JPH0380771B2

JPH0380771B2 -

Info

Publication number: JPH0380771B2
Application number: JP61184972A
Authority: JP
Inventors: Buratsusei Pieeruunoeru
Original assignee: ZOIREFU AG
Current assignee: ZOIREFU AG
Priority date: 1985-08-06
Filing date: 1986-08-05
Publication date: 1991-12-26
Also published as: BE905209A; FR2585953B1; GB8618590D0; DE3625459C2; FR2585953A1; DE3625459A1; GB2178662A; IT1213320B; IT8621395A0; JPS6259208A; CH666184A5; NL8601978A; GB2178662B

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は、コエンチームQ₁〜Q₁₀の一連のユビ
キノンから選ばれた補酵素、好ましくはコエンチ
ームQ₁₀および乾燥ビール酵母エキスを含有す
る、経口投与のための組織代謝活性を有する医薬
組成物に関する。［従来の技術および発明が解決しようとする問題
点］乾燥し苦み物質を含まないビール酵母は、必須
アミノ酸およびビタミンＢ複合体の天然の源であ
る。一般に酵母１ｇは約40％のタンパク質、チア
ミン塩酸塩0.12mg、リボフラビン0.04mg、ニコチ
ン酸0.25mg、ピリドキシンおよびパントテン酸を
含有する。また酵母は多くの酵素（チマーゼ、サツカラー
ゼ、マルターゼなど）、ヌクレインおよびペプト
ンを含有し、また多くの脂肪化合物、とりわけケ
ロリン（ceroline）を含有する。ビール酵母の特徴は、腸の生化学に必要な一連
の酵素を供給することに加えて、その中に含まれ
るビタミン複合体を身体に容易に利用できるよう
にすることである。酵素およびビタミンＢ複合体
が存在することによつて、それらが欠乏している
ばあい、解糖過程が活性化され、細胞および組織
へのエネルギー供給が一層高められることにな
る。 ATPの産生は解糖過程および酸化的リン酸化
にもとづくものであるが、ミトコンドリアレベル
でのエネルギー産生と同様に酸素の利用がコエン
チームQ₁₀の存在に依存するものであることもま
た考慮に入れるべきである。コエンチームQ₁₀は、呼吸鎖およびそれに関連
した酸化的リン酸化機構の酸化還元成分として生
化学的に知られている。コエンチームQ₁₀は、ATP産生においてフラボ
タンパクとチトクロム系とのあいだのミトコンド
リア電子伝達において本質的な役割を行なつてい
る。ビタミンＢ複合体に依存する酵素系のような
解糖および酸化的リン酸化に関連する酵素系にお
ける欠陥と同様に、コエンチームQ₁₀における欠
乏が、主として菌肉のエネルギー系における異な
る病理学的状態で明示された。これらの状態は、主として老衰、アテローム性
動脈硬化症、心筋不全、不充分な大脳の血管新生
において、および成長や筋肉の努力（muscular
efforts）などのあいだのようなエネルギー要求
が増大するばあいにおこる。これらすべての条件のもとでは、最近になつて
明示されたように（モーテンセン・エス・エー
（Mortensen S.A.）らのドラツグズアンダー
イクスペリメンタルアンドクリニカルリサ
ーチ（Drugs Expt1.C1in.Res.）1984；フオルカ
ーズ・ケー（Folkers K.）らのインターナシヨ
ナルジヤーナルオブバイタミンリサーチ
（Internat.J.Vit.Res.）40−380−1970）、天然の
ビタミンＢ複合体およびコエンチームQ₁₀におい
て外因的な寄与（exogenous contribution）が
有用であることがわかつた（フオルカーズ・ケー
らのインターナシヨナルシンポジウムオン
ザバイオメデイカルアンドクリニカル
アスペクツオブコエンチームＱ（Int.Symp.
on the Biomedical and Clinical Aspects of
Coenzyme Ｑ）、ミユンヘン（Mu¨nich）1983）。酵母と同様にビタミンＢ複合体の治療学的用途
はよく知られているが、とりわけ心筋不全、高血
圧および梗塞形成後（post−infarction）の状態
におけるコエンチームQ₁₀の治瘉作用、およびエ
