JP2004033772A - ゼラチン処理によって多孔質リン酸カルシウム小片および小粒を調製する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】　ゼラチン処理によって、小片または小粒の形の、α−またはβ−リン酸三カルシウム、ブラッシャイト（ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、ピロリン酸カルシウム（Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇）、またはヒドロキシアパタイト（Ｃａ₅（ＰＯ₄）₃（ＯＨ））、あるいはそれらの混合物を調製する方法を提供すること。
【解決手段】　こうした小片または小粒は、特に、高度の吸収、あるいは移植された材料の骨リモデリングプロセスの関与が所望される場合の適用例において、骨または歯の充填材あるいは代替骨として使用することができる。
【選択図】　　　なし

Description

　本発明は、ゼラチン処理によって、小片（円柱形）または小粒の形の、多孔質のα−またはβ−リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、ブラッシャイト（ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、ピロリン酸カルシウム（Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇）、またはヒドロキシアパタイト（Ｃａ₅（ＰＯ₄）₃（ＯＨ））、あるいはそれらの混合物を調製する方法に関する。こうした小片または小粒は、特に、高度の吸収、あるいは移植された材料の骨リモデリングプロセスに関連することが所望される場合の適用例において、骨または歯の充填材（ｆｉｌｌｅｒ）あるいは代替骨（ｂｏｎｅ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ）として使用することができる。

　歯科、脳外科、および整形外科における人工骨、人工歯、および骨の代償物（以下、「骨充填材」と呼ぶ）に使用される材料としては、非毒性であり、機械的強度が十分であり、生体と容易に直接結合するように生体に対する高親和性を有し、新しく形成された骨が自然に置き換わるように生体内で自然であるものが好ましい。

　高度に多孔質の構造をもつこうした骨充填材を生成するための方法として、適当な原料粉末を熱分解性材料と混合し、この混合物をあらかじめ選択した形に成型し、熱分解性材料を除去し、引き続き加熱によって原料粉末を焼結することが知られている。[特許文献−１]、[特許文献−２]、[非特許文献−１]−[非特許文献−９]を参照のこと。

　しかし、多孔質リン酸カルシウムを調製するこれらの方法では、孔の形成のために（通常、固形物質の形で）添加される、熱分解性材料の接触が、必ずしも均一ではなく、形成された孔は、概して連続気泡（ｏｐｅｎ　ｃｅｌｌ）になる傾向がある。形成された隣接する孔が、互いに接触し、連続していたとしても、各孔の連絡部分（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｎｇ　ｐａｒｔ）の断面積は、最小限になる。こうした孔構造では、骨形成に必要な細胞（骨芽細胞および関連する細胞）を、各孔に均一に入り込ませることは難しい。

　天然の骨は、基本的に無機リン酸カルシウムと繊維性の有機コラーゲンからなる。コラーゲンの変性した形であるゼラチンは、室温の水中でさえかなり高い溶解性をもつ。ゼラチンは、その濃度に応じて、水との、粘性で熱可逆性のゲルを形成することができ、外科手術における医用高分子としてのその使用は、既に報告されている。

　[非特許文献１０]−[非特許文献−１２]には、多孔質リン酸カルシウムをベースにした医用インプラントの生成における孔形成体としてのゼラチンを開示している。

　しかし、これらの研究に記載されている方法は、多数の有機アミノ酸および（リン酸カルシウムの存在下、水性媒体中でのゼラチンの溶解に起因する）他の物質の完全な焼却／除去なしの、こうしたリン酸カルシウム−ゼラチン複合体の使用（すなわち移植）を意味する。

　ゼラチンは、それほど単純な出発材料ではないことを覚えておかなければならない。ゼラチンは、水性媒体中で加水分解される前は明確に定義された材料であるが、水に溶解した後は（溶解の程度および分解生成物の厳密な生成量は、溶液の温度および濃度に大きく依存する）、有機酸のかなり複雑な混合物に変わる。

