JPH0536413B2

JPH0536413B2 -

Info

Publication number: JPH0536413B2
Application number: JP63167793A
Authority: JP
Inventors: Juji Makino; Yoshiki Suzuki
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1988-07-07
Filing date: 1988-07-07
Publication date: 1993-05-31
Also published as: JPS6425723A

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞本発明は新規な活性型ビタミンD₃類組成物の
製造法に関する。更に詳細には本発明は活性型ビ
タミンD₃類および有機溶媒に対して易溶性の賦
形剤を、有機溶媒に溶解せしめ、次いで有機溶媒
に対して難溶性の賦形剤を添加混合し、次いで有
機溶媒を留去することを特徴とする活性型ビタミ
ンD₃類組成物の製造法に関する。＜従来技術＞ 1α−ヒドロキシコレカルシフエロール、1α，
25−ジヒドロキシコレカルシフエロール、1α，
24−ジヒドロキシコレカルシフエロールなどの活
性型ビタミンD₃類は、小腸でのカルシウム吸収、
輸送を促進し、骨カルシウムを溶出して血清カル
シウム濃度を高め、また腎尿細管細胞での無機り
ん酸の再吸収を促進する血清無機りん酸濃度を高
め、副甲状腺ホルモン分泌とのフイードバツク機
構とも関連して慢性腎疾患あるいは副甲状腺機能
障害などのビタミンD₃代謝系統に起因するくる
病あるいは骨軟化症などに対して、大きな効果が
あるものと期待されている。しかし、これらの化合物は、いずれも熱、光に
対して不安定であり、かつ酸化されやすいため、
保存性には冷凍、遮光、不活性気体置換などの手
段をとる必要がある。従つて、これら一連の活性型ビタミンD₃化合
物を安定な形で製剤に供することは極めて有用で
ある。従来、これらの活性型ビタミンD₃類の安定化
方法として、胆汁酸類との包接化合物を形成させ
る方法（特開昭55−69562号公報）、コレステロー
ル類と複合体を形成させる方法（特開昭57−
40461号公報）などが知られている。これらの方法では、活性型ビタミンD₃類と、
胆汁酸類またはコレステロール類とを、活性型ビ
タミンD₃類と胆汁酸類またはコレステロール類
との両者を溶解しうる溶媒、例えばエタノール、
メタノール、プロパノール等のアルコール溶媒中
でよく撹拌、混合せしめ、しかる後、溶媒を減圧
留去することによつて組成物を得ている。このようにして得られた活性型ビタミンD₃類
の組成物は必要に応じて他の成分、例えば公知の
賦形剤、結合剤、崩壊剤、抗酸化剤及びその共働
体、着色剤、矯味矯臭剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁
化剤、界面活性剤等を混合して薬剤とすることが
できる。しかし、上記のように溶媒を減圧留去して得ら
れる活性型ビタミンD₃類組成物は減圧留去の際
に一部分が樹脂化してしまうため、取り扱いが困
難であること、また取り出して粉砕する際に粒度
がそろいにくいこと、等の欠点があつた。ひいて
は、こうして活性型ビタミンD₃類組成物を取り
出した後、上記のように他の成分と混合して薬剤
とした場合に、活性型ビタミンD₃類の含量の均
一性が充分とはいいがたいという欠点も有してい
た。一方、難吸収性薬物を易吸収性とする方法とし
て、特開昭57−85316号公報には、水溶性の医薬
添加物を造粒して得られる細粒を、ニフエジビン
とポリビニルピロリドンよりなる固溶体でコーテ
イングする方法が記載されている。しかしながら、この方法にあつては、予め水溶
性の医薬品添加物を細粒状に造粒して担体を製造
する工程が必要であつて簡便な方法とは言い難い
ものである。他方、特開昭54−135218号公報には医薬品の安
定化組成物として、プロスタグランジンＥ類と、
有機溶媒にとけにくい製剤用賦形剤、例えば結晶
セルロースなどとを、ポリビニルピロリドンなど
の有機溶媒に可溶な錯形成化合物の存在下に、有
機溶媒中で混合し、次いで有機溶媒を除去してプ
ロスタグランジンＥ類の安定化組成物を得る方法
が記載されている。しかしながら、1α−ヒドロキシコレカルシフ
エロール、1α，25−ジヒドロキシコレカルシレ
ロールなどの活性型ビタミンD₃類の安定化に関
しては何ら記載されていない。＜発明の目的＞本発明の目的は、簡便で効率的な方法であつ
て、かつ粒度分布が均一で活性型ビタミンD₃類
の含量も均一な組成物を得ることのできる活性型
ビタミンD₃類の製剤用組成物の製造法を提供す
ることにある。＜発明の構成及び効果＞本発明者らは、活性型ビタミンD₃類の安定化
を図るとともに、粒度分布が均一で、活性成分の
含量も均一な活性型ビタミンD₃類の製剤用組成
物を得ることを目的として鋭意研究した結果、活
性型ビタミンD₃類及び有機溶媒に対して易溶性
の賦形剤を、有機溶媒に溶解せしめ、次いで有機
溶媒に対して難溶性の賦形剤を添加混合し、次い
で有機溶媒を留去するという簡便な方法によつ
て、有機溶媒に対して難溶性の賦形剤からなる内
層に、活性型ビタミンD₃類と有機溶媒に対して
易溶性の賦形剤からなる外層が形成せしめられた
組成物が得られ、かかる組成物は、薬物として活
性型ビタミンD₃類以外の薬物、例えばプロスタ
グランジンを用いた場合に比べて、著しくその安
定性が改善され、上記した如き目的を達成し得る
ことを見出し本明に到達したものである。しかして本発明は、活性型ビタミンD₃類及び
有機溶媒に対して易溶性の賦形剤を、有機溶媒に
溶解せしめ、次いで有機溶媒に対して難溶性の賦
形剤を添加混合し、次いで有機溶媒を留去するこ
とを特徴とする活性型ビタミンD₃類の組成物の
製造法である。本発明で用いられる有機溶媒に対して難溶性の
賦形剤としては、例えば結晶セルロース、デンプ
ン、カゼイン、シクロデキストリン、乳糖、ヒド
ロキシプロピルスターチ、デキストリン、ゼラチ
ンなどがあげられる。これらの賦形剤は他面で
は、水溶性もしくは水不溶性だが水吸収性を有す
るものである。これらのなかでも結晶セルロー
ス、デンプン、カゼイン、シクロデキストリンが
特に好ましい。活性型ビタミンD₃類としては、下記式［］〔式中、R₁は水素原子または水酸基を表わす。
R₂は

