JPH05331035A

JPH05331035A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH05331035A
Application number: JP4135395A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Mitani; 紘明三谷
Original assignee: Sansho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sansho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-05-27
Filing date: 1992-05-27
Publication date: 1993-12-14
Anticipated expiration: 2017-04-02
Also published as: JP3270110B2

Abstract

(57)【要約】【構成】オリゴペプチドを有効成分とすることを特徴
とする皮膚外用剤。オリゴペプチドとしては、アンセリ
ン、アンセリン硝酸塩、およびグリシルグリシルヒスチ
ジンからなる群より選ばれた少なくとも一種が用いられ
る。この皮膚外用剤には、さらに、コウジ酸、アスコル
ビン酸、ハイドロキノン、リクイリチンおよびそれらの
誘導体または胎盤抽出物からなる群より選ばれた少なく
とも一種の色白剤を併用することにより、一層優れた色
白効果が達成される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚外用剤に関するも
のであって、より詳しくは、オリゴペプチドを有効成分
として含有するメラニン生成抑制効果に優れた皮膚外用
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、メラニンの生成を抑制する色
白剤としては、例えば、特公昭５６−１８５６９号公
報、特開昭５６−７７１０号公報、特開昭５６−７７７
６号公報、特開昭５６−７９６１６号公報、特開昭６４
−６３５０６号公報に開示されているように、コウジ
酸、コウジ酸誘導体、アルブチン、リクイリチンなどが
知られており、これを化粧料基剤に配合してメラニン生
成抑制剤として提供されている。

【０００３】これらのメラニン生成抑制剤は、それぞれ
色白化剤として一定の評価を得ているものであるが、人
間の皮膚に生成するメラニンは環境等の条件によって大
幅に異なり、真夏などの陽差しの強い条件下ではメラニ
ン生成が著しく、人間の皮膚が褐色に変化することはよ
く知られていることである。かくのごとく、メラニン生
成が著しい場合には、前記色白剤単独の使用によっては
メラニン生成抑制効果が必ずしも十分なものとは言い難
く、さらにメラニン生成抑制効果の優れた物質が望まれ
ているのが現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明の目的
は、従来知られている色白剤に比べて、より優れたメラ
ニン生成抑制作用を有し、しかも、皮膚に対して安全な
メラニン生成抑制外用剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、オリゴペプチドが優
れたメラニン生成抑制作用があることを見いだし、さら
にこれと特定の色白剤とを併用することによって相乗的
にメラニン生成抑制作用が高まることを見いだし、本発
明を完成した。すなわち、本発明によれば、オリゴペプ
チドを有効成分とすることを特徴とするメラニン生成抑
制作用に優れた皮膚外用剤が提供される。また、本発明
によれば、オリゴペプチドと色白剤の一種または二種以
上とを有効成分とすることを特徴とするメラニン生成抑
制作用に優れた皮膚外用剤が提供される。

【０００６】

【発明の具体的説明】本発明におけるオリゴペプチド
は、２個以上のアミノ酸が結合した形態であれば鎖状、
環状などいずれでもよく、その構成アミノ酸の種類およ
び配列に特に制限はないが、個数は１０個までのものを
いい、これらの一種または二種以上を外用剤の有効成分
として使用する。かかるポリペプチドのうち、好ましい
ものとしては、例えばアンセリン、アンセリン硝酸塩、
グリシルグリシルヒスチジンなどが挙げられ、これら
は、単独または二種以上を併用して用いることができ
る。

【０００７】また、本発明で使用するオリゴペプチド
は、天然のもの、合成によって製造されたもののいずれ
でも良いが、天然のものの場合は通常、蛋白質、例えば
大豆蛋白質、卵黄蛋白質などを酸、アルカリ、酵素など
で加水分解したものが使用される。これらのオリゴペプ
チドと併用して使用できる色白剤としては、特に制限さ
れないが、相乗効果を得られるものの中で好ましいもの
として、例えば、コウジ酸、アスコルビン酸、ハイドロ
キノン、リクイリチンおよびそれらの誘導体あるいは胎
盤抽出物などがあげられ、この色白剤も単独または二種
以上を併用することができる。

【０００８】コウジ酸としては、式（１）

【化１】で表される５−オキシ−２−ヒドロキシメチル−γ−ピ
ロンの純品、コウジ酸生産能を有する菌株を培養して得
られるコウジ酸を主成分とする醗酵液、該醗酵液の濃縮
液、および該醗酵液からコウジ酸を抽出して結晶化した
もの等が使用される。