　次の表（[非特許文献―１３]より）に、加水分解したゼラチンサンプル中の、異なる哺乳類のゼラチンのアミノ酸組成を比較して示す（ただし、数値は「アミノ酸１００モルあたりのモル」を意味する）。したがって、（熱分解／焼却ステップなしの）直接的移植材料としてリン酸カルシウムと混合したゼラチンスポンジの使用を考える場合、最大限の注意を払うべきである。
アミノ酸　　　　　　ブタ　　　　　ウシ　　　　　クジラ
グリシン　　　　　　３０．８　　　３３．３　　　３０．２
プロリン　　　　　　１２．７　　　１２．４　　　１０．８
アラニン　　　　　　１１．１　　　１１．５　　　１０．４
ヒドロキシプロリン　１０．９　　　９．６　　　　８．５
グルタミン酸　　　　７．８　　　　７．４　　　　８．０
アルギニン　　　　　５．１　　　　４．６　　　　５．３
アスパラギン酸　　　４．４　　　　４．３　　　　４．８
セリン　　　　　　　３．３　　　　３．２　　　　４．０
リジン　　　　　　　２．７　　　　２．６　　　　３．０
ロイシン　　　　　　２．６　　　　２．４　　　　２．８
バリン　　　　　　　２．３　　　　２．０　　　　２．２
スレオニン　　　　　１．８　　　　１．７　　　　２．９
フェニルアラニン　　１．３　　　　１．３　　　　１．５
イソロイシン　　　　１．１　　　　１．２　　　　１．２
ヒドロキシリジン　　０．７　　　　０．７　　　　０．９
メチオニン　　　　　０．５　　　　０．５　　　　０．６
ヒスチジン　　　　　０．４　　　　０．５　　　　０．６
オルニチン　　　　　０．２　　　　０．６　　　　０．０
チロシン　　　　　　０．２　　　　０．１　　　　０．５
　これらのアミノ酸の多くは、上の表に示したレベルでインプラント材料に組み込む場合、移植部位に対する逆効果または副作用が存在するかどうか徹底的に試験しなければならない。言い換えると、こうした有機酸の存在により、有機酸と共に使用されるリン酸カルシウムの期待される骨修復作用が容易に改変される可能性がある。
特開昭６０−２１７６３号公報 特開昭６０−１６８７９号公報 （ａ．）Ａ．Ｓｌｏｓａｒｃｚｙｋ、「Ｈｉｇｈｌｙ　Ｐｏｒｏｕｓ　Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ　Ｍａｔｅｒｉａｌ」、Ｐｏｗｄ．Ｍｅｔａｌ．Ｉｎｔ．、２１、２４〜２５（１９８９） ｂ．）Ｌ．Ｍｅｎａｂｕｅ、Ｌ．Ｆｏｒｔｉ、Ｇ．Ｐｅｌｌａｃａｎｉ、「Ａ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ　Ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｔｏ　Ｐｒｏｄｕｃｅ　Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｐｏｒｏｓｉｔｙ　ｆｏｒ　Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ　Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ　ｂｙ　Ｂｏｎｅ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｉｎｇｒｏｗｔｈ」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、６、３〜４（１９９２）、 ｃ．）Ｄｅａｎ−Ｍｏ　Ｌｉｕ、「Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｏｒｏｕｓ　Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ　Ｇｒａｎｕｌｅｓ」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１７，１９５５〜１９５７（１９９６）、 ｄ．）Ｍ．Ｆａｂｂｒｉ、Ｇ．Ｃ．Ｃｅｌｏｔｔｉ、およびＡ．Ｒａｖａｇｌｉｏｌｉ、「Ｇｒａｎｕｌａｔｅｓ　Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｐｏｒｏｓｉｔｙ　ｆｏｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｐｈｙｓｉｃｏ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　１５、４７４〜４７７（１９９４）、 ｅ．）Ｅ．Ｒｙｓｈｋｅｗｉｔｃｈ、「Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｓｔｒｅｎｇｔｈ　ｏｆ　Ｐｏｒｏｕｓ　Ｓｉｎｔｅｒｅｄ　Ａｌｕｍｉｎａ　ａｎｄ　Ｚｉｒｃｏｎｉａ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、１５７、６５〜６８（１９５３）、 ｆ．）Ｎ．Ｐａｓｓｕｔｉ、Ｇ．Ｄａｃｕｌｓｉ、Ｊ．Ｍ．Ｒｏｇｅｚ、Ｓ．Ｍａｒｔｉｎ、およびＪ．Ｖ．Ｂａｉｎｖｅｌ、「Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｃｅｒａｍｉｃ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｓｐｉｎｅ　Ｆｕｓｉｏｎ」、Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈ．Ｒｅｌ．Ｒｅｓ．、２４８、１６９〜１７６（１９８９）、 ｇ．）Ｈ．Ｓ．Ｂｙｒｄ、Ｐ．Ｃ．Ｈｏｂａｒ、およびＫ．Ｓｈｅｗｍａｋｅ、「Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｒａｎｉｏｆａｃｉａｌ　Ｓｋｅｌｅｔｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｐｏｒｏｕｓ　ＨＡ　Ｇｒａｎｕｌｅｓ」、Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．、９１、１５〜２６（１９９３）、 ｈ．）Ｊ．Ｆ．Ｐｉｅｃｕｃｈ、Ｒ．Ｇ．Ｔｏｐａｚｉａｎ、Ｓ．Ｓｋｏｌｙ、およびＳ．Ｗｏｌｆｅ、「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｒｉｄｇｅ　Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｐｏｒｏｕｓ　ＨＡ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ」、Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．、６２、１４８〜１５４（１９８３）、 ｋ．）Ｎ．Ｏ．ＥｎｇｉｎおよびＡ．Ｃ．Ｔａｓ、「Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ　Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ」、Ｊ．Ｅｕｒｏ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．、１９（１３〜１４）、２５６９〜２５７２（１９９９））。 Ｙ．Ｏｔａｎｉ、Ｙ．Ｔａｂａｔａ、およびＹ．Ｉｋａｄａ、「Ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｔｏ　Ｓｏｆｔ　Ｔｉｓｓｕｅｓ　ｂｙ　Ｇｅｌａｔｉｏｎ−Ｐｏｌｙａｎｉｏｎ　Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」、Ｊ．Ａｄｈｅｓｉｏｎ、５９、１９７〜２０５（１９９９））。 Ｙ．Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏ他、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｖｅ　Ｓｔｒｅｎｇｔｈ　ｏｆ　ａｌｐｈａ−ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ／ｇｅｌａｔｉｎ　ｇｅｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ　ｃｅｍｅｎｔ」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、５４、５２５〜５３０（２００１） Ａ．Ｂｉｇｉ他、「Ｂｏｎｅｌｉｋｅ　Ａｐａｔｉｔｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　ｏｎ　Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ−Ｇｅｌａｔｉｎ　Ｓｐｏｎｇｅｓ　ｆｒｏｍ　Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　Ｂｏｄｙ　Ｆｌｕｉｄ」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、５９、７０９〜７１４（２００２）。 Ｊ．Ａ．Ａｒｎｅｓｅｎ他、Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、８２、１９１〜１９４（２００２）。

