JPH0533062B2 - - Google Patents

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JPH0533062B2
JPH0533062B2 JP60101193A JP10119385A JPH0533062B2 JP H0533062 B2 JPH0533062 B2 JP H0533062B2 JP 60101193 A JP60101193 A JP 60101193A JP 10119385 A JP10119385 A JP 10119385A JP H0533062 B2 JPH0533062 B2 JP H0533062B2
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calcium phosphate
bone
hap
phosphate compound
crystal structure
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Mikya Ono
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/51Bone morphogenetic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02Prostheses implantable into the body
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    • A61L27/22Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
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    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
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    • A61L2430/00Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Description

【発明の詳細な説明】 <産業上の利用分野> 本発明は腫瘍摘出、外傷等により失われた骨組
織を修復治療するための骨欠損部及び空隙部充て
ん材に関する。
<従来の技術> 生体の硬組織代替物質としては、各種金属合金
及び有機物等が用いられてきたが、生体内におけ
る環境下での溶解劣化若しくは生体に対する毒性
を示し、異物反応を伴う場合がある。現在では生
体との親和性に優れ、かつ上記の欠点のないセラ
ミツクス系材料が用いられつつある。このセラミ
ツクス系材料の中でも生体親和性に優れたアルミ
ナ、カーボン、リン酸三カルシウムあるいはヒド
ロキシアパタイトの焼結体若しくは単結晶からな
る人工骨、人工歯などが開発されつつあり注目を
集めている。
<発明が解決しようとする問題点> ところが、これら公知の人工骨、人工歯は周囲
の骨組織よりも著しく硬いため充てん部周辺でそ
の刺激による骨吸収がおこり、ルーズニングなど
の問題が生じ、いまだ実用の域には達していな
い。
<発明の目的> 本発明は生体適合性に優れ、異物反応を伴わず
に、特に速やかに新生骨を生成させ、周囲の骨組
織と一体化する骨欠損部及び空隙部充てん材を提
供することを目的とする。
<問題点を解決するための手段> 本発明によれば、下記の一般式 Cam(PO4oOH (式中、1.50≦m/n≦1.70) にて示されるアパタイト型結晶構造を有するリン
酸カルシウム化合物と骨形成因子とを含むことを
特徴とする骨欠損部及び空隙部充てん材が提供さ
れる。
以下本発明を更に詳述する。
本発明者らは、リン酸カルシウム化合物を骨欠
損部及び空隙部に充てんすると新生骨が当該個所
に生成るすことから、リン酸カルシウム化合物が
骨形成の場を提供する能力を利用することにまず
着目した。本発明に使用し得るリン酸カルシウム
化合物としては下記の一般式 Cam(PO4oOH (式中、1.50≦m/n≦1.70) にて示されるアパタイト型結晶構造を有するリン
酸カルシウム化合物を用いる。Cam(PO4oOHな
る組成式で表示される上記リン酸カルシウム化合
物において、アパタイト型結晶構造上の性質から
Caサイト、PO4サイトもしくはOHサイトに各種
異種イオンをとりこみ易いのであるが、本発明に
用いる該化合物においては生体適合性を失わず、
且つ1.50≦m/n≦1.70(n/mモル比)の組成
範囲が維持される限りにおいて、かかる異種イオ
ンが含まれていても有効に使用し得る。m/n比
がこの範囲外であると、生体適合性が低下し、且
つ新生骨の生成が劣るばかりでなく、複合される
骨形成因子のリン酸カルシウム化合物への吸着性