【式】

【式】又は

【式】を表わす（ここでr₁、 r₂は同一もしくは異なり水素原子または水酸基を
表わす。但しR₁が水素原子のときはr₁、r₂の少な
くとも１つは水酸基である。r₃は水素原子又は水
酸基を表わす）。〕で表わされる活性型ビタミンD₃類が挙げられる。これらの活性型ビタミンD₃類には次の化合物
がある。すなわち、下記式［−１］〔式中、R₁は水素原子又は水酸基を表わす。r₁、
r₂は同一もしくは異なり水素原子又は水酸基を表
わす。但しR₁が水素原子のときはr₁、r₂の少なく
とも１つは水酸基である。〕で表わされる活性型ビタミンD₃類、下記式［
−２］〔式中、R₁は水素原子又は水酸基を表わす。r₃は
水素原子又は水酸基を表わす。〕で表わされる活性型ビタミンD₃類、下記式［
−３］［式中、R₁は水素原子又は水酸基を表わす。］で表わされる活性型ビタミンD₃類、及び下記式
［−４］［式中、R₁は水素原子又は水酸基を表わす。］で表わされる活性型ビタミンD₃類である。これらの活性型ビタミンD₃類の具体例として
は以下のものが挙げられる。上記式［−１］の活性型ビタミンD₃類とし
て、例えば1α−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル（1α−OHD₃）、25−ヒドロキシコレカルシフ
エロール（25−OHD₃）、24−ヒドロキシコレカ
ルシフエロール（24−OHD₃）、1α，25−ジヒド
ロキシコレカルシフエロール（1α，25−
（OH）₂D₃）、1α，24−ジヒドロキシコレカルシフ
エロール（1α，24−（OH）₂D₃）、1α，24，25−ト
リヒドロキシコレカルシフエロール（1α，24，
25−（OH）₃D₃）など；上記式［−２］の活性
型ビタミンD₃類としては、例えば24−オキソコ
レカルシフエロール、1α−ヒドロキシ−24−オ
キソコレカルシフエロール、25−ヒドロキシ−24
−オキソコレカルシフエロール、1α，25−ジヒ
ドロキシ−24−オキソコレカルシフエロールな
ど；上記式［−３］の活性型ビタミンD₃類と
して、例えば25−ヒドロキシコレカルシフエロー
ル−26，23−ラクトン、1α，25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール−26，23−ラクトンなど；
上記式［−４］の活性型ビタミンD₃類として
は、例えば25−ヒドロキシコレカルシフエロール
−26，23−パーオキシラクトン、1α，25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール−26，23−パーオ
キシラクトンなどが挙げられる。これらの活性型ビタミンD₃類でも上記式［
−１］で表わされる化合物、例えば1αOHD₃、25
−OHD₃、24−OHD₃、1α，25−（OH）₂D₃、1α，
24−（OH）₂D₃、1α，24，25−（OH）₃D₃が好まし
い。本発明の組成物において用いられる、有機溶媒
に対して易溶性の賦形剤としては、例えばポリビ
ニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、デオキシコール酸などが挙げられ
る。これらのなかでも特にポリビニルピロリドン
が好ましい。ポリビニルピロリドンは分子量250〜1000000の
範囲のポリビニルピロリドンが好ましく、更に好
ましくは、分子量1000〜700000のポリビニルピロ
リドンである。本発明の組成物は、上記の如き有機溶媒に対し
て難溶性の賦形剤からなる内層に、活性型ビタミ
ンD₃類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤から
なる外層を形成せしめたものである。すなわち有
機溶媒に対して難溶性の賦形剤からなる粒子もし
くは細粒を内層とし、この内層の表面上に活性型
ビタミンD₃類と有機溶媒に対して易溶性の賦形
剤とが付着もしくは被覆されて外層を形成せしめ
たものである。外層においては、活性型ビタミン
D₃類が、有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中に
均一に分散されているのが好ましい。有機溶媒に対して難溶性の賦形剤の量は、外層
を形成する一成分である有機溶媒に易溶性の賦形
剤に対して、好ましくは１〜5000000重量倍、特
に好ましくは１〜10000、更に好ましくは１〜100
重量倍である。また有機溶媒に対して易溶性の賦
形剤の量は、活性型ビタミンD₃類に対して、好
ましくは１〜5000000重量倍、特に好ましくは１
〜1000000、更に好ましくは10〜100000重量倍で
ある。本発明の組成物においては、薬物として活性型
ビタミンD₃類を用いて、上記の如き形態の組成
物とすることにより、活性型ビタミンD₃類の安
定性が、他の薬物、例えばプロスタグランジンな
どを用いる場合よりも、著しく改善されたものと
なる。かかる組成物は、活性型ビタミンD₃類及び有
機溶媒に対して易溶性の賦形剤を、有機溶媒に溶
