JPS63200774A - 電解的経皮投与のための組成物及びそのための経皮パッチ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、タンパク質の電解経皮投与に関し、より詳細
には負のセチェノフ定数を有する解離剤の存在の下でイ
ンシュリンの水溶液または懸濁液を患者の血流に投与す
るた・めの電解的経皮投与のための組成物及びそのため
の経皮パッチパッチに関する。

［従来技術および解決しようとする課Ｉｌｌ従来、この
種の技術に関する文献としては、以下のものがあった。

米国特許第４，５５７，７２３号および第４．１１１２
２，０３１号；国際特許出願ｐｃ〒／ＵＳ８５１０００
８０　、ＰＣＴ／ＵＳ８５１０１０７４およびＰＣＴ／
■５８５１０１０７５　；ならびに米国特許出願第７０
２．４８θ号、第７７８，１８３号、第８０７，２３４
号。

第８３９，５２３号、第８８８，１５１号、第９２２　
、２９８号。

第５５４号、および第５５５号である。

これらの特許および特許出願は、患者の皮膚上の電力パ
ッチによって薬剤を経皮的に投与する基本的な思想を開
示している。以下のような他の米国特許や他国特許が、
やはり経皮投与およびその医学的効果を開示している。

氷−！−笠−量 ３８５．５５８　　　　２．２１１７．１８２　　　　
３，１１３３．１８８ｓｅｅ、５ｏ２２．ｘｓｓ；ｘｓ
ｓ　　　　　３，２８９，８７１５８８．４７９　　　
　２．７Ｂ４，７１５　　　　３，５４７，１０７３．
８７７．２Ｂ８　　　　４，２３９，０５２　　　　４
，３Ｂ？、７４５４．００８，７２１　　　　４，２４
３，０５２　　　　４，３８７，７４５４．１４１，３
５８　　　　４，２７３，１３５　　　　４．４Ｇ８，
８５８４．１８４．２２８　　　　４，２９０．８７８
　　　　４，４１８，０１８４．１８１３．４５７　　
　　４，３２５．３８７　　　　４，４７４，５７０４
．２３９，０４１１１　　　　４，３８２，８４５魚−
！−笠−量 欧州第５８，９２０号　　ドイツ第２，９０２，０２１
．８３号英国第２，１０４，３８８号　欧州第８０，４
５２号ドイツ第３，２２５，７４８号 しかしながら、上掲文献のいずれも、タンパク質薬剤の
効果的な投与についての技術を開示してない、特に、約
２０ポリペプチドユニット以上の構造を有して４０，０
００ダルトンもの分子量であるインシュリン、レニン、
コルチコロピン、カルシトニンおよびグルカゴンなどの
高分子量タンパク賀の投与に関する技術は知られていな
い。

ｒプリペンション　オブ　インシュリン　セルフーアソ
シエーション　アン　サーフェス　アトソープションＪ
　　（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉｎ５ｕｌｉｎ　
５ｅｌｆ−Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　５ｕｒｆ
ａｃｓ　Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）と題する論文〔サトー
、エバート、キム、　ジャーナル　オブ　ファーマン−
ティカル　サイエンス（Ｓａｔｏ。

Ｅｂｅｒｔ、Ｋｉｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　７
２．Ｎｏ、３，２２８−２３２，１９３８年３月〕り、
水内のインシュリンをダイマー、テトラマー、ヘキサマ
ーおよびそれ以上の重合体へと結合することについて記
述している。この論文はさらに、これらのポリマーを、
リシン、エチレンジアミンテトラ酢酸塩および尿素など
の添加剤の存在下かつ大きなせん断力の下で、ポリウレ
タン、シリコン、ラバーおよびセルロースなどのプラス
チック表面上にひき続き吸収させることを述べている。

従来、商用インシュリンのイオン泳動は無意味であり、
血液中のグルコースレベルに著しい変化を示さなかった
と、ステファン（Ｓｔｅｐｈａｎ）、ペタレンツ（Ｐｅ
ｔｅｒｌｅｎｚ）、及びヤコブセン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ
）によるバイオケミカル　バイオケミカル　アクタ（Ｂ
ｉｏｍｅｄｅｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｃ
ｔａ）５，５５３−５５８（１９８４年）（８人の志願
患者についての実験）に記載されている。１匹のブタに
ついて、非特定、修正かつ高イオン化した、支配的に七
ツマ−である、インシュリンの誘導体を用いて２０分間
処置したら、血糖値が降下した。この論文によれば、イ
オン泳動を可能にするためにインシュリンの新しいイオ
ン化形を合成すべきであり、ヒトの皮膚の高分子量ポリ
マーに対する透過性には問題があると、されている、こ
の論文で述べられている他の問題点は、非透過性を示す
商用インシュリンのヒト皮膚インシュリン（はとんど確
かな）への結合と、薬剤の首尾良い経皮的電子（ｓｉｃ
）移動に対する緩和としてのインシュリンの弱イオン化
の問題である。

本発明は、正常な未修正タンパク質薬剤を、局所印加電
場の手段を用いてヒトおよび他の動物患者に経皮的に投
与するための組成物およびパッチを提供することを目的
としている。

本発明の他の目的は、タンパク質のイオン化の程度や荷
電の量にかかわらず、電場内でタンパク質薬剤を経皮的
に投与するための組成物およびパッチを提供することで
ある。

さらに他の目的は、水性媒体中でのタンパク質の解離を
最小化または排除することによってタンパク質薬剤の経
皮投与量を最大化するような組成物およびパッチを提供
することである。

さらに他の目的は、占有面積が最小で、患者の苦痛が最
小であり、最小の寸法・重量ながら十分な電流密度をも
たらし、広範な皮膚条件の下で効率的に動作しうる電気
的アプリケータを用いて、タンパク質薬剤を経皮的に投
与することである。

さらに他の目的は、皮膚の刺激や発赤を起こさず、また
蟻走感その他の感覚を伴わない電解装置を用いて、タン
パク質薬剤を経皮的に投与することである。

本発明の他の目的は、以下の説明により当業者にとって
明白となろう。

［題を解決するための手段］ 上記目的を達成するため、電解手段による患者の血流へ
の経皮的（皮膚を通した）投与のための本発明の化学的
組成物は、ａ）タンパク質、ｂ）負のセチェノフ定数を
有する共溶媒、およびＣ）水、から構成される。

ここで、タンパク質とは、種々の可溶度を有する天然お
よび合成の修正体；種々の機能形態を有するアルブミン
類、グロブリン類、プロラミン類：酵素、ヘモグロビン
、ホルモン、ビールス、遺伝子、抗対および核酸；並び
に約２０アミノユニツト以上のポリペプチドを含む。

タンパク質の分子量は、約２０００ダルトン（ｄａｌｔ
ｏｎ）のポリペプチドから、約５８００ダルトンの単一
スドライドのインシュリン、タバコモザイ、クビールス
などの約４０ミリオンダルトンの巨大分子まで、広く変
化する。

タンパク質集合体を解離するための好適な解離剤は、平
均ペプチドおよび平均メチレン基に対する負の相互作用
パラメター（セチェノフ定数）、それらの和、水から解
離剤溶液への移動の負の標準自由エネルギーを有する。

