JPH0530813B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
本発明は、組織とりわけ脳の組織の代謝および
生化学において重要であることが知られている１
種または２種以上のリン脂質とともに補酵素ユビ
キノンを含有する新規な抗脳性酸素欠乏症代謝賦
活剤（pharmaceutical compositions having
cerebral antianoxic and metabolic activities）
に関する。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
活性成分として補酵素ユビキノン、および動物の
特に脳もしくは神経組織または植物に由来するか
合成的または半合成的にえられるリン脂質を含有
する。 特に好ましい補酵素ユビキノンは、ユビキノン
Q10（２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デ
カプレニル−ベンゾキノン）である。 より好ましいリン脂質は、ホスフアチジルコリ
ン、ホスフアチジルセリン、ホスフアチジルエタ
ノールアミン、ホスフアチジルイノシトール、ホ
スフアチジン酸、ジホスホイノシチド、リソレシ
チン、ジパルミチルホスフアチジルコリン
（dipalmitylphosphatidylcholine）、シチジンジ
ホスホコリン（cytidindiphosphocholine）、コリ
ングリセロホスホリピツド
（cholineglycerophospholipid）、リソケフアリン
（lysocephaline）、ホスホノリピツド
（phosphonolipids）、ホスフアチジルグリセロー
ル、およびレシチンとその誘導体のようなグリセ
ロリン脂質またはその類似化合物よりなる群から
選ばれる。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
補酵素ユビキノンとリン脂質を１：１〜１：
100000、好ましくは１：10〜１：1000の割合で含
有している。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
アテローム性動脈硬化症または脳の不充分な血管
新生、疲れやすさ、記憶の喪失および神経内分泌
系の病のような脳の酵素的および代謝的な損傷に
関連した病的状態、および一般に脳の組織の酸素
欠乏後に由来する状態の治療および予防において
有効な治療学的作用を示す。 コエンザイムQ10は、それが存在することによ
つてコエンザイムQ10が脂溶性になりミトコンド
リア膜内に定着するのに適するようになるイソプ
レン単位を10単位有する側鎖とキノン環とからな
る構造を有する（モートン アール エー
（Moron R.A.）の「Nature、182、1764、1958」
およびゲール ピーら（Gale P.et al.）の
「Arch.Biochem.Biophys.93、211、1961」参照）。 組織および細胞のエネルギー的な過程は水素イ
オンの伝達に関係しているので、この酵素系の欠
陥または欠乏はまた重大な代謝性の病気をひき起
こしうる。 実際、心筋、筋肉、歯肉および脳組織中におけ
るコエンザイムQ10含量の不足と心筋障害、筋ジ
ストロフイー、歯周炎および神経病のような特殊
な病的状態とのあいだの相関が見出されている
（フオーカーズ ケー（Folkers K.）、リツタル
ー ジー ピー（Littarru G.P.）、ホー エル
（Ho L.）、ランジ テイー エム（Runge T.
M.）およびクーリー デイー（Cooley D.）の
「Int.J.Vit.Res.40、380、1970」参照）。 コエンザイムQ10を外から投与すると叙上の病
的状態の総体的症状のうちの大部分が緩解した
（ヤマカワ ジエイ（Yamakawa J.）の「バイ
オメデイカル アンド クリニカル アスペクツ
オブ コエンザイムＱ（Biomedical and
Clinical Aspects of Coenzyme Ｑ）」
（Elsevier、North Holland Ed.Vol.2、P.333、
1980）、ナイラー ダブリユー ジー（Nyler W.
G.）の同上P.349、1980、ウイルキンスン イー
ジー（Wilkinson E.G.）およびアーノルド
アール エム（Arnold R.M.）の「Res.Comm.
Chem.Path.Pharmacol.12、111、1975」、ガマダ
ツクら（Gamadak et al.）の「バイオメデイカ
ル アンド クリニカル アスペクツ オブ コ
エンザイムQ10」（Elsevier、North Holland Ed.
Vol.2、P.123、1980）参照）。 ユビキノンがミトコンドリア内のみならず、原
形質膜と同様にゴルジ装置の膜や小胞体膜のよう
な他の膜内にも存在するという事実は、ユビキノ
ンがこれまで記載されたよりも実質的に一層重要
で広範な役割を演じているということを証明す
る。 酸素欠乏状態およびエネルギー不足状態という
組織の両障害のすべての型が、フリーラジカルの
生成によつてひき起こされる障害と同様にユビキ
ノンによつてコントロールされうる。 実際、ユビキノンを投与することによつて、ミ
トコンドリアの減退した呼吸が回復され、ATP
の細胞内濃度が増加し、ホスホリパーゼの作用が
抑制され、細胞膜が完全な状態にたもたれうる。 細胞膜の完全性と機能性はまた特に脳のレベル
において、リン脂質の合成およびそれに付随し
ATPに関連するエネルギー系によつて制御され
る。 コエンザイムQ10の脂溶性は、細胞レベルおよ
び細胞下レベルのリン脂質成分においてコエンザ
イムQ10が生化学的な作用をなしうるための他の
要因である（ホワイト デイー エー（White
D.A.）の「フオーム アンド フアンクシヨン
オブ ホスホリピツズ（Form and Function
of Phospholipids）」（Ansell G.B. et al.Ed.
