JPH0529343B2 - - Google Patents

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JPH0529343B2
JPH0529343B2 JP62106179A JP10617987A JPH0529343B2 JP H0529343 B2 JPH0529343 B2 JP H0529343B2 JP 62106179 A JP62106179 A JP 62106179A JP 10617987 A JP10617987 A JP 10617987A JP H0529343 B2 JPH0529343 B2 JP H0529343B2
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JP62106179A
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JPS62263146A (ja
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Pieeru Burugoonyu Jan
Sorunei Roran
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FURUNIE IND E SANTE
Original Assignee
FURUNIE IND E SANTE
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Publication date
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Publication of JPH0529343B2 publication Critical patent/JPH0529343B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Drilling Tools (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明はフアイブレート（fibrates）の新しい
製法に関するものである。 〔従来の技術〕 “フアイブレート（fibrates）”という言葉は、
コレステロール過少血症的特性や脂質過少血症的
特性をもち、次の一般式に一致する一連の化合物
を意味する。ここでR′1は特にハロゲン原子、又 は２，２−ジクロロシクロプロピル基、（４−ク
ロロフエニル）−ヒドロキシメチル基、４−クロ
ロベンゾイル基、又は２−（４−クロロベンズア
ミド）エチル基を示す。そして、R0はハロゲン
原子又は枝分かれしたあるいは枝分かれしていな
いC1−C4アルキル基を示す。 この系列で特によく知られているものは、(i)ク
ロフアイブレート（clofibrate）〔学名：４−ク
ロロフエノキシ−２−メチルプロピオン酸のエチ
ルエステル、またはエチル２−（４−クロロフエ
ノキシ）−２−メチルプロパノート〕と（）フ
エノフアイブレート（fenofibrate）〔学名：２−
〔４−（４−クロロベンゾイル）フエノキシ〕−２
−メチルプロピオン酸の１−メチルエチルエステ
ル、またはイソプロピル２−〔４−（４−クロロベ
ンゾイル）フエノキシ〕−２−メチルプロパノー
ト〕である。 周知のように、フアイブレート（fibrates）の
種々の合成方法が、従来すでに勧められてきた。
英国特許（GB−Ａ−860303）はクロフアイブレ
ート（clofibrate）の製法に関するものである
が、水酸化ナトリウムの存在下で、式４−
ClC6H4OHのフエノールをアセトン／クロロホル
ム混合物と反応させ、そして生じた酸をエチルア
ルコールでエステル化することを提案している。 英国特許（GB−Ａ−1415295）は、フエノフ
アイブレート（fenofibrate）の製法に関してい
るが、上記の英国特許（GB−Ａ−860303）のそ
れに類似した製法を提示している。そしてその製
法は、以下の段階から成り立つている。すなわ
ち、 (a) アセトン／クロロホルム混合物と（４−クロ