解せしめ、次いで有機溶媒に対して難溶性の賦形
剤を添加混合し、次いで有機溶媒を留去すること
によつて製造される。あるいは、有機溶媒に対し
て難溶性の賦形剤を核剤とし、これに活性型ビタ
ミンD₃類および有機溶媒に対して易溶性の賦形
剤を、有機溶媒に溶解せしめたものを被覆せし
め、次いで有機溶媒を留去することによつて製造
される。ここで用いる有機溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテルなどのエ
ーテル系溶媒などが挙げられる。これらのなかで
も特に、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル系溶媒が好ましい。有機溶媒は２種以上を混合
して用いてもよい。このような有機溶媒に、活性
型ビタミンD₃類と有機溶媒に対して易溶性の賦
形剤を溶解せしめる。有機溶媒の使用量は、有機
溶媒に対して易溶性の賦形剤に対して通常１〜
1000重量倍、好ましくは１〜100重量倍である。次いで有機溶媒に対して難溶性の賦形剤を添加
する。このとき賦形剤は、有機溶媒中に均一に懸
濁状態で存在するようにする。よく撹拌の後、有
機溶媒を適当な方法、例えば減圧下、常圧下の加
熱、スプレードライ法などによつて除去する。かくすることによつて、有機有機溶媒に対して
難溶性の賦形剤からなる内層に、活性型ビタミン
D₃類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤からな
る外層を形成せしめてなる組成物が得られる。上記の如き方法によれば、粒度分布が均一で、
薬物含量も均一な組成物が得られ、また製造工程
において、組成物が樹脂化することなく、極めて
効率よく目的とする組成物が得られる。かくして得られる組成物は、そのままあるいは
必要に応じて他の成分、例えば公知の賦形剤、滑
沢剤、結合剤、着色剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤、
等を混合して、薬剤とすることができる。賦形剤
としては、例えばデンプン、結晶セルロース、デ
キストリン、乳糖、マンニトール、ソルビトー
ル、無水リン酸カルシウムなどが挙げられる。滑
沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸の塩、ワツクスなどが挙げられる。結
合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、
トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアル
コールなどが挙げられる。着色剤としては、例え
ばサンセツトイエローの如きタール系色素などが
挙げられる。抗酸化剤としては、例えばブチルヒ
ドロキシトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、
ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、レシチ
ン、α−トコフエロール、ヒドロキノン、アスコ
ルビン酸、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル
などが挙げられる。矯味矯臭剤としては、例えば
クエン酸、フマール酸、メントール、カンキツ香
料などが挙げられる。製剤の形態としては、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられ
る。以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１ 1α−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶
液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）10ｇを溶解したエタノール溶液100mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液に結晶
セルロース30ｇを加え10分間撹拌混合せしめた。
次いでエタノールを減圧下に留去し乾燥して反応
生成物38.8ｇを得た。この反応生成物中の1α−
OHD₃の含量は0.0025％であつた。この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに1α−OHD₃の残存率を調べた。対照物
としては1α−OHD₃のとうもろこしでん粉1000倍
散を用いた。この対照物は1α−OHD₃1mgをエタ
ノール10mlに溶解した溶液にとうもろこしでん粉
１ｇを加えエタノールを減圧留去し乾燥して得
た。本発明の組成物と対照物中の1α−OHD₃の残
存率の経時変化を第１表に記載したが、第１表よ
り明らかな通り本発明の組成物中では、1α−
OHD₃は長時間にわたり殆ど低下しないのに対
し、対照物では急激に1α−OHD₃の分解が起るこ
とがわかる。