水とは、通常の、周囲温度・圧力であり、他の可能な条
件（たとえば、重力）を有し、混乱原因（たとえば、放
射場、電場、磁場その他の場）を有さない液状の水であ
る。

緩衝剤、殺生物剤、防腐剤または安定剤などの他の有用
な添加剤が存在しても良い。

本発明に係る新規な化学組成物は、以下の手段および特
徴から成る経皮的電解アプリケータ内で使用することを
意図している。

すなわち、そのアプリケータは、該アプリケータを形成
し、バッテリ一手段により分離される少なくとも２つの
電極要素；本発明の化学的組成物を収容する容器：前記
電極および容器に電力を供給するための電源を含む、電
子／電解回路：少なくとも容器手段を部分的に包囲する
カバ一手段；並びに該アプリケータを患者の皮膚に保持
するための接着手段から成り、タンパク質が容器から皮
膚を通して患者の血流中へと移動することができること
を特徴としている。

単純タンパク質は、一方のアミノ酸のアミノ基および他
のアミノ酸のカルボン酸からのアミノ結合の形成によっ
て連結された。アミノ酸のホモまたはへテロ濃縮ポリマ
ーである。複合タンパク質は、アミノ酸と、核酸、炭水
化物、脂質その他の化学種とを含む、タンパク質は、繊
維状１球状、金属による捺染化、架橋化、集合化されて
いて良い、＠乳動物に必須の２０のαアミノ酸が、タン
パク買巨大分子のビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉ
ｎｇ　ｂｌｏｃｋ）を構成する。

タンパク質の分子量は、グルカゴン（２９ペプチドユニ
ツト）などの数千ダルトンから、６ストランドインシユ
リンなどの数万ダルトン、ビールスなどの数百分ダルト
ンまで広く変化し得る。大きなタンパク質の皮膚通過を
可能にするためには、タンパク質が解離することが好ま
しい、もしタンパク質が単一ストランドであるならば、
たとえ完全に折れ重なったり、巻かれたりあるいはラン
ダムポリマーの螺旋径が大きいとしても、その線形巨大
分子の断面はわずか数平方オングストロームにすぎない
。

インシュリンは、解離の重要性を示す、良く研究された
タンパク質である。１つの多重ループストランドのイン
シュリンが、約５８００ダルトンの分子量のアミノ酸を
有するポリペプチドをなす０通常市販されているインシ
ュリン（ヒト、ウシ、ブタ）は、約３５００ダルトンの
分子量を有するそのような多重ループストランドが６つ
連合したものである。インシュリンを制御した意味のあ
る量で経皮的に投与するためには、それを電解経皮装置
で完全に解離することが好ましい０本発明前においては
、この問題を解決する組成物および装置は知られていな
かった。患者へと経皮的に投与し得る他のタンパク質は
、グルカゴン、カルシトニン、プロタミン、副腎皮質ホ
ルモンおよび種々のグルプリン類などである。

水中でタンパク質の解離をもたらす本発明の重要性を認
識するために、タンパク質および液状水の構造を理解す
ることが役に立つ、水は、たとえば液状アルゴンなどの
ような単純な液体ではない、ＨＯＨ分子は、中央角１０
４．５２６：およびＨ−０距離約１．４１オングストロ
ームを有する二等辺三角形である。液状の水は、０−０
距１ｔ２．７８オングストローム、角度１０９．４８°
、および高度に混成された２互、２ヱ軌道の四面体構造
を有する。

事実、氷構造には９種の異なる形態があり、液状水に多
種の構造が可能であることを示している。

氷は０〜４℃の間で融解する際に収縮するので。

水は開いた構造を有する（ゲルマニウムもまた融解時に
収縮する）、水は強く、方向性のある力を有し、それが
水の非理想構造のための強い誘電定数をもたらす、水と
同じような分子量を有するアンモニアおよびメタンは周
囲温度において気体状であり、高沸点、高融点、蒸発の
高エントロピーおよび高エンタルピーを有する液状水の
強いダイポール−ダイポール相互作用と通常の液体との
差を示す。

２オングストロ一ム未満の相互貫入距離にある水分子間
には、強い斥力が働く、２〜５オングストロームの中間
距離では、水分子間に強い水素結合があり、４の配位数
を宥する。氷の昇華のエンタルピーは１１　、１３５Ｋ
ｃａ　ｌ／ｍｅ　Ｉｇであり、この値は単純なダイポー
ル相互作用より大きく、化学結合より小さい。

液体の構造の記述的モデルとしては、以下のものを挙げ
ることができる。

框）空隙に水を充填させた氷の固溶体モデル；ｂ）水晶
状凝結体： Ｃ）それ自体水和物としての水； ｄ）共働Ｈ−結合のちらつきクラスター（ｆｌｉｃｋｅ
ｒｉｎｇ　ｃｌｕｓｔｅｒｓ）　；およびｅ）２つの構
造の混合モデル 水はキセノン、塩素、メタンその他の分子とともに格子
（ｃｌａｔｈｒａｔａｓ）を形成して空隙を有すること
を、化学者は数十午前から知っていた。液体のこの構造
は、Ｈ−結合の距離および角度に依存する。２次元的な
意味で、水は芳香族構造の６角形配列である。

構造的な水の中のアルゴンの可溶度は、アルコール内の
アルゴンの可溶度の約１０分の１である。温度が０〜３
０℃に上昇するにつれて、水内のアルゴンの可溶度が減
少し、一方アルコール内の可溶度は増大する。水内のメ
タンのエントロピーのチャージ量は、約−１５〜−２０
ｅ、ｕ、であり、アルコール、ジオキサン、およびシク
ロヘキサンの中では約−１ｅ、ｕ、である、水の中のメ
タンのエンタルピーの変化量は、約−３０００ｃａｌ／
ｍｏｌｅであり、上記の有機物の中では２００〜５００
　ｃａｌ／＋５ｏｌｅである。溶解プロセスは、空隙を
形成してその中に溶液を導入するというモデルとして考
えることができる０通常の流体においては、空隙を形成
するエネルギーは正であり、空隙を充填することは負（
引力）である、水はすでに空隙を有しているので、空隙
形成には約零エネルギーであり、容質を解離（空隙充填
）するためには負のエネルギーである。

エーテル、メチル酢酸塩、ジメチルスルホキシド構造水
などの、ある種の無極性非電解質を加えることによって
、水の構造を補強しその圧縮性を減少する。リチウムや
フッ化物などのある種の小さなイオンもまた、水の構造
を補強する。

逆に、たいていのイオン、ヨウ素、メチルハライド、小
さなアミノ酸類、尿素、および他の極性非電解質は、水
の構造破壊物である。

水の構造の正確な解析は複雑な事項ではあるが、ただ１
つの物質についての記述にすぎない。

すでに水中で溶解したタンパク質の解離を正確に記述す
るには、より多くの現象を考えなければならない、何故
ならば、無数のタンパク質および無数の共溶媒（ｃｏｓ
ｏｌｖｅｎｔ）または水と協働する解離剤があるからで
ある。