Elsevier Pub.Amsterdam、P.441、1973）、ヤン
グ デイー エル（Young D.L.）、パウエル
ジー（Powell G.）およびマクミラン ダブリユ
ー オー（McMillan W.O.）の「J.Lipid.
Res.12、１、1971」、ソト イー エフら（Soto
E.F.et al.）の「Arch.Biochem.Biophys.150、
362、1972」およびクラウイーク エルら
（Krawiek L.et al.）の「Acta Physiol.Latino
−Americana 25、439、1975」参照）。 この事実から、リン脂質を外から投与すると脳
および神経組織のレベルにおいてリン脂質の取り
込みと生合成をひき起こし増加させることが確か
であるということもともに考え合わせて、エネル
ギー輸送のためのシステムの存在することがリン
脂質部分が投与されることとともにいかに重要で
あるかが理解できる。このエネルギー輸送のため
のシステムは、エネルギー転換の起こる部位での
リン脂質の生合成とその細胞レベルでの直接的な
取り込みをうながす（ポルチエラテイ ジー
（Porcellat G.）の「セントラル ナーバス シ
ステム スタデイズ オン メタボリツク レギ
ユレーシヨン アンド フアンクシヨン
（Central Nervous System.Studies on
Metabolic Regulation and Function）」
（Gennazzani G.Ed.、Springer Pub.、ベルリン、
1974）参照）。 ユビキノン成分とリン脂質とのあいだの予測不
可能な協力的な相互作用によつて、本発明による
抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤がすぐれた治療作用
を示すことが今や驚くべきことに見出された。 本発明の妥当性は、前述した生物学的機構の検
証にもとづくものでは決してない。 脂質および／またはリン脂質成分もまたユビキ
ノン成分を可溶化することができるので、非経口
投与を行なうことができる。ユビキノン成分はリ
ン脂質に対して酸化防止作用を及ぼす。 つぎに本発明の抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤に
ついて毒性および薬理学的試験を行なつた結果を
以下に示す。 ［毒性試験］ コエンザイムQ10を、ホスフアチジルコリン40
％、ホスフアチジルエタノール＋ホスフアチジル
セリン34％、スフインゴミエリン10％およびホス
フアチジルイノシトール16％からなるリン脂質混
合物かまたはダイズのレシチン（soy lecithin）
と配合することにより毒性試験を行なつた。 異なる処方をウイスター系のラツトおよびスイ
ス系のマウスの両性に経口および非経口で投与し
た。 配合成分の公知の非常に低い毒性のため、処方
生成物のLD50を決定することはできなかつた。 １ｇ／KgのコエンザイムQ10を、ダイズのレシ
チンと同様にリン脂質混合物とともに経口投与し
ても検出しうるような毒性作用をひき起こさなか
つた。 非経口投与もまた充分に耐性のあることが確め
られた。300mg／KgのコエンザイムQ10および0.5
ｇ／Kgまたは１ｇ／Kgのリン脂質混合物を含有す
る配合物を腹腔内経由で投与しても病気または毒
性作用がひき起こされることはなかつた。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
慢性毒性に関する限りにおいても充分に耐性のあ
ることが確められた。 ウイスター系のラツトおよびビーグル系
（Beagle）のイヌの両性にコエンザイムQ10100mg
とリン脂質500mgまたはダイズのレシチン２ｇと
の混合物を３ケ月のあいだ経口投与したが、成
長、生存、または血液および血液化学に関連した
生物学的パラメータにおいて検出しうるような変
化をひき起こすことはなかつた。 ［薬理学的試験］ (a) 実験的脳性酸素欠乏症に対する試験 雄のニユージーランドラビツトを用い、該ラ
ビツトを空気不透過性の密閉した檻（cage）
の中に置いた。つぎに檻から空気を取り除き、
チツ素で置きかえた。空気をチツ素で徐々に置
換していくと酸素欠乏状態をひき起こし、それ
は電気的な停止まで進行する脳波記録計の変化
によつて検出された。 コエンザイムQ10を腹腔内経由で50mg／Kgま
たは経口で200mg／Kg投与すると酸素欠乏状態
が低下し、該低下は酸素欠乏症の症状が始まる
のに要する時間および正常な脳波を回復するた
めに必要な時間を測定することによつて検出さ
れた。実験の開始前にコエンザイムQ10をリン
脂質の混合物（ホスフアチジルコリン、ホスフ
アチジルエタノールアミン、ホスフアチジルセ
リン、スフインゴミエリンおよびホスフアチジ
ルイノシトール）１ｇ／Kgまたはダイズのレシ
チン１ｇ／Kgとともに経口投与したばあいに
は、前記酸素欠乏症の症状が始まるのに要する