が低下するため複合効果が低下する。
本発明にて用いるアパタイト型結晶構造を有す
るリン酸カルシウム化合物は湿式法、乾式法、水
熱法などの公知の製造方法により、人工的に合成
されたものであつても又、骨などから得られる天
然のものを用いてもよい。いずれのものを用いる
場合であつても、400℃以上、好ましくは600℃以
上にて焼成したものが特に骨形成因子を吸着し複
合体を形成する上で望ましい。400℃未満になる
と骨形成因子が充分吸着せず、新生骨の速やかな
生成がなされない場合がある。熱処理の上限温度
については特に限定されるものではないが、アパ
タイト型結晶構造を有するリン酸カルシウム化合
物が分解を開始するので、分解温度以下とすべき
である。
本発明にて用いる上記リン酸カルシウム化合物
の形状は粉末状、顆粒状、多孔体状のいずれであ
つても骨形成因子を吸着し複合体を構成し得るも
のであればよい。特に多孔体状のものは骨形成因
子を孔内に担持した複合体を構成し、骨欠損部又
は空隙部に充てん後も骨形成因子と上記リン酸カ
ルシウム化合物とが分散することなく長期にわた
り充てん個所に留まるため特に好ましい。多孔体
状のものでも、平均気孔径が320μm以下、好ま
しくは200μm以下のものを用いた場合新生骨の
生成が特に速やかに行なわれるので望ましい。か
ような多孔体状の上記リン酸カルシウム化合物は
有機質多孔体にリン酸カルシウム化合物のスラリ
ーを含浸させ、次いで焼成して有機質多孔体を焼
去することにより調製することができる。
本発明にて用いるアパタイト型結晶構造を有す
るリン酸カルシウム化合物のうちでも特にゼータ
電位が−0.1mV以下のものを用いると骨形成因
子との吸着性がよく、また新生骨の形成が速やか
に行なわれる。ゼータ電位の測定は流動電位法に
より行なう。すなわち、被測定試料を充分に粉砕
し、これを測定用セルに隔膜状に充てんし、該充
てん部に窒素等の不活性ガスを圧力源として液体
(蒸留水を用いる)を強制的に通過させ、この充
てん部両端に生じた電位差を求め、上記圧力値と
電位差の値を次式(Helmholtz−Smoluchowski
の式)に代入し得られるものである。
ゼータ電位=4πηλE/εP ここで、η:蒸留水の粘性係数〔poise〕、λ:
蒸留水の比導電率〔Ω-1cm-1〕、ε:蒸留水の空
気に対する誘電率〔−〕、E:測定された電位差
〔mV〕、P:ガスの圧力〔cmH2O〕。
本発明ではアパタイト型結晶構造を有る上記リ
ン酸カルシウム化合物に新生骨を生成する骨形成
因子を担持させた複合体により、リン酸カルシウ
ム化合物単独の場合より顕著に形成を早める相乗
効果があることを見出した点に特徴を有する。本
発明で用いる骨形成因子は、たとえばユーリスト
(Urist)等の方法により調製することができる。
すなわち、ヒトの骨、牛、豚、兎などの動物の骨
から筋骨膜などの軟組織を除去し、少片とし、骨
髄を除く。そののち、クロロホルム メタノール
(1:1)で脱脂し、0.6NHClで脱灰し、再度上
記クロロホルム メタノールにて脱脂し、
8MLiClを加え、水洗後加温し、凍結乾燥する。
上記乾燥物を4M塩酸グアニジン溶液(10mM
Nethylmaleimideと1mM
phenylmethylsulfonylfuorideを含む)に加え、
可溶画分をろ過し遠心にて上清を得、本上清の7
倍量の脱イオン水にて透析する。この際生じた水
不溶画分を遠心分離にて集め水洗後凍結乾燥し作
製する。かようにして得た骨形成因子はゲルろ過
法にて精製することができ、精製物をより好まし
く使用することができる。ヒトに充てんする場合
にはヒト由来の骨形成因子、または動物に充てん
する場合にはその動物由来の骨形成因子を用いる
のが望ましい。
骨形成因子をアパタイト型結晶構造を有する上
記リン酸カルシウム化合物に担持複合させて本発
明の充てん材を製造するにあたつては、上述のよ
うにして調製した骨形成因子を再度4M塩酸グア
ニジンに溶かし、それにリン酸カルシウム化合物
を加え透析チユーブにて再透析し、凍結乾燥する
ことにより得ることができる。
<実施例> 以下、本発明をその実施例につき説明する。な
お、骨形成因子はBMP、アパタイト型結晶構造
を有するリン酸カルシウム化合物はHApと各々
略記する。また、粉末状のHApは湿式法にて合
成し、焼成後粉砕したもの、顆粒状のものは粉末
状HApを転動造粒機により作製後焼成したもの、
多孔体は粉末状のHApのスラリーを有機質多孔
体に含浸させた後焼成して得たものを利用した。
BMPは家兎を用いユーリスト(Urist)等の方法
により調製した。充てん材は各々BMPの4M塩酸
グアニジ溶液にHApを添加し透析チユーブにて
透析し、凍結乾燥することにより製造した。
実施例 1 家兎大腿骨顆部に4.5mmφのドリルにて円柱状
骨欠損部を作製し、BMP−HAp多孔体及びHAp
多孔体(各4mmφ×8mmL、900℃焼成、Ca/P
=1.67、平均気孔径90μm、200μm、320μm、