【表】実施例２１，24−（OH）₂−D₃1mgをエタノール１mlに溶
解して溶液とし、これをポリビニルピロリドン
（分子量約40000）10ｇを溶解したエタノール溶液
100mlに加え10分間撹拌混合せしめた。更にこの
溶液に結晶セルロース30ｇを加え10分間撹拌混合
せしめた。次いでエタノールを減圧下留去し乾燥
して反応生成物38.8ｇを得た。この反応生成物中
の１，24−（OH）₂−D₃の含量は0.0025％であつ
た。この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに１，24−（OH）₂D₃の残存率を調べた。
対照物としては１，24−（OH）₂D₃のとうもろこ
しでん粉1000倍散を用いた。この対照物は１，24
−（OH）₂D₃1mgをエタノール10mlに溶解した溶液
にとうもろこしでん粉１ｇを加えエタノールを減
圧留去し乾燥して得た。本発明の組成物と対照物
中の１，24−（OH）₂D₃の残存率の経時変化を第
２表に記載したが、第２表より明らかな通り本発
明の組成物中では、１，24−（OH）₂D₃は長時間
にわたり殆ど低下しないのに対し、対照物では急
激に１，24−（OH）₂D₃の分解が起ることがわか
る。

【表】実施例３ 24−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶
液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）10ｇを溶解したエタノール溶液100mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液に結晶
セルロース30ｇを加え10分間撹拌混合せしめた。
次いでエタノールを減圧下留去し乾燥して反応生
成物38.8ｇを得た。この反応生成物中の24−
OHD₃の含量は0.0025％であつた。この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに24−OHD₃の残存率を調べた。対照物
としては24−OHD₃のとうもろこしでん粉1000倍
散を用いた。この対照物は24−OHD₃1mgをエタ
ノール10mlに溶解した溶液にとうもろこしでん粉
１ｇを加えエタノールを減圧留去し乾燥して得
た。本発明の組成物と対照物中の24−OHD₃の残
存率の経時変化を第３表に記載したが、第３表よ
り明らかな通り本発明の組成物中では、24−
OHD₃は長時間にわたり殆ど低下しないのに対
し、対照物では急激に24−OHD₃の分解が起るこ
とがわかる。