時間は実質的に長びかされ、正常な脳波を回復
するために必要な時間は実質的に短縮されるこ
とが示された。コエンザイムQ10の抗酸素欠乏
作用の同じ増加が、100mg／Kgリン脂質または
ダイズのレシチンの腹腔内投与によつてえられ
た。 ダイズのレシチンと同様にリン脂質の混合物
は、それらがコエンザイムQ10なしに経口また
は腹腔内経由で投与されたばあいには、前述し
た酸素欠乏症試験においていかなる効果も示さ
なかつた。 以上のことはすべて、コエンザイムQ10の抗
酸素欠乏作用がリン脂質の混合物によつて、ま
たはより低い程度においてではあるがダイズの
レシチンによつて実質的に増加することを示し
ている。 結果を第１表に示す。
生化学において重要であることが知られている１
種または２種以上のリン脂質とともに補酵素ユビ
キノンを含有する新規な抗脳性酸素欠乏症代謝賦
活剤（pharmaceutical compositions having
cerebral antianoxic and metabolic activities）
に関する。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
活性成分として補酵素ユビキノン、および動物の
特に脳もしくは神経組織または植物に由来するか
合成的または半合成的にえられるリン脂質を含有
する。 特に好ましい補酵素ユビキノンは、ユビキノン
Q10（２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デ
カプレニル−ベンゾキノン）である。 より好ましいリン脂質は、ホスフアチジルコリ
ン、ホスフアチジルセリン、ホスフアチジルエタ
ノールアミン、ホスフアチジルイノシトール、ホ
スフアチジン酸、ジホスホイノシチド、リソレシ
チン、ジパルミチルホスフアチジルコリン
（dipalmitylphosphatidylcholine）、シチジンジ
ホスホコリン（cytidindiphosphocholine）、コリ
ングリセロホスホリピツド
（cholineglycerophospholipid）、リソケフアリン
（lysocephaline）、ホスホノリピツド
（phosphonolipids）、ホスフアチジルグリセロー
ル、およびレシチンとその誘導体のようなグリセ
ロリン脂質またはその類似化合物よりなる群から
選ばれる。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
補酵素ユビキノンとリン脂質を１：１〜１：
100000、好ましくは１：10〜１：1000の割合で含
有している。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
アテローム性動脈硬化症または脳の不充分な血管
新生、疲れやすさ、記憶の喪失および神経内分泌
系の病のような脳の酵素的および代謝的な損傷に
関連した病的状態、および一般に脳の組織の酸素
欠乏後に由来する状態の治療および予防において
有効な治療学的作用を示す。 コエンザイムQ10は、それが存在することによ
つてコエンザイムQ10が脂溶性になりミトコンド
リア膜内に定着するのに適するようになるイソプ
レン単位を10単位有する側鎖とキノン環とからな
る構造を有する（モートン アール エー
（Moron R.A.）の「Nature、182、1764、1958」
およびゲール ピーら（Gale P.et al.）の
「Arch.Biochem.Biophys.93、211、1961」参照）。 組織および細胞のエネルギー的な過程は水素イ
オンの伝達に関係しているので、この酵素系の欠
陥または欠乏はまた重大な代謝性の病気をひき起
こしうる。 実際、心筋、筋肉、歯肉および脳組織中におけ
るコエンザイムQ10含量の不足と心筋障害、筋ジ
ストロフイー、歯周炎および神経病のような特殊
な病的状態とのあいだの相関が見出されている
（フオーカーズ ケー（Folkers K.）、リツタル
ー ジー ピー（Littarru G.P.）、ホー エル
（Ho L.）、ランジ テイー エム（Runge T.
M.）およびクーリー デイー（Cooley D.）の
「Int.J.Vit.Res.40、380、1970」参照）。 コエンザイムQ10を外から投与すると叙上の病
的状態の総体的症状のうちの大部分が緩解した
（ヤマカワ ジエイ（Yamakawa J.）の「バイ
オメデイカル アンド クリニカル アスペクツ
オブ コエンザイムＱ（Biomedical and
Clinical Aspects of Coenzyme Ｑ）」
（Elsevier、North Holland Ed.Vol.2、P.333、
1980）、ナイラー ダブリユー ジー（Nyler W.
G.）の同上P.349、1980、ウイルキンスン イー
ジー（Wilkinson E.G.）およびアーノルド
アール エム（Arnold R.M.）の「Res.Comm.
