JPH05345727A - イオントフォレーシスによる送達のための分子 - Google Patents
イオントフォレーシスによる送達のための分子Info
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- JPH05345727A JPH05345727A JP5008485A JP848593A JPH05345727A JP H05345727 A JPH05345727 A JP H05345727A JP 5008485 A JP5008485 A JP 5008485A JP 848593 A JP848593 A JP 848593A JP H05345727 A JPH05345727 A JP H05345727A
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- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、イオントフォレーシスによる送達
のためのペプチドおよび蛋白質を提供することを目的と
する。 【構成】 本発明は、静電荷またはマイナス１の電荷を
有し、かつ約４．０より低いかまたは約７．３より高い
等電点を有するように下記アミノ酸集合体を修飾するこ
とからなる、アミノ酸集合体のイオントフォレーシスに
よる送達方法、および、静電荷またはマイナス１の電荷
を有し、かつ約４．０より低いかまたは約７．３より高
い等電点を有するアミノ酸集合体を含むパッチ（ｐａｔ
ｃｈ）を開示する。
のためのペプチドおよび蛋白質を提供することを目的と
する。 【構成】 本発明は、静電荷またはマイナス１の電荷を
有し、かつ約４．０より低いかまたは約７．３より高い
等電点を有するように下記アミノ酸集合体を修飾するこ
とからなる、アミノ酸集合体のイオントフォレーシスに
よる送達方法、および、静電荷またはマイナス１の電荷
を有し、かつ約４．０より低いかまたは約７．３より高
い等電点を有するアミノ酸集合体を含むパッチ（ｐａｔ
ｃｈ）を開示する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペプチド薬剤および蛋
白質薬剤の送達の分野に関する。特定すれば、本発明
は、イオントフォレーシスによる、ペプチドおよび蛋白
質の送達の分野に関する。
白質薬剤の送達の分野に関する。特定すれば、本発明
は、イオントフォレーシスによる、ペプチドおよび蛋白
質の送達の分野に関する。
【０００２】
【従来の技術】分子生物学における近年の進歩は、大量
の、有用なペプチドおよび蛋白質の提供をもたらした。
以前はとるに足らない量でしかなかったが、今、大量に
得られる特定のペプチドおよび蛋白質のみならず、新た
なそして修飾された形態のペプチドおよび蛋白質が容易
に得られる。最近の利用性に関連して、ペプチドおよび
蛋白質の生物学的重要性および治療における重要性が応
用範囲を増加させた。
の、有用なペプチドおよび蛋白質の提供をもたらした。
以前はとるに足らない量でしかなかったが、今、大量に
得られる特定のペプチドおよび蛋白質のみならず、新た
なそして修飾された形態のペプチドおよび蛋白質が容易
に得られる。最近の利用性に関連して、ペプチドおよび
蛋白質の生物学的重要性および治療における重要性が応
用範囲を増加させた。
【０００３】ペプチドおよび蛋白質は、特に、非経口投
与以外のルートによる投与の場合に分解されやすい。こ
れらの非経口投与以外のルートによる投与は、血液中の
ペプチドまたは蛋白質濃度（即ち、循環レベル）を変化
させることに加えて、ペプチドおよび蛋白質を、胃腸に
おける不適合性（例えば、蛋白質分解酵素による分解）
および肝臓の”最初の通過”による代謝に供することに
なる。したがって、非経口投与以外の慣用的な投与法は
ほとんど効果を有さない。
与以外のルートによる投与の場合に分解されやすい。こ
れらの非経口投与以外のルートによる投与は、血液中の
ペプチドまたは蛋白質濃度（即ち、循環レベル）を変化
させることに加えて、ペプチドおよび蛋白質を、胃腸に
おける不適合性（例えば、蛋白質分解酵素による分解）
および肝臓の”最初の通過”による代謝に供することに
なる。したがって、非経口投与以外の慣用的な投与法は
ほとんど効果を有さない。
【０００４】非経口投与は、治療レベルのペプチドおよ
び蛋白質を得るために通常要求される。しかしながら、
ペプチドおよび蛋白質は、作用時間が短いという特徴を
有するため、頻繁な注射を必要とする。頻繁な注射は患
者をさらに苦痛にさせ、そして潜在的な応諾拒否を生
じ、また健康を危険にさらす。
び蛋白質を得るために通常要求される。しかしながら、
ペプチドおよび蛋白質は、作用時間が短いという特徴を
有するため、頻繁な注射を必要とする。頻繁な注射は患
者をさらに苦痛にさせ、そして潜在的な応諾拒否を生
じ、また健康を危険にさらす。
【０００５】ペプチド薬剤および蛋白質薬剤を投与する
ための別の手段は、盛んに研究がなされている分野であ
る。ペプチド薬剤および蛋白質薬剤を送達するための特
筆すべき一つの手段はイオントフォレーシスである。イ
オントフォレーシスとは、電場の影響下、生物膜を通し
てイオン性液体を輸送することである。イオントフォレ
ーシスによる薬剤の送達は、胃腸における不適合性およ
び肝臓の”最初の通過”における障害を迂回する能力を
有し、相対的に効能が低いペプチドおよび蛋白質の投与
の腸溶性ルートを与える。
ための別の手段は、盛んに研究がなされている分野であ
る。ペプチド薬剤および蛋白質薬剤を送達するための特
筆すべき一つの手段はイオントフォレーシスである。イ
オントフォレーシスとは、電場の影響下、生物膜を通し
てイオン性液体を輸送することである。イオントフォレ
ーシスによる薬剤の送達は、胃腸における不適合性およ
び肝臓の”最初の通過”における障害を迂回する能力を
有し、相対的に効能が低いペプチドおよび蛋白質の投与
の腸溶性ルートを与える。
【０００６】しかしながら、ペプチドおよび蛋白質の送
達において、広い範囲でイオントフォレーシスが成功す
ることは、まだ証明しなければならない。しかしなが
ら、電気的な送達に適切な蛋白質およびペプチドは、米
国特許第４，９４０，４５６号および米国特許第４，８
７８，８９２号にそれぞれ記載されている。
達において、広い範囲でイオントフォレーシスが成功す
ることは、まだ証明しなければならない。しかしなが
ら、電気的な送達に適切な蛋白質およびペプチドは、米
国特許第４，９４０，４５６号および米国特許第４，８
７８，８９２号にそれぞれ記載されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、イオン
トフォレーシスによりペプチドおよび蛋白質を送達する
ための方法は、まだ扱いにくく、そして多くの工程を必
要とし、また単純で効果的なイオントフォレーシスによ
る送達のためにはまだ適していない外来物質の付加を必
要とする。イオントフォレーシスによる送達のためのペ
プチドおよび蛋白質、およびイオントフォレーシスによ
る送達のためにペプチドおよび蛋白質を修飾するための
方法は、まだほとんど適当なものがない。
トフォレーシスによりペプチドおよび蛋白質を送達する
ための方法は、まだ扱いにくく、そして多くの工程を必
要とし、また単純で効果的なイオントフォレーシスによ
る送達のためにはまだ適していない外来物質の付加を必
要とする。イオントフォレーシスによる送達のためのペ
プチドおよび蛋白質、およびイオントフォレーシスによ
る送達のためにペプチドおよび蛋白質を修飾するための
方法は、まだほとんど適当なものがない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、イオントフォ
レーシスによる送達のためのペプチドおよび蛋白質を提
供する。
レーシスによる送達のためのペプチドおよび蛋白質を提
供する。
【０００９】本発明の態様は、イオントフォレーシスに
よる送達のための、修飾されたペプチドおよび蛋白質を
含む。
よる送達のための、修飾されたペプチドおよび蛋白質を
含む。
【００１０】他の態様は、イオントフォレーシスにより