ロフエニル）（４−ヒドロキシフエニル）メタ
ノンを反応させる、 (b) 前記の反応より得た酸を酸塩化物へ転化させ
る、それから、 (c) イソプロピルアルコールと反応させて前記の
酸塩化物をエステル化する。 さらに、英国特許（GB−Ａ−1539897）によ
つて、次式の化合物を得られる事がわかつてい
る。 ここで、特に、Ａはハロゲン原子で置換したフ
エニル基である。R3とR4は、同じ場合もあるし
違う場合もあるが、それぞれハロゲン原子又はア
ルキル基を示す。そしてＹはヒドロキシル基又は
アルコキシ基を示す。その方法は前記のアセト
ン／クロロホルム混合物を用いるいわゆる“アセ
トン／クロロホルム”法によるか又は、適当な溶
媒中、下式の臭素誘導体で置換した次式のフ
エノールの縮合による。 特に、前記の基Ｒを含む上式の２−ブロモプ
ロピオン酸誘導体を出発物質とする最終生成物中
で得る事が望ましい基Ｒの特性に基いて、英国特
許（GB−Ａ−1539897）ではさらに次の事が提
奨されている。すなわち (i) ＲがCH3の時反応＋を用いないで、いわ
ゆる“アセトン／クロロホルム”法を使う。こ
れによつてフアイブレート（fibrate）グルー
プの化合物に属する２−フエノキシ−２−メチ
ルプロピオン酸誘導体が得られる。そして、 (ii) ＲがＨの時、反応を＋を使つて、２−フ
エノキシプロピオン酸誘導体を得る。この場
合、フエノールと臭素誘導体との前記の反
応は、K2CO3の存在下で、エタノールまたは
メチルイソブチルケトンのような有機溶媒中で
おこなう。 こうして、英国特許（GB−Ａ−1539897）の
記述内容に従つて、エチル２−〔４−（４−クロロ
ベンゾイル）−フエノキシ〕プロピオネートが、
76％の収率で得られる。その時、エチル２−ブロ
モプロパノート（すなわち式の化合物であつ
て、Ｒ＝Ｈとし、Ｙ＝OCH2CH3としたもの。）
は、メチルイソブチルケトン中、K2CO3の存在
下で、（４−クロロフエニル）（４−ヒドロキシフ
エニル）メタノン〔すなわち式の化合物であつ
て、Ａが４−ClC6H4、そしてまた、学名：４−
（４−クロロベンゾイル）フエノールに一致する
もの。〕とおよそモル比で反応している。 オーストリア特許（AT−Ａ−367390）は、さ
らに、２−（３−フエノキシフエノキシ）プロピ
オン酸誘導体の製法を開示している。この製法で
は、フエニル基は特にハロゲン原子によつて、溶
媒のない反応機構によつて、置換される。特に、
このオーストリア特許（AT−Ａ−367390）によ
れば、メチル２−｛〔６−クロロ−３−（２，４−
ジクロロフエノキシ）〕フエノキシ｝プロパノー
トは、K2CO3存在下で、６−クロロ−３−（２，
４−ジクロロフエノキシ）フエノールとメチル２
−ブロモプロパノートとの溶媒を用いない反応に
よつて、生成する。英国特許（GB−Ａ−
1539897）の教示するところに従つた、溶媒がメ
タノールの時におこなわれるこの反応の収率〔収
率：76％〕と、オーストリア特許（AT−Ａ−
367390）に従つた溶媒がない時のこの反応の収率
〔収率：72％〕を比較すると、溶媒を用いる方法
た溶媒を用いない方法の間にはたいした違いがな
いことが解かる。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、フアイブレート（fibrate）合成の
問題解決の為新しい方法を勧めるものである。こ
の方法は、従来の最も新しい方法よりもはるかに
高い収率をあげるものである。驚くべきことは、
この方法が、英国特許（GB−Ａ−1539897）の
教示するところと、式（Ｒ＝CH3）の臭素誘導
体と式のフエノールの溶媒を用いない反応を含
む点において矛盾し、かつ、収率をかなり改善す
る点において、オーストリア特許（AT−Ａ−
367390）の教示するところをも否定していること
である。 〔問題点を解決するための手段〕 次式のフアイブレート（fibrate）の製造の為
に本発明が提案する方法は、以下の反応から成り
立つ。 〔この式においてR1は特にハロゲン原子（特に
Ｆ、Cl、もしくはBr、そしてその中でもClが好