ネルギー的な筋肉動作（performance）を有利に
する作用は最近になつてようやく明示されたにす
ぎない（バイオメデイカルアンドクリニカル
アスペクツオブコエンチームＱ
（Biomedical and Clinical Aspects of
Coenzyme Ｑ）、フオルカーズ・ケー、ヤマム
ラ・ジー（Yamamura G.）編、３巻、エルセビ
エ／ノースホランドバイオメデイカルプレ
ス（Elsevier／North Holland Biomedical
Press）、1981）。叙上の生化学的相互作用に介在することに加え
て、ビール酵母はそれらアミノ酸、脂肪物質、お
よびコエンチームQ₁₀の腸管による吸収およびコ
エンチームQ₁₀の生合成を助長する（favouring）
酵素を供給することができる。コエンチームQ₁₀の脂溶性およびその生合成に
おけるチロシンのようなアミノ酸の役割は、経口
によつてコエンチームQ₁₀を有効に吸収させるこ
とが困難であることと同様に、実際知られてい
る。他のアミノ酸のうちチロシンを含むほかに、ビ
ール酵母はまたビタミンおよび脂肪物質に富んで
いる。［問題点を解決するための手段］コエンチームQ₁₀をビール酵母エキスと組み合
わせることはコエンチームQ₁₀の腸における吸収
に対すると同様にコエンチームQ₁₀によつて行な
われる代謝的およびエネルギー的活性に対して驚
くべきことに相乗効果を示した。事実、酵母エキスとコエンチームQ₁₀とのあい
だの驚くべき相乗効果は、延長された筋肉の努力
に対する順応と無酸素症の毒性作用から心筋層を
保護することの両方において、およびコエンチー
ムQ₁₀の血液および組織濃度を増加させることに
おいて明示された。それゆえ、コエンチームQ₁₀と酵母エキスの組
み合わせを含有する本発明の医薬組成物によつ
て、従来から知られているデータにもとづいては
予期できず、単一の成分の作用の単純な加算から
はどのようにしてもうることができない相乗効果
によつて、予期されない薬理学的および治療学的
効果をうることができるようになる。本発明の妥当性（validity）は、いずれにして
も叙上の生物学的機構の正確さ（exactness）に
は依存しない。［作用および実施例］ (1) 毒性および薬理学試験コエンチームQ₁₀および乾燥酵母エキスの低
い毒性と良好な耐性はよく知られている。コエンチームQ₁₀についてのLD₅₀が経口での
酵母エキスの投与によつて影響されるかどう
か、および逆に酵母エキスについてのLD₅₀が
経口でのコエンチームQ₁₀の投与によつて影響
されるかどうかを評価するために行なわれた試
験によつて、２つの化合物の１：２の混合物を
５ｇ／Kgより高い投与量でラツトまたはマウス
に経口投与してもLD₅₀に変化がないことが確
められた。また１：１、１：20、１：100の比率の２つ
の化合物の混合物１ｇ／Kgを３カ月連続して経
口投与することによつてラツトで行なわれた慢
性毒性試験は、体重および種々の血色素計もし
くは血液化学的パラメータにおいていかなる毒
性作用も不耐症状（intolerence symptoms）
も明示されなかつた。 (2) コエンチームQ₁₀の経口吸収試験これらの試験において、コエンチームQ₁₀の
経口吸収をコエンチームQ₁₀単独または乾燥酵
母エキスと組み合わせて測定した。試験は12時
間絶食させた雄のウイスターラツトを用いて行
ない、コエンチームQ₁₀の濃度の測定は投与後
0.5〜８時間のあいだの種々の時間に血液、心
臓、肝臓および腎臓で行なつた。投与量はア
ベ・ケー（Abe K.）ら（プロシーデイングス
インインターナシヨナルシンポジウム
バイオメデイカルアンドクリニカルアス
ペクツオブコエンチームQ₁₀（Proc.Int.
Symp.Biomedical and Clinical Aspects of
Coenzyme Q₁₀）、オースチン、ジユネーブ、
1981）にしたがつてガスクロマトグラフイによ
つて測定した。第１表に示した結果は、乾燥ビール酵母エキ
スとコエンチームQ₁₀の組み合わせが驚くべき
ことにコエンチームQ₁₀の経口吸収を向上させ
ることを明示している。本発明による組み合わ
せで処理した動物の群におけるコエンチーム
Q₁₀の血液と組織の両方の濃度は、驚くべきこ
とにコエンチームQ₁₀を単独で与えられた動物
の群の測定値よりも高いものであつた。第１表はラツトにコエンチームQ₁₀（100mg／
Kg）を、単独または乾燥ビール酵母（2.5ｇ／
Kg）と組み合わせて経口投与したときのコエン
チームQ₁₀の血液および組織における濃度をあ
らわしている。

