации с этилацетатом, фильтрации и вакуум высушиванием. Продукт затем обрабатывают с TFA/CH2Cl2 1 1 (20 мл), перемешивают в течение 30 мин, выпаривают и затем обрабатывают диэтилэфиром (100 мл). Преципитат отделяют путем фильтрации и вакуумного высушивания. Продукт очищают путем обратнофазной жидкостной хроматографии.
Чистота (НРLC): 99,8 (17,6 ацетонитрил в 0,1 ТFA, время выдержки 8,56 мин в 2 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB МS анализом.
Пример 3.
I-Hmp-2-Phe-4-Hgn-8-Dab-(Abu)-VT
(n 2 и Q Abu)
Окисленный и очищенный нонапептид Hmp-Phe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Dab-Gly-NH2 (100 мг; приготовлен твердофазным методом аналогично примеру 1), растворен в DMF (2 мл) и добавлен предварительно образованный Boc-Abu-POfp (4 эквивалента), рН установлен до 8 - 8,5 (DIPEA). Реакционную смесь перемешивают накануне при комнатной температуре. Продукт выделяют путем преципитации с этилацетатом, фильтрации и вакуумного высушивания.
(n 2 и Q Abu)
Окисленный и очищенный нонапептид Hmp-Phe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Dab-Gly-NH2 (100 мг; приготовлен твердофазным методом аналогично примеру 1), растворен в DMF (2 мл) и добавлен предварительно образованный Boc-Abu-POfp (4 эквивалента), рН установлен до 8 - 8,5 (DIPEA). Реакционную смесь перемешивают накануне при комнатной температуре. Продукт выделяют путем преципитации с этилацетатом, фильтрации и вакуумного высушивания.
Продукт затем обрабатывают с TFA/CH2Cl2 1 1 (20 мл), перемешивают в течение 30 мин, выпаривают и затем обрабатывают диэтиловым эфиром (100 мл). Преципитат отделяют путем фильтрации и вакуумного высушивания.
Продукт очищают путем обратнофазной жидкостной хроматографии.
Чистота (НРLC): 99,5 (17,6 ацетонитрил в 0,1 TFA, время выдержки 9,82 мин в 2 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB МS анализом.
Пример 4.
I-Hmp-2-Phe-4-Hci-8-Dab-VT
(n 2 и Q H)
Пептид синтезирован аналогично примеру 1. 2-гидроксимеркаптопропионовая кислота [S-(пара-метокси)-бензил] использован для позиции 1. Чистота (НРLC): 98,5% (17.6 ацетонитрил в 0,1 TFA, время выдержки 10,68 мин в 2 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB МS анализом.
(n 2 и Q H)
Пептид синтезирован аналогично примеру 1. 2-гидроксимеркаптопропионовая кислота [S-(пара-метокси)-бензил] использован для позиции 1. Чистота (НРLC): 98,5% (17.6 ацетонитрил в 0,1 TFA, время выдержки 10,68 мин в 2 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB МS анализом.
Пример 5.
I-Hmp-2-Phe-4-Hci-8-Dab-VT
(n 2 и Q Abu)
Окисленный и очищенный нонапептид Hmp-Phe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Dab-Gly-NH2 (100 мг; приготовлен твердофазным методом аналогично примеру 1); растворен в DMF (2 мл) и добавлен предварительно образованный Boc-Abu-OPfp (4 эквивалента), рН установлен до 8 - 8,5 (DIPEA). Реакционную смесь перемешивают накануне при комнатной температуре. Продукт выделяют путем преципитации с этилацетатом, фильтрации и вакуумного высушивания.
(n 2 и Q Abu)
Окисленный и очищенный нонапептид Hmp-Phe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Dab-Gly-NH2 (100 мг; приготовлен твердофазным методом аналогично примеру 1); растворен в DMF (2 мл) и добавлен предварительно образованный Boc-Abu-OPfp (4 эквивалента), рН установлен до 8 - 8,5 (DIPEA). Реакционную смесь перемешивают накануне при комнатной температуре. Продукт выделяют путем преципитации с этилацетатом, фильтрации и вакуумного высушивания.
Продукт затем обрабатывают с TFA/CH2Cl2 1 1 (20 мл), перемешивают в течение 20 мин, выпаривают и затем обрабатывают диэтиловом эфиром (100 мл). Преципитат отделяют путем фильтрации и вакуумного высушивания.
Продукт очищают путем обратнофазной жидкостной хроматографии.