【表】実施例４ 1α−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶
液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）10ｇを溶解したエタノール溶液100mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液にとう
もろこしでん粉30ｇを加え10分間撹拌混合せしめ
た。次いでエタノールを減圧下留去し乾燥して反
応生成物38.8ｇを得た。この反応生成物中の1α−
OHD₃の含量は0.0025％であつた。この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに1α−OHD₃の残存率を調べた。対照物
としては1α−OHD₃のとうもろこしでん粉1000倍
散を用いた。この対照物は1α−OHD₃1mgをエタ
ノール10mlに溶解した溶液にとうもろこしでん粉
１ｇを加えエタノールを減圧留去し乾燥して得
た。本発明の組成物と対照物中の1α−OHD₃の残
存率の経時変化を第４表に記載したが、第４表よ
り明らかな通り本発明の組成物中では、1α−
OHD₃は長時間にわたり殆ど低下しないのに対
し、対照物では急激に1α−OHD₃の分解が起るこ
とがわかる。

【表】実施例５１，24−（OH）₂−D₃1mgをエタノール１mlに溶
解して溶液とし、これをポリビニルピロリドン
（分子量約40000）10ｇを溶解したエタノール溶液
100mlに加え10分間撹拌混合せしめた。更にこの
溶液にとうもろこしでん粉30ｇを加え10分間撹拌
混合せしめた。次いでエタノールを減圧に下留去
し乾燥して反応生成物38.8ｇを得た。この反応生
成物中の１，24−（OH）₂−D₃の含量は0.0025％で
あつた。この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに１，24−（OH）₂−D₃の残存率を調べ
た。対照物としては１，24−（OH）₂−D₃のとう
もろこしでん粉1000倍散を用いた。この対照物は
１，24−（OH）₂−D₃1mgをエタノール10mlに溶解
した溶液にとうもろこしでん粉１ｇを加えエタノ
ールを減圧留去し乾燥して得た。本発明の組成物
と対照物中の１，24−（OH）₂−D₃の残存率の経
時変化を第５表に記載したが、第５表より明らか
な通り本発明の組成物中では、１，24−（OH）₂
−D₃は長時間にわたり殆ど低下しないのに対し、
対照物では急激に１，24−（OH）₂7D₃の分解が起
ることがわかる。

【表】実施例６ 24−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶
液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）10ｇを溶解したエタノール溶液100mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液にとう
もろこしでん粉30ｇを加え10分間撹拌混合せしめ
た。次いでエタノールを減圧下に留去し乾燥して
反応生成物38.8ｇを得た。この反応生成物中の24
−OHD₃の含量は0.0025％であつた。この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに24−OHD₃の残存率を調べた。対照物
としては24−OHD₃のとうもろこしでん粉1000倍
散を用いた。この対照物は24−OHD₃1mgをエタ
ノール10mlに溶解した溶液にとうもろこしでん粉
１ｇを加えエタノールを減圧留去し乾燥して得
た。本発明の組成物と対照物中の24−OHD₃の残
存率の経時変化を第６表に記載したが、第６表よ
り明らかな通り本発明の組成物中では、24−
OHD₃は長時間にわたり殆ど低下しないのに対
し、対照物では急激に24−OHD₃の分解が起るこ
とがわかる。

【表】実施例７ 1α−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶
液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）10ｇを溶解したエタノール溶液100mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液にカゼ
イン30ｇを加え10分間撹拌混合せしめた。次いで
エタノールを減圧下に留去し乾燥して反応生成物
38.8ｇを得た。この反応生成物中の1α−OHD₃の
含量は0.0025％であつた。この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに1α−OHD₃の残存率を調べた。対照物
としては1α−OHD₃のとうもろこしでん粉1000倍
散を用いた。この対照物は1α−OHD₃1mgをエタ
ノール10mlに溶解した溶液にとうもろこしでん粉
１ｇを加えエタノールを減圧留去し乾燥して得
た。本発明の組成物と対照物中の1α−OHD₃の残
存率の経時変化を第７表に記載したが、第７表よ
り明らかな通り本発明の組成物中では、1α−
OHD₃は長時間にわたり殆ど低下しないのに対
し、対照物では急激に1α−OHD₃の分解が起るこ
とがわかる。