【表】 (3) 筋肉運動の試験筋肉運動へのトレーニング（training）およ
び疲労に対する一層高い抵抗性へのトレーニン
グは、ミトコンドリアの酵素活性の増大に関連
する。試験は雄のスプラーグ−ドーリー
（Sprague−Dawley）ラツトをグループに分け
て行ない、１つのグループはコントロールのグ
ループであり、他のグループには７もしくは30
日間筋肉運動を受けさせ、一方、別のグループ
はコエンチームQ₁₀10ｇ／Kg、乾燥酵母2.5ｇ／
Kg、または本発明の組み合わせを同じ投与量で
毎日経口で処理しながら７もしくは25日間筋肉
運動を受けさせた。筋肉運動はロタロツド
（Rotarod）装置、20m／分によつて毎日120分
間行なつた。７もしくは25日間、動物を屠殺し
て腓腹筋を分離し、ホモジナイズしたのち分画
遠心分離に供して、オスカイ・エル・ビー
（Oscai L.B.）ら、（ジヤーナルオブバイ
オロジツクケミストリー（J.Biol.Chem.）
246−6968−1971）にしたがい光電分光光度計
でミトコンドリアの酵素活性を測定した。第２表の結果は、コエンチームQ₁₀とビール
酵母で処理することによつて、すでに筋肉運動
の７日後において、また30日間後ではさらにも
つとコエンチームQ₁₀または乾燥酵母エキスを
単独で投与したときに明示される結果、または
２つの作用の単純な加算から予測される結果よ
りも、ミトコンドリアの酵素活性の増加が驚く
ほど一層大きくなることを示している。