以下のような種々の現象の用語を並べることによって、
タンパク賀／解離剤／水の相互作用を正確に記述するこ
との問題点に示唆を与える。

結合／解離、自己結合、重合／解重合ゲル化、細胞内凝
集、固着（ｂｉｎｄｉｎｇ）、マルチドメイン７オール
デイング（ｍｕｌｔｉｄｏｍａｉｎ　ｆｏｌｄｉｎｇ）
、親木安定、螺旋促進、ランダムコイル促進、変性、凍
結乾燥、摂動、脱金属、親木相互作用、サブユニットコ
ンタクト、アッセンブリ、および分子量遷移などである
。

溶液中でのタンパク質の配座または構造は、少なくとも
タンパク質の濃度、ｐｉ（、溶媒組成、イオン強度、タ
ンパク質のイオン電荷、溶媒誘電特性、共合質の存在、
せん断応力、ならびに容器。

粒体などの不均質第３物体の存在などに依存する。

水性媒体中でのタンパク質の形状は、中心核を形成する
疎水領域と水性周囲に向う親木領域とを有する折り重な
った巨大分子であると、一般的に認められている。解離
のプロセスを詳細に記述することは困難であるが、溶解
プロセスのエネルギーは直接に決定することができる。

溶液、解離、変性、螺旋化、ゲル化、展開、ならびにい
わゆる３次および４次構造の変化などに関する多くの情
報が、水内および他の含水共溶媒や試薬内におけるタン
パク質の溶解および／またはゲル化の詳細な研究から得
ることができる。

タンパク質の１次構造とは、その巨大分子鎖に沿って、
現われるアミノ酸の順序で示される構造のことである０
分子鎖の局部的構成、たとえば螺旋形成、ランダムコイ
ル、折り重なりなどは、２次構造と呼ばれる。Ｘ線結晶
学で示される原子レベルでのタンパク質の全体的空間配
列は、３次構造である。インシュリンの場合の３次構造
が、ホッジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ）等の文献（ネイチュ
ア（Ｎａｔｕｒｅ）、ｖｏｌ、２２４．１９８９年１１
月１日（百周年記念号）、４９１〜４８５ページ）に示
されている。４次構造とは、柔軟な中央ロッド部と２つ
の硬い端部とを有する亜鈴状構造など、異なった特性を
もつ異なった領域を形成するいくつかの鎖の構造を意味
する。このような領域の機能は変化し得る。ヘモグロビ
ンにおいては、４つのミオグロビン（ＩＩｙｏｇｌｏｂ
ｉｎ）群が亜鈴形状を形成し、分子量が約１７．０００
ダルトンであり、中央の柔軟部でなく端部の２つの硬球
に酸素運搬機能がある。

解離剤は、タンパク質の４次構造に非常に影響を与え、
３次構造には関係無く、２次構造に影響することができ
、１次構造には何の効果ももたらさない。

タンパク質がたとえばヘキサマーからダイマーまたは水
中のインシュリンなどの単一ストランドサブユニットへ
解離する際において、水などの溶媒がタンパク質に与え
る効果は、平衡定数ＫＯおよび解離の標準自由エネルギ
ーΔＦ０を使って表わすことができる。ヘキサマー、ダ
イマーなど、これらの異なるフラグメント（ｆｒａｇｍ
ｅｎｔ）は、一連の平衡中に共存可能である。たとえば
、中位の濃度の純粋溶媒またはプロピルウレア（ｐｒｏ
ｐｙｌｕｒｅａ）や過塩素酸ナトリウムなどの解離剤を
伴う溶媒と同時に、ミミズのヘモグロビンは、デュオデ
カ−ｖ　−（ｄｕｏｄｅｃａｍｅｒ、２０量体）、ヘキ
サマー、テトラマー、ダイマー、および単一フラグメン
トを有することが可能である。追加的な解離共溶媒が存
在する場合には、２つの解離定数ＫＤ１１およびＫＤＡ
ＩＩがある。ここに、ＤＷは純水を意味し、ＤＡＷは添
加剤プラス水を意味する。添加剤とタンパク質との相互
作用には、結合定数ＫＢが含まれる。

タンパク質の場合には、結合定数Ｋ　は以下の２つの成
分の和である。

極性成分ＫＰ　：ペプチド結合−ＮＨＣＯＯ−に関係す
る。

親木成分ＫＨ：平均親木部分−ＣＨＲ−（各アミノ酸ご
とに異なるが平均化可能である）に関係する。結合定数
は、ネルンス）　（Ｎｅｒｎｓｔ）方程式によってエネ
ルギーに関係づけられる。従って、ここで、ｍはフラグ
メントの数、Ｎは結合部位の数、かつ［ｄａ］は解離共
溶媒の濃度である。

固状タンパク質を水などの良く攪拌した溶媒に長時間（
たとえば、１週間）接触させると、平衡飽和溶液が得ら
れる。

ＫＢｑ　＝　−ＲＴ　Ｉｎ　Ｃ５ａｔ 電解質や非電解質の他の化合物を水に加えると、異なる
Ｃ３ａｔが平衡において得られる。この他の値は、純水
の場合のＣ５ａｔ　とは通常具なる。

添加剤の濃度が上昇するほど、タンパク質の飽和濃度が
上昇（または加工）する、添加された試薬のモル濃度に
対するｌｏｇ　ｃＳａｔのグラフを作ると、直線になる
。この直線の傾斜は、試薬のセチェノフ（Ｓｅｔｓｈｅ
ｎｏｗ）定数として知られている。

上記の方程式は負の符号を含んでいるので、可溶度およ
び解離を助けるような試薬（たとえば、尿素または過塩
素酸ナトリウム）は負のセチェノフ定数を有し、可溶度
および解離を減少する試薬（たとえば、硫酸ナトリウム
や硫酸アンモニウム）は正のセチェノフ定数を有する。

Ｋ、慢−Ｋｅ／２．３０３ セチェノフ定数Ｋｓは、ペプチドおよび親木成分を有す
る。セチェノ７定数ＫＳは、ＫＢを対数変換定数２．３
０３で割って負の符号をつけたもので近似できる。移動
の標準自由エネルギーが負であるということは自然反応
を意味するので、水から水の混合物への移動のための負
の値Ｆ°は解離を意味する。負が大きくなればなるほど
、解離も大きくなる０種々の共溶媒の場合の平均的ペプ
チドおよび親水基のセチェノフ定数と、それらの和と、
移動の自由エネルギー値とをテーブルＩに示した。これ
らは、ハーコビッツ（Ｈｅｒｋｏｖｉｔｓ）等の論文〔
ジャーナル　オブ　コロイド　アンドインターフェイス
　サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏ１１ｏｉｄ
　ａｎｄ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　５ｃｉｅｎｃｅ））　
、　ｖａｌ、８３．　Ｎｏ、２．　ｐ。

２３２、１９７８年２月号からとったものである。テー
ブルエの下の方に行くほど、良い解離剤となっている。

熱力学が最終的な現実を描写するので、移動の自由エネ
ルギーを掲げた最後のコラムが、本発明の実施に好適な
試薬を示す、すなわち、負の標準自由エネルギーを有す
る試薬である。しかしながら、セチェノフ定数は、試薬
が如何に有用であるかを評価するのに役に立つ、ポリペ
プチド内のペプチド結合との相互作用プラス親木部分と
の相互作用の和を表わす“和”のコラムは、ネルンスト
方程式による自由エネルギーコラムに直接に関連する。