Chem.Path.Pharmacol.12、111、1975」、ガマダ
ツクら（Gamadak et al.）の「バイオメデイカ
ル アンド クリニカル アスペクツ オブ コ
エンザイムQ10」（Elsevier、North Holland Ed.
Vol.2、P.123、1980）参照）。 ユビキノンがミトコンドリア内のみならず、原
形質膜と同様にゴルジ装置の膜や小胞体膜のよう
な他の膜内にも存在するという事実は、ユビキノ
ンがこれまで記載されたよりも実質的に一層重要
で広範な役割を演じているということを証明す
る。 酸素欠乏状態およびエネルギー不足状態という
組織の両障害のすべての型が、フリーラジカルの
生成によつてひき起こされる障害と同様にユビキ
ノンによつてコントロールされうる。 実際、ユビキノンを投与することによつて、ミ
トコンドリアの減退した呼吸が回復され、ATP
の細胞内濃度が増加し、ホスホリパーゼの作用が
抑制され、細胞膜が完全な状態にたもたれうる。 細胞膜の完全性と機能性はまた特に脳のレベル
において、リン脂質の合成およびそれに付随し
ATPに関連するエネルギー系によつて制御され
る。 コエンザイムQ10の脂溶性は、細胞レベルおよ
び細胞下レベルのリン脂質成分においてコエンザ
イムQ10が生化学的な作用をなしうるための他の
要因である（ホワイト デイー エー（White
D.A.）の「フオーム アンド フアンクシヨン
オブ ホスホリピツズ（Form and Function
of Phospholipids）」（Ansell G.B. et al.Ed.
Elsevier Pub.Amsterdam、P.441、1973）、ヤン
グ デイー エル（Young D.L.）、パウエル
ジー（Powell G.）およびマクミラン ダブリユ
ー オー（McMillan W.O.）の「J.Lipid.
Res.12、１、1971」、ソト イー エフら（Soto
E.F.et al.）の「Arch.Biochem.Biophys.150、
362、1972」およびクラウイーク エルら
（Krawiek L.et al.）の「Acta Physiol.Latino
−Americana 25、439、1975」参照）。 この事実から、リン脂質を外から投与すると脳
および神経組織のレベルにおいてリン脂質の取り
込みと生合成をひき起こし増加させることが確か
であるということもともに考え合わせて、エネル
ギー輸送のためのシステムの存在することがリン
脂質部分が投与されることとともにいかに重要で
あるかが理解できる。このエネルギー輸送のため
のシステムは、エネルギー転換の起こる部位での
リン脂質の生合成とその細胞レベルでの直接的な
取り込みをうながす（ポルチエラテイ ジー
（Porcellat G.）の「セントラル ナーバス シ
ステム スタデイズ オン メタボリツク レギ
ユレーシヨン アンド フアンクシヨン
（Central Nervous System.Studies on
Metabolic Regulation and Function）」
（Gennazzani G.Ed.、Springer Pub.、ベルリン、
1974）参照）。 ユビキノン成分とリン脂質とのあいだの予測不
可能な協力的な相互作用によつて、本発明による
抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤がすぐれた治療作用
を示すことが今や驚くべきことに見出された。 本発明の妥当性は、前述した生物学的機構の検
証にもとづくものでは決してない。 脂質および／またはリン脂質成分もまたユビキ
ノン成分を可溶化することができるので、非経口
投与を行なうことができる。ユビキノン成分はリ
ン脂質に対して酸化防止作用を及ぼす。 つぎに本発明の抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤に
ついて毒性および薬理学的試験を行なつた結果を
以下に示す。 ［毒性試験］ コエンザイムQ10を、ホスフアチジルコリン40
％、ホスフアチジルエタノール＋ホスフアチジル
セリン34％、スフインゴミエリン10％およびホス
フアチジルイノシトール16％からなるリン脂質混
合物かまたはダイズのレシチン（soy lecithin）
と配合することにより毒性試験を行なつた。 異なる処方をウイスター系のラツトおよびスイ
ス系のマウスの両性に経口および非経口で投与し
た。 配合成分の公知の非常に低い毒性のため、処方
生成物のLD50を決定することはできなかつた。 １ｇ／KgのコエンザイムQ10を、ダイズのレシ
チンと同様にリン脂質混合物とともに経口投与し
ても検出しうるような毒性作用をひき起こさなか
つた。 非経口投与もまた充分に耐性のあることが確め
られた。300mg／KgのコエンザイムQ10および0.5
ｇ／Kgまたは１ｇ／Kgのリン脂質混合物を含有す
る配合物を腹腔内経由で投与しても病気または毒
性作用がひき起こされることはなかつた。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