【表】 (4) 心筋無酸素症における試験これらの試験において、心筋無酸素状態はラ
ツトにピトレシン（pitressin）１単位／Kgを静
脈内注射することによつてひきおこした。ピト
レシンによつてひきおこされた冠痙縮によつ
て、心筋の酸素付加（oxygenation）が減少
し、心電図において典型的な仮死Ｔ波が出現し
た。雄のウイスターラツトの選ばれたグループに
は、前もつてコエンチームQ₁₀5ｇ／Kgまたは
１ｇ／Kgを７日間つづけて毎日経口投与した。
他のグループには２つの化合物を組み合わせて
与えた。処理の７日後、ピトレシンの注射によ
つて仮死Ｔ波が出現し、該Ｔ波は酵母単独で処
理したグループでは変化がみられず、コエンチ
ームQ₁₀単独で処理したグループでは約50％減
少したが、一方、コエンチームQ₁₀を酵母と組
み合わせて処理したグループでは該Ｔ波はほと
んど出現しなかつた。それゆえ、この試験によ
つて組み合わせの２つの成分について強い相乗
効果が明示された。本発明の主要な面は、予防および治療へのコエ
ンチームQ₁₀と酵母との組み合わせの適用に関す
る。本発明はコエンチームQ₁₀、好ましくはコエン
チームQ₁₀とビール乾燥酵母を１：１〜１：
10000の範囲の比率で含有し、ビタミンＢ複合体
もしくは他のビタミンもしくは塩、および薬学的
観点から許容される通常の添加剤などを必要に応
じ加えた医薬組成物に関する。前記添加剤としては、たとえばセルロース誘導
体などの賦形剤、滑剤、糖類、香料、色素、凝集
防止剤、緩衝液などがあげられる。本発明の組成
物は当業界で一般に使用されている通常の製剤技
術にしたがつて投与に適した形、たとえば錠剤、
糖衣丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロツプまたは
経口バイアルなどに製剤化して使用される。前記
添加剤は錠剤およびカプセル剤のばあいは錠剤お
よびカプセル剤がそれぞれ１錠あたり0.5〜1.0ｇ
になるように有効成分に加えられ、液体のばあい
は有効成分の濃度が約１〜10重量％になるように
加えられる。本発明の薬剤は一般に所望の作用が副作用を伴
うことなく達成される投与量で投与される。その
量は具体的な症状、年令などによつて異なるが、
成人では体重１Kg当り１日に前記コエンチーム
Q₁₀で５〜15mgとなるように投与される。つぎに本発明の医薬組成物を、通常の製薬技術
にしたがつて調合された処方例にもとづいて説明
するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。処方例１（錠剤およびカプセル剤）コエンチームQ₁₀＋ビール酵母乾燥エキス 0.1mg 150mg コエンチームQ₁₀＋ビール酵母乾燥エキス１mg 300mg コエンチームQ₁₀＋ビール酵母乾燥エキス５mg 300mg コエンチームQ₁₀＋ビール酵母乾燥エキス 50mg 300mg コエンチームQ₁₀＋ビール酵母乾燥エキス 100mg 300mg 処方例２（シロツプおよび／または顆粒のバイアル）コエンチームQ₁₀＋ビール酵母乾燥エキス１mg 200mg ＋ビタミンB₁ 0.01mg ビタミンB₂ 0.05mg ビタミンB₆ 0.05mg ビタミンB₁₂ 0.01mg またはコエンチームQ₁₀＋ビール酵母乾燥エキス５mg 200mg ＋ビタミンB₁ 0.01mg ビタミンB₂ 0.05mg ビタミンB₆ 0.05mg ビタミンB₁₂ 0.01mg またはコエンチームQ₁₀＋ビール酵母乾燥エキス 10mg 200mg ＋ビタミンB₁ ５mg ビタミンB₂ ５mg ビタミンB₆ 10mg ビタミンB₁₂ 0.5mg ビタミンＡ 500U.I. ビタミンＥ５mg ビタミンＣ 100U.I. ビタミンＤ 100U.I.

Claims

【特許請求の範囲】１コエンチームQ₁〜Q₁₀の一連のユビキノンの
少なくとも１種またはそれらの混合物から選ばれ
た補酵素および乾燥酵母エキスを含有してなる、
経口投与のための組織代謝活性を有する医薬組成
物。２ユビキノンがコエンチームQ₁₀である特許請
求の範囲第１項記載の医薬組成物。３酵母エキスが好ましくは、苦み物質を含まな
い乾燥ビール酵母エキスである特許請求の範囲第
１項または第２項記載の医薬組成物。４コエンチームQ₁₀と乾燥酵母エキスの重量比
が１：１から１：10000の範囲である特許請求の
範囲第１項、第２項または第３項記載の医薬組成
物。５コエンチームQ₁₀の経口吸収を向上させ、筋
肉疲労、組織無酸素症、老衰のばあい、または腸
の生化学が損なわれたことに関連する異常におけ
るコエンチームQ₁₀の代謝活性を向上させるため
の、ヒトおよび／または動物の治療における経口
投与のための、固体、半固体または液体のかたち
である特許請求の範囲第１項、第２項、第３項ま
たは第４項記載の医薬組成物。６カプセル剤、糖衣丸剤、錠剤、顆粒剤、シロ
ツプまたは経口バイアルのかたちである特許請求
の範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第
５項記載の医薬組成物。