ペプチドおよび蛋白質を送達するための方法、およびイ
オントフォレーシスによる送達のためにペプチドおよび
蛋白質を含むパッチ（ｐａｔｃｈ）を含む。
ペプチドおよび蛋白質を送達するための方法、およびイ
オントフォレーシスによる送達のためにペプチドおよび
蛋白質を含むパッチ（ｐａｔｃｈ）を含む。
【００１１】特定の態様は、イオントフォレーシスによ
りペプチドおよび蛋白質を送達することによる、疾患状
態および病気の治療法を含む。
りペプチドおよび蛋白質を送達することによる、疾患状
態および病気の治療法を含む。
【００１２】イオントフォレーシスによる送達の利点は
多数ある。本発明は、ペプチドおよび蛋白質の投与にお
ける迅速な送達および迅速な終了のための手段を提供す
る。活性時間が短いペプチドまたは蛋白質も、本発明を
実施することにより送達できる。本発明はまた、ペプチ
ドまたは蛋白質の過剰投与または投与不足の可能性を排
除する。経口投与に関連した、胃腸および肝臓システム
の”最初の通過”に関連した問題も排除される。そし
て、非経口治療における危険および不便な特徴が避けら
れる。本明細書中で使用される”患者”は動物を意味
し、ヒト、ペット、例えばイヌおよびネコ、家畜、例え
ばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウサギ、実験
動物、例えばマウスおよびラット、および動物園の動
物、例えば珍しい動物を含む。本明細書において使用さ
れる”パッチ”は、通常、イオントフォレーシスによる
薬剤、並びにペプチドおよび蛋白質の送達のためのさま
ざまな封じ込め手段を意味する。このような手段は、バ
ンデージ、予め満たされた受動用薬剤送達パッチ、予め
満たされたイオントフォレーシスによる薬剤送達装置、
予め満たされた活性薬剤送達パッチ、および再使用可能
で、かつ再度満たすことが可能な薬剤貯蔵部分を含む、
再使用可能なイオントフォレーシスによる薬剤送達装置
を含むが、これらに限定されない。
多数ある。本発明は、ペプチドおよび蛋白質の投与にお
ける迅速な送達および迅速な終了のための手段を提供す
る。活性時間が短いペプチドまたは蛋白質も、本発明を
実施することにより送達できる。本発明はまた、ペプチ
ドまたは蛋白質の過剰投与または投与不足の可能性を排
除する。経口投与に関連した、胃腸および肝臓システム
の”最初の通過”に関連した問題も排除される。そし
て、非経口治療における危険および不便な特徴が避けら
れる。本明細書中で使用される”患者”は動物を意味
し、ヒト、ペット、例えばイヌおよびネコ、家畜、例え
ばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびウサギ、実験
動物、例えばマウスおよびラット、および動物園の動
物、例えば珍しい動物を含む。本明細書において使用さ
れる”パッチ”は、通常、イオントフォレーシスによる
薬剤、並びにペプチドおよび蛋白質の送達のためのさま
ざまな封じ込め手段を意味する。このような手段は、バ
ンデージ、予め満たされた受動用薬剤送達パッチ、予め
満たされたイオントフォレーシスによる薬剤送達装置、
予め満たされた活性薬剤送達パッチ、および再使用可能
で、かつ再度満たすことが可能な薬剤貯蔵部分を含む、
再使用可能なイオントフォレーシスによる薬剤送達装置
を含むが、これらに限定されない。
【００１３】本発明の方法および組成物は、特定のイオ
ントフォレーシスシステムまたは装置の任意の一つを実
施することに限定されない。通常、イオントフォレーシ
ス装置は、少なくとも二つの電極、一つの電気エネルギ
ー源（例えば、バッテリー）および送達されるペプチド
および蛋白質を含む少なくとも一つの薬剤貯蔵部分を含
む。いくつかのイオントフォレーシス装置が知られてお
り、タイル（Ｐ．Ｔｙｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３：３１８（１９８６）に
より開示されている。
ントフォレーシスシステムまたは装置の任意の一つを実
施することに限定されない。通常、イオントフォレーシ
ス装置は、少なくとも二つの電極、一つの電気エネルギ
ー源（例えば、バッテリー）および送達されるペプチド
および蛋白質を含む少なくとも一つの薬剤貯蔵部分を含
む。いくつかのイオントフォレーシス装置が知られてお
り、タイル（Ｐ．Ｔｙｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３：３１８（１９８６）に
より開示されている。
【００１４】送達されるペプチドおよび蛋白質を含む薬
剤貯蔵部分または類似の構造は、イオントフォレーシス
ユニットと皮膚の間の接触を形成するために適当な任意
の材料の形態で有りうる。適当な材料は、泡、ゲルおよ
びマトリックスを含むが、これらに限定されない。
剤貯蔵部分または類似の構造は、イオントフォレーシス
ユニットと皮膚の間の接触を形成するために適当な任意
の材料の形態で有りうる。適当な材料は、泡、ゲルおよ
びマトリックスを含むが、これらに限定されない。
【００１５】イオントフォレーシスゲルは、カラヤガム
（ｋａｒａｙａ ｇｕｍ）、他のポリサッカライドゲ
ル、またはイオンを運ぶことができる、同様な親水性ゲ
ルでありうる。そのようなゲルの特定例は、ポリビニル
アルコール、ポリメチルピロリジン、メチルセルロー
ス、ポリアクリルアミド、ポリヘマス(ｐｏｌｙｈｅｍ
ａｓ)、ポリヘマ(ｐｏｌｙｈｅｍａ)誘導体、および類
似物を含む。選択されたマトリックスは、患者の皮膚ま
たは組織を刺激することを避けるような非刺激特性、皮
膚または組織と電気的に良好に接触するための適切な伝
導特性、およびペプチドおよび蛋白質のキャリアー媒体
として作用する能力を有するべきである。
（ｋａｒａｙａ ｇｕｍ）、他のポリサッカライドゲ
ル、またはイオンを運ぶことができる、同様な親水性ゲ
ルでありうる。そのようなゲルの特定例は、ポリビニル
アルコール、ポリメチルピロリジン、メチルセルロー
ス、ポリアクリルアミド、ポリヘマス(ｐｏｌｙｈｅｍ
ａｓ)、ポリヘマ(ｐｏｌｙｈｅｍａ)誘導体、および類
似物を含む。選択されたマトリックスは、患者の皮膚ま
たは組織を刺激することを避けるような非刺激特性、皮
膚または組織と電気的に良好に接触するための適切な伝
導特性、およびペプチドおよび蛋白質のキャリアー媒体
として作用する能力を有するべきである。
【００１６】ペプチドおよび蛋白質を送達するための他
の手段は、ペプチドまたは蛋白質を含むパッチ、並びに
再使用可能か、または再度満たすことが可能なイオント
フォレーシス装置を含む。
の手段は、ペプチドまたは蛋白質を含むパッチ、並びに
再使用可能か、または再度満たすことが可能なイオント
フォレーシス装置を含む。
【００１７】図１に示されるとおり、外部の角質層から
内部の基底膜への皮膚の通過の際に、薬剤分子は、ｐＨ
５．０以下から生理的なｐＨ７．３に変化することに遭
遇する（例えば、シディクイ（Ｓｉｄｄｉｑｕｉ）ら、
「インスリンの経皮輸送の促進」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
（１９８７）７６：４ ｐ３４１を参照されたい）。皮
膚への通過の際に、幾つかの点における等電点がｐＨ
５．０とｐＨ７．３の間であれば、その部分のｐＨが等
電点と等しい領域に分子が遭遇する。この点において、
分子はゼロの電荷を有する。分子は、イオントフォレー
シスの間に移動するための電荷を必要とするので（電気
浸透（ｅｌｅｃｔｒｏｓｍｏｓｉｓ）とは区別されると
おり）、この点において、電場のために分子はほとんど
移動性を有さず、そしてイオントフォレーシスは操作す
ることができない。したがって、プラス１またはマイナ
ス１の静電荷（絶対マグニチュード１）であり、かつ、
ｐＨ約４．０から約７．３の範囲外の等電点は、皮膚の
全体において、実質的にはすべての分子が正味の電荷を
有することを保証し、このため、イオントフォレーシス
により移動する。約３−８．３の範囲外の等電点が好ま
しい。
内部の基底膜への皮膚の通過の際に、薬剤分子は、ｐＨ
５．０以下から生理的なｐＨ７．３に変化することに遭