　本発明の一目的は、ゼラチン処理によって、小片または小粒の形の、多孔質のα−またはβ−ＴＣＰ、ブラッシャイト（ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、ピロリン酸カルシウム（Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇）、またはヒドロキシアパタイト（Ｃａ₅（ＰＯ₄）₃（ＯＨ））、あるいはそれらの混合物を調製するための、上で言及した従来の技術の欠点を回避する方法を提供することである。

　本明細書および頭記の特許請求の範囲をさらに検討することにより、本発明の他の目的および利点は、当分野の技術者に明らかになるであろう。

　これらの目的は、
　ａ）自己硬化型（ｓｅｌｆ−ｓｅｔｔｉｎｇ）リン酸カルシウムセメント粉末とゼラチンパウダーを、３：０．２５〜１の比で混合するステップと、
　ｂ）Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液を加え、形成されたペーストを混合するステップと、
　ｃ）形成されたペーストを直ちにシリンジに入れるステップと、
　ｄ）数分後にシリンジの小片を押し出すステップと、
　ｅ）シリンジから小片を取り出した後、その小片を直接３７℃の蒸留水に数日間入れておき、ゼラチンを溶解させて、相互に連結した（ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）孔を形成させるステップと、
　ｆ）熱処理を行い、すべての有機または揮発性材料を焼却し、続いて室温に冷却するステップと、
　ｇ）か焼、焼結された小片を任意選択で粉砕し、次いでふるいにかけて多孔質
小粒を得るステップ
を含む方法であることを特徴とするゼラチン処理によって、小片または小粒の形の、多孔質のα−またはβ−ＴＣＰ、ブラッシャイト（ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、ピロリン酸カルシウム（Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇）、またはヒドロキシアパタイト（Ｃａ₅（ＰＯ₄）₃（ＯＨ））、あるいはそれらの混合物を調製する方法によって実現される。