【０００９】かかるコウジ酸生産能を有する菌株として
は、たとえば、アスペルギルス・アルバス、アスペルギ
ルス・カンジダス、アスペルギルス・オリーゼ、アスペ
ルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・パラシテイ
カス、アスペルギルス・アワモリ、アスペルギルス・タ
マリ、アスペルギルス・ニュービュース、アスペルギル
ス・フラバス、アスペルギルス・ウェンチ、アスペルギ
ルス・グラウカス、アスペルギルス・クラベイタス、ア
スペルギルス・フミガタス、アスペルギルス・ジガンタ
ス等のアスペルギルス属の菌株、ペニシリウム・ダレー
等のペニシリウム属の菌株、エスカリキア・コリ等のエ
スカリア属の菌株、アセトバクター・アセチ、アセトバ
クター・グルコニカス、アセトバクター・キシリナム等
のアセトバクター属の菌株、グルコノバクター・ロシウ
ス、グルコノバクター・グルニカス等のグルコノバクタ
ー属の菌株等が好適に使用される。

【００１０】なお、これらの菌株の培地組成としては、
通常、ショ糖、シュークロース、果糖、ブドウ糖、デン
プン、麦芽糖、グリセリン、マンニット、ラムノース、
キシロース、グルコン酸、アラビノース、ジヒドロキシ
アセトン、イノシット、ラクトース、エタノール等の炭
素源が約２ないし１５％（重量％、以下同様）、硫酸ア
ンモニア、ポリペプトン、硝酸ソーダ、パン酵母エキ
ス、ビール酵母エキス等の窒素源が約０．１ないし１
％、硫酸マグネシウム等のマグネシウム源が約０．０１
ないし０．０５％、リン酸１水素カリ、リン酸２水素カ
リ等のリンおよびカリウム源が０．０１ないし０．１
％、その他硫酸第二鉄、塩化第二鉄、塩化ナトリウム、
塩化カルシウム等の無機塩が約０．００１ないし０．０
０５％のものが採用されうる。

【００１１】本発明において使用されるコウジ酸誘導体
としては、２−メトキシメチル−ヒドロキシ−４Ｈ−ピ
ラン−４−オン、２−エトキシメチル−５−ヒドロキシ
−４Ｈ−ピラン−４−オン、２−ベンゾルイルオキシメ
チル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン、２−
シンナモイルオキシメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピ
ラン−４−オン、２−フェノキシメチル−５−ヒドロキ
シ−４Ｈ−ピラン−４−オン、コウジ酸配糖体または、
式（２）

【化２】（式中、Ｒは飽和または不飽和脂肪族炭化水素基であ
る）で表されるコウジ酸のエステル化物が例示される。
式中、Ｒで示される飽和または不飽和脂肪族炭化水素基
としては、飽和または不飽和の脂肪族カルボン酸が例示
される。

【００１２】飽和脂肪族カルボン酸としては、たとえば
酢酸、プロピオン酸、n −吉草酸、iso 吉草酸、メチル
エチル酢酸、トリメチル酢酸、カプロン酸、エナント
酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシ
ル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペン
タデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン
酸、ノンデレル酸、アラキン酸またはリグノセリン酸等
が用いられるが、酸の皮膚刺激性を低減化せしめるうえ
で、炭素数８以上の飽和脂肪族カルボン酸、とりわけ炭
素数１４−２０の飽和脂肪族カルボン酸を用いるのが好
ましい。なお、炭素数２０より大きい前記脂肪族カルボ
ン酸は、特にその使用が制限されるものではないが、そ
の入手がきわめて困難であるために、製造コストのうえ
から好ましくない。

【００１３】また、これらの飽和脂肪族カルボン酸のほ
かに、たとえば、リノール酸、リノレン酸、マイレン
酸、フマル酸、オレフィン酸、またアラキドン酸等の不
飽和脂肪族カルボン酸がいずれも特別な制限なしにもち
いられる。

【００１４】コウジ酸配糖体としては、コウジ酸の２位
の−ＣＨ₂ ＯＨ基に糖類を結合させることによって、コ
ウジ酸酸分子を安定化させたものであって、下記式
（３）で示される構造式を有している。