遇する（例えば、シディクイ（Ｓｉｄｄｉｑｕｉ）ら、
「インスリンの経皮輸送の促進」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
（１９８７）７６：４ ｐ３４１を参照されたい）。皮
膚への通過の際に、幾つかの点における等電点がｐＨ
５．０とｐＨ７．３の間であれば、その部分のｐＨが等
電点と等しい領域に分子が遭遇する。この点において、
分子はゼロの電荷を有する。分子は、イオントフォレー
シスの間に移動するための電荷を必要とするので（電気
浸透（ｅｌｅｃｔｒｏｓｍｏｓｉｓ）とは区別されると
おり）、この点において、電場のために分子はほとんど
移動性を有さず、そしてイオントフォレーシスは操作す
ることができない。したがって、プラス１またはマイナ
ス１の静電荷（絶対マグニチュード１）であり、かつ、
ｐＨ約４．０から約７．３の範囲外の等電点は、皮膚の
全体において、実質的にはすべての分子が正味の電荷を
有することを保証し、このため、イオントフォレーシス
により移動する。約３−８．３の範囲外の等電点が好ま
しい。
【００１８】例えば、天然のインスリンは５．３の等電
点を有する。ｐＨ７の貯蔵部分にそれを置けば、負電荷
を有すであろうし、そして負の電極から離れて行くよう
に移動するであろう。皮膚に移動するにしたがい、ｐＨ
が５．３の場所の一つに到達する。この点においては、
分子が荷電されていないので、電場から分子への力は働
かない。さらに、皮膚のより深い部分においては、ｐＨ
はより低くなりうる（図１）。この点において分子が拡
散すれば、プラスに荷電されるはずであり、このため、
皮膚の表面に戻るように移動する。皮膚のそれほど深く
ない部分においては、ｐＨはより高くなりうる。この深
さに分子が拡散すれば、マイナスに荷電されるはずであ
り、そして今、皮膚の表面から離れるように移動する。
このため、インスリンがこの深さにおいて集まることが
できる状況が自然につくられた。最終的に、その等電点
において分子はほぼ不溶性になる。即ち、分子が一か所
に集まるのみならず、沈殿しやすくなる。
点を有する。ｐＨ７の貯蔵部分にそれを置けば、負電荷
を有すであろうし、そして負の電極から離れて行くよう
に移動するであろう。皮膚に移動するにしたがい、ｐＨ
が５．３の場所の一つに到達する。この点においては、
分子が荷電されていないので、電場から分子への力は働
かない。さらに、皮膚のより深い部分においては、ｐＨ
はより低くなりうる（図１）。この点において分子が拡
散すれば、プラスに荷電されるはずであり、このため、
皮膚の表面に戻るように移動する。皮膚のそれほど深く
ない部分においては、ｐＨはより高くなりうる。この深
さに分子が拡散すれば、マイナスに荷電されるはずであ
り、そして今、皮膚の表面から離れるように移動する。
このため、インスリンがこの深さにおいて集まることが
できる状況が自然につくられた。最終的に、その等電点
において分子はほぼ不溶性になる。即ち、分子が一か所
に集まるのみならず、沈殿しやすくなる。
【００１９】同様に、上記インスリン分子をｐＨ４の貯
蔵部分においたならば、プラス電荷を有するはずであ
り、そしてプラス電極から離れるようにして移動するは
ずである。分子は皮膚に移動するにしたがい、ｐＨ５．
３の部分の点の一つに到達する。再び、この点において
電場は分子への影響を及ぼさなくなる。さらに、皮膚の
より深い部分においては、ｐＨがより高くなりうる。こ
の点において分子が拡散すれば、マイナスに荷電され、
そして電場のために皮膚の表面に戻るように移動する。
皮膚のそれほど深くない部分においては、ｐＨはより低
くなりうる。分子がこの点において拡散すれば、マイナ
スに荷電され、そして電場のために皮膚の表面から離れ
るように移動する。このことから、分子は再び一つの部
分に集まる。この状況を避けるために、皮膚のすべての
部分において一つの電荷に荷電する分子が好ましい。こ
れを達成するための手段は、（ａ）皮膚のｐＨ範囲外の
等電点を有する天然分子を使用するか、または（ｂ）皮
膚のｐＨ範囲内の等電点を有するが、皮膚のｐＨ範囲
外、即ちｐＨ４より下で、ｐＨ７．３より上の等電点を
有する類似体を得るために修飾された天然分子を使用す
ることである。
蔵部分においたならば、プラス電荷を有するはずであ
り、そしてプラス電極から離れるようにして移動するは
ずである。分子は皮膚に移動するにしたがい、ｐＨ５．
３の部分の点の一つに到達する。再び、この点において
電場は分子への影響を及ぼさなくなる。さらに、皮膚の
より深い部分においては、ｐＨがより高くなりうる。こ
の点において分子が拡散すれば、マイナスに荷電され、
そして電場のために皮膚の表面に戻るように移動する。
皮膚のそれほど深くない部分においては、ｐＨはより低
くなりうる。分子がこの点において拡散すれば、マイナ
スに荷電され、そして電場のために皮膚の表面から離れ
るように移動する。このことから、分子は再び一つの部
分に集まる。この状況を避けるために、皮膚のすべての
部分において一つの電荷に荷電する分子が好ましい。こ
れを達成するための手段は、（ａ）皮膚のｐＨ範囲外の
等電点を有する天然分子を使用するか、または（ｂ）皮
膚のｐＨ範囲内の等電点を有するが、皮膚のｐＨ範囲
外、即ちｐＨ４より下で、ｐＨ７．３より上の等電点を
有する類似体を得るために修飾された天然分子を使用す
ることである。
【００２０】イオントフォレーシスによる送達のため
の、ペプチドおよび蛋白質の他の特徴は最小のサイズを
含む。好ましくは、分子はモノマーの形態であり、か
つ、可能な限り分子量が低くあるべきである。ペプチド
および蛋白質は角質層への浸透において大きな困難を有
するが、それは、それらの疎水性、巨大な分子サイズ、
および角質層の脂質性のためであると多くの人が信じて
いる。分子がポリマーおよび凝集物を形成するような性
質を有するならば、このことは、凝集の程度により分子
サイズを増加させる効果を有する。等電点および分子サ
イズの組み合わせは、ペプチドおよび蛋白質が有する、
イオントフォレーシス送達のための移動性の程度を増加
させる。
の、ペプチドおよび蛋白質の他の特徴は最小のサイズを
含む。好ましくは、分子はモノマーの形態であり、か
つ、可能な限り分子量が低くあるべきである。ペプチド
および蛋白質は角質層への浸透において大きな困難を有
するが、それは、それらの疎水性、巨大な分子サイズ、
および角質層の脂質性のためであると多くの人が信じて
いる。分子がポリマーおよび凝集物を形成するような性
質を有するならば、このことは、凝集の程度により分子
サイズを増加させる効果を有する。等電点および分子サ
イズの組み合わせは、ペプチドおよび蛋白質が有する、
イオントフォレーシス送達のための移動性の程度を増加
させる。
【００２１】さらに、好ましくは、イオントフォレーシ
ス送達のためのペプチドおよび蛋白質は水に対して高い
溶解性を有するべきである（即ち、分離係数が低い）。
水に対して高い溶解性を有するペプチドまたは蛋白質
は、通常親水性と呼ばれる。好ましくは、イオントフォ
レーシス送達のためのペプチドおよび蛋白質は、全体、
または部分的に親水性であるべきである。全体的な親水
性は、水に対して高い溶解性を示唆するが、部分的な親
水性は、皮膚中の脂質モイエティへの、分子の部分的相
互作用の程度を意味する。部分的な高い親水性は、皮膚
中の脂質モイエティへの相互作用の程度が低いことを示
唆し、分子が皮膚を通過する際の移動性を増加させる。
ス送達のためのペプチドおよび蛋白質は水に対して高い
溶解性を有するべきである（即ち、分離係数が低い）。
水に対して高い溶解性を有するペプチドまたは蛋白質
は、通常親水性と呼ばれる。好ましくは、イオントフォ
レーシス送達のためのペプチドおよび蛋白質は、全体、
または部分的に親水性であるべきである。全体的な親水
性は、水に対して高い溶解性を示唆するが、部分的な親
水性は、皮膚中の脂質モイエティへの、分子の部分的相
互作用の程度を意味する。部分的な高い親水性は、皮膚
中の脂質モイエティへの相互作用の程度が低いことを示
唆し、分子が皮膚を通過する際の移動性を増加させる。
【００２２】イオントフォレーシスによる送達のための