ましい）、アセチル基、式４−ClC6H4CH（OH）
で示される（４−クロロフエニル）ヒドロキシメ
チル基、４−クロロベンゾイル基または２−（４
−クロロベンズアミド）エチル基を示し、R2は、
直鎖状又は枝分かれした炭化水素鎖をもつC1−
C4アルキル基を示している。〕すなわちこの反応
は、化学量論的条件に照らして過剰な次式のア
ルキル−２−ブロモ−２−メチルプロパノートと
次式の置換したフエノールとの反応から成り立
つ。 （この式で、R2は上記の通り定義する。） （この式で、R1は上記の通り定義する。）この反
応は、溶媒なしに、化学量論的条件に関して過剰
なK2CO3の存在下で、120℃と等しいかまたはそ
れ以上の温度で、少なくとも２時間行なう。 〔作用〕 この方法の１つの具体例では、生じたフアイブ
レート（fibrate）を、沈澱、抽出又は蒸留によ
つて、反応媒質から、直接、単離する。 もう一つのこの方法の具体例では、反応＋
によつて生成したフアイブレート（fibrate）を
含む反応媒質を、過剰のK2CO3を中和するため
に強酸（特に、HCl又はH2SO4）で処理する。そ
れからこのようにして得たフアイブレート
（fibrate）を、生じた反応媒質から沈澱、抽出又
は蒸留によつて、単離する。 本発明の方法によつて得たフアイブレート
（fibrate）は、次の操作の１つを行なう事によつ
て単離される。すなわち、(i)前記のフアイブレー
ト（fibrate）が、固体のときは（これは、フエ
ノフアイブレート（fenofibrate）や上記の式
の類似体の場合）沈澱操作により、(ii)前記のフア
イブレート（fibrate）が液体又は油状のときは
（クロフアイブレート（clofibrate）の場合）、適
当な溶媒で抽出するか蒸留操作を行なう。 化学量論的条件に一致するのは、0.5モルの
K2CO3の存在下での、１モルのと１モルの
との反応である。上述の通り、反応＋は、臭
素誘導体とK2CO3が前記の化学量論的条件に
関して過剰に存在するような方法で行なう。式
の置換したフエノール１モルを、式の誘導体の
約1.7−約2.6モルと反応させるのが望ましい。こ
の反応は、約0.8−約1.8モルのK2CO3の存在下
で、120℃−160℃の反応温度で３〜６時間行えば
よい。 適当な場合は、強酸によつて過剰なK2CO3の
中和を行なう。その時の反応温度は120℃以下で、
特に100℃ぐらいの温度が好ましい。強酸として
は、塩酸、より好ましくは硫酸のような鉱酸を用
いるのが望ましい。 要約すると、本発明による式のエステルの製
造方法は、次の２つあるいは３つの段階から成
る。すなわち、 (1) の約１モルをの約1.7−約2.3モル（の
約２モルが好ましい）と反応させる。この反応
は、溶媒なしに、約0.8−約1.8モルのK2CO3
（K2CO3約１モルが好ましい）の存在下で、反
応温度120℃−160℃（140℃−145℃が好まし
い）で、少なくとも２時間（３〜６時間が好ま
しい）行なう。 (2) 適当であれば、過剰のK2CO3を120℃以下の
反応温度で、強酸を使つて中和する。 (3) 抽出または蒸留によつて、温度が60℃以下の
時は沈澱によつて、フアイブレート（fibrate）
を反応媒質から単離する。 フエノフアイブレート（fenofibrate）の製
造のために、本発明が勧める最良の方法は、下
記より成つている。 (a) 約１モルの（R1は４−クロロベンゾイル
基）と約２モルの（R2はイソプロピル基）
を反応させる。この反応は、溶媒なしに、
K2CO3約１モルの存在下で、反応温度約140℃
−約145℃で、約５時間行なう。 (b) 生じた反応媒質に水溶性のイソプロパノール
を付加した後、過剰のK2CO3を硫酸で中和す
る。反応温度は100℃のオーダーである。 (c) 15℃と25℃の間の温度まで反応媒質をさま
し、過によつてフエノフアイブレート
（fenofibrate）の沈澱を集める。 (d) この方法で集めたフエノフアイブレート
（fenofibrate）の沈澱を、水酸化ナトリウムで
洗浄し、続いて水で洗浄する。 (e) フエノフアイブレート（fenofibrate）を、