【表】実施例８１，24−（OH）₂D₃1mgをエタノール１mlに溶解
して溶液とし、これをポリビニルピロリドン（分
子量約40000）10ｇを溶解したエタノール溶液100
mlに加え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液
にカゼイン30ｇを加え10分間撹拌混合せしめた。
次いでエタノールを減圧下に留去し乾燥して反応
生成物38.8ｇを得た。この反応生成物中の１，24
−（OH）₂D₃の含量は0.0025％であつた。この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに１，24−（OH）₂D₃の残存率を調べた。
対照物としては１，24−（OH）₂D₃のとうもろこ
しでん粉1000倍散を用いた。この対照物は１，24
−（OH）₂D₃1mgをエタノール10mlに溶解した溶液
にとうもろこしでん粉１ｇを加えエタノールを減
圧留去し乾燥して得た。本発明の組成物と対照物
中の１，24−（OH）₂D₃の残存率の経時変化を第
８表に記載したが、第８表より明らかな通り本発
明の組成物中では、１，24−（OH）₂D₃は長時間
にわたり殆ど低下しないのに対し、対照物では急
激に１，24−（OH）₂D₃の分解が起ることがわか
る。

【表】実施例９ 24−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶
液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）10ｇを溶解したエタノール溶液100mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液にカゼ
イン30ｇを加え10分間撹拌混合せしめた。次いで
エタノールを減圧下に留去し乾燥して反応生成物
38.8ｇを得た。この反応生成物中の24−OHD₃の
含量は0.0025％であつた。この本発明の組成物を40℃に保存し、時間の経
過とともに24−OHD₃の残存率を調べた。対照物
としては24−OHD₃のとうもろこしでん粉1000倍
散を用いた。この対照物は24−OHD₃1mgをエタ
ノール10mlに溶解した溶液にとうもろこしでん粉
１ｇを加えエタノールを減圧留去し乾燥して得
た。本発明の組成物と対照物中の24−OHD₃の残
存率の経時変化を第９表に記載したが、第９表よ
り明らかな通り本発明の組成物中では、24−
OHD₃は長時間にわたり殆ど低下しないのに対
し、対照物では急激に24−OHD₃の分解が起るこ
とがわかる。

【表】実施例 10〜24 実施例１と同様にして活性型ビタミンD₃1mgと
各種ポリビニルピロリドン10ｇ及び各種内層物質
30ｇとからなる組成物を製した。この組成物を40
℃で保存し、１カ月後及び２カ月後の活性型ビタ
ミンD₃の残存率を測定した。結果を第10表に記
載した。

【表】

【表】実施例 25 実施例１と同様に、プロスタグランジンE₁1mg
をエタノール１mlに溶解して溶液とし、これをポ
リビニルピロリドン（分子量約40000）10ｇを溶
解したエタノール溶液100mlに加え10分間撹拌混
合後、この溶液に結晶セルロース30ｇを加え10分
間撹拌混合し、次いでエタノールを減圧下に留去
し乾燥して反応生成物38.7ｇを得た。この反応生
成物中のプロスタグランジンE₁の熱安定性を本
発明の実施例１の反応生成物中の1α−OHD₃の熱
安定性と比較した結果を第11表に記載した。第11
表より明らかな通り、本発明の組成物中の1α−
OHD₃は安定化されているのに対し、同様の方法
で製造したプロスタグランジンE₁は安定化が不
充分であることがわかる。

【表】実施例 26 1α−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶
液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）１ｇを溶解したエタノール溶液10mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液に乳糖
（日本薬局方乳糖）２ｇを加え10分間撹拌混合せ
しめた。次いでエタノールを減圧下に留去し乾燥
して反応生成物2.95ｇを得た。この反応生成物中
の1α−OHD₃の含量は0.033％であつた。この本発明の組成物を室温（20℃±２℃の実験
室）に保存し、時間の経過とともに1α−OHD₃の
残存率を調べた。対照物としては1α−OHD₃とう
もろこしでん粉3000倍散を用いた。この対照物は
1α−OHD₃1mgをエタノール10mlに溶解した溶液
にとうもろこしでん粉３ｇを加えエタノールを減
圧留去し乾燥して得た。本発明の組成物と対照物
中の1α−OHD₃の残存率の経時変化を第12表に記
載したが、第12表より明らかな通り本発明の組成
物中では、1α−OHD₃は長期間にわたり殆ど低下
しないのに対し、対照物では急激に1α−OHD₃の
分解が起ることがわかる。