Чистота (НРLС): 99,5 (20,0 ацетонитрил в 0,1 TFA, время выдержки 5,94 мин в 2 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB МS анализом.
Пример 6.
I-Hmp-4-Hgn-8-Orn-VТ
(n 2 и Q Y)
Пептид синтезирован аналогично примеру 1. 2-гидрокси-меркаптопропионовая кислота [S-(пара-метокси)-бензил] использован для позиции 1. Чистота (НРLС): 98,5 (14,4 ацетонитрил в 0,1 TFA, время выдержки 5,83 мин в 2 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB МS анализом.
(n 2 и Q Y)
Пептид синтезирован аналогично примеру 1. 2-гидрокси-меркаптопропионовая кислота [S-(пара-метокси)-бензил] использован для позиции 1. Чистота (НРLС): 98,5 (14,4 ацетонитрил в 0,1 TFA, время выдержки 5,83 мин в 2 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB МS анализом.
Пример 7.
I-Hpm-4-Hgn-Dab-VT
(n 2 и Q Hz)
Пептид синтезирован аналогично примеру 1. 2-гидрокси-меркаптопропионовая кислота [S-(пара-метокси)-бензил] использован для позиции 1. Чистота (НРLC): 99 (16,0 ацетонитрил в 0,1 TFA, время выдержки 4,98 мин в 2 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB МS анализом.
(n 2 и Q Hz)
Пептид синтезирован аналогично примеру 1. 2-гидрокси-меркаптопропионовая кислота [S-(пара-метокси)-бензил] использован для позиции 1. Чистота (НРLC): 99 (16,0 ацетонитрил в 0,1 TFA, время выдержки 4,98 мин в 2 мл/мин, обнаружение в 223 нм). Структура подтверждена аминокислотным анализом и FAB МS анализом.
Фармакологические исследования.
Производные вазотоцина, согласно изобретению, были использованы для эффективности кровяного давления и антидиуретической активности в так называемом 4-указанном исследовании, то есть активности исследованных веществ, сходных со стандартным препаратом (AVР-аргининвазопрессин) и эффекты двух уровней доз для каждого вещества, были анализиpованы. Кроме того, три прессор-специфических производных VТ согласно нашему предварительному применению SR 8703855-0 были исследованы для сравнения, I-Hmp-2-Phe-8-Orn-VТ (состав 2 таблице), I-Hmp-2-Phe-8-Dab-(Ala)-VT (состав 5 в таблице).
Исследование кровяного давления было проведено на анестезированных Sprague Dawley крысах (около 250 г), предварительно леченных дибенамином (Dekahski, J. 1952, Br. J. Pharmacol 7,567). Максимальное увеличение кровяного давления после внутривенных инъекций пептида было использовано как критерий эффекта, выраженного как интенсивность.
В добавление к потенциальной детерминации, основанной на эффекте интенсивности, был установлен критерий длительности эффекта (индекс персистенции (I. Р), Pliska, V. 1966, Arzheim. Forsch, 16, 886). Этот измеренный фактор является критерием эффектов продолжительности респективного аналога сходного со стандартом AVР.
Антидиуретическая эффективность была определена с помощью анестезированных водными наркотиками Аprague Dawley крыс (200 г) (Larsson L. Е. Lindeberg G. Melin Р. and Pliska V. 1978, J. Med. Chem, 21, 353). Максимальное увеличение выделения мочи после предварительных инъекций было принято как параметр эффекта.
В этих двух исследованиях сравнение было сделано между эффектами респективных производных и эффектом стандартного препарата, АVР и эффективность была определена с помощью 4-указанного теста и указана в международных единицах к микромолям (IU/mmole) (Sturmer, Е. in Handbook of Experimental Pharmacoligy, 1966, Vol. 23, pp.130 189).
Специфичность в отношении кровяного давления определена посредством коэффициента эффективности кровяного давления и антидиуретической эффективности (ВР/AD).
Фармакологические результаты даны в таблице.
Из таблицы следует, что составы, согласно изобретению, проявляют очень высокую активность в отношении увеличения кровяного давления и продолжительности эффекта.
Посредством введения гомоглутамина или гомоцитруллина в положении 4 антидиуретическая активность была практически устранена. Таким образом, настоящее изобретение объединяет прессорную специфичность (отношение кровяного давления к антидиуретической активности), которая была увеличена почти от 2 до 10 раз по сравнению с прессорной специфичностью производных SE 8703855-0 (модификации в положении 1, 2, 8 источника молекулы; см. таблицу).