水溶性のイソプロパノールから再結晶する。 また、本発明による方法は、カルボキシレート
基（carboxylate group）の代わりに、カルボン
酸基（R0＝Ｈ）をもつベザフアイブレート
（bezafibrate）のようなフアイブレート
（fibrates）の製造にも適用できる。しかしなが
ら、フエノール＋臭素誘導体（R2＝Ｈ）の
反応収率を考えて、操作は２つの段階で行なうの
が好ましい。すなわち、本発明の方法によつて、
臭素誘導体（R2はアルキル基）から対応する
エステルを生成させ、それに続いてこのエステル
をケン化するのがよい。その結果、所望の酸を得
ることができる。 フエノフアイブレートの合成に関して、溶媒な
しの反応＋を勧める本発明の方法が、溶媒
（CP1−CP4）を用いた同じ反応を観める英国特
許（GB−Ａ−1539897）に比べて、よりすぐれ
ていることを示す比較実験の結果を、下記の表
に掲げてある。解りやすいように、溶媒の存在下
での、いわゆる“アセトン／クロロホルム”法
（CP6）によるフエノフアイブレート
（fenofibrate）の生成収率や、反応＋（Ｒ＝
Ｈ）によるエチル２−〔４−（４−クロロベンゾイ
ル）フエノキシ〕プロパノート（CP5）の生成収
率も表に示してある。比較例CP1とCP2で使わ
れた溶媒は、英国特許（GB−Ａ−1539897）中
に特に記載されているものである。そして比較例
CP3とCP4で用いた溶媒は、特に例示してあげら
れていないけれども、英国特許（GB−Ａ−
1539897）の教示内容に含まれるものである。 〔実施例〕 フエノフアイブレートおよび他のフアイブレー
トの製造に関して、本発明が推奨する方法を用い
た製造例と最も新しい従来技術による比較例を以
下に述べる。これによつて、本発明をより明瞭に
把握できるであろう。 製造例 （Ex.1） ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）フエノキ
シ〕−２−メチルプロピオン酸の１−メチルエ
チルエステル（フエノフアイブレート
（fenofibrate））の製造 （４−クロロフエニル）（４−ヒドロキシフエ
ニル）メタノン465ｇ（２モル）と２−ブロモ−
２−メチルプロピオン酸の１−メチルエチルエス
テル（別の学名：イソプロピル２−ブロモ−２−
メチルプロパノート）815ｇ（3.9モル）を、撹拌
機とコンデンサーを装備した４の反応器中に入
れる。媒質を120℃に加熱し、つぎに炭酸カリウ
ム265ｇ（1.92モル）を固体用の斗を用いて加
える。続いて反応媒質を140℃−145℃で５時間加
熱する。それから約100℃までさます。次に、水
溶性イソプロピルアルコールで希釈して、そして
硫酸で酸性にする。それから反応媒質を18℃−20
℃までさますと、生成物が結晶化する。それから
その生成物を別し、水酸化ナトリウム溶液で洗
浄した後、水で洗浄する。生成物をイソプロパノ
ールから再結晶すると、99.5％以上の純度のフエ
ノフアイブレート（fenofibrate）605ｇ（収率＝
83.9％）を得る。（高圧液体クロマトグラフイー
（以下HPLCと略す）による測定） 製造例 （比較例CP1） （４−クロロフエニル）（４−ヒドロキシフエ
ニル）メタノン46.5ｇ（0.2モル）と、炭酸カリ
ウム35ｇ（0.25モル）と、４−メチルペンタン−
２−ノン（別の学名：メチルイソブチルケトン）
400mlを、撹拌機とコンデンサーを装備した１
の三ツ首丸底フラスコに入れる。この混合物を還
流下で２時間加熱すると（４−クロロフエニル）
（４−ヒドロキシフエニル）メタノンのカリウム
塩を形成する。その後、２−ブロモ−２−メチル
プロピオン酸の１−メチルエチルエステルの41.8
ｇ（0.2モル）を加える。混合物を還流下で12時
間加熱する。さました後、不溶性の無機塩を別
し、液を減圧下で濃縮する。生じた残留物を、
エチルエーテルで吸収し、４％の水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、それから水で洗浄する。溶媒を
蒸発させた後、残留物をイソプロピルエーテルか
ら再結晶させて、フエノフアイブレート