慢性毒性に関する限りにおいても充分に耐性のあ
ることが確められた。 ウイスター系のラツトおよびビーグル系
（Beagle）のイヌの両性にコエンザイムQ10100mg
とリン脂質500mgまたはダイズのレシチン２ｇと
の混合物を３ケ月のあいだ経口投与したが、成
長、生存、または血液および血液化学に関連した
生物学的パラメータにおいて検出しうるような変
化をひき起こすことはなかつた。 ［薬理学的試験］ (a) 実験的脳性酸素欠乏症に対する試験 雄のニユージーランドラビツトを用い、該ラ
ビツトを空気不透過性の密閉した檻（cage）
の中に置いた。つぎに檻から空気を取り除き、
チツ素で置きかえた。空気をチツ素で徐々に置
換していくと酸素欠乏状態をひき起こし、それ
は電気的な停止まで進行する脳波記録計の変化
によつて検出された。 コエンザイムQ10を腹腔内経由で50mg／Kgま
たは経口で200mg／Kg投与すると酸素欠乏状態
が低下し、該低下は酸素欠乏症の症状が始まる
のに要する時間および正常な脳波を回復するた
めに必要な時間を測定することによつて検出さ
れた。実験の開始前にコエンザイムQ10をリン
脂質の混合物（ホスフアチジルコリン、ホスフ
アチジルエタノールアミン、ホスフアチジルセ
リン、スフインゴミエリンおよびホスフアチジ
ルイノシトール）１ｇ／Kgまたはダイズのレシ
チン１ｇ／Kgとともに経口投与したばあいに
は、前記酸素欠乏症の症状が始まるのに要する
時間は実質的に長びかされ、正常な脳波を回復
するために必要な時間は実質的に短縮されるこ
とが示された。コエンザイムQ10の抗酸素欠乏
作用の同じ増加が、100mg／Kgリン脂質または
ダイズのレシチンの腹腔内投与によつてえられ
た。 ダイズのレシチンと同様にリン脂質の混合物
は、それらがコエンザイムQ10なしに経口また
は腹腔内経由で投与されたばあいには、前述し
た酸素欠乏症試験においていかなる効果も示さ
なかつた。 以上のことはすべて、コエンザイムQ10の抗
酸素欠乏作用がリン脂質の混合物によつて、ま
たはより低い程度においてではあるがダイズの
レシチンによつて実質的に増加することを示し
ている。 結果を第１表に示す。
【表】
要する時間
コエンザイムQ10の脳における抗酸素欠乏作
用を評価するために用いられる他の試験は、平
均体重20ｇのスイス系アルビノマウスを断頭し
た後の異なる時間において酸素欠乏状態の脳組
織中のATP含量に対するコエンザイムQ10の影
響を観察することである。 断頭の２時間前または４時間前に、被検動物
をコエンザイムQ10単独で、またはリン脂質も
しくはダイズのレシチンと配合して処理した。
ATP含量の評価は、断頭後30分、60分および
120分に行なつた。 ATPの計量はHPLCによつて行なつた。断
頭後、脳組織を低温、中和された過塩素酸（６
％）中においてホモジナイズした。30分後、
KOHで処理した上ずみを移動相として0.5Mの
NH4H2PO4を用いたHPLCで分析した。 過塩素酸で処理したのちの沈澱中のタンパク
含量を、NaOHに溶かしてビウレツト反応に
より測定した。 第２表に示されているように、コエンザイム
Q10で処理すると酸素欠乏症の脳におけるATP
の含量はわずかに増加する。しかしこの増加
は、コエンザイムQ10に加えてそれ自身不活性
である脂質またはダイズのレシチンによつて処
理したマウスにおいて驚くほど明白になる。 それゆえ、本発明による抗脳性酸素欠乏症代
謝賦活剤における抗酸素欠乏作用の思いも寄ら
ない協力効果は確かである。 酸素欠乏状態の脳におけるATPの最大増加
量は、断頭後60分のリン脂質混合物とともにコ
エンザイムQ10で処理されたマウスにおいて、
コントロールに比べると約200％高い値として
観察しうる。 結果をマウスの脳におけるATP含量
（nmol／mg）として第２表に示す。
コエンザイムQ10の脳における抗酸素欠乏作
用を評価するために用いられる他の試験は、平
均体重20ｇのスイス系アルビノマウスを断頭し
た後の異なる時間において酸素欠乏状態の脳組
織中のATP含量に対するコエンザイムQ10の影
響を観察することである。 断頭の２時間前または４時間前に、被検動物
をコエンザイムQ10単独で、またはリン脂質も
しくはダイズのレシチンと配合して処理した。
ATP含量の評価は、断頭後30分、60分および
120分に行なつた。 ATPの計量はHPLCによつて行なつた。断
頭後、脳組織を低温、中和された過塩素酸（６
％）中においてホモジナイズした。30分後、
KOHで処理した上ずみを移動相として0.5Mの
NH4H2PO4を用いたHPLCで分析した。 過塩素酸で処理したのちの沈澱中のタンパク
含量を、NaOHに溶かしてビウレツト反応に
より測定した。 第２表に示されているように、コエンザイム
Q10で処理すると酸素欠乏症の脳におけるATP
の含量はわずかに増加する。しかしこの増加
は、コエンザイムQ10に加えてそれ自身不活性
である脂質またはダイズのレシチンによつて処
理したマウスにおいて驚くほど明白になる。 それゆえ、本発明による抗脳性酸素欠乏症代
謝賦活剤における抗酸素欠乏作用の思いも寄ら