Комбинация этой модификации с предварительно сделанными замещениями в положении 1, 2 и 8 ведет к аналогам с высокой активностью, удлинению длительности действия и наивысшей прессорной специфичности. Таким образом, базированные на представленных исследованиях на животных новые вещества могут быть использованы для лечения, позволят устранить любой водный накопительный эффект (антидиуретик), а также полностью избежать риска водной интоксикации пациентов.
Claims (5)
2. Производное вазотоцина по п. 1, отличающееся тем, что Z Phe, Y Hgn, n 2, Q H.
3. Производное вазотоцина по п. 1, отличающееся тем, что Z Phe, Y Hgn, n 2 и Q аланин.
4. Производное вазотоцина по п. 1, отличающееся тем, что Z Phe, Y Hgn, n 2 и Q L-2-аминомасляная кислота.
5. Производное вазотоцина по п. 1, отличающееся тем, что Z Phe, Y Hci, n 2 и Q H.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9000691A SE502644C2 (sv) | 1990-02-27 | 1990-02-27 | Vasoaktiva vasotocinderivat |
SE9000691-7 | 1990-02-27 | ||
PCT/SE1991/000154 WO1991013092A1 (en) | 1990-02-27 | 1991-02-26 | Vasoactive vasotocin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2067586C1 true RU2067586C1 (ru) | 1996-10-10 |
Family
ID=20378692
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU5052869/04A RU2067586C1 (ru) | 1990-02-27 | 1991-02-26 | Производные вазотоцина |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5459236A (ru) |
EP (1) | EP0517778B1 (ru) |
JP (1) | JP2957275B2 (ru) |
KR (1) | KR0171614B1 (ru) |
AT (1) | ATE137764T1 (ru) |
AU (1) | AU633198B2 (ru) |
CA (1) | CA2076749C (ru) |
DE (1) | DE69119409T2 (ru) |
DK (1) | DK0517778T3 (ru) |
ES (1) | ES2089196T3 (ru) |
FI (1) | FI109703B (ru) |
HU (1) | HU215121B (ru) |
IE (1) | IE62345B1 (ru) |
IL (1) | IL97298A (ru) |
MC (1) | MC2254A1 (ru) |
NO (1) | NO923333L (ru) |
RU (1) | RU2067586C1 (ru) |
SE (1) | SE502644C2 (ru) |
WO (1) | WO1991013092A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2454426C1 (ru) * | 2011-04-06 | 2012-06-27 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет | Пептид калий-уретический |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6828415B2 (en) | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
ATE193892T1 (de) * | 1993-06-29 | 2000-06-15 | Ferring Bv | Synthese zyklischer peptide |
JO2937B1 (en) * | 2004-08-11 | 2016-03-15 | فيرينغ.بي.في | Tight muscles of the peptide vascular tensioner receptor |
AU2007215406B2 (en) * | 2006-02-10 | 2011-12-08 | Ferring B.V | Novel compounds |
EP2175874A2 (en) * | 2007-08-14 | 2010-04-21 | Ferring B.V. | Use of peptidic vasopressin receptor agonists |
KR101304427B1 (ko) | 2011-04-12 | 2013-09-05 | 한국과학기술연구원 | 재사용이 용이한 기공체 - 위성 나노입자 복합체 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1246055A (en) * | 1980-03-24 | 1988-12-06 | Joseph H. Cort | N-.omega.-substituted hormonogens of vasopressin and its synthetic analogs |
SE469473B (sv) * | 1987-10-07 | 1993-07-12 | Ferring Ab | Vasoaktiva peptider |
-
1990
- 1990-02-27 SE SE9000691A patent/SE502644C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 IL IL9729891A patent/IL97298A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 WO PCT/SE1991/000154 patent/WO1991013092A1/en active IP Right Grant
- 1991-02-26 KR KR1019920702039A patent/KR0171614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 DK DK91905375.1T patent/DK0517778T3/da active
- 1991-02-26 JP JP3505030A patent/JP2957275B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 EP EP91905375A patent/EP0517778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-26 DE DE69119409T patent/DE69119409T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 US US07/923,895 patent/US5459236A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 IE IE64891A patent/IE62345B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 AU AU73424/91A patent/AU633198B2/en not_active Ceased