（fenofibrate）20ｇ（収率＝27.7％）を得る。 製造例 （比較例CP2） 無水エタノール200mlを撹拌機とコンデンサー
を装備した500mlの三ツ首丸底フラスコ中に入れ
る。それからナトリウム4.6ｇ（0.2グラム原子）
を少しずつ加える。ナトリウムが全部溶けたと
き、（４−クロロフエニル）（４−ヒドロキシフエ
ニル）メタノン46.5ｇ（0.2モル）を加え、その
混合物を還流下で30分間加熱する。それから２−
ブロモ−２−メチルプロピオン酸の１−メチルエ
チルエステル41.8ｇ（0.2モル）を加え、この混
合物を還流下で８時間加熱する。濃縮後、反応媒
質を製造例と同じ方法で処理する。再結晶によ
つてフエノフアイブレート（fenofibrate）25ｇ
（収率＝34.7％）を得る。 製造例 （比較例CP3） イソプロピルアルコール１と、（４−クロロ
フエニル）（４−ヒドロキシフエニル）メタノン
232.5ｇ（１モル）と、炭酸カリウム138ｇ（１モ
ル）と、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸の
１−メチルエチルエステル355ｇ（1.7モル）を、
撹拌機やコンデンサーを装備した４の反応器中
に入れる。反応媒質を勢いよく撹拌しながら、
徐々に加熱する。それから還流下で８時間放置す
る。そしてイソプロピルアルコール約400mlを蒸
留し、その後、媒質を撹拌しながらさます。形成
した沈澱を別し、それから不均質層中、振盪し
ながら水で洗浄する。それを別して、２％の水
酸化ナトリウム溶液で再び洗浄し、それから洗液
が中性になるまで水で洗浄する。生成物を別し
て、イソプロピルアルコールから再結晶によつて
精製して、フエノフアイブレート（fenofibrate）
140ｇ（収率＝38.8％）を得る。 製造例 （比較例CP4） ジメチルホルムアミド300mlと、（４−クロロフ
エニル）（４−ヒドロキシフエニル）メタノン100
ｇ（0.43モル）と、炭酸カリウム68.2ｇ（0.49モ
ル）を、１の三ツ首丸底フラスコ中に入れる。
この混合物を勢いよく撹拌しながら、溶媒の還流
温度で0.5時間加熱する。それから２−ブロモ−
２−メチルプロピオン酸の１−メチルエチルエス
テル120ｇ（0.57モル）を加える。この混合物を
還流下で４時間放置する。さました後、反応媒質
を水で加水分解し、それからクロロホルムで抽出
する。続いて、有機層を重量で３％の水酸化ナト
リウム溶液で洗浄する。それから、洗液が中性に
なるまで水で洗浄する。溶媒を蒸発させた後、得
られた残留物をイソプロピルアルコールから再結
晶させるとフエノフアイブレート（fenofibrate）
30ｇ（収率＝19.3％）を得る。 製造例 （Ex1） ２−〔４−（４−クロロベンゾイル）フエノキ
シ〕−２−メチルプロピオン酸の１−メチルエ
チルエステル（fenofibrate）の製造。 （４−クロロフエニル）（４−ヒドロキシフエ
ニル）メタノン100ｇ（0.43モル）と２−ブロモ
−２−メチルプロピオン酸の１−メチルエチルエ
ステル165ｇ（0.79モル）を、チツ素雰囲気下で、
撹拌機とコンデンサーを装備した三ツ首丸底フラ
スコ中に入れる。この反応媒質を110℃まで加熱
し、鉱物性含有物を除去した水（脱塩水）50ml中
に炭酸カリウム50ｇ（0.36モル）を溶かした溶液
を、100℃で蒸留をおこしながら、ゆつくり20分
以上かかつて加える。蒸留物を２層に分離する。
下層を反応媒質中に再び戻す。110℃−112℃で
1.5時間加熱した後、反応媒質を140℃まで上げ
る。そして140℃−145℃の温度に４時間維持す
る。それから、反応媒質を約90℃までさまし、80
％のイソプロピルアルコール210mlを加える。次
に、混合物を12時間撹拌しながら放置してさま
し、その後得た懸濁液を０℃で過する。沈澱物
を４回、鉱物性含有物を除去した水（脱塩水）
200mlで洗浄し、それからプロパン−２−ノール
から再結晶させ、フエノフアイブレート
（fenofibrate）119.5ｇ（収率＝77％）を得る。 製造例 （Ex2） ２−｛４−〔２−（４−クロロベンゾイルアミノ）
エチル〕フエノキシ｝−２−メチルプロピオン