　本発明によれば、以下の出発材料（リン酸カルシウム）が好ましい。

　Ａ）化学合成したα−ＴＣＰ粉末（ＴＣＰは、Ｃａ／Ｐモル比１．５０のＣａ₃（ＰＯ₄）₂である）
　Ｂ）化学合成したβ−ＴＣＰ粉末
　Ｃ）ＨＡとα−ＴＣＰ粉末の、化学合成された「二相性の」混合物（ＨＡは、Ｃａ／Ｐモル比が１．５１〜１．６５の範囲のＣａ₅（ＰＯ₄）₃（ＯＨ）である）
　Ｄ）化学合成したＤＣＰＤ粉末（Ｃａ／Ｐ＝１．００であるリン酸二カルシウム二水和物、すなわちＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）
　Ｅ）ＤＣＰＡ粉末（ＤＣＰＤ粉末（上のｄのもの）を１２０℃で加熱することによって得られたＣａ／Ｐ＝１．００である無水リン酸二カルシウム、すなわちＣａＨＰＯ₄）
　Ｆ）化学合成したＡＣＰ粉末（Ｃａ／Ｐが０．８〜１．６０の範囲である非晶質リン酸カルシウム）
　上で言及したリン酸カルシウム粉末を互いに適切な比で混合した場合、自己硬化型リン酸カルシウムセメントがもたらされることになる。上に列挙した粉末の混合比では、使用者に、最終粉体のＣａ／Ｐモル比を調整する余地が残されている。これらの粉末のうちのいくつかは、それ自体では自己硬化型ではないが、互いに混合すると、自己硬化型になる。出発材料としての自己硬化型リン酸カルシウムセメント調合物の使用により、最終産物にどんな所望の形状も容易に与える独特の能力が提供され、小さな円柱／小片の形状に全く制限されなくなるであろう。

　例えば、下の表は、自己硬化型セメントを得るための、それぞれの粉末の混合順序（ｏｒｄｅｒ）および割合を説明するものである。
粉末　　　　　　　　　混合比（重量比）　　　　　得られるＣａ／Ｐ比
１　　A 1 1.50
２　　A＋B 1/4 B＋3/4 A 1.50
３　　C 0.05HA＋0.95α−TCP 1.54〜1.55
４　　C＋D 3/4 C＋1/4 D 1.39
５　　A＋C＋E＋CaCO₃　 0.63＋0.02＋0.25＋0.10　　1.51〜1.52
６　　F＋D 0.60〜0.80F＋0.40〜0.20D 1.00〜1.50
　上の表に示したこれら６種の粉末はそれぞれ、出発する自己硬化型リン酸カルシウムセメントとして使用することができ、これらの粉末は、ボールミルによって、あるいはメノウ乳鉢中でメノウ乳棒を用いて手で混合することによって、適切な量のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ、ゼラチンパウダー食品グレード、カタログ番号（Ｃａｔ．Ｎｒ．）１０４０７８）と混合されることになる。

　この時点以降、可能な処理手段が２つ存在する。

　１．）形成された小片が、さらなる機械加工（すなわち、切断、スライス、穿孔など）を必要とする場合、小片を、室温で約２日間乾燥させておく必要がある。２日以内に小片は、圧縮強さ約２０ＭＰａに達するので、それを機械加工することができる。

　２．）小片がどんな機械加工も必要としない場合、これを、シリンジから取り出した後、２日間、３７℃の蒸留水に直接入れておくことができる。

　「水に浸漬させる」ステップにより、ゼラチンが溶解し、相互に連結した孔が形成されることになるので、第２の経路が最も好ましい経路である。ゼラチン成分の溶解中に形成されたアミノ酸はまた、（ミクロンレベルで）リン酸カルシウムのマトリックス（ｍａｔｒｉｘ）を局所的に溶解させることになり、浸出したゼラチン粒子によって生じたマクロ孔の周囲に、ミクロ孔の連絡網（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｎｇ　ｎｅｔｗｏｒｋ）が作り出される。形成されたマクロ孔の大きさは、使用されるゼラチンパウダーの最初の粒径に基本的に依存し、約２５０〜４００μｍであった。

　上で言及した可能な手段（製品仕様書によって指示されたこと、すなわち小片のスライス、穿孔による穴、一端の斜角など）のうち１つを適切に選択した後、どちらの種類のサンプルも、有機または揮発性材料をすべて焼却するために、同じ熱処理を受けることになる。