ない協力効果は確かである。 酸素欠乏状態の脳におけるATPの最大増加
量は、断頭後60分のリン脂質混合物とともにコ
エンザイムQ10で処理されたマウスにおいて、
コントロールに比べると約200％高い値として
観察しうる。 結果をマウスの脳におけるATP含量
（nmol／mg）として第２表に示す。
【表】
つぎに、脳性酸素欠乏症にされた動物におけ
る脳のATP、有機リン酸塩および脳のリン脂
質への放射性同位体で標識されたリン酸塩
（32P）の取り込みについて試験した。これらの
試験は、ラツトにダイズのレシチン、リン脂質
の混合物またはコエンザイムQ10を単独で、ま
たは本発明の新規な医薬組成物に従つて配合し
て経口投与することによつて行なつた。 投与１時間後、１グループあたり５匹のラツ
トをその中で空気がすみやかに純粋なチツ素で
置換される適当な檻の中に置いた。 低酸素の約12分後、被検動物は前昏睡（Pre
−coma）の症状を呈した。この時点で被検動
物を再び自由な空気にさらし、放射性標識され
たリン（32P）を注射した。 60分後、脳のATP、脳の有機リン酸塩およ
び脳のリン脂質への32Pの取り込みを計算した。 第３表に示した結果は、ダイズのレシチンと
の配合物で処理された動物と比べればより程度
が小さいとしても、本発明による配合物で処理
された動物において、有機リン酸塩および脳の
リン脂質へと同様に脳のATPへの32Pの取り込
みが未処理の動物と比較すると著しく増加する
ことを示す。 この事実は、脳神経機能に関連したエネルギ
ー生成系の回復を示す。この回復は驚くほど顕
著であるが、反対に一対の成分では回復は確か
ではない。 これらの試験は、脳組織が酸素欠乏によつて
損なわれたばあいにコエンザイムQ10とリン脂
質の混合物またはダイズのレシチンとの本発明
による配合物を用いることによつてエネルギー
生成と脳組織の機能の制御系のレベルにおいて
予期せずも見出された著しい協力作用を示す。
る脳のATP、有機リン酸塩および脳のリン脂
質への放射性同位体で標識されたリン酸塩
（32P）の取り込みについて試験した。これらの
試験は、ラツトにダイズのレシチン、リン脂質
の混合物またはコエンザイムQ10を単独で、ま
たは本発明の新規な医薬組成物に従つて配合し
て経口投与することによつて行なつた。 投与１時間後、１グループあたり５匹のラツ
トをその中で空気がすみやかに純粋なチツ素で
置換される適当な檻の中に置いた。 低酸素の約12分後、被検動物は前昏睡（Pre
−coma）の症状を呈した。この時点で被検動
物を再び自由な空気にさらし、放射性標識され
たリン（32P）を注射した。 60分後、脳のATP、脳の有機リン酸塩およ
び脳のリン脂質への32Pの取り込みを計算した。 第３表に示した結果は、ダイズのレシチンと
の配合物で処理された動物と比べればより程度
が小さいとしても、本発明による配合物で処理
された動物において、有機リン酸塩および脳の
リン脂質へと同様に脳のATPへの32Pの取り込
みが未処理の動物と比較すると著しく増加する
ことを示す。 この事実は、脳神経機能に関連したエネルギ
ー生成系の回復を示す。この回復は驚くほど顕
著であるが、反対に一対の成分では回復は確か
ではない。 これらの試験は、脳組織が酸素欠乏によつて
損なわれたばあいにコエンザイムQ10とリン脂
質の混合物またはダイズのレシチンとの本発明
による配合物を用いることによつてエネルギー
生成と脳組織の機能の制御系のレベルにおいて
予期せずも見出された著しい協力作用を示す。
【表】
(b) 実験的アテローム性動脈硬化症病変への防御
作用に対する試験 この試験もまた、コエンザイムQ10とリン脂
質またはダイズのレシチンとのあいだに明らか
な協力作用を示した。 実際、コエンザイムQ10とリン脂質の混合物
（ホスフアチジルコリン、ホスフアチジルエタ
ノールアミン、スフインゴミエリン、ホスフア
チジルセリンおよびホスフアチジルイノシトー
ル）またはダイズのレシチンとの配合物（コエ
ンザイムQ10＋50mg／Kgリン脂質の混合物500
mg／Kgまたはダイズのレシチン500mg／Kg）を
経口で投与すると、コエンザイムQ10を単独
で、またはリン脂質もしくはダイズのレシチン
をそれぞれ単独で投与したばあいよりも実質的
により効果的な仕方でアテローム性動脈硬化症
病変の生成を抑制した。 このテストにおいてアテローム性動脈硬化症
病変は、ラツトにおいてアテローム誘発食（カ
ゼイン24％、綿実油（cotton oil）10％、食塩
５％、砂糖61％、コレステロール0.5％および
ビタミンD2200ｍUST／ｇ）を用いて誘発し
た。 前記アテローム誘発食は、６週間のあいだコ
エンザイムQ10単独、リン脂質単独、レシチン
単独、およびコエンザイムQ10とともにリン脂
質もしくはレシチンでそれぞれ処理されたラツ
ト、およびコトロールのラツトに投与した。６
週間後、すべての被検動物を殺し検査した。コ
エンザイムQ10単独、リン脂質単独またはダイ
ズのレシチン単独でそれぞれ処理されたラツト
とともにコントロールのラツトは、大動脈およ
び心筋部位にひどいアテローム性動脈硬化症病
変を生じたが、コエンザイムQ10とリン脂質も