【化３】式（３）において、Ｒは６炭糖類、５炭糖類、アミノ酸
類、二糖類、三糖類であり、６炭糖類としては、例えば
グルコース、ガラクトース、マンノース、フラクトー
ス、ソルボースなどが挙げられ、５炭糖類としては、リ
ボース、アラビノース、キシロース、リキリース、キシ
ルロースなどが挙げられ、アミノ糖類としては、例えば
グルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミンなどが挙
げられ、二糖類としては、例えばマルトース、ラクトー
ス、セロビオース、シュークロースなどが挙げられ、三
糖類としては、例えばマルトトリオース、セロトリオー
スなどが挙げられる。

【００１５】本発明のコウジ酸配糖体は、合成法、酵素
法、培養法のいずれでも製造することができ、いずれも
使用できるものであるが、生産性や経済性の点を考慮す
れば、酵素法または培養法で製造されたコウジ酸配糖体
が好ましい。一般的には、酵素、例えばアミラーゼ、ホ
スホリラーゼ、リゾチームなどの糖転移反応を利用して
合成するか、または糖の１位の未反応−ＯＨ基とコウジ
酸を化学的に結合させて製造することができる。

【００１６】アスコルビン酸誘導体としては、公知の誘
導体、例えばアスコルビン酸グルコシドなどの配糖体の
ほか、パルミチン酸Ｌ−アスコルビル、イソパルミチン
酸Ｌ−アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビ
ル、ジイソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、ステアリン
酸Ｌ−アスコルビル、イソステアリン酸Ｌ−アスコルビ
ル、ジステアリン酸Ｌ−アスコルビル、ジイソステアリ
ン酸Ｌ−アスコルビル、ミリスチン酸Ｌ−アスコルビ
ル、イソミリスチン酸Ｌ−アスコルビル、ジミリスチン
酸Ｌ−アスコルビル、ジイソミリスチン酸Ｌ−アスコル
ビル、２−エチルヘキサン酸Ｌ−アスコルビル、ジ２−
エチルヘキサン酸Ｌ−アスコルビル、オレイン酸Ｌ−ア
スコルビル、ジオレイン酸Ｌ−アスコルビルなどのＬ−
アスコルビン酸アルキルエステル；Ｌ−アスコルビン酸
−２−リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−３−リン
酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸リン酸エステル；
Ｌ−アスコルビン酸−２−硫酸エステル、Ｌ−アスコル
ビン酸−３−硫酸エステルなどのＬ−アスコルビン酸硫
酸エステル；それらのナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属塩；それらのカルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属塩などがあげられる。

【００１７】ハイドロキノン誘導体としては、例えばア
ルブチンなどがあげられる。リクイリチン誘導体として
は、例えばリクイリチンにグルコースがα結合したリク
イリチン−α−グルコシド、リクイリチン−α−マルト
シドなどがあげられる。

【００１８】本発明のメラニン生成抑制外用剤は、前述
の有効成分を医薬品、医薬部外品、化粧品などの公知の
剤型に配合して製するものであり、その配合量は通常、
外用剤全体に対してオリゴペプチドが０．０１ないし１
０．０重量％、好ましくは０．５ないし５．０重量％、
色白剤を併用する場合は、色白剤１に対して、重量比で
０．３以上、好ましくは１ないし５の割合で配合される
ことが望ましい。

【００１９】本発明の外用剤を製する場合は、前述の有
効成分の他に通常に用いられる種々の公知の有効成分、
例えば塩化カルプロニウム、セファランチン、ビタミン
Ｅ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸
アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、ト
ウガラシチンキなどの末梢血管拡張剤、カンフル、メン
トールなどの清涼剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコ
ニウム、ウンデシレン酸などの抗菌剤、塩化リゾチー
ム、グリチルリチン、アラントインなどの消炎剤、セン
ブリエキス、ニンニクエキス、ニンジンエキス、オウゴ
ンエキス、ローズマリーエキス、アロエエキス、ヘチマ
抽出物、イチョウ抽出物、ニワトコ抽出物、胎盤抽出
液、肝臓抽出物、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・
微生物由来の各種抽出物などを自由に添加して使用する
ことができる。

【００２０】医薬品、医薬部外品、化粧品の公知の形態
とは、外用可能なあらゆる形態を意味し、例えばパップ
剤、プラスター剤、ペースト剤、クリーム、軟膏、エア
ゾール剤、乳剤、ローション、乳液、エッセンス、パッ
ク、ゲル剤、パウダー、ファンデーション、サンケア、
バスソルトなどの皮膚外用剤が例示される。