ペプチドおよび蛋白質が生物活性を保持する可能性も非
常に望まれる。所望の結果が達成される限り、修飾は、
多少の活性の損失に通じるかもしれないが、生物活性の
多少の損失は許容できる。もっとも効果的に送達可能な
ペプチドおよび蛋白質を得ることと、もっとも生物活性
を有する形態のペプチドおよび蛋白質を得ることとの兼
ね合いは、所望の対象物を得ることと密接な特性を有す
るペプチドおよび蛋白質の選択をもたらす。
ペプチドおよび蛋白質が生物活性を保持する可能性も非
常に望まれる。所望の結果が達成される限り、修飾は、
多少の活性の損失に通じるかもしれないが、生物活性の
多少の損失は許容できる。もっとも効果的に送達可能な
ペプチドおよび蛋白質を得ることと、もっとも生物活性
を有する形態のペプチドおよび蛋白質を得ることとの兼
ね合いは、所望の対象物を得ることと密接な特性を有す
るペプチドおよび蛋白質の選択をもたらす。
【００２３】アミノ酸集合体は、天然に生じるさまざま
なもの、ペプチドおよび蛋白質の修飾された形態、およ
びアミノ酸類似物の合成の組み合わせを意味し、それら
すべては、生物活性を有するものである。アミノ酸集合
体のすべては、本発明によるイオントフォレーシス送達
のための修飾に有用であるかまたは適している。生物活
性が残っており、かつイオントフォレーシスにより送達
される能力が高められた、プロドラッグの形態および他
の形態も望まれる。適切なペプチドおよび蛋白質の特定
の例は：心臓血管ペプチドおよび蛋白質、例えばアンギ
オテンシンＩＩアンタゴニスト、アントリオペプチン
ズ、ブラジキニン、および組織プラスミノーゲンアクチ
ベーター（Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａ
ｃｔｉｖａｔｏｒ）を含む。ＣＮＳ−活性ペプチドおよ
び蛋白質は、例えばコレシストキニン（ＣＣＫ−８また
はＣＣＫ−３２）、デルタ睡眠誘発（ｓｌｅｅｐｉｎｇ
−ｉｎｄｕｃｉｎｇ）ペプチド（ＤＳＩＰ）、β−エン
ドルフィン、メラノサイト阻害因子Ｉ、メラノサイト刺
激ホルモン、神経ペプチドＹ、および神経発育因子であ
る。ＧＩ活性ペプチドおよび蛋白質は、例えばガストリ
ンアンタゴニスト、ニューロテンション、膵臓酵素、ソ
マトスタチンおよびその類似体、例えばオクトレオチド
である。免疫調節ペプチドおよび蛋白質は、例えばブル
シン、コロニー刺激因子、シクロスポリン、エンケファ
リン、インターフェロン、ムラミルジペプチド、サイモ
ポイエチン、および腫瘍壊死因子である。代謝調節ペプ
チドおよび蛋白質は、例えばヒト成長ホルモン、ゴナド
トロピン、インスリン、カルシトニンおよびその類似
体、例えばエルカトニン、黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン（ＬＨＲＨ）、オキシトシン、甲状腺刺激ホルモン
（ＴＲＨ）、カルシトニン遺伝子関連因子、およびバソ
プレシンである。ポリペプチド成長因子は、例えば表皮
細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様因子ＩおよびＩ
Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ＆ＩＩ）、インターロイキン−２（Ｔ細
胞成長因子）（Ｉｌ−２）、神経成長因子（ＮＧＦ）、
血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子
（タイプＩまたはα）（ＴＧＦ）、軟骨由来の成長因
子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、内皮細胞成長因子
（ＥＣＧＦ）、エリスロポイエチン、目由来の成長因子
（ＥＤＧＦ）、フィブロブラスト由来の成長因子（ＦＤ
ＧＦ）、フィブロブラスト成長因子（ＦＧＦ）、グリア
細胞成長因子（ＧＧＦ）、骨肉腫由来の成長因子（ＯＤ
ＧＦ）、サイモシン、および形質転換成長因子（タイプ
ＩＩまたはβ）（ＴＧＦ）である。
なもの、ペプチドおよび蛋白質の修飾された形態、およ
びアミノ酸類似物の合成の組み合わせを意味し、それら
すべては、生物活性を有するものである。アミノ酸集合
体のすべては、本発明によるイオントフォレーシス送達
のための修飾に有用であるかまたは適している。生物活
性が残っており、かつイオントフォレーシスにより送達
される能力が高められた、プロドラッグの形態および他
の形態も望まれる。適切なペプチドおよび蛋白質の特定
の例は：心臓血管ペプチドおよび蛋白質、例えばアンギ
オテンシンＩＩアンタゴニスト、アントリオペプチン
ズ、ブラジキニン、および組織プラスミノーゲンアクチ
ベーター（Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａ
ｃｔｉｖａｔｏｒ）を含む。ＣＮＳ−活性ペプチドおよ
び蛋白質は、例えばコレシストキニン（ＣＣＫ−８また
はＣＣＫ−３２）、デルタ睡眠誘発（ｓｌｅｅｐｉｎｇ
−ｉｎｄｕｃｉｎｇ）ペプチド（ＤＳＩＰ）、β−エン
ドルフィン、メラノサイト阻害因子Ｉ、メラノサイト刺
激ホルモン、神経ペプチドＹ、および神経発育因子であ
る。ＧＩ活性ペプチドおよび蛋白質は、例えばガストリ
ンアンタゴニスト、ニューロテンション、膵臓酵素、ソ
マトスタチンおよびその類似体、例えばオクトレオチド
である。免疫調節ペプチドおよび蛋白質は、例えばブル
シン、コロニー刺激因子、シクロスポリン、エンケファ
リン、インターフェロン、ムラミルジペプチド、サイモ
ポイエチン、および腫瘍壊死因子である。代謝調節ペプ
チドおよび蛋白質は、例えばヒト成長ホルモン、ゴナド
トロピン、インスリン、カルシトニンおよびその類似
体、例えばエルカトニン、黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン（ＬＨＲＨ）、オキシトシン、甲状腺刺激ホルモン
（ＴＲＨ）、カルシトニン遺伝子関連因子、およびバソ
プレシンである。ポリペプチド成長因子は、例えば表皮
細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様因子ＩおよびＩ
Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ＆ＩＩ）、インターロイキン−２（Ｔ細
胞成長因子）（Ｉｌ−２）、神経成長因子（ＮＧＦ）、
血小板由来の成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子
（タイプＩまたはα）（ＴＧＦ）、軟骨由来の成長因
子、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、内皮細胞成長因子
（ＥＣＧＦ）、エリスロポイエチン、目由来の成長因子
（ＥＤＧＦ）、フィブロブラスト由来の成長因子（ＦＤ
ＧＦ）、フィブロブラスト成長因子（ＦＧＦ）、グリア
細胞成長因子（ＧＧＦ）、骨肉腫由来の成長因子（ＯＤ
ＧＦ）、サイモシン、および形質転換成長因子（タイプ
ＩＩまたはβ）（ＴＧＦ）である。
【００２４】ペプチドおよび蛋白質を修飾して最小のサ
イズにする能力は容易に得ることができる。例えば、ヒ
ト成長ホルモン放出因子（ｈＧＲＦ）は、４４のアミノ
酸からなり（ｈＧＲＦ（１−４４）−ＮＨ2）、カルボ
キシ末端を欠失したもの（ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ
2）と同じ高い能力を有する（フェリックス（Ａ．Ｍ．
Ｆｅｌｉｘ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ，１９９１年５月、２８頁を参照された
い）ことが知られている。通常、大きなペプチドの小さ
い部分は直接合成することにより利用できる。次に、こ
れらの断片は特有の生物活性に関して試験することがで
きる。伝統的には、自動固相合成により一回で一つのペ
プチド断片を合成する。しかしながら、最近多数のペプ
チドを迅速に合成する方法が利用でき、この方法を促進