　空気中で、単独で加熱した場合、ゼラチンは、約７５０℃で、完全に揮発する。しかし、この温度でゼラチンの完全焼却が実現される場合、リン酸カルシウムの残った多孔質の骨格は、取り扱いのために必要とされる機械的安定性を持たないので、熱処理の温度を問題とするリン酸カルシウム化合物の焼結温度まで上げる必要がある。本例の材料の場合、ＴＣＰの焼結温度は、１２００℃である。

　熱処理の前に３７℃で乾燥させた小片を、Ａｌ₂Ｏ₃平板上の電気的に加熱された室炉に入れ、次いで５００分かけて、室温から１２００℃まで加熱し、１２００℃で３６０分間加熱させ、続いて室温に冷却した。この時点で、製造者にとって可能な手段がもう２つ生じ、小片を１０分で１２００℃から１０００℃まで急冷した場合、高温の多形性形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ　ｆｏｒｍ）のＴＣＰは、室温に下がり、生成物は、単相のα−ＴＣＰで構成されることになり、また、小片を炉内でゆっくりと（６時間かけて１２００℃から室温まで）冷却させた場合、このサンプルは、単相のβ−ＴＣＰとなる。中間の冷却速度では（すなわち、急冷と徐冷の速度の間、例えば、１時間かけて１２００℃から１０００℃まで冷却する場合）、二相性のＴＣＰ材料（すなわち、α−ＴＣＰ相とβ−ＴＣＰ相のほぼ等モルの混合物）が形成されることになる。α型と比較すると、β型は吸収性がより高いので、最終産物におけるこれら二相の混合比に対して（利用される熱処理条件（ｒｅｇｉｍｅ）に関する）制御を行うと、こうした小片の生体吸収率を調整する際のかなり有用な手段が提供されることになる。

　ゼラチンパウダーは、リン酸カルシウム粉末と、０．２５〜１：３、最も好ましくは０．７〜１：３の混合比で混合することが好ましい。

　（円柱形の小片も最初に意図された他のどんな幾何形状も破壊せずに）得られる全多孔度（ｔｏｔａｌ　ｐｏｒｏｓｉｔｙ）の最も好ましい範囲は、３５〜５０％である。

　同様に、（ブタの）ゼラチンパウダーの最初の粒径の分布は、最終産物で得られるマクロ孔の大きさに強い影響を及ぼす。使用されるゼラチンパウダーは、４５％が２５０〜７００μｍの範囲（この範囲での平均粒径は、約４００μｍ）の乾いた粒子であり、残りは、２５０μｍより小さい。か焼された生成物で認めら
れるマクロ孔の平均は、３００〜４００μｍの範囲であり、それに対してミクロ孔で認められる平均は、３〜５μｍの範囲であった。マクロ孔はすべて、ミクロ孔と互いに連結されていた。自己硬化型セメントは、ＣａＯ−Ｐ₂Ｏ₅の２成分系またはＣａＯ−Ｐ₂Ｏ₅−Ｈ₂Ｏの３成分系から選択したリン酸カルシウム化合物の、（それ自体が低強度の自己硬化型セメントであるα−ＴＣＰを除いて）複数の成分の特別な（または適切な）混合物であり、少量の純水と混合すると（より好ましくは、少量（１〜４重量％）のＮａ₂ＨＰＯ₄などの塩基性リン酸化合物を含有する少量の水と混合すると）硬化し始める。