解離剤がどのように働くかを示すのが、ペプチド相互作
用数および親木性またはメチレン数である。

（以下余白） 負のパラメターを２つ持つ尿素および塩酸グアニジンは
、全巨大分子と相互作用し、４次構造を離解し、そして
たぶん２次構造を展開し、本発明にとって特に好適であ
る過塩素酸ナトリウム、ヨウ化カリウムなどは、ペプチ
ド結合と強く相互作用する。それにより、タンパク質の
親木結合との相互作用がなく、タンパク質の解離をさほ
ど妨げない、これらの試薬は本発明の実施に有用である
。エタノール、ジオキサン、および他の有機物は、親木
部分（通常、タンパク質の核部分）と強く反応するが、
有機溶媒の非極性を克服するほど十分ではない、しかし
ながら、エタノールに関するデータは分離している。こ
のような試薬は、本発明の実施における使用に限界があ
る。セチェノフ定数として２つとも正の成分をもち、ゆ
えに移動の標準自由エネルギーが正である試薬は、テー
ブルエには示されていない。

炭素原子数３以上の可溶性アミド類が解離剤として従来
から良く知られているが、これらのセチェノフ定数は容
易に得られずテーブルエに示していない、これらもまた
本発明の範囲内に含まれる。

電気泳動とは、容質および溶媒がともに電場内で移動す
ることである。イオン泳動（ｉｏｎａｐｈｏｒｅｓｉＳ
）とは、荷電イオンが電場内でクーロン引力または斥力
によって移動することである。電気浸透（ａｌｅａｔｒ
ｏｏｓｍｏｇｉｇ）とは、電場内における溶媒の移動で
ある。

電解手段による薬剤の経皮投与に伴う問題点および最良
モードを研究する場合において、当業者はイオン泳動を
過大評価し電気浸透を過少評価している。事実、薬剤の
経皮的電力投与の本質は。

薬剤の移動がクーロン引力／斥力によるのかあるいは電
気浸透溶媒流によるのかということにかかわらず、制御
および最大化が中心的事項であった０本発明においては
、従来技術と異なり、ファラデイの法則とは無関係であ
る。多くの状況、特にインシュリンなどのタンパク質の
経皮投与の場合において、イオン泳動よりも電気浸透に
よって多量の薬剤が運ばれ、それによりタンパク質のイ
オン化の程度または電荷の量は重要ではない０本発明の
開示前においては、この事実は全く評価されなかった。

従来の技術者たちは、酸化または加水分解によりタンパ
ク質の荷電密度を増大させることによって、イオン泳動
を改良しようとした。

本発明の場合には、薬剤の荷電密度の値はドーズ量を制
御しない。

電子伝導とは、電場内の電子の移動である。電解伝導ま
たはイオン伝導（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｉｃ　ｃｏｎｄ
ｕｃｔｉｏｎ）とは、電場内のイオンの移動である。従
来の技術者たちは、電子の流れおよびイオンの流れに関
して混同をしていたので、彼等の結果を良く伝達したり
彼等の考えを良く説明したりすることができなかった９
本発明のアプリケータの場合には、電極における電流は
電子によるものであり。

容器内および皮膚を通じた電流はイオンによるものであ
るが、水または水性媒体内で電場内のタンパク質の鎖に
沿って電子流なつくることが可能である。

本発明衛生体について実施する際の電気的変数の値は、
電気浸透に関係するものであってイオン泳動に関するも
のではない、電流密度は約０．５マイクロアンペア１ｃ
ｒｄから約１ミリアンペア／ｃｍ２まで変化し、イオン
泳動に関する値１ミリアンペア　／　ｃ　ｒｎ”　〜５
ミリアンペア／ｃｎｆよりも約０．５マイクロアンペア
／ｃｒｎ”〜約１ミリアンペア／ｃｍ２の範囲が好適で
ある０本発明のアプリケータを動作するために印加する
電圧は、イオン泳動にとって好ましい５０〜１００ボル
トまたはそれ以上ではなく、約１〜約４０ボルトである
。

同様に、電解場内における水の泳動流は、イオンを推進
するファラデイの法則に従ったイオン泳動のための典型
的な値ではなく′、約０．００１ｍｌ／ｃｍ２／ｃｒｒ
ｆ／時間〜約０．００５ｍｌ／ｃｍ２／ｃｒｎ’／（電
気浸透の定数）という高い値である。

本発明で用いる電流密度は患者の皮膚の刺激。

発赤または紅斑を防ぐよう十分に低いことが特に好まし
い。

本発明に従った化学的組成物は、タンパク質薬剤、負の
セチェノフ定数を有する共溶媒、および水の３種の成分
を有する。この共溶媒を共溶質と考えることもできる。

加えて、本組成物は、生理的平衡のための塩、緩衝剤、
消毒剤、抗生物質、防腐剤その他の添加剤を含んでも良
い。

タンパク質を脱金属化するために１本発明の化学的組成
物にキレート化剤を加えることがしばしば有用である。

金属化はポリペプチド鎖に結合する金属カオチンを除去
することによってタンパク質の４次構造を変化させる。

タンパク買構造の一体部分となる金属イオンとしては、
マグネシウム、亜鉛、銅、クロム、コバルト、ニッケル
。

鉄、およびマンガンがある。エチレンジアミンテトラ酢
酸（ＥＤＴＡ）の塩などのような従来のキレート化剤の
多くを用いることができる。他の従来のキレート化剤を
用いることもできる。

［実施例］ 図面第１ｒＩ！Ｊに、本発明の実施例である薬剤アプリ
ケータ１０の断面図を示す、アプリケータ１０は、隆起
部分１４を有する外側カバー１２と、患者の皮膚１８に
接触する外端リップ１６とから成る。薬剤アプリケータ
１０の層状構造は、長方形、楕円形、真円形、または身
体部分表面の裂は目に嵌合する傾斜形状など、効果的な
在来のどんな形状・寸法であっても良い、アプリケータ
の寸法は、患者の種類９年令および大きさならびに使用
法に応じて、約１０ｃゴ〜薬２００　ｃｎｆの範囲で変
化させることができる。

アプリケータ１０は、水平層構造をとっても良い、第１
図において皮膚１８に最も近接している層は、任意的な
半透Ｍ２２であり、そこを通って薬剤が拡散し皮膚１８
に付着する。任意的な膜２２は、半透性セルロース酢酸
塩、ポリ（ビニルクロライド）、または再生セルロース
で作ることができる。

任意的な半透膜２２の上方には、電解的に投与すべき薬
剤の供給を保つための、容器、領域またはパウチ（ｐｏ
ｕｃｈ）　２４と、他の電極のための容器とがある。好
適には容器２４は、閉鎖空間を画成し、可撓性である。