する（ホーテン（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｒ．Ａ．）Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２（１９
８５）、５１３１）。
イズにする能力は容易に得ることができる。例えば、ヒ
ト成長ホルモン放出因子（ｈＧＲＦ）は、４４のアミノ
酸からなり（ｈＧＲＦ（１−４４）−ＮＨ2）、カルボ
キシ末端を欠失したもの（ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ
2）と同じ高い能力を有する（フェリックス（Ａ．Ｍ．
Ｆｅｌｉｘ）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ，１９９１年５月、２８頁を参照された
い）ことが知られている。通常、大きなペプチドの小さ
い部分は直接合成することにより利用できる。次に、こ
れらの断片は特有の生物活性に関して試験することがで
きる。伝統的には、自動固相合成により一回で一つのペ
プチド断片を合成する。しかしながら、最近多数のペプ
チドを迅速に合成する方法が利用でき、この方法を促進
する（ホーテン（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｒ．Ａ．）Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２（１９
８５）、５１３１）。
【００２５】生物活性のあるペプチドの等電点（ｐＩ）
はいくつかの方法により調節できる。一つの方法は、特
定の不所望の残基をより望まれるものに置換することで
ある。例えば、ペプチドのｐＩを上げるためには、マイ
ナス電荷の残基、例えばグルタミン酸またはアスパラギ
ン酸を除くか、または中性またはプラス電荷の残基、例
えばリジンまたはアルギニンと置換する。中性残基、例
えばグリシンまたはプロリンは、プラス電荷の残基、例
えばリジンまたはアルギニンと置換されうる。自動固相
合成により直接、ペプチド鎖のアミノ末端またはカルボ
キシ末端に荷電した残基を便利に付加することもでき
る。
はいくつかの方法により調節できる。一つの方法は、特
定の不所望の残基をより望まれるものに置換することで
ある。例えば、ペプチドのｐＩを上げるためには、マイ
ナス電荷の残基、例えばグルタミン酸またはアスパラギ
ン酸を除くか、または中性またはプラス電荷の残基、例
えばリジンまたはアルギニンと置換する。中性残基、例
えばグリシンまたはプロリンは、プラス電荷の残基、例
えばリジンまたはアルギニンと置換されうる。自動固相
合成により直接、ペプチド鎖のアミノ末端またはカルボ
キシ末端に荷電した残基を便利に付加することもでき
る。
【００２６】他の方法は、興味のあるペプチドのプロド
ラッグを開発することを含む。例えば、グルタミン酸、
アスパラギン酸のマイナス荷電側鎖またはカルボキシ末
端は、中性またはプラス電荷の基でエステル化でき、続
いてインビトロにおいて除去することにより元のペプチ
ド構造を維持できる。
ラッグを開発することを含む。例えば、グルタミン酸、
アスパラギン酸のマイナス荷電側鎖またはカルボキシ末
端は、中性またはプラス電荷の基でエステル化でき、続
いてインビトロにおいて除去することにより元のペプチ
ド構造を維持できる。
【００２７】ペプチドおよび蛋白質の修飾は多くの方法
により実現してよい。直接の化学修飾法は一つの可能な
経路である（ランドブラッド（Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｒ．
Ｌ．）、蛋白質修飾のための化学試薬、（１９９１）、
ＣＲＣ出版、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）。核酸の部
位特異的変異導入法および続く蛋白質の発現も別法とし
て使用される。自動化されたペプチド合成技術の使用は
可能性の範囲を広げるが、それは、非天然のアミノ酸が
ペプチド／蛋白質に挿入されうるからである。酵素を使
用した修飾法は、類似体開発のための４番目の方法であ
る。一連の後転写修飾を実施する酵素は知られている。
蛋白質修飾酵素としては、カルボキシラーゼ、リン酸キ
ナーゼ、ヒドロキシラーゼおよびグリコシラーゼがあ
る。上記の修飾技術は単独で、あるいは組み合わせて用
いることにより、等電点、全体の電荷、および生物活性
に関して所望の結果を得ることができる。
により実現してよい。直接の化学修飾法は一つの可能な
経路である（ランドブラッド（Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｒ．
Ｌ．）、蛋白質修飾のための化学試薬、（１９９１）、
ＣＲＣ出版、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）。核酸の部
位特異的変異導入法および続く蛋白質の発現も別法とし
て使用される。自動化されたペプチド合成技術の使用は
可能性の範囲を広げるが、それは、非天然のアミノ酸が
ペプチド／蛋白質に挿入されうるからである。酵素を使
用した修飾法は、類似体開発のための４番目の方法であ
る。一連の後転写修飾を実施する酵素は知られている。
蛋白質修飾酵素としては、カルボキシラーゼ、リン酸キ
ナーゼ、ヒドロキシラーゼおよびグリコシラーゼがあ
る。上記の修飾技術は単独で、あるいは組み合わせて用
いることにより、等電点、全体の電荷、および生物活性
に関して所望の結果を得ることができる。
【００２８】ペプチドの電荷の特性を付加または変更す
るこれらの方法は、ペプチドの溶解特性もしばしば改良
する。４から７．４の範囲外の等電点を有する蛋白質
は、皮膚を通した転移の間に沈殿または凝集しないであ
ろう。
るこれらの方法は、ペプチドの溶解特性もしばしば改良
する。４から７．４の範囲外の等電点を有する蛋白質
は、皮膚を通した転移の間に沈殿または凝集しないであ
ろう。
【００２９】等電点約４から約７．４の範囲でプラス電
荷を有する分子を得るためのペプチドの修飾手段は硫酸
化を含む。硫酸化された蛋白質は、文献に記載されたあ
らゆるいくつかの方法により調製できる。適切な条件下
で、スルホネート基は、セリンおよびスレオニン残基で
見いだされるような脂肪属ヒドロキシル基に特異的に付
加される。例えば、インスリンは、カルボジイミドのよ
うな脱水剤を化合するか、または単独で濃縮硫酸を用い
て処理することにより硫酸化された［ライツ（Ｒｅｉｔ
ｚ，Ｈ．Ｃ．）、フェレル（Ｆｅｒｒｅｌ，Ｒ．
Ｅ．）、フレンケル−コンラット（Ｆｒａｅｎｋｅｌ−
Ｃｏｎｒａｔ，Ｈ）ら（１９４６）Ｊ．ＡｍＣｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，６８，１０２４−１０３１およびセラミ（Ｃ
ｅｒａｍｉ，Ａ．）、ポンゴー（Ｐｏｎｇｏｒ，
Ｓ．）、ブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ，Ｍ．）（１
９８５）米国特許第４，５３４，８９４号］。硫酸ピリ
ジニウムを使用することによっても、インスリンに硫酸
基を導入した［スルイターマン（Ｓｌｕｙｔｅｒｍａ
ｎ，Ｌ．Ａ．Ａ．Ｅ．）、クイストルー−ファンデンボ
ッシュ（Ｋｗｅｓｔｒｏｏ−Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃ
ｈ，Ｊ．Ｍ．）（１９６０）Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｅｔ Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，３８，１０２−１１３］。そ
のような方法は、すべての天然のインスリン、例えば、
ヒト、ブタ、および子ウシ、それらの合成分子、および
それらの類似体に作用させるべきである。
荷を有する分子を得るためのペプチドの修飾手段は硫酸
化を含む。硫酸化された蛋白質は、文献に記載されたあ
らゆるいくつかの方法により調製できる。適切な条件下
で、スルホネート基は、セリンおよびスレオニン残基で
見いだされるような脂肪属ヒドロキシル基に特異的に付
加される。例えば、インスリンは、カルボジイミドのよ