　小片は、直径が０．５〜２．５ｃｍの範囲内、最も好ましくは直径１ｃｍで、高さ１〜４ｃｍの円柱であることが好ましい。

　小粒は、小粒の粒径分布が０．５〜５ｍｍの範囲に（ふるいにかけることによって）容易に調節可能な、不規則な形状の粒子である。

　本発明を、以下の実際の実施例に即して、以下で詳細に説明する。

　上文および以下の実施例において、温度はすべて未補正で摂氏で示してあり、別段の指示がない限り、部および百分率はすべて重量によるものである。

　実施例１
　Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂の多孔質小片の生成：（「射出成型」）
　α−ＴＣＰ粉末（粉末Ａ）３０グラムとゼラチンパウダー１０グラムを、ターブラミル（Ｔｕｒｂｕｌａ　ｍｉｌｌ）内のプラスチックボトル中で１時間混合した。次いで、この混合物の４．０グラムの部分を、メノウ乳鉢に入れた。この乳鉢に、ピペットで、３重量％のＮａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ水溶液２．５ｍＬ（または２重量％のＮａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ溶液２．７５ｍＬ）を加え、続いて、形成されたペーストをメノウ乳棒を用いて３０秒間混合した。上で述べた粉末と硬化液（ｓｅｔｔｉｎｇ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を混合した（主に、塩基性の（ｐＨ＞９）硬化液とゼラチンの間で即座に化学反応が起こる）後直ちに、約２分以内に、この形成されたペーストを５ｍＬシリンジに入れ、１０分後にこのシリンジから小片を押し出した。ここで述べた手順を、リン酸カルシウム＋ゼラチン混合物の粘性ペーストの射出成型と名付けることができる。したがって、成型物は、所望される通りのどんな幾何形状を有することも可能である。

　この時点以降、可能な処理手段が２つ存在する。

　１．）形成された小片が、さらなる機械加工（すなわち、切断、スライス、穿孔など）を必要とする場合、小片を、室温で約２日間乾燥させておく必要がある。２日以内に小片は、圧縮強さ約２０ＭＰａに達するので、それを機械加工することができる。

　２．）小片がどんな機械加工も必要としない場合、これをシリンジから取り出した後、２日間、３７℃の蒸留水に直接入れておくことができる。

　第２の経路が最も好ましい経路である。

　その後、有機または揮発性化合物をすべて焼却するための熱処理を行う。

　空気中で、単独で加熱した場合、ゼラチンは、約７５０℃で完全に揮発する。熱処理温度は、焼結温度（すなわち、ＴＣＰについては１２００℃）まで上げる必要がある。

　熱処理の前に３７℃で乾燥させた小片を、Ａｌ₂Ｏ₃平板上の電気的に加熱された室炉に入れ、次いで、５００分かけて室温から１２００℃まで加熱し、１２００℃で３６０分間加熱させ、続いて室温に冷却した。この時点で、製造者にとって可能な手段がもう２つ生じ、小片を１０分で１２００℃から１０００℃まで急冷した場合、高温の多形性形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ　ｆｏｒｍ）のＴＣＰは、室温に下がり、生成物は、単相のα−ＴＣＰで構成されることになり、また、小片を炉内でゆっくりと（６時間かけて１２００℃から室温まで）冷却した場合、サンプルは、単相のβ−ＴＣＰとなる。中間の冷却速度では（すなわち、急冷と徐冷の速度の間、例えば、１時間かけて１２００℃から１０００℃まで冷却する場合）、二相性のＴＣＰ材料が形成されることになる。

　実施例２
　多孔質小粒の生成：
　か焼、焼結された小片を粉砕し、次いで、目開き（ｏｐｅｎｉｎｇ）の大きさ
がそれぞれ５ｍｍ、２．８ｍｍ、２ｍｍ、１．２５ｍｍ、および１ｍｍである一連のふるいにかけた。このようにして形成された小粒は、不規則な形状を有する。しかし、長時間ふるいにかけることにより小粒のとがった縁が丸くなる傾向があることが判明している。

　実施例３
　小片または小粒の多孔度および孔径分布の評価：
　生成された小片または小粒の全多孔度は、ガス吸収技術に基づいた密度測定によって直接求められる。リン酸カルシウム化合物の理論的密度は、よく知られており、３．１〜３．２ｇ／ｃｍ³の範囲で、互いにわずかに異なるだけである。各サンプルの実験的に測定された密度を、その元になったサンプルを含む特定の相の理論的密度で割り、１００を掛ける。得られた数を１００から引くと、そのサンプルの全多孔度が得られる。次いで、全多孔度の百分率を、サンプルのそのバッチについて統計平均に基づいて報告した。孔径の測定は、Ａｕ−Ｐｄでコートした（２０−５０オングストローム）サンプルで走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用することによって実施した。次いで、マクロ孔およびミクロ孔の大きさを、拡大したＳＥＭの顕微鏡写真から直接測定する。小片と小粒の両方に対して、密度測定およびＳＥＭ分析を実施した。小片を粉砕して小粒を形成しても、（母小片と比較して）小粒の孔径分布は変化しない。