酸（ベザフアイブレート（bezafibrate））の製
造 (1) ４−〔Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−２−ア
ミノエチル〕フエノール27.5ｇ（0.1モル）と
２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸の１−メ
チルエチルエステル38ｇ（0.18モル）を、チツ
素雰囲気下で、撹拌機やコンデンサーを装備し
た500mlの丸底フラスコ中に入れる。反応媒質
を135℃まで加熱し、炭酸カリウム20ｇ（0.145
モル）をゆつくり加える。撹拌しながら温度を
140℃−145℃に４時間上げておく。それから２
−ブロモ−２−メチルプロピオン酸の１−メチ
ルエチルエステル５ｇ（0.024モル）と炭酸カ
リウム５ｇ（0.036モル）を加える。反応媒質
を１時間、145℃に保ち、それから100℃までさ
ます。勢いよく撹拌しながらプロパン−２−ノ
ール100mlを加え、次にプロパン−２−ノール
80mlと硫酸６mlと水30mlの混合物を加える。こ
の混合物を放置してさまし、形成した沈澱を
別する。続いて１％の水酸化ナトリウム溶液で
泥膏を形成し、それから洗液が中性になるまで
水で洗浄すると、生成物43ｇを得る。この生成
物を90％プロパン−２−ノールから再結晶さ
せ、84℃で融解する２−｛４−〔２−（４−クロ
ロベンゾイルアミノ）エチル〕フエノキシ｝−
２−メチルプロピオン酸の１−メチルエチルエ
ステルの36.4ｇ（収率＝90％）を得る。 (2) 上で得たエステル36ｇを、メタノール130ml
中の水酸化ナトリウム4.25ｇで、50℃で、１時
間加水分解する。濃縮した後、残留物を水で吸
収する。水性層をエーテルで洗浄し、低温中で
酸性にすると、所期の酸が沈澱する。沈澱物を
過し、水で洗浄した後、乾燥すると、183℃
で融解するベザフアイブレート（bezafibrate）
26ｇ（収率＝80％）を得る。 製造例 （Ex3） ２−〔４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）
フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸（シプ
ロフアイブレート（ciprofibrate））の製造 (1) メチル−（４−ヒドロキシフエニル）メタノ
ン1500ｇ（11モル）と２−ブロモ−２−メチル
プロピオン酸の１−メチルエチルエステル3800
ｇ（18.2モル）をチツ素雰囲気下で６の反応
器に入れる。混合物を120℃まで加熱し、炭酸
カリウム1300ｇ（9.4モル）をゆつくり加える。
水と有機生成物の混合物を蒸留する。温度を
140℃まであげる。１時間後、２−ブロモ−２
−メチルプロピオン酸の１−メチルエチルエス
テル350ｇ（1.7モル）を加え、つづいて炭酸カ
リウム222ｇ（1.6モル）を加える。温度を１時
間140℃に保ち、それから80℃に下げる。つぎ
に、プロパン−２−ノールを４加え、この混
合物を撹拌しながら放置してさます。不溶性の
無機塩を過して、液を減圧下で濃縮する。
残留物を酢酸エチルで吸収し、10％の水酸化ナ
トリウム溶液で洗浄し、次に水で洗浄する。有
機層を乾燥させ濃縮してオイルを得る。そして
それを0.5mmの水銀下で、136℃−138℃で蒸留
する。それによつて、２−（４−アセチルフエ
ノキシ）−２−メチルプロピオン酸の１−メチ
ルエチルエステル2350ｇ（収率＝81％）を得
る。 (2) 上で得たエステル2350ｇ（8.9モル）とメタ
ノール３を、チツ素雰囲気下で、10の反応
器中に入れる。反応媒質を０℃にさまし、ホウ
化水素カリウム576.5ｇ（10.68モル）を勢いよ
く撹拌しながらゆつくり加える。撹拌は室温で
12時間続ける。それから混合物を減圧下で濃縮
する。残留物を氷水で処理し、酢酸エチルで吸
収する。水で洗浄した後、有機層を乾燥させ濃
縮する。それによつて、無色のオイル状の２−
〔４−（１−ヒドロキシエチル）フエノキシ〕−
２−メチルプロピオン酸の１−メチルエチルエ