うな脱水剤を化合するか、または単独で濃縮硫酸を用い
て処理することにより硫酸化された［ライツ（Ｒｅｉｔ
ｚ，Ｈ．Ｃ．）、フェレル（Ｆｅｒｒｅｌ，Ｒ．
Ｅ．）、フレンケル−コンラット（Ｆｒａｅｎｋｅｌ−
Ｃｏｎｒａｔ，Ｈ）ら（１９４６）Ｊ．ＡｍＣｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，６８，１０２４−１０３１およびセラミ（Ｃ
ｅｒａｍｉ，Ａ．）、ポンゴー（Ｐｏｎｇｏｒ，
Ｓ．）、ブラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ，Ｍ．）（１
９８５）米国特許第４，５３４，８９４号］。硫酸ピリ
ジニウムを使用することによっても、インスリンに硫酸
基を導入した［スルイターマン（Ｓｌｕｙｔｅｒｍａ
ｎ，Ｌ．Ａ．Ａ．Ｅ．）、クイストルー−ファンデンボ
ッシュ（Ｋｗｅｓｔｒｏｏ−Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃ
ｈ，Ｊ．Ｍ．）（１９６０）Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｅｔ Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，３８，１０２−１１３］。そ
のような方法は、すべての天然のインスリン、例えば、
ヒト、ブタ、および子ウシ、それらの合成分子、および
それらの類似体に作用させるべきである。
【００３０】以下の実施例は、本明細書に記載されてい
る本発明の特定の態様を例示するものである。当業者に
は明らかなとおり、さまざまな変更および修飾は、記載
された本発明の目的の範囲内であると考えられる。
る本発明の特定の態様を例示するものである。当業者に
は明らかなとおり、さまざまな変更および修飾は、記載
された本発明の目的の範囲内であると考えられる。
【００３１】
実施例１ｐＩ＞７のモノマーインスリンの調製 モノマーインスリン、例えばデス−ペンタペプチド（Ｂ
２６−３０）フリーの酸またはアミドは、確立された文
献の方法を使用して酵素により調製される。この出発物
質を、適当な数の荷電基を含むペプチド、例えば、リジ
ル−リジンにカップリングさせる。
２６−３０）フリーの酸またはアミドは、確立された文
献の方法を使用して酵素により調製される。この出発物
質を、適当な数の荷電基を含むペプチド、例えば、リジ
ル−リジンにカップリングさせる。
【００３２】実験 ブタのインスリン（カルビオケム社、Ｌａ Ｊｏｌｌ
ａ，ＣＡ）は、トリプシンで分解することにより、デス
−オクタペプチド（Ｂ２３−３０）類似体を生じる。こ
の物質は、トリプシンを触媒とする混合水性−有機シス
テム中でＨ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ2とカップ
リングさせ、続いて確立された方法に供する［ナカガワ
（Ｎａｋａｇａｗａ，Ｓ．Ｈ．）、タガー（Ｔａｇｅ
ｒ，Ｈ．Ｓ．）（１９８６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６１，７３３２−７３４１］。その結果得られ
るデス−ペンタペプチド（Ｂ２６−３０）インスリンを
イオン交換クロマトグラフィーにより精製する。
ａ，ＣＡ）は、トリプシンで分解することにより、デス
−オクタペプチド（Ｂ２３−３０）類似体を生じる。こ
の物質は、トリプシンを触媒とする混合水性−有機シス
テム中でＨ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ2とカップ
リングさせ、続いて確立された方法に供する［ナカガワ
（Ｎａｋａｇａｗａ，Ｓ．Ｈ．）、タガー（Ｔａｇｅ
ｒ，Ｈ．Ｓ．）（１９８６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６１，７３３２−７３４１］。その結果得られ
るデス−ペンタペプチド（Ｂ２６−３０）インスリンを
イオン交換クロマトグラフィーにより精製する。
【００３３】ジペプチド、Ｎ−（Ｂｏｃ）−ε−Ｂｏｃ
−リジル−ε−Ｂｏｃ−リジンは、Ｎ−（Ｂｏｃ）−ε
−Ｂｏｃ−リジンＮヒドロキシサクシニミドエステル
を、無水ジメチルホルムアミド中でε−Ｂｏｃ−リジン
とカップリングさせることにより調製される。反応物を
一晩撹拌し、真空蒸発させ、そしてエチル酢酸中にと
る。有機層を水性クエン酸、水で洗浄し、そして乾燥さ
せた。その結果得られるオイルをヘキサンで粉砕するこ
とにより固形生成物を得る。
−リジル−ε−Ｂｏｃ−リジンは、Ｎ−（Ｂｏｃ）−ε
−Ｂｏｃ−リジンＮヒドロキシサクシニミドエステル
を、無水ジメチルホルムアミド中でε−Ｂｏｃ−リジン
とカップリングさせることにより調製される。反応物を
一晩撹拌し、真空蒸発させ、そしてエチル酢酸中にと
る。有機層を水性クエン酸、水で洗浄し、そして乾燥さ
せた。その結果得られるオイルをヘキサンで粉砕するこ
とにより固形生成物を得る。
【００３４】次に、確立された断片カップリング技術を
使用して、ジペプチドをデス−ペンタペプチドインスリ
ンにカップリングさせる［キスファルディ（Ｋｉｓｆａ
ｌｕｄｙ，Ｌ．）、ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．
Ｅ．）、ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．）ら、
（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３５，３５６３
−３５６５］。
使用して、ジペプチドをデス−ペンタペプチドインスリ
ンにカップリングさせる［キスファルディ（Ｋｉｓｆａ
ｌｕｄｙ，Ｌ．）、ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．
Ｅ．）、ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．）ら、
（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３５，３５６３
−３５６５］。
【００３５】ジメチルホルムアミド中で、等量のジシク
ロヘキシルカルボジイミド−ペンタフルオロフェノール
の「複合体」を用いて、０℃において処理することによ
り、ジペプチドのペンタフルオロフェニルエステルを調
製する。１時間かけて反応物をゆっくりと室温まで暖め
る。溶液を濾過することにより、沈殿したジシクロヘキ
シル尿素を除去し、そしてジメチルホルムアミド中のイ
ンスリン溶液に添加する。活性化されたジペプチドを１
０倍の過剰分子数で添加する。反応物を４時間室温にお
いて撹拌してから、ジエチルエーテルを添加して蛋白質
を沈殿させる。沈殿物を遠心分離により回収し、そして
無水トリフルオロ酢酸で１時間処理することによりＢｏ
ｃ保護基を除く。真空において酸を除去した後、２０％
酢酸中の硫酸セファロースを用いたイオン交換クロマト
グラフィーにより、塩化ナトリウム勾配を用いて蛋白質
を希釈して、生成物を精製する。
ロヘキシルカルボジイミド−ペンタフルオロフェノール
の「複合体」を用いて、０℃において処理することによ
り、ジペプチドのペンタフルオロフェニルエステルを調
製する。１時間かけて反応物をゆっくりと室温まで暖め
る。溶液を濾過することにより、沈殿したジシクロヘキ
シル尿素を除去し、そしてジメチルホルムアミド中のイ
ンスリン溶液に添加する。活性化されたジペプチドを１
０倍の過剰分子数で添加する。反応物を４時間室温にお
いて撹拌してから、ジエチルエーテルを添加して蛋白質
を沈殿させる。沈殿物を遠心分離により回収し、そして
無水トリフルオロ酢酸で１時間処理することによりＢｏ
ｃ保護基を除く。真空において酸を除去した後、２０％
酢酸中の硫酸セファロースを用いたイオン交換クロマト
グラフィーにより、塩化ナトリウム勾配を用いて蛋白質
を希釈して、生成物を精製する。
【００３６】この流れによる反応生成物が、Ａ鎖および
Ｂ鎖のＮ末端の位置にリジル−リジンのジペプチドを有
するインスリン類似体である。このモノマー類似体のｐ