410μm)を充てんし、充てん後の経過を観察し
た。
その結果、充てん後2週においてすでにいずれ
の多孔体内にも新生骨の生成が認められたが、中
でもBMP−HAp多孔体内で新生骨の量が著しく
多く、特に、平均気孔径が320μm以下のBMP−
HAp多孔体内で顕著であつた。新生骨の生成量
は充てん後4週、8週と期間が長くなつても上記
と同様にBMP−HAp多孔体が著しく多かつた。
実施例 2 BMP−HAp顆粒及びHAp顆粒(粒径1.0〜0.5
mm、焼成温度1000℃、Ca/P=1.67)を、実施例
1と同様の方法で作製した家兎の骨欠損部に充て
んし、充てん後の経過を観察した。
その結果、充てん後2週においていずれも顆粒
間に新生骨の生成が認められたが、BMP−HAp
顆粒間でその量はより著しく多量に認められた。
実施例 3 Ca/Pが1.35、1.50、1.67、1.85がHAp多孔体
の焼成温度600℃にて作製し、さらにBMP−
HAp多孔体とした(平均気孔径はいずれも90μ)。
実施例1と同様の方法で作製した家兎の骨欠損
部に充てんし、充てん後の経過を観察した。
Ca/Pが1.50〜1.70ものもについては、充てん後
2週すでに多孔体内にかなりの新生骨の生成を認
めたが、Ca/Pが1.35及び1.85のものでは新生骨
の生成はわずかに認められるのみであつた。
この場合、コントロールとしてHApのみの多
孔体についても同様の方法にて充てんし、同一期
間経過後の充てん多孔体を観察した。この結果、
いづれの場合においても対応するCa/Pのもの
に比べ、新生骨の生成は少なく、この差は特に
1.50〜1.70もので顕著であつた。
実施例 4 Ca/Pが1.67のHAp多孔体を300、400、600、
900、1200、1300℃にて作製し、これよりさらに
BMP−HAp多孔体を作製した。このBMP/
HAp多孔体を実施例1と同様の方法で作製した
家兎の骨欠損部に充てんし、経過を観察した。そ
の結果、600℃以上で焼成したBMP−HAp多孔
体は、いづれも術後2週ですでに多孔体内に新生
骨がかなり認められたが、400℃焼成のものでは
これらよりもやや少なかつた。一方300℃で焼成
したものでは、ごくわずかの新生骨が認められる
のみであつた。
この場合、コントロールとしてHApのみの多
孔体についても充てんし、同一期間後の経過を観
察した。この結果いづれの場合にも対応する焼成
温度のものに比べ新生骨の生成は少なかつたが、
この差は特に400℃以上のもの、なかでも600℃以
上で焼成されたもので顕著であつた。
実施例 5 Ca/P1.55、1.68及び1.74のHAp粉末を焼成温
度各600℃で焼成し、これらの各粉末のゼータ電
位を蒸留水を流動液として測定した。その結果
CA/P=1.55のものでは−0.5±0.4mV、CA/
P=1.68のものでは−0.8±0.5mV、CA/P=
1.74のものでは−0.05±0.01mVであつた。
上記各粉末にBMPを吸着させ、BMP−HAp
粉末を作製し、実施例1と同様の方法にて骨欠損
部を作り、充てんした。この場合HApのみの各
粉末もコントロールとして充てんした。
この結果、充てん後2週ですでに各粉末間に新
生骨の生成が認められたが、Ca/P1.74で作製し
たものは他のものと比べて新生骨の生成はごくわ
ずかであることが観察された。一方、コントロー
ルとしたHApのみの粉末と比べると対応するい
ずれの場合にもBMP−HAp粉末の場合が新生骨
の生成は多く、特にCa/P=1.55及び1.68のもの
でその差は顕著であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 下記の一般式 Cam(PO4oOH (式中、1.50≦m/n≦1.70) にて示されるアパタイト型結晶構造を有するリン
    酸カルシウム化合物と骨形成因子とを含むことを
    特徴とする骨欠損部及び空隙部充てん材。 2 前記アパタイト型結晶構造を有するリン酸カ
    ルシウム化合物が400℃以上の温度で焼成された
    ものであることを特徴とする特許請求の範囲第1
    項に記載の骨欠損部及び空隙部充てん材。 3 前記アパタイト型結晶構造を有するリン酸カ
    ルシウム化合物のゼータ電位が流動液を蒸留水と
    して測定した場合、−0.1mV以下であることを特
    徴とする特許請求の範囲第1項に記載の骨欠損部
    及び空隙部充てん材。 4 前記アパタイト型結晶構造を有するリン酸カ
    ルシウム化合物が多孔体からなることを特徴とす
    る特許請求の範囲第1項に記載の骨欠損部及び空
    隙部充てん材。
JP60101193A 1985-05-15 1985-05-15 骨欠損部及び空隙部充てん材 Granted JPS61259675A (ja)

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