しくはレシチンの両方で処理されたラツトは、
アテローム性動脈硬化病変を生じないかまたは
ほとんど無視できるものであることが認められ
た。 以上のことから、特定された有効成分を配合
してうることのできる有利で驚くべき協力的性
質は明白である。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
適当な賦形剤と混合してカプセル、錠剤、糖剤、
ロゼンジ、顆粒剤、シロツプまたは非経口注射液
の形で処方されうる。 つぎに本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活
剤を処方例をあげて説明するが、本発明はかかる
処方例にのみ限定されるものではない。 処方例 １ 以下の成分を有するカプセルを調合した。 コエンザイムQ10 10mg リン脂質 0.5ｇ 処方例 ２ 以下の成分を有するカプセルを調合した。 コエンザイムQ10 100mg リン脂質 0.5ｇ 処方例 ３ 以下の成分を有する顆粒剤を調合した。 コエンザイムQ10 10mg ダイズのレシチン 100ｇ 処方例 ４ 以下の成分を有するバイヤルを調合した。 コエンザイムQ10 10mg ダイズの油 500mg 卵黄からのリン脂質 50mg 処方例 ５ 以下の成分を有するバイヤルを調合した。 コエンザイムQ10 10mg リン脂質（ホスフアチジルコリン40％、ホスフア
チジルエタノールアミンおよびホスフアチジルセ
リン35％、スフインゴミエリン10％および他のリ
ン脂質15％） 300mg なお、本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活
剤のヒト成人に対する１日あたりの投与量はコエ
ンザイムQ1020〜200mgおよびリン脂質１〜10ｇ
であり、たとえばコエンザイムQ1010mgを含有す
るカプセルなら２〜６カプセル、コエンザイム
Q10100mgを含有するカプセルなら１〜２カプセ
ル、コエンザイムQ1010mgを含有するバイヤルな
ら２〜４バイヤルである。
作用に対する試験 この試験もまた、コエンザイムQ10とリン脂
質またはダイズのレシチンとのあいだに明らか
な協力作用を示した。 実際、コエンザイムQ10とリン脂質の混合物
（ホスフアチジルコリン、ホスフアチジルエタ
ノールアミン、スフインゴミエリン、ホスフア
チジルセリンおよびホスフアチジルイノシトー
ル）またはダイズのレシチンとの配合物（コエ
ンザイムQ10＋50mg／Kgリン脂質の混合物500
mg／Kgまたはダイズのレシチン500mg／Kg）を
経口で投与すると、コエンザイムQ10を単独
で、またはリン脂質もしくはダイズのレシチン
をそれぞれ単独で投与したばあいよりも実質的
により効果的な仕方でアテローム性動脈硬化症
病変の生成を抑制した。 このテストにおいてアテローム性動脈硬化症
病変は、ラツトにおいてアテローム誘発食（カ
ゼイン24％、綿実油（cotton oil）10％、食塩
５％、砂糖61％、コレステロール0.5％および
ビタミンD2200ｍUST／ｇ）を用いて誘発し
た。 前記アテローム誘発食は、６週間のあいだコ
エンザイムQ10単独、リン脂質単独、レシチン
単独、およびコエンザイムQ10とともにリン脂
質もしくはレシチンでそれぞれ処理されたラツ
ト、およびコトロールのラツトに投与した。６
週間後、すべての被検動物を殺し検査した。コ
エンザイムQ10単独、リン脂質単独またはダイ
ズのレシチン単独でそれぞれ処理されたラツト
とともにコントロールのラツトは、大動脈およ
び心筋部位にひどいアテローム性動脈硬化症病
変を生じたが、コエンザイムQ10とリン脂質も
しくはレシチンの両方で処理されたラツトは、
アテローム性動脈硬化病変を生じないかまたは
ほとんど無視できるものであることが認められ
た。 以上のことから、特定された有効成分を配合
してうることのできる有利で驚くべき協力的性
質は明白である。 本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤は、
適当な賦形剤と混合してカプセル、錠剤、糖剤、
ロゼンジ、顆粒剤、シロツプまたは非経口注射液
の形で処方されうる。 つぎに本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活
剤を処方例をあげて説明するが、本発明はかかる
処方例にのみ限定されるものではない。 処方例 １ 以下の成分を有するカプセルを調合した。 コエンザイムQ10 10mg リン脂質 0.5ｇ 処方例 ２ 以下の成分を有するカプセルを調合した。 コエンザイムQ10 100mg リン脂質 0.5ｇ 処方例 ３ 以下の成分を有する顆粒剤を調合した。 コエンザイムQ10 10mg ダイズのレシチン 100ｇ 処方例 ４ 以下の成分を有するバイヤルを調合した。 コエンザイムQ10 10mg ダイズの油 500mg 卵黄からのリン脂質 50mg 処方例 ５ 以下の成分を有するバイヤルを調合した。 コエンザイムQ10 10mg リン脂質（ホスフアチジルコリン40％、ホスフア
チジルエタノールアミンおよびホスフアチジルセ