Ｉは８．４である。
Ｂ鎖のＮ末端の位置にリジル−リジンのジペプチドを有
するインスリン類似体である。このモノマー類似体のｐ
Ｉは８．４である。
【００３７】実施例２ｐＩ５．３のインスリンの不十分な輸送 以下の実施例は、経皮輸送を調査するために、ブタの皮
膚弁モデル［リビエレ（Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒｅ）ら、Ｆｕ
ｎｄ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．７：４４４（１９８
６）］を用いて実施された。
膚弁モデル［リビエレ（Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒｅ）ら、Ｆｕ
ｎｄ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．７：４４４（１９８
６）］を用いて実施された。
【００３８】皮膚弁２つ ０．９ｍａ ＤＣにおいて４時間、イオントフォレーシ
スを持続 カソード投与溶液（Ｃａｔｈｏｄｅ ｄｏｓｉｎｇ ｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ） −普通のインスリン［エリリリー（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌ
ｙ）、インディアナポリス、ＩＮ］＞１００ユニット／
ｍｌ、ｐＩ５．３ アノード溶液１０％食塩水 ４．５ｃｍ2の電極部分 −銀メッシュのアノードを有するポレックス（Ｐｏｒｅ
ｘ）（商標名）貯蔵部分 電流密度２００μＡ／ｃｍ2 イオントフォレーシスの１時間前からイオントフォレー
シス後４時間まで、３０分ごとに過硫酸のサンプルを取
る。
スを持続 カソード投与溶液（Ｃａｔｈｏｄｅ ｄｏｓｉｎｇ ｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ） −普通のインスリン［エリリリー（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌ
ｙ）、インディアナポリス、ＩＮ］＞１００ユニット／
ｍｌ、ｐＩ５．３ アノード溶液１０％食塩水 ４．５ｃｍ2の電極部分 −銀メッシュのアノードを有するポレックス（Ｐｏｒｅ
ｘ）（商標名）貯蔵部分 電流密度２００μＡ／ｃｍ2 イオントフォレーシスの１時間前からイオントフォレー
シス後４時間まで、３０分ごとに過硫酸のサンプルを取
る。
【００３９】インスリンＲＩＡを用いて分析された検体
−１０μＵ／ｍｌ（４００ピコグラム／ｍｌ）（ケンブ
リッジリサーチ、ボストン、ＭＡ）に感受性 結果−すべてのサンプルは検出可能な最小のレベルのイ
ンスリン濃度を有した。
−１０μＵ／ｍｌ（４００ピコグラム／ｍｌ）（ケンブ
リッジリサーチ、ボストン、ＭＡ）に感受性 結果−すべてのサンプルは検出可能な最小のレベルのイ
ンスリン濃度を有した。
【００４０】実施例３ｐＩ＝１．０の硫酸化インスリンの輸送 皮膚弁２つ ０．９ｍａ ＤＣにおいて４時間、イオントフォレーシ
スを持続 カソード投与溶液（Ｃａｔｈｏｄｅ ｄｏｓｉｎｇ ｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ） −普通のインスリン［コンヌートラブズ（Ｃｏｎｎｏｕ
ｇｈｔ Ｌａｂｓ）、トロント、カナダ］１００Ｕ／ｍ
ｌ、ｐＩ−１．０ アノード溶液１０％食塩水 ４．５ｃｍ2の電極部分 −銀／塩化銀メッシュのカソードを有するポレックス
(商標名)貯蔵部分 電流密度２００μＡ／ｃｍ2 イオントフォレーシスの１時間前からイオントフォレー
シス後４時間まで、３０分ごとに過硫酸のサンプルを取
る。
スを持続 カソード投与溶液（Ｃａｔｈｏｄｅ ｄｏｓｉｎｇ ｓ
ｏｌｕｔｉｏｎ） −普通のインスリン［コンヌートラブズ（Ｃｏｎｎｏｕ
ｇｈｔ Ｌａｂｓ）、トロント、カナダ］１００Ｕ／ｍ
ｌ、ｐＩ−１．０ アノード溶液１０％食塩水 ４．５ｃｍ2の電極部分 −銀／塩化銀メッシュのカソードを有するポレックス
(商標名)貯蔵部分 電流密度２００μＡ／ｃｍ2 イオントフォレーシスの１時間前からイオントフォレー
シス後４時間まで、３０分ごとに過硫酸のサンプルを取
る。
【００４１】インスリンＲＩＡを用いて分析された検体
−１０μＵ／ｍｌ（４００ピコグラム／ｍｌ）（ケンブ
リッジリサーチ、ボストン、ＭＡ）に感受性 結果−図２を参照されたい−インスリン類似体（硫酸化
インスリン）の顕著な輸送 実施例４ チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）は、約６．２のｐ
Ｋａを有する。該ホルモンは、ｐＨ５−７以外において
はプラスの電荷を有し、低いｐＨにおいては本質的に＋
１の電荷であり、ｐＨ７においては電荷をもたないよう
になる。電場の影響下のこの化合物の送達は証明された
が、熱の対流により薬剤が受動的に運ばれることが、可
塑化により示された［ブルネット（Ｂｕｒｎｅｔｔｅ，
Ｒ．Ｒ．）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７５，（１
９８６），７３８−７４３］。
−１０μＵ／ｍｌ（４００ピコグラム／ｍｌ）（ケンブ
リッジリサーチ、ボストン、ＭＡ）に感受性 結果−図２を参照されたい−インスリン類似体（硫酸化
インスリン）の顕著な輸送 実施例４ チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）は、約６．２のｐ
Ｋａを有する。該ホルモンは、ｐＨ５−７以外において
はプラスの電荷を有し、低いｐＨにおいては本質的に＋
１の電荷であり、ｐＨ７においては電荷をもたないよう
になる。電場の影響下のこの化合物の送達は証明された
が、熱の対流により薬剤が受動的に運ばれることが、可
塑化により示された［ブルネット（Ｂｕｒｎｅｔｔｅ，
Ｒ．Ｒ．）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７５，（１
９８６），７３８−７４３］。
【００４２】ｐＨ４−７以外においてプラスの電荷を有
するＴＲＨのプロドラッグは、バンドガード（Ｂｕｎｄ
ｇａａｒｄ）ら（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，７，（１９９
０），８８５−８９２）の方法により調製できる。引用
された方法の修飾法においては、合成工程において、疎
水性塩化蟻酸に代えてコリン塩化蟻酸（コリンとホスゲ
ンにより形成された）を用いる（図４）。この交換によ
り、ｐＨ全域において＋１の電荷を保持する第四アミン
官能基を有するＴＲＨプロドラッグが得られる。この化
合物は高い水溶性を示し、そしてｐＨ４−７以外におい
て電荷を有する。
するＴＲＨのプロドラッグは、バンドガード（Ｂｕｎｄ
ｇａａｒｄ）ら（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，７，（１９９
０），８８５−８９２）の方法により調製できる。引用
された方法の修飾法においては、合成工程において、疎
水性塩化蟻酸に代えてコリン塩化蟻酸（コリンとホスゲ
ンにより形成された）を用いる（図４）。この交換によ
り、ｐＨ全域において＋１の電荷を保持する第四アミン
官能基を有するＴＲＨプロドラッグが得られる。この化
合物は高い水溶性を示し、そしてｐＨ４−７以外におい
て電荷を有する。
【００４３】実施例５リビエレ（Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒｅ）の皮膚弁を用いた、Ｌ
ＨＲＨ（ｐＩ≒１１）のイオントフォレーシスによる送
達 電極−ベクトンヂッキンソンリサーチセンター（Ｂｅｃ
ｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅ
ｎｔｅｒ）製の銀アノードメッシュを有するポレックス
（商標名）サンドイッチ１ｃｍ2 ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）溶液：１５