- 1991-02-26 HU HU9202748A patent/HU215121B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 MC MC91SE9100154D patent/MC2254A1/xx unknown
- 1991-02-26 CA CA002076749A patent/CA2076749C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 AT AT91905375T patent/ATE137764T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 ES ES91905375T patent/ES2089196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-26 RU SU5052869/04A patent/RU2067586C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-26 FI FI923820A patent/FI109703B/fi active
- 1992-08-26 NO NO92923333A patent/NO923333L/no unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Law H.B., Du Vigneaud V. J. Amer. Chem. Soc. 1960, 82, 4579-4581 Konig W., Geiger R., Chem. Ber., 1970, 103, p. 788. Шредер Э., Любке К. Пептиды, ч.1, М.: Мир, 1967, стр. 398. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2454426C1 (ru) * | 2011-04-06 | 2012-06-27 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет | Пептид калий-уретический |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MC2254A1 (fr) | 1993-03-25 |
JPH05504575A (ja) | 1993-07-15 |
DK0517778T3 (da) | 1996-08-19 |
ES2089196T3 (es) | 1996-10-01 |
DE69119409T2 (de) | 1996-09-05 |
SE502644C2 (sv) | 1995-11-27 |
WO1991013092A1 (en) | 1991-09-05 |
FI923820A0 (fi) | 1992-08-26 |
NO923333L (no) | 1992-10-16 |
EP0517778B1 (en) | 1996-05-08 |
DE69119409D1 (de) | 1996-06-13 |
KR0171614B1 (ko) | 1999-02-01 |
EP0517778A1 (en) | 1992-12-16 |
AU633198B2 (en) | 1993-01-21 |
SE9000691L (sv) | 1991-08-28 |
SE9000691D0 (sv) | 1990-02-27 |
AU7342491A (en) | 1991-09-18 |
HU215121B (hu) | 1998-09-28 |
IE62345B1 (en) | 1995-01-25 |
NO923333D0 (no) | 1992-08-26 |
IE910648A1 (en) | 1991-08-28 |
HUT61580A (en) | 1993-01-28 |
KR920703003A (ko) | 1992-12-17 |
JP2957275B2 (ja) | 1999-10-04 |
ATE137764T1 (de) | 1996-05-15 |
FI109703B (fi) | 2002-09-30 |
CA2076749C (en) | 2001-02-20 |
IL97298A0 (en) | 1992-05-25 |
IL97298A (en) | 1995-08-31 |
CA2076749A1 (en) | 1991-08-28 |
US5459236A (en) | 1995-10-17 |
HU9202748D0 (en) | 1992-12-28 |
FI923820A (fi) | 1992-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR880000758B1 (ko) | 아르기닌 바소프레신의 항이뇨 작용 및(또는 ) 혈관승압 작용에 대한 신규 길항제 | |
JPS6319520B2 (ru) | ||
HU196227B (en) | Process for producing new cyclic vasopressin antagonist peptides and pharmaceutics comprising the same | |
US5049654A (en) | Calcitonin gene related peptide derivatives | |
US5204328A (en) | Peptides having atrial natriuretic factor activity | |
US5106834A (en) | Linear free-sulfhydryl-containing oligopeptide derivatives as antihypertensive agents | |
WO1991007978A1 (en) | Synthetic calcitonin peptides | |
JPS5849352A (ja) | アルギニンバソプレシンの抗利尿及び/又は血圧上昇作用の新規な「きつ」抗剤 | |
RU2067586C1 (ru) | Производные вазотоцина | |
US4481194A (en) | Des-proline-des-glycine vasopressin antagonists | |
US4481193A (en) | Des-proline vasopressin antagonists | |
JPH0592996A (ja) | 心房性ナトリウム利尿因子活性をもつペプチド | |
EP0380554B1 (en) | Vasoactive peptides | |
JPH051798B2 (ru) | ||
EP0300737B1 (en) | Calcitonin gene related peptide derivatives | |
US4876243A (en) | Vasopressin compounds | |
SCHOELKENS et al. | 1, 8-Disubstituted Analogues of [Ile5] and [Val5] Angiotensin II: Difference in Potency and Specificity of Angiotensin II-Antagonistic Activity | |
JPS6143199A (ja) | 1‐,5‐,及び8‐位置で置換されるアンギオテンシン‐2類似体の製造方法 | |
JPS63225399A (ja) | ペプチド誘導体およびその製造法 | |
EP0234935A2 (en) | Vasopressin compounds | |
HU197929B (en) | Process for producing vasopressin-antagonist compounds of cyclic desproline-vasopressin and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
JPS61197597A (ja) | 合成ペプチド | |
JPH03181499A (ja) | 新規ペプチド | |
JPH03128395A (ja) | 8―d―ホモアルギニンバソプレッシン類似体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040227 |