【表】実施例 27 1α−OHD₃1mgをエタノール１mlに溶解して溶
液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）１ｇを溶解したエタノール溶液10mlに加
え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液に無水
乳糖（日本薬局方外医薬品成分規格）２ｇを加え
10分間撹拌混合せしめた。次いでエタノールを減
圧下に留去し乾燥して反応生成物2.96ｇを得た。
この反応生成物中の1α−OHD₃の含量は0.033％
であつた。この本発明の組成物を室温（20℃±２℃の実験
室）に保存し、時間の経過とともに1α−OHD₃の
残存率を調べた。対照物としては1α−OHD₃とう
もろこしでん粉3000倍散を用いた。この対照物は
1α−OHD₃1mgをエタノール10mlに溶解した溶液
にとうもろこしでん粉３ｇを加えエタノールを減
圧留去し乾燥して得た。本発明の組成物と対照物
中の1α−OHD₃の残存率の経時変化を第13表に記
載したが、第13表より明らかな通り本発明の組成
物中では、1α−OHD₃は長期間にわたり殆ど低下
しないのに対し、対照物では急激に1α−OHD₃の
分解が起ることがわかる。

【表】実施例 28 1α−OHD₃1mgをエタノール100mlに溶解して溶
液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約
40000）1000ｇを溶解したエタノール溶液10mlに
加え10分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液に無
水乳糖３Kgを加え10分間撹拌混合した。次いでこ
のスラリーをスプレードライヤーDL−41型でス
プレードライし、生成物3930ｇ得た。この生成物
の1α−OHD₃の含量は0.0025％であつた。実施例 29 1α−OHD₃100mgをエタノール100mlに溶解して
溶液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量
約40000）1000ｇを溶解したエタノール溶液10
に加え10分間撹拌混合せしめた。無水乳糖３Kgを
とり、これを流動造粒コーテイング装置（FLO
−１型：フロイント産業製）内で流動させたとこ
ろへ上記エタノール溶液を噴霧し、流動、乾燥さ
せて生成物3890ｇを得た。この生成物中の1α−
OHD₃の含量は0.0025％であつた。実施例 30 1α−OHD₃100mgをエタノール100mlに溶解して
溶液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量
約40000）1000ｇを溶解したエタノール溶液10
に加え10分間撹拌混合せしめた。無水乳糖３Kgを
とり、これをＶ−ドライヤー中で撹拌、回転させ
たところへ上記エタノール溶液を適下し、撹拌、
回転、乾燥させて生成物3900ｇを得た。この生成
物中の1α−OHD₃の含量は0.0025％であつた。参考例１実施例１で得た本発明の組成物を含有する下記
の如き組成の粉体を調製し、エルウエカ製単発打
錠機を用いて製錠し、直径７mm、厚さ約２mmの錠
剤とした。本発明の組成物 40.0重量部結晶セルロース 58.0重量部ステアリン酸マグネシウム 1.0重量部タルク 1.0重量部この錠剤は、１錠中に1α−OHD₃を約1.0μｇ含
有するものである。参考例２実施例１で得た本発明の組成物を精製白糖と混
合した後、とうもろこしでん粉を結合剤として網
式製粒機により造粒し、下記の如き組成のドライ
シロツプ用顆粒とした。本発明の組成物 40.0重量部とうもろこしでん粉 2.0重量部精製白糖 958.0重量部このドライシロツプ用顆粒剤は１ｇ中に1α−
OHD₃を約1.0μｇ含有するものである。

Claims

【特許請求の範囲】１活性型ビタミンD₃類及び有機溶媒に対して
易溶性の賦形剤を、有機溶媒に溶解せしめ、次い
で有機溶媒に対して難溶性の賦形剤を添加混合
し、次いで有機溶媒を留去することを特徴とする
活性型ビタミンD₃類組成物の製造法。２有機溶媒が、アルコール系溶媒である特許請
求の範囲第２項記載の活性型ビタミンD₃類組成
物の製造法。