【００２１】また、前述の医薬品、医薬部外品、化粧品
には公知の有効成分や界面活性剤、油脂類などの基剤成
分の他、必要に応じて公知の保湿剤、増粘剤、防腐剤、
酸化防止剤、紫外線吸収剤・散乱剤、キレート剤、ｐＨ
調整剤、香料、着色剤など種々の添加剤を併用できるこ
とは言うまでもないことである。

【００２２】保湿剤としては、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、１，３ブチレングリコール、ソルビ
トール、マンニトール、ポリエチレングリコール、ジプ
ロピレングリコール等の多価アルコール類、アミノ酸、
乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の
ＮＭＦ成分、ヒアルロン酸、コラーゲン、エラスチン、
コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、フィブロネクチ
ン、セラミド類、ヘパリン類似様物質、キトサン等の水
溶性高分子物質等を例示することができる。

【００２３】増粘剤としては、例えばアルギン酸ナトリ
ウム、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウム、マルメロ
種子抽出物、トラガントゴム、デンプン等の天然高分子
物質、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、可溶性デンプン、カ
チオン化セルロース等の半合成高分子物質、カルボキシ
ビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子
物質等を例示することができる。

【００２４】防腐剤としては、例えば安息香酸塩、サリ
チル酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ
安息香酸エステル、２，４，４’−トリクロロ−２’−
ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリク
ロロカルバニド、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチオー
ル、レゾルシン、エタノール等を例示することができ
る。

【００２５】酸化防止剤としては、例えばジブチルヒド
ロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子
酸プロピル、アスコルビン酸等を例示することができ
る。

【００２６】紫外線吸収剤としては、例えば４−メトキ
シベンゾフェノン、オクチルジメチルパラアミノベンゾ
エート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート、酸
化チタン、カオリン、タルク等を例示することができ
る。

【００２７】さらに、キレート剤としては、例えば、エ
チレンジアミン四酢酸塩、ピロリン酸塩、ヘキサメタリ
ン酸塩、クエン酸塩、酒石酸、グルコン酸等を例示する
ことができる。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウ
ム、リン酸水素カリウム等をそれぞれ例示することがで
きる。

【００２８】

【実施例】次に、本発明の実施例ならびにその効果を示
すための試験例を挙げるが、これらは本発明を何ら限定
するものではない。

【００２９】実施例１（培養Ｂ１６メラノーマ白色化効
果）（試験方法）本発明のオリゴペプチド類と色白剤とを最
終濃度の表１ないし表３に示す濃度のなるように添加し
た１０％ウシ胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地に、マ
ウス黒色腫由来の培養Ｂ１６細胞を播種し、３７℃、５
％ＣＯ₂ 条件下で５日間培養した後、細胞をトリプシン
で分散し、１，０００rpm ×５分間で遠心分離して細胞
を集め、その黒色を目視で判定した。

【００３０】なお、コントロールとしては、有効成分を
添加しなかったものを用いた。結果の判定基準は、次の
とおりである。 −：メラニン生成抑制物質を添加しなかったもの（無添
加区）と同程度＋：無添加よりやや少ない黒化度を示す。＋＋：無添加より明らかに少ない黒化度を示す。＋＋＋：わずかに認められる黒化度を示す。＋＋＋＋：白色ないし灰色で黒色と認められない。＋＋＋＋＋：白色結果を表１ないし表３に示した。

【００３１】

【００３２】

【００３３】

【００３４】次に、本発明のオリゴペプチドを用いた皮
膚外用剤の処方例を示す。処方例中、配合割合における
「適量」とは、全体量が１００重量％になる割合を意味
する。処方例１（クリ−ム）（重量％）Ａモノステアリン酸２．０ポリエチレングリコール（40.E.O.) 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン５．０ステアリン酸５．０ベヘニルアルコール１．０流動パラフィン１０．０トリオクタン酸グリセリル１０．０Ｂグリセリン５．０エチルパラベン０．１アンセリン４．０精製水適量Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加熱溶解する。ＡにＢを添加して撹拌、乳化後、冷却
してクリームを製造した。