パウチ２４を形成するのに用いる代表的な材料は、レー
ヨンフロック（ｒａｙｏｎｆｌｏｃ）、ポリウレタンス
ポンジ、およびラテックス形態の疎水性接着剤である。

この容器はまた、疎水性ゲルから成ることもある０本発
明のタンパク質溶液または懸濁液を含むために、容器２
４の容積は約０．０１ｍｌ／ｃｍ２〜約１５ｍｌ／ｃｍ
２の範囲である。患者の大きさ９種類、および年令に応
じて、１日あたり約５００ナノグラム〜１ｍｇの量のタ
ンパク質薬剤の投与を１週間続けるために、容器２４の
容積は約０．１５ｍｌ／ｃｍ２〜約０．９ｍｌが好まし
い、容器２４のゲル、パウチまたは壁は、タンパク質の
溶媒、溶液または懸濁液を電場により移動させるのに充
分にミクロ細孔を有すべきである。しかし、タンパク質
薬剤の溶液または懸濁液の漏出を許すほど多孔性であっ
てはならない、任意的半透膜２２を用いるか否かの選択
は、容器２４のデザインおよび材料の選択と相互関係に
ある。何故ならば１両者の機能は重複的だからである。

第１図における容器２４のすぐ上にある層は、好適には
バッテリー２８の下面である拡張接触部２６である。接
触部２６は好適には、皮膚の表面に一致するよう充分に
可撓性であり、また電子伝導的である。接触部２６の好
適な材料は、導電ポリマー、炭素化プラスチックフィル
ム、または高導電性の粒状もしくは固状炭素もしくはグ
ラファイトを塗布したプラスチック表面である。

次に上の層はバッテリー２８であり、内部で直列に接続
した１群のセルから成り、所定のタンパク質の電気泳動
作用をもたらすのに必要な所望の電圧を発生させる。バ
ッテリー２８の方向は、通常アノードからの内方浸透の
方向に依存する。

バッテリー２８に関しては、一般的に入手可能な在来の
どんな小型バッテリーセルも用いることができ、所望の
動作電圧を得るために直列に接続して配列することがで
きる。加えて、導電ポリマーを用いて薄い可撓性シート
でバッテリーを作る技術が存在する。これは、薄さの割
に大面積であって、適切な電流密度をもたらす、そのよ
うないわゆるプラスチックバッテリーが、文献バッチリ
ーズ　トウディ（Ｂａｔｔｅｒｉｅｓ　ｔｏｄａｙ）　
（１９８１年秋第１Ｏ，１１，２４ページ）に記載され
ている。そのようなバッテリーを用いることには、セル
を直列に位置し多数のシート間に効果的な中間体を位置
させるようにシートを層状に配列することができる。

第１図に略示するように、シートを斜めに配列すること
によって、シートの表面積を大きくすることができる。

もちろんバッテリーの選択は、望まれる柔軟性の程度、
特定用途に要求される電圧および電流密度、ならびに放
電時間などの要因に依存する。

第１図においてバッテリー２８の上に電気的接触部３２
があり、そのデザイン拳材料とも電気的接触部２６に類
似しており、バッテリーの逆極側を形成する。

薬剤アプリケータ１０の上記の各層をすべて包囲するカ
バー１２は、炭素を含浸させたプラスチックポリマー、
それ自体導電性のポリマーまたは表面を金属化したポリ
マーなどの可撓性導電材料でできている。絶縁材料３４
が、隆起部分１４の壁と電解質を含む種々の水性層との
間の空間を充填する。好適な絶縁材料は、ポリエステル
、シリコン、その他の薬剤共存可能プラスチックである
。変形的には、完全に絶縁性のカバーで前述のすべての
作用成分を包囲しても良い。

薬剤アプリケータ１０を患者の皮膚１８に良好に接触し
て固着させるために、導電性接着性３６をリップ１６の
下に塗付する。適切な導電性接着材料は、カーボンまた
はグラファイトなどの粒状導電体を満たした接着材料で
ある。

上述のような配列は、バッテリー２８の一方の極から、
カバー１２．接着材料３６．皮膚１８゜ミクロ細孔膜２
２．液体容器２４．そしてバッテリー２８へもどる完全
な電気回路を構成する。容器を分割して別個の７ノード
・カソード区画を構成し、間に絶縁体を介在させ、個別
的区画内にバッテリーを配することも可能である。

上記薬剤アプリケータは、たとえば一様直流電流など種
々のモードで電気的動作を実行することができる０種々
のパルス幅および周波数のパルス電圧を電源から印加す
ることができる。のこぎり波電圧もしくは反転タイプ、
正弦波、または交番電圧源もまた、本発明の範囲内であ
る。

バッテリーのタイプおよび方向が、とりわけ米国特許第
４，５５７，７２３号オヨび第４．８４０，８８９号に
開示されている。使用し得る回路のタイプが前掲文献に
開示されている。

本発明の組成物により投与する好適なタンパク質は、イ
ンシュリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）、プロタミン（ｐｒｏｔ
ａｍｉｎ）　、グルカゴン（ｇｌｕｃａｇａｎ）　、カ
ルシトニン（ｃａｌｃｆｔｏｎｉｎ）　、タンパク質副
腎ホルモン（ｐｒｏｔｅｉｎａｃｅｏｕｓ　ａｄｒｅｎ
ａｌ　ｈｏｒｍｏｎｅａ）その他の化合物である。アル
ブミン（ａｌｂｕ膳ｉｎ）などの他のタンパク質も、電
解装置によって経皮的に投与することができる。グロブ
リンｌｌｌ　（ｇｌｏｂｕｌｉｎｓ）、破傷風（ｔｅｔ
ａｎｕｓ）、狂犬病（ｒａｂｉｅｓ）などの血液分に関
係するタンパク質およびその他のタンパク質または抗体
を用いることもでき、酵素または他のタンパク質要素を
用いても良い。

本明細書においては、約２０以上のαアミノ酸を宥する
ポリペプチドを「タンパク質」と呼ぶ。

従って、グルカゴン（２９ユニツト）、カルシトニン（
３２ユニツト）、おヨヒコルチコトロヒン（ｃｏｒｔｉ
ｃｏｒｔｒｏｐｉｎ）（３９ユニツト）と同様に、「タ
ンパク質」である、約３〜約２０のαアミノ酸ユニット
を有するポリペプチドは「ポリペプチド」と呼び、本発
明の実施に好ましくはない。

これまで負のセチェノフ定数を有するタンパク質解離剤
、および水性電解質から成る本発明の組成物について述
べ、タンパク質の経皮投与のための電解的薬剤アプリケ
ータの好適実施例を説明してきた０次に本発明を実施し
た実例を説明する。

以下の実例は本発明の範囲を制限するものではなく、本
発明の教示に含まれる他の手段によっても実行可能であ
る。

実菫ユ 本実例では、並列容器および電極を有する小さな電解的
経皮装置の製造について述べる。他の可能なデザインと
しては、第１図に示すように、絶縁フレーム形カソード
によって薬剤容器アノードが包囲された縁どり写真のよ
うなデザインがある。