リン35％、スフインゴミエリン10％および他のリ
ン脂質15％） 300mg なお、本発明による抗脳性酸素欠乏症代謝賦活
剤のヒト成人に対する１日あたりの投与量はコエ
ンザイムQ1020〜200mgおよびリン脂質１〜10ｇ
であり、たとえばコエンザイムQ1010mgを含有す
るカプセルなら２〜６カプセル、コエンザイム
Q10100mgを含有するカプセルなら１〜２カプセ
ル、コエンザイムQ1010mgを含有するバイヤルな
ら２〜４バイヤルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ユビキノン補酵素および動物もしくは植物に
由来するか合成的もしくは半合成的にえられる１
種または２種以上のリン脂質を含有することを特
徴とする抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤。 ２ 前記ユビキノン補酵素が短いまたは長いイソ
プレン鎖の連なりを有する特許請求の範囲第１項
記載の抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤。 ３ ユビキノン補酵素がコエンザイムQ10である
特許請求の範囲第１項または第２項記載の抗脳性
酸素欠乏症代謝賦活剤。 ４ 前記リン脂質がホスフアチジルコリン、ホス
フアチジルセリン、ホスフアチジルエタノールア
ミン、ホスフアチジルイノシトール、ホスフアチ
ジン酸、ジホスホイノシチド、リソレシチン、ジ
パルミチルホスフアチジルコリン、シチジンホス
ホコリン、コリングリセロホスホリピツド、リソ
ケフアリン、ホスホノリピツド、ホスフアチジル
グリセロール、グリセロリン脂質またはレシチン
よりなる群から選ばれた特許請求の範囲第１項、
第２項または第３項記載の抗脳性酸素欠乏症代謝
賦活剤。 ５ 単独または複数の脂質またはリン脂質とユビ
キノン補酵素誘導体との重量比が１：１〜
100000：１である特許請求の範囲第１項、第２
項、第３項または第４項記載の抗脳性酸素欠乏症
代謝賦活剤。 ６ カプセル、糖剤、錠剤、顆粒剤、ロゼンジ、
シロツプ、または注射液のためのバイアルの形で
与えられる特許請求の範囲第１項、第２項、第３
項、第４項または第５項記載の抗脳性酸素欠乏症
代謝賦活剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1774/84-7 | 1984-04-09 | ||
| CH1774/84A CH661438A5 (it) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | Composizioni farmaceutiche ad azione antianossica e metabolica cerebrale. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6133118A JPS6133118A (ja) | 1986-02-17 |
| JPH0530813B2 true JPH0530813B2 (ja) | 1993-05-11 |
Family
ID=4218293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7339485A Granted JPS6133118A (ja) | 1984-04-09 | 1985-04-06 | 抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684520A (ja) |
| JP (1) | JPS6133118A (ja) |
| CH (1) | CH661438A5 (ja) |
| DE (1) | DE3417857C2 (ja) |
| FR (1) | FR2562422B1 (ja) |
| GB (1) | GB2157171B (ja) |
| IT (1) | IT1201412B (ja) |
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| JPH01305032A (ja) * | 1988-06-01 | 1989-12-08 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 機能後退性消耗疾患治療予防剤及び飲食、し好物 |
| JPH02188523A (ja) * | 1989-01-13 | 1990-07-24 | M S C:Kk | 睡眠時無呼吸症治療薬 |
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| US7166578B2 (en) | 2000-08-24 | 2007-01-23 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides synergize statin activity |
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