ステル2355ｇ（収率＝99.5％）を得る。 (3) クロロホルム240mlと上で得たエステル120ｇ
（0.453モル）とジメチルホルムアミド３mlを、
チツ素雰囲気下で１の丸底フラスコ中に入れ
る。混合物を０℃までさまし、それからクロロ
ホルム50ml中に三臭化リン18mlを溶かした溶液
を、撹拌しながら入れる。１時間、温度を０℃
に保つ。それから、反応媒質を30℃で１時間撹
拌した後、トリエチルアミン84ｇを加える。混
合物を８時間、還流下で加熱する。それからさ
まし、氷上で加水分解する。それをクロロホル
ムで抽出し、この混合物を過する。有機層を
水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濃縮する。
それによつて、２−（４−エテニルフエノキシ）
−２−メチルプロピオン酸の１−メチルエチル
エステル105ｇ（収率＝93％）を得る。 (4) 上で得たエステル５ｇとクロロホルム12mlと
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム0.5ｇを
100mlの丸底フラスコ中に入れる。それから、
炭酸ナトリウム12ｇを滴下法で加える。その
後、混合物を40℃で５時間加熱する。続いて、
反応媒質をさまし、加水分解した後、クロロホ
ルムで抽出する。水で洗浄した後、有機層を乾
燥し、減圧下で濃縮する。それによつて、オイ
ル状の２−〔４−（２，２−ジクロロシクロプロ
ピル）フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸
の１−メチルエチルエステル５ｇ（収率＝75
％）を得る。 (5) 上で得たエステル５ｇとメタノール20mlと水
酸化ナトリウム0.84ｇを100mlの丸底フラスコ
中に入れる。混合物を50℃−60℃で２時間撹拌
しながら加熱する。それから減圧下で濃縮す
る。得た固体を水で吸収し、この水溶液をエー
テルで洗浄する。それから塩酸でPH１まで酸性
にする。抽出は酢酸エチルで行なう。有機層を
水で洗浄し、それから乾燥して濃縮する。得た
オイルにシクロヘキサンを加えて結晶化させ
る。得た固体をトルエンから再結晶させると、
115℃で融解するシプロフアイブレート
（ciprofibrate）3.6ｇ（収率＝82％）を得る。 〔効果〕 本発明の主題を例示している上記の製造例−
と比較例とから、本発明による製法が、下記の
如き効果をもたらすことが理解できるだろう。 (i) 溶媒を含む従来の方法（19％−39％）に比べ
て非常に収率（83.9％）が高くなること。 (ii) 薬剤の製造に必要な非常に高い純度の生成物
が得られること。 (iii) 反応回数を減らす（実質的には加熱回数を減
らす）ことによつてエネルギーが節約できるこ
と。 (iv) 溶媒の使用を結晶化に限定したこと。そし
て、 (v) 同じ容積の反応器に対して操作単位がより大
きくなること、 また本発明による製法は、そのまま産業規模に
適用可能である。
【表】
【表】
【特許請求の範囲】
１ アセチルハライド類および無水酢酸から成る
群から選ばれるアセチル化剤と、C1〜C5アルキ
ル３−アルコキシ−３−ヒドロキシ−４，４，４
−トリフルオロブタノエートとを、C1〜C5アル
キルトリフルオロアセトアセテートを製造するの
に有効な温度および圧力のアセチル化条件下で反
応するように接触させ、その際、前記の温度が10
℃の下限温度および前記のアセチル化剤と前記
C1〜C5アルキル３−アルコキシ−３−ヒドロキ
シ−４，４，４−トリフルオロブタノエートとを
含有する反応混合物に還流を起こさせる上限温度
の範囲内であることを特徴とするC1〜C5アルキ
ルトリフルオロアセトアセテートの製造方法。 ２ C1〜C5アルキル−３−アルコキシ−３−ヒ
ドロキシ−４，４，４−トリフルオロブタノエー
トがエチル−３−エトキシ−３−ヒドロキシ−
４，４，４−トリフルオロブタノエートであり、
C1〜C5アルキルトリフルオロアセトアセテート
がエチルトリフルオロフルオロアセトアセテート
である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ アセチルハライド類および無水酢酸からなる