並列容器および電極は、皮膚の隣りにレーヨンガーゼな
有する〔ジョンソン　アンド　ジョンソン　カンパニー
、米国ニュージャシー州　　ニューブランズウ４−／り
（Ｊｏｈｎｓｏｎ　＆　Ｊｏｎｓｏｎ　Ｃｏ、、　Ｎｅ
ｗＢｒｕｎｓｗｉｃｈ　、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）　
）　、　２枚の縁どりレーヨンパッド（５ｃｍＸ８ｃｍ
ＸＯ，５ｃｍ）の上に、０．２ｍｍマイラー（Ｍｙｌａ
ｒ）ポリエステルフィルム〔デュポン　カンパニー、米
国プラウエア洲つィルミントン（ｄｕＰｏｎｔ　Ｇｏ、
、　Ｗｉｌｍｉｎｇｓｔｏｎ、　Ｄｅｌａｗａｒｅ）の
中央絶縁体を包囲するＵ字形ポリエステルフィルム（Ｑ
、１ｍｍ厚、導電グラファイト塗料〔ベルチック　コー
ポレーション、米国バーモント州−ｔ’７トアルバンス
（Ｂｅｒｔｅｋ　Ｃａｒｐ、。

ＳＬ、　Ａｌｂａｎｓ　、　Ｖｓｒｍｏｎｔ）で被覆〕
を載せる。Ｕ字形グラファイト化ポリエステルフィルム
の上部表面を９ｖのバッテリー〔イーワン　パワー　コ
ーポレーション、米国カリフォルニア州すンタ７ンナ　
（Ｅ　　Ｉ　　　Ｐｏｗｅｒ　　Ｃａｒｐ、、　　５ａ
ｎｔａ　　Ａｎｎａ、　　Ｃａ１ｆｆａｒｎｉａ））に
接続する。フェルトで覆った容器パッドと電極それにそ
れらの間のガーゼベース内の絶縁バンドの周辺は、ＲＴ
Ｖシリコン樹脂〔ダウ　コーニング　カンパニー、米国
ミシガン州ミツドランド（Ｄｏｗ　ｅａｒｎｉｎｇ　Ｇ
ｏ、、　）Ｉｉｄｌａｎｄ　、　Ｍｉｃｈｉｇａｎ）で
ある、装置の上部および側部には外科用接着テープ（Ｈ
ｙ−Ｔａｐｓ）　（サージカル　ホステ、リー　コーポ
レーション、米国ニューヨーク州ニューヨーク（Ｓｕｒ
ｇｉｃａｌ　Ｈｏｊｉｅｒｙ　Ｃａｒｐ、、　Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ　、　ＮｅｗＹｏｒｋ）を巻いている。各容器
がそれぞれ６ｍｌの水性液体を保持することができる。

衷隻ヱ 本実例では１本発明の組成物によって、尿素を用いラビ
ットにインシュリンを経皮的に投与する例を示す。

８匹の健康なアルピノラビット（ａｌｂｉｎｏ　ｒａｂ
ｂｉｔ）について標準的な臨床条件の下で、２４日間の
平均をとった。前日にラビットの背中の毛を刈り取り、
テストの日にカスティル石鹸で洗浄し、実例１で得た６
　ｍ　ｌ容器２つを含む７．５ｃｍＸ１０ｃｍ電解パッ
チを付けた。負の容器は、正常なヒトのインシュリｙ　
（Ｌｉｌｌｙ、Ｈｕｍｉｌｉｎ　Ｒ）を５００ＩＵおよ
び１％（０，１６Ｍ）の尿素を含んでいた。正の容器は
、０．９％生理的食塩水を５ｍｌ含んでいた。パッチを
刈り取った皮膚の隣りに弾性テープを用いて保持した。

ラビットを１０時間のテストの間拘束した。

テストの０．４，５，８，７，８．９および１０時間の
ときに、各ラビットの耳の中間血管から血液を採取した
。アキューチェック■血液グルコースモニター（商標：
　Ａｃｃｕ−ｃｈｅｃｋＩＩ　ｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓ
ｅ腸ｏｎｉｔｏｒ）　　（ボーリンガ−マンハイム　カ
ンパニー、米国コネチカット州リッジ７４−ルド（Ｂｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｎａｎｂｅｉｍ　Ｃｏ、、Ｒｉｄｇ
ｅｆｉｅｌｄ、Ｃｏ１ｎ、）　）を用いて、血液グルコ
ースを決定した。ファーマシア　コーポレーション、米
国ニュージャジー州ピストキャットウェイ（Ｐｈａｒ−
ａＣｉａ　Ｃｏｒｐ、、Ｐｉｓｔｃａｔａｗａｙ、Ｎｅ
ｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）社のインシュリン　１００アール　
アイ　ニー（商標：　Ｉｎ５ｕｌｉｎ１００　ＲＩＡ　
）キットを用いて、放射線免疫分析（Ｒａｄｉｏｉｍｍ
ｕｎｏ　ａｓｓａｙｓ、ＲＩＡ）を行なった。

放射能値を標準化して、トレイコール　コーポレーショ
ン（米国テキサス州オースチン）（Ｔｒａｃｏｒ　Ｃｏ
ｒｐ＋、Ａｕ５ｔｉｎ　丁ｅｘａｓ）のガンマカウンタ
ー上でカウントした。

パッチモデルＹは、パッチモデルＸの２倍の電流密度を
もたらした。

本実例についての８匹のラビットすべてのインシュリン
データをテーブル２Ａに示した。パッチモデルＹを付け
た１匹のラビットが、インシュリン過剰ドーズにより８
時間のときに死亡した。

テーブル２Ａを検討すると、経皮投与は８回申５匹のラ
ビットにおいて有効であり、この時間間隔で１匹におい
て限界的であることが分かる。

テーブル２Ｂは、種々のテストポイントにおける８匹す
べてのラビットの血液グルコース値を示す、テーブル２
Ｂを検討すると、８回申７匹のラビットにおいてグルコ
ースレベルが種々の程度に下降したことが分かる。糖尿
病ラビットについてのグラフを第２図、第３図に示すの
で参照されたい。

（以下余白） デニプ四ヱＡ １　／■ｌ　　む　ンシ　リンの　　　　　　　　　　
　ンシ　リン血清中インシュリン濃度（μＵ／■ｌ）時
　　　　間 ｉよ一−Ｕ角、　どｊｊシヒ巴ル　Ｏ４５互　　ヱ　　
及　　ユ　旦１２８１　　Ｘ　８．９５７．１５９．１
３５．４３７．３３０．０２１．０２９．３１２８２　
　Ｘ　３．３４．２３．７４．２４．０４．０３．７４
．２１２８４　　Ｘ　４．４４．４４．１４．４４．０
３．８３．８４．２１２８５　　Ｘ　３．７１２．３１
１．８　！２．８１１．８８．８１１．２１２．８１２
８８　　Ｙ　３．８３．９３．９３．５３．８３．８３
．７５．５＋２８７　　Ｙ　３．８４．５７．９５．８
８．５１１．３２４．０１７５１２８８　　Ｙ　３．５
９Ｊ　１３．７１０．４１３．４１１．４１１．７２８
．７１２８９　　　　　Ｙ　　　８．９１８７．０１羽
　２１７　２１１　１９８ζａ：８１□ テーブル２Ｂ ｌｌ■ｌ　　　゛イン９１ン　　　　　　　　グルコー
スレベル血液グルコースデータ（ｑ／ｄｌ） 時　　　　間 デ上≧−Ｈ性・　どｊ」シ虹ｔル　旦　　Ａ　　塁　　
屋　　ヱ　　溢　　ユ　１遼１２［１１Ｘ　１３１７１
３８５８４５８４７３９３２１２８２　　Ｘ　１３３　
ｔｏｏ　１３１１１０１２０１１４１１３９７１２８４
　　Ｘ　１３４１２４１３２１２１１１２１１３１２０
１１７１２８５　　Ｘ　１０７１０３１０１９２９４８
７８２８０１２８８　　Ｙ　１１５１２１１３５１２８
１３７１２７１２９１２２１２８７　　Ｙ　１３５１３
８１４０１２１１０１８８８２８２１２８８　　Ｙ　１
３ｇ　１１５１０４９４１１１０７５７９６７翫 ａ：もとの分析値を確かめるため反復して測定したよ艶
彰ユ 本比較例においては、インシュリンなどのタンパク質を
患者の血流中に十分投与するために、薬剤容器の組成物
中に負のセチェノフ定数を有する化合物を含むことの必
要性を示す、解離剤無しでは、非常にわずかな量のイン
シュリンしか電気浸透によって投与されない。