　実施例４
　小片および小粒の多孔度および孔径分布の調節：
　リン酸カルシウム粉末と最初にブレンドされるゼラチンパウダーの量は、最終産物の全多孔度に強い影響を与える。リン酸カルシウム粉末３ｇと混合するゼラチンパウダーは、０．２５〜１ｇの範囲が最も好ましい。ゼラチン量が１ｇを超えて（最高２ｇ）増加すると、形成された小片を水に継続的に浸漬させた場合に、形成された形状が失われる。３ｇのリン酸カルシウムに対して加えるゼラチンの最も好ましい範囲は、０．７〜１ｇである。（円柱形の小片も最初に意図された他のどんな幾何形状も破壊せずに）この技術によって得られる最も好ましい全多孔度の範囲は、３５〜５０％である。相互に連結している孔は、形成物を水に浸漬させる間の最初の３０分以内に動力学的に（ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ）形成される。その形状を破壊しないために、形成物は、水に３時間以上入れておいてはならない。ゼラチンの未溶解部分は、か焼／焼結ステップ中に取り除く。

　実施例５
　Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇とＣａ₃（ＰＯ₄）₂の二相混合物を用いた多孔質小片の生成：
　粉末Ｃ（α−ＴＣＰと、カルシウムヒドロキシアパタイトすなわちＨＡとの二相（９５％−５％）混合物）２２．４７ｇ、粉末Ｄ（ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）７．５３ｇ、およびゼラチンパウダー１０ｇを、ターブラミル内のプラスチックボトル中で１時間混合した。次いで、この混合物の４．０グラムの部分をメノウ乳鉢に入れた。この乳鉢に、ピペットで、３重量％のＮａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ水溶液２．５ｍＬ（または２重量％のＮａ₂ＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ溶液２．７５ｍＬ）を加え、続いて、形成されたペーストをメノウ乳棒を用いて３０秒間混合した。上で述べた粉末と硬化液を混合した（主に、塩基性の（ｐＨ＞９）硬化液とゼラチンの間で即座に化学反応が起こる）後直ちに、約２分以内に、この形成されたペーストを５ｍＬシリンジに入れ、１０分後にこのシリンジから小片を押し出した。形成された小片を、３７℃の蒸留水に２日間浸漬させ、その後６０℃で終夜乾燥させた。次いで、このようにして生成した小片を、空気雰囲気中で５００分かけて１２５０℃に加熱し、６時間この温度を保ち、その後、電気的に加熱された室炉内で、６時間かけて室温に冷却した。このサンプルに対して実施したＸ線回折分析では、Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇　３０〜３５％およびβ−ＴＣＰ　６５〜７０％の存在することが示された。出発粉末ミックスにおいて、最初のＣａ／Ｐモル比１．３９を利用する結果、こうした多孔質小片は、ＴＣＰのみから作成されるものに比べてより良い吸収特性を示すことが予想される。この材料の小粒は、それを粉砕およびふるいがけすることによって容易に調製される。

Claims (4)

1. 　小片または小粒の形の、多孔質のα−またはβ−リン酸三カルシウム、ブラッシャイト（ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ）、ピロリン酸カルシウム（Ｃａ₂Ｐ₂Ｏ₇）、またはヒドロキシアパタイト（Ｃａ₅（ＰＯ₄）₃（ＯＨ））、あるいはそれらの混合物を調製する方法であって、
   　ａ）自己硬化型リン酸カルシウムセメント粉末とゼラチンパウダーを、３：０．２５〜１の比で混合するステップと、
   　ｂ）Ｎａ₂ＨＰＯ₄溶液を加え、形成されたペーストを混合するステップと、
   　ｃ）形成されたペーストを直ちにシリンジに入れるステップと、
   　ｄ）数分後にシリンジの小片を押し出すステップと、
   　ｅ）シリンジから小片を取り出した後、その小片を直接３７℃の蒸留水中に数日間入れて、ゼラチンを溶解させ、相互に連結した孔を形成させるステップと、
   　ｆ）熱処理を行って、すべての有機または揮発性材料を焼却し、続いて室温に冷却するステップと、
   　ｇ）か焼、焼結された小片を任意選択で粉砕し、次いでふるいにかけて多孔質
   小粒を得るステップと
   を含むことを特徴とする方法。
2. 　請求項１に記載のａ）〜ｇ）のステップと、ステップｄ）の後にさらに
   　ｄ₁）形成された小片を、さらなる機械加工のために室温で約２日間乾燥させ続けるステップ
   を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 　ステップａ）に記載の混合比が、３：０．７〜１であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
4. 　ステップｆ）に係る熱処理の温度が、それぞれのリン酸カルシウム化合物の焼結温度まで上げられることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。