【００３５】処方例２（乳液）（重量％）グリシルグリシルヒスチジン１０．０Ａモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン１．０ (20.E.O.) モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット０．５ (60.E.O.) 親油型モノステアリン酸グリセリン１．０ステアリン酸０．５ベヘニルアルコール０．５アボカド油４．０トリオクタン酸グリセリル４．０Ｂ１，３−ブチレングリコール５．０メチルパラベン０．２精製水適量Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加熱溶解する。ＡにＢを添加して有効成分であるグリ
シルグリシルヒスチジンを加えて撹拌、乳化後、冷却し
て乳液を製造した。

【００３６】処方例３（化粧水）（重量％）アンセリン硝酸塩４．０アラントイン０．１ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60.E.O.) ８．０エタノール１５．０エチルパラベン０．１クエン酸０．１クエン酸ナトリウム０．３１，３−ブチレングリコール４．０エデト酸二ナトリウム０．０１精製水適量上記の各成分を混合、均一に撹拌、溶解し化粧水を製造
した。

【００３７】処方例４（クリ−ムパック）（重量％）Ａグリシルグリシルヒスチジン５．０ビーガム５．０スクワラン２．０プロピレングリコール５．０ビタミンＢ₁₂ ０．０５精製水適量Ｂ酸化亜鉛１０．０Ｃエタノール５．０Ａに属する成分を混合、撹拌して膨潤させ、Ｂを少しず
つ加える。これにＣを徐々に加え、ペースト状になるま
で混練しクリ−ムパックを製造した。

【００３８】処方例５（エッセンス）（重量％）アンセリン６．０１％カルボキシビニルポリマー溶液１０．０グリセリン２０．０ヒアルロン酸０．５エタノール１．０精製水適量上記の各成分を混合、均一に撹拌、溶解しエッセンスを
製造した。

【００３９】処方例６（親水性軟膏）（重量％）アンセリン硝酸塩１．０アスコルビン酸０．５Ａポリオキシエチレンセチルエーテル２．０グリセリルモノステアレート１０．０流動パラフィン１０．０ワセリン４．０セタノール５．０Ｂプロピレングリコール１０．０メチルパラベン０．１精製水適量Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加熱溶解する。ＡにＢを添加して有効成分であるアン
セリン硝酸塩およびアスコルビン酸を加えて撹拌、乳化
後、冷却して親水性軟膏を製造した。

【００４０】処方例７（ム−ス剤）（重量％）Ｎ−メタクリロイルエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム・α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン・メタクリル酸ブチル共重合体（３０％）３．５０ポリオキシエチレンセチルエーテル（10E.O.）０．１５ポリオキシエチレンセチルエーテル（ 2E.O.）０．１５エタノール１３．００エデト酸二ナトリウム０．０１アンセリン０．５０アンセリン硝酸塩０．１０コウジ酸０．２０精製水適量上記の各成分を均一に撹拌溶解した後、耐熱容器に分注
し、ジメチルエーテルおよび液化石油ガスを圧力充填
し、容器に噴射装置を取付け密封し製品とする。

【００４１】処方例８（パップ剤）（重量％）Ａポリアクリル酸３０．０グリシルグリシルヒスチジン４．０コウジ酸グルコシド１．０アスコルビン酸グルコシド１．０アルブチン１．０モノオレイン酸ソルビタン１．０精製水３３．７Ｂポリアクリル酸ソーダ７．０塩化アルミニウム０．３濃グリセリン２０．０酸化チタン１．０Ａに属する成分を加温溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加温溶解する。ＡにＢを添加して撹拌、混合し、パッ
プ剤を製造した。

【００４２】

【発明の効果】本発明によれば、オリゴペプチドおよび
／または色白剤の一種または二種以上を有効成分とする
皮膚外用剤が提供され、該外用剤は優れたメラニン生成
抑制作用を発揮する安全性に優れたものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 7/00 Ｋ 9165−4Ｃ 37/02 ＡＤＡ 8314−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】オリゴペプチドを有効成分とすることを
特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】オリゴペプチドがアンセリン、アンセリ
ン硝酸塩、およびグリシルグリシルヒスチジンからなる
群より選ばれた少なくとも一種のものである請求項１記
載の皮膚外用剤。
【請求項３】色白剤の少なくとも一種をさらに配合す
る請求項１および２記載の皮膚外用剤。
【請求項４】色白剤が、コウジ酸、アスコルビン酸、ハ
イドロキノン、リクイリチンおよびそれらの誘導体また
は胎盤抽出物からなる群より選ばれた少なくとも一種で
ある請求項３記載の皮膚外用剤。