実例１の手順で準備したパッチと実例２のインシュリン
テストを用いて、４匹のアルピノラビットについてパッ
チで処置をした。このパッチは、５００ＩＵのハムリン
Ｒ（Ｈｕｍｉｌｉｎ　Ｒ）　（リリーカンパニー、米国
インディアナ州インディアナポリス（Ｌｉｌｌｙ　Ｃｏ
、、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ、）　）を含む
５ｍｌを保ち、しかし解離剤は含まず、陰極部分に０．
９％生理的食塩水を含んだ。

テーブルＣＥは、指示の時点におけるラビット愈液すン
プル中のインシュリン値を示す０本発明の解離剤無しで
はインシュリン移動量が小さいので、血液グルコースデ
ータは得られなかった。

２つの異常値を無視すれば、テーブルＣＥを検討するこ
とにより、２匹のラビット（Ｎｏ、３８７．５４７）の
みが測定可能なインシュリンドーズ量を受けたことが分
かる。

（以下余白） 力≦ｂ匹１ 工２コ仁五］二仁値 時　　間 □、０１２３４５６ ３Ｅ１４　　　ｈ　５．９３．８３．８４．１４．７４
．８３Ｇ５　４．１４．７３．９　ｈ　−３，４１０，
８ｈ３Ｂ７　１３．５ｈ　１０．０１１．３２Ｂ、１３
３．３ｈ　２５．４　（１０４）ｓｉｃ３Ｂ５　１４．
８ｈ　３．４５．３７．４８．３４Ｊ　（２３１）ｇｉ
ｃ５４５　１０．７８．０５．１　？、７８．８　Ｂ、
９１４．２５４７　５．４５．２９．９９．９１２．８
１８．８ｈ　１７．５５４９　１２．３１０．５７．４
７．０８．２１０．８１２．０５５１　３．０３．７ｈ
　３．２１０．１４．２４．７５．４ｈ：著しい溶血を
伴ったことＩｉす。

裏艶カニ 本実験例は、本発明のタンパク質組成物を電解的経皮ア
プリケータに用いることによって、注射の必要性を除去
してそれによる外傷無しにタンパク質薬剤を患者の血流
中に徐々に導入することを示す。

６　ｍ　ｌの正の薬剤容器を有する、実例１の電解パッ
チ１２個について実験をした。このパッチは、ｍｌあた
り２　ｍ　ｇの活性プロタミン硫酸塩（〔リリー、イン
ジェクション　ＵＳＰ　（Ｌｉｌｌｙ。

Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ＵＳＰ）、１．５％ノヨウ化ナナ
トリウムおよび商用ＵＳＰプロタミン中に見出される０
、９％の塩化ナトリウムを含む、負の容器は０．９％の
生理的食塩水を含む。

実例２のように準備した１２匹のアルピノラビットの各
々について標準血液凝固時間を決定した０時刻零におい
て、実例２の電解経皮パッチを１２匹のラビットに取付
けた。６匹のコントロール用パッチにはバッテリーを付
けなかった。３時に、すべての１２匹のラビットに、５
００ユニツトのヘパリン　ソディウム　Ｕ　Ｓ　Ｐ　（
ＨｅｐａｒｉｎＳｏｄｉｕｍ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　Ｕ
ＳＰ）　　（アップ　ジョン　カンパニー、米国ミシガ
ン州力うマズー（υｐｊｏｂｎ　Ｃｏ、。

Ｋａｌａｍａｚｏｏ、Ｍｉｃｈ、））を皮下注射した。

３時２０分に、すべての１２匹のラビットから採取した
血液の１　ｍ　ｌサンプルについて、凝血時間を測定し
た。

本発明の動作するプロタミンタンパク質電解経皮パッチ
を付けたラビットは、動作しないプロタミン硫酸塩経皮
パッチを付けたコントロールラビットよりも、凝血時間
がかなり短いことが分かった。ヒトにプロタミンを急速
に注射すると呼吸困難、潮紅、心拍緩徐、および血圧低
下をきたすことに注意すべきである。

実験例２ 本実験例は、大寸法の電解パッチを用いて３２ユニツト
ポリペプチドのカルシトニジを成人に投与して、その血
液中のカルシウムレベルを低下させ、骨吸収（ベージェ
ット病）を阻止することを示す、有益な副作用として、
カルシトニンの遅い投与によって、聴覚神経障害が改善
され、高心拍出量が低下し、閉経期後の前孔症の治療が
できる。

実例１におけると同様に、１２ｃｍＸ８ｃｍＸＱ、８ｃ
ｍのフェルト化レーヨンパッドに基づいて、電解パッチ
を作る。３ボルトのニッケルーカドミウムウェファバッ
テリーを３個用いて、頂部で直列に接続する。側部周辺
部およびカバーを０．１５ｍｍのｐｖｃｇで作る。２つ
の並列容器の底部と皮膚との間に、半透性限界濾過膜を
用いない。

薬剤容器区画は、ｍｌあたり２００ＩＵのカルシトニン
ーサーモンと、５ｍｇのフェノール殺生物剤と少量の塩
化ナトリウムとを含む１２　ｍ　ｌカルシマー（Ｃａｌ
ｃｉｍａｒ）合成サーモンーカルシトニン（ＵＳＶ、米
国ニューヨーク州テリータウン（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　）　；酢酸ナトリウム；酢酸；お
よび０．２Ｍの過塩素酸ナトリウム（負のセチェノフ定
数を有する）内での強化および緩衝のための塩酸ナトリ
ウムから成る。電流密度は５マイクロアンペア／ｃｒｎ
’であり、１時間あたり５０ＩＵを投与できる。