群から選ばれるアセチル化剤とC1〜C5アルキル
−３−アルコキシ−３−ヒドロキシ−４，４，４
−トリフルオロブタノエートとを還流させ、その
際、該還流工程を前記のアセチル化剤と前記の

Claims (1)

  1. 次式の置換したフエノール（この式で、R1は
    上記のように定義されている）を、溶媒なしに、
    化学量論的条件に照らして過剰なK2CO3の存在
    下で、少くとも２時間、120℃と等しいかもしく
    はそれ以上の温度で反応させることを特徴とする
    フアイブレートの製法。 ２ 生じたフアイブレートを沈澱、抽出あるいは
    蒸留によつて反応媒質から単離することを特徴と
    する特許請求の範囲第１項に記載のフアイブレー
    トの製法。 ３ 生じたフアイブレートを含む反応媒質を過剰
    のK2CO3を中和するために強酸で処理し、次に
    フアイブレートを沈澱、抽出あるいは蒸留によつ
    て反応媒質から単離することを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載のフアイブレートの製法。 ４ の１モルをの約1.7−約2.3モルと、
    K2CO3の約0.8−約1.8モルの存在下で、120℃−
    160℃の温度で３〜６時間反応させることを特徴
    とする特許請求の範囲第１項に記載のフアイブレ
    ートの製法。 ５ の１モルをの約２モルとK2CO3約１モ
    ルの存在下で、140℃−145℃の温度で反応させる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
    フアイブレートの製法。 ６ 過剰のK2CO3の中和を硫酸で、120℃以下の
    温度で、好ましくは100℃のオーダーで行うこと
    を特徴とする特許請求の範囲第３項に記載のフア
    イブレートの製法。 ７ (i) の約１モルをの約1.7−約2.3モル
    （好ましいのはの約２モル）と、溶媒なしに、
    K2CO3の約0.8−約1.8モル（約１モルが好まし
    い。）の存在下で、120℃−160℃の反応温度で
    （140℃−145℃が好ましい）、少なくとも２時間
    （３〜６時間が好ましい）反応させ、 (ii) 過剰のK2CO3を120℃以下の温度で、強酸を
    使つて中和し、 (iii) フアイブレートを、抽出もしくは蒸留によつ
    て、60℃以下の温度の時は沈澱によつて、反応
    媒質から単離することを特徴とする特許請求の
    範囲第１項に記載のフアイブレートの製法。 ８ (a) 約１モルの（R1は４−クロロベンゾ
    イル基）を約２モルの（R2はイソプロピル
    基）と溶媒なしに、K2CO3約１モルの存在下
    で、約140℃−約145℃の反応温度で約５時間反
    応させ、 (b) 生じた反応媒質に水溶性のイソプロパノール
    を加えた後、過剰のK2CO3を反応温度100℃の
    オーダーで、硫酸を使つて中和し、 (c) 生じた反応媒質を15℃と25℃の間の温度まで
    さまし、フエノフアイブレート（fenofibrate）
    の沈澱を過して集め、 (d) この方法で過した沈澱を水酸化ナトリウム
    で洗浄し、次に水で洗浄して、 (e) フエノフアイブレートを水溶性のイソプロパ
    ノールから再結晶させることを特徴とするフエ
    ノフアイブレートの製造のための特許請求の範
    囲第１項に記載のフアイブレートの製法。 ９ 特許請求の範囲第１項の製法に従つて、溶媒
    なしに、置換したフエノールと式（R2はC1
    −C4アルキル基）のアルキル２−ブロモ−２−
    メチルプロパノートを反応させて、対応するエス
    テルを製造し、できたエステルをケン化すること
    を特徴とする式（R2＝Ｈ）のフアイブレート
    の合成のための特許請求の範囲第１項に記載のフ
    アイブレートの製法。
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