４ｍＭ ＮａＣｌプラス１０ｍＭ ＭＥＳバッファー、
ｐＨ６．０中に１ミリグラム／ｍｌ イオントフォレーシス電流０．２ｍａで３時間 図３−皮膚弁６検体の平均±ＩＳＤ ＬＨＲＨの発売元：シグマケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ）社、セントルイス、ＭＯ 本発明は、特定の態様に関して記載されてきたが、その
詳細は、それらに限定されるべきものではなく、本発明
の精神および目的から離れることなく、さまざまな均等
物、変化および修飾がなされてよいことは明らかであ
り、そのような均等な態様は本発明に含まれるべきであ
ることが理解される。
ＨＲＨ（ｐＩ≒１１）のイオントフォレーシスによる送
達 電極−ベクトンヂッキンソンリサーチセンター（Ｂｅｃ
ｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅ
ｎｔｅｒ）製の銀アノードメッシュを有するポレックス
（商標名）サンドイッチ１ｃｍ2 ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）溶液：１５
４ｍＭ ＮａＣｌプラス１０ｍＭ ＭＥＳバッファー、
ｐＨ６．０中に１ミリグラム／ｍｌ イオントフォレーシス電流０．２ｍａで３時間 図３−皮膚弁６検体の平均±ＩＳＤ ＬＨＲＨの発売元：シグマケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ）社、セントルイス、ＭＯ 本発明は、特定の態様に関して記載されてきたが、その
詳細は、それらに限定されるべきものではなく、本発明
の精神および目的から離れることなく、さまざまな均等
物、変化および修飾がなされてよいことは明らかであ
り、そのような均等な態様は本発明に含まれるべきであ
ることが理解される。
【図１】図１は、皮膚のｐＨ／皮膚の深さの関係を示す
図である。
図である。
【図２】図２は、硫酸化インスリンのイオントフォレー
シスによる送達を例示する皮膚弁の実験の結果を示す図
である。
シスによる送達を例示する皮膚弁の実験の結果を示す図
である。
【図３】図３は、ＬＨＲＨのイオントフォレーシスによ
る送達を例示する皮膚弁の実験の結果を示す図である。
る送達を例示する皮膚弁の実験の結果を示す図である。
【図４】図４は、ＬＨＲＨプロドラッグの形成を示す図
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ランドル・エイ・ホーク アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27612，キャリー，スティール・トラッ プ・コート 107
Claims (10)
- 【請求項１】 （ａ）ｐＨ約４．０から約７．３の範囲
外において少なくともプラス１またはマイナス１の静電
荷を有し、約４．０より低いかまたは約７．３より高い
等電点を有するようにアミノ酸集合体を修飾することか
らなる、アミノ酸集合体のイオントフォレーシスによる
送達法。 - 【請求項２】 等電点が約３．０より低いか、または約
８．３より高く、かつ、アミノ酸集合体がペプチドまた
は蛋白質である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 約１ｍｇ／ｍｌより高い水溶性因子をさ
らに含む、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 化学修飾、アミノ酸置換、アミノ酸付
加、またはアミノ酸削除により修飾を行う、請求項２記
載の方法。 - 【請求項５】 ｐＨ約４．０から約７．３の範囲外にお
いて少なくともプラス１またはマイナス１の静電荷を有
し、約４．０より低いかまたは約７．３より高い等電点
を有するアミノ酸集合体を含む、イオントフォレーシス
による送達のためのパッチ（ｐａｔｃｈ）。 - 【請求項６】 等電点が約３．０より低いか、または約
８．３より高く、かつ、アミノ酸集合体がペプチドまた
は蛋白質である、請求項５記載のパッチ。 - 【請求項７】 約１ｍｇ／ｍｌより高い水溶性因子をさ
らに含む、請求項５記載のパッチ。 - 【請求項８】 ペプチドまたは蛋白質が、天然に生じた
もの、または天然に生じたペプチドまたは蛋白質の類似
体である、請求項６記載のパッチ。 - 【請求項９】 ペプチドがエラクトニン（ｅｌａｃｔｏ
ｎｉｎ）またはオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄ
ｅ）である、請求項８記載のパッチ。 - 【請求項１０】 ペプチドがインスリンまたはＬＨＲＨ
である、請求項８記載のパッチ。
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|---|---|---|---|
| US82373092A | 1992-01-22 | 1992-01-22 | |
| US823730 | 1992-01-22 |
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|---|---|
| JPH05345727A true JPH05345727A (ja) | 1993-12-27 |
| JP2506543B2 JP2506543B2 (ja) | 1996-06-12 |
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| AU (1) | AU665046B2 (ja) |
| CA (1) | CA2087087C (ja) |
| DE (1) | DE69323913T2 (ja) |
| ES (1) | ES2130219T3 (ja) |
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| JP5241517B2 (ja) * | 2007-02-06 | 2013-07-17 | 久光製薬株式会社 | アレルギー診断用マイクロニードルデバイス |
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| US6333189B1 (en) | 1996-06-06 | 2001-12-25 | Alza Corporation | Method of making an electrotransport device |
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| EP0898962A1 (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-03 | Becton, Dickinson and Company | Transdermal patches and methods for inactivating skin proteases |
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1993
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- 1993-01-12 ES ES93300166T patent/ES2130219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-12 DE DE69323913T patent/DE69323913T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1993-01-21 JP JP5008485A patent/JP2506543B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-28 US US08/174,589 patent/US5494679A/en not_active Expired - Lifetime
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