成人男子患者を２０日間にわたって観察した結果、患者
のカルシウムが平均１２％も低下した。

これは、血液カルシウムレベルを大体９％しか低下させ
ない注射の反復よりも著しく利益がある。

実験例３ 本実施例は、注射の反復を必要、とせず本発明の組成物
な用いて患者内にグルカゴンを電解的経皮的に投与し、
キャッチオールアミン類（ｃａｔｃｓｂｏｌａｙｓｉｎ
ｅｓ）の解放の可能性を低くシ、高血糖を制御し島細胞
腫（ｉｎｇｕｌｉｎｏ闘）および／または褐色細胞腫を
防止することを示す、グルカゴンは、２９のペプチドユ
ニットを有するタンパク質であり、アミノ酸３３〜６１
のグリセンティン（ｇｌｉｃｅｎｔｉｎ）から成る。生
体内において、グルカゴンが合成され、分子量約１８，
０００をもってマルチストランド化される。ビーフまた
はボークの　臓からの商用抽出物は、３４８３の分子量
を有する単一ストランドである。

実例１におけるように、６匹のラビットを用意して、実
例２の電解経皮パッチを取付けた。戻り容器は０．９％
の生理的食塩水溶液を含んでいた。薬剤容器は、負のセ
チェノフ定数を有する０、２Ｍプロピルウレア（ｐｒａ
ｐｙｌｕｒｅａ）内に１００ユニー／　）のグルカゴン
（既出リリー　カンパニーのインジェクションＵＳＰの
ためのＮｏ、８８８クルカゴン（Ｇｌｕｃａｇｏｎ）　
）を含んだ、３マイクロアンペア／ｃｍ２の電流密度は
、血糖値の上昇を制御するのに十分低い、ｊ！時間の血
糖値を８．１６゜２４、、、時間の値と４日間比較した
結果、血糖値が平均約１２％上昇していることが分かっ
た。

実験例４ 本実験例は、本発明の組成物によって、コルチコトロビ
ンを連続的に低いレベルで経皮的に投与することを示す
、ヒト、羊、豚、およびウシの副腎皮質刺激ホルモン（
ＡＣＴＨ）はすべて２５゜３１および３３の位置のアミ
ノ酸の組成がわずかに異なる、３９ユニツトのポリペプ
チドである。

実験例３と同一の手順によって、ＡＣＴＭＡＲ−４０（
商標ニア−マー　カンパニー（Ａｒｉ＋ｏｕｒ　Ｃｏ、
、）、米国ニューヨーク州テリータウン（Ｔａｒｒｙｔ
ｏｗｎ、ＮｅｗＹｏｒｋ）を８匹のラビットに導入した
。ラビットの血液中のコルチゾール、コルチコステロン
、およびアルドステロンを８日間、６時間毎に観察した
。５マイクロアンペア／ｃｎｆの電流密度によって、薬
剤が経皮的に１．５０ＳＰユニット／時の速度で投与さ
れた。薬剤容器は、負のセチェノフ定数を有する０、２
５Ｍヨウ化カリウム内に４００ユニツトを含んでいた。

電解経皮装置のこの８日間テストの前の値に比較して、
ＡＣＴ）ＪＡＲを投与したラビットのコルチゾール、コ
ルチコステロン、およびアルドステロンのレベルが平均
約１５％増加した。

他に多くの実施例が当業者にとって明白であろうが、そ
れらはみな特許請求の範囲で示される本発明の範囲に属
す。

［発明の効果］ 以上のように、本発明に従った組成物および経皮投与パ
ッチによれば、約２０以上ペプチドユニットを有するタ
ンパク質薬剤をヒトや動物に対し電解的に経皮投与する
ことができるという効果を奏する。しかもパッチの占有
面積が小さく、患者の皮膚に刺激を与えないで、充分な
量のポリペプチドの投与が可能である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、タンパク質を経皮的に投与するための本発明
に従った薬剤アプリケータ（経皮パッチ）の一実施例の
断面図である。 第２図は、アロキサンで誘導した糖尿病ラビットに、パ
ワー無しのインシュリン充填パッチを用いてインシュリ
ンを経皮的に投与した際の血液グルコース濃度及び血清
インシュリン濃度を、時間に対してプロットしたグラフ
である。 第３図は、アロキサンで誘導した糖尿病ラビットに、パ
ワー付きのインシュリン充填パッチを用いて経皮的に投
与した際の血液グリコース濃度および血清インシュリン
濃度を、時間に対してプロットしたグラフである。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）電解手段による患者の血流への経皮的投与のため
   の化学的組成物であって： タンパク質、水；および負のセチェノフ定数を有する解
   離剤から成り、 電流密度が０．５マイクロアンペア／ｃｍ＾２〜１０ミ
   リアンペア／ｃｍ＾２の間であり； 印加電圧が１〜４０ボルトの間であり； 移動する水の体積値が０．００１ｍｌ／ｃｍ＾２／時間
   〜０．０１ｍｌ／ｃｍ＾２／時間の間であり；患者の皮
   膚を刺激したり、紅斑させたりしないことを特徴とする
   組成物。
2. （２）電流密度が５マイクロアンペア／ｃｍ＾２〜１ミ
   リアンペア／ｃｍ＾２の間にあり； 電圧が３〜１０ボルトの間にあり； 移動する水の体積が０．００２〜０．００５ｍｌの間に
   あることを特徴とする請求項１記載の組成物。
3. （３）前記解離剤が、尿素、尿素のアルキル誘導体、グ
   アニジン塩、ブタノール、２−ブタノール、炭素数３以
   上の水溶性アミド、負のセチェノフ定数を有するすべて
   の水溶性塩、およびこれらの混合物から成る群から選択
   されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
4. （４）前記解離剤が、尿素、プロピルウレア、及び塩酸
   グアニジンから成る群から選択されることを特徴とする
   請求項３記載の組成物。
5. （５）前記タンパク質が、グルカゴン、プロタミン類、
   副腎皮質タンパク質ホルモン類、カルシトニン、アルブ
   ミン類、グロブリン類、インシュリン類、およびこれら
   の混合物から成る群から選択されることを特徴とする請
   求項１記載の組成物。
6. （６）前記タンパク質がインシュリンであることを特徴
   とする請求項５記載の組成物。
7. （７）前記タンパク質が、約２０ポリペプチドユニット
   以上を有する多数のポリペプチドであることを特徴とす
   る請求項１記載の組成物。
8. （８）当該組成物を収納するための親水性容器をさらに
   有する請求項１記載の組成物。
9. （９）前記容器が、約０．０１ｍｌ〜約１５ｍｌの当該
   組成物を保持する請求項８記載の組成物。
10. （１０）電気バッテリーおよび拡張した２つの接触部を
    さらに有する請求項８記載の組成物。
11. （１１）前記容器の皮膚側に半透膜をさらに有する請求
    項１０記載の組成物。
12. （１２）キレート化剤をさらに有する請求項１記載の組
    成物。
13. （１３）緩衝剤をさらに有する請求項１記載の組成物。
14. （１４）当該組成物を保存するための殺生物剤をさらに
    有する請求項１記載の組成物。
15. （１５）患者の血流に少なくとも１つのタンパク質薬剤
    を投与するための経皮パッチであって； ａ）バッテリー、陽極、陰極、タンパク質薬剤容器、お
    よび前記両極間のバリヤー手段から成る電解手段； ｂ）タンパク質、水、および負のセチェノフ定数を有す
    る解離剤から成る、経皮移動のための化学的組成物； から成り、 約０．５マイクロアンペア／ｃｍ＾２〜約１０ミリアン
    ペア／ｃｍ＾２の間の電流密度で動作することを特徴と
    する経皮パッチ。