JPH0527622B2 - - Google Patents
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Description
産業上の利用分野
本発明は高い光学的純度を有する、一般式
〔式中、Ｒは未置換又は置換アミノ基を表わす〕
のＲ−及びＳ−カルバゾール誘導体並びにその薬
理学的に認容性の塩の不整合成及びその医薬品と
しての使用に関する。 Ｒは低級アルキル基、例えばメチル基、エチル
基、イソプロピル基又はtert−ブチル基により置
換されているアミノ基を表わすか、又は基 （ここで、R2は水素、低級アルキル基又はベン
ジル基、フエニルエチル基又はフエニルプロピル
基を表わし、R3は水素又は低級アルキル基を表
わし、R4は水素又は低級アルキル基を表わし、
Ｘは価標、−CH2−基、酸素原子又は硫黄原子を
表わし、Arはフエニル基、ナフチル基、インダ
ニル基、テトラヒドロナフチル基又はピリジル基
を表わし、R5及びR6は同一又は異なつていてよ
く、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル基、
アミノカルボニル基、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、ベンジルオキシ基、低級アルキルメルカ
プト基、低級アルキルスルフイニル基又は低級ア
ルキルスルホニル基を表わすか、又は一緒になつ
てメチレンジオキシ基を表わす）を表わす。 従来技術 前記置換分Ｒを有する化合物は西ドイツ国特許
第2240599号明細書及びヨーロツパ特許第4920号
明細書中に記載されている。 これらの文献中に記載されている方法によれ
ば、すべての方法において記載した化合物のラセ
ミ体が得られる。光学活性対掌体へのラセミ体の
分離は公知の光学活性酸又は塩基を使用して自体
公知の法によりジアステレオマー分割を介して行
なう。これらの方法は非常に費用がかかり、一般
に純粋な光学活性物質は得られない。それぞれ他
の対掌体による不純化は実質的には避けられな
い。 発明が解決しようとする問題点 従つて、本発明の課題は前記化合物の純粋な形
での光学対掌体の製造方法を見い出すことであ
る。 問題点を解決するための手段 この課題は前記発明により解決した。式のＲ
−カルバゾール誘導体の製造のためには一般式 〔式中、R1は置換スルホン酸誘導体を表わす〕
のＳ−エポキシドを４−ヒドロキシ−カルバゾー
ルと有機溶剤の存在下にアルカリ性媒体中で反応
させ、得られた Ｒ−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カ
ルバゾールをアンモニア又は前記のものを表わす
置換アミンRHと反応させ、所望の場合引き続き
得られた化合物を薬理学的に認容性の塩に変換す
る。 相応する一般式のＳ−カルバゾール誘導体は
同様な方法で得られる。このためにはまずＲ−
（−）エピクロルヒドリンを４−ヒドロキシ−カ
ルバゾールと有機溶剤の存在下にアルカリ性媒体
中で反応させ、得られた Ｓ−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カ
ルバゾールをアンモニア又は前記のものを表わす
置換アミンRHと反応させ、所望の場合引き続き
得られた化合物を薬理学的に認容性の塩に変換す
る。 一般式の重要な物質、有利にメシル誘導体、
及びＲ（−）−エピクロルヒドリンの製造はバルド
ウイン（Baldwin）、ジヤーナル・オブ・オーガ
ニツク・ケミストリー（J.org.Chem）第43巻、
1978年、第4876頁に記載されている。それによれ
ばＤ−マンニツトをアセトンと共にZnCl2の存在
下に１，２，５，６−ジ−ｏ−イソプロピリデン
−Ｄ−マンニツトに変換する。更に、メタ過よう
素酸ナトリウムで分解し、引き続き中間的に生じ
たアルデヒド官能基の還元によりＳ（＋）−イソプ
ロピリデン−グリセリンが得られる。この物質の
トシル化によりＲ−３−トシロキシ−プロパンジ
オール−アセトニドが得られ、これを単離するこ
となしに直接Ｒ（−）−３−トシロキシ−１，２，
−プロパンジオールに変換する。これから、ナト
リウムメチレートと反応させることによりＲ−グ
リシドールが得られ、これはラセミ化の危険があ
るので、すぐにメタンスルホニルクロリドでＳ
（＋）−３−メシロロキシ−１，２−エポキシプロ
パンに変換する。 Ｒ（−）−エピクロルヒドリンの製造のためには
Ｓ（＋）−３−メシロキシ−１，３−エポキシプロ
パンを塩酸を用いて開環し、Ｒ−１−クロル−２
−ヒドロキシ−３−メシロキシプロパンとし、精
製することなしにエチレングリコール中でナトリ
ウムメチレングリコレートと反応させ、Ｒ（−）−
エピクロルヒドリンとする。 両方の記載したカギとなる物質をそれぞれ４−
ヒドロキシカルバゾールを用いて立体配置の反転
下に従来非公知のＲ（−）−４−（２，３−エポキ
シ−プロポキシ）−カルバゾールもしくはＳ（＋）
−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カルバ
ゾールに変換する。これらの物質も同様に本発明
の課題である。両方の新規対掌体はこの方法にお
いては光学的純度ほぼ100％で生じる。 ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カルバ
ゾールの光学的対掌体は立体配置の保持下に相応
するアミンで一般式の光学的に活性の化合物
に変換する。このためには一般に有機溶剤、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール中
で、このカルバゾール誘導体をアミンと長時間還
流下に加熱する。 作 用 一般式の光学活性カルバゾール誘導体は新規
化合物である。それぞれの対掌体の薬理学的作用
はラセミ体のそれとは全く異なるものである。例
えば、カルベジロール（Carvedilol）においては
Ｓ（−）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３−
〔２−（２−メトキシ−フエノキシ）〕−エチルアミ
ノ−プロパノール−(2)（左旋回異性体−例８）の
みがβ−遮断作用を示し、血管拡張作用はこの化
合物の両方の異性体において存在する（実験報告
参照）。これらの事実から、異なる薬理学的特性
が医薬品の開発の際に必要となつた。 Ｒ−及びＳ−光学的対掌体の混合比を自由に選
択することができるので、それぞれ両方の作用の
質において最適な比を相互に調節することができ
る。 例 ラセミ体においてＳ−光学的対掌体が有するβ
−遮断作用が、Ｒ−及びＳ−光学的対掌体が有す
る血圧低下作用に比較して強すぎる場合には、Ｓ
−配合分を変化させて、釣り合いのとれた作用比
を得ることができる。 これにより１：99〜99：１のＲ：Ｓ混合物が使
用可能である。本発明においては50：50の比（ラ
セミ体）を除く。 実験報告 β−遮断 覚醒家兎でβ−遮断作用をイソプレナリン頻脈
（Bartsch等による方法〔Experiments in
animals on the pharmacological effects of
metipranolol in comparison with propranolol
and pindolol−Drug Res.第27巻、（）、12、第
2319〜2322頁、1977年〕に相応）に基づき測定す
る。 β−遮断作用強度に関する尺度しては50％抑制
投与量を計算する。 血管拡張作用（１回投与後の直接的な血圧低下
作用として測定） 覚醒自発的高血圧ラツテ（SHR）に関してカ
テーテルを大腿動脈及び頚静脈中に移植した。静
脈を介して対掌体の相応する投与量（Ｒ−カルベ
ジロールもしくはＳ−カルベジロールを投与量
0.03；0.1；0.3；1.0及び３mg／Kg静脈内）を注入
し、動脈圧力カテーテル（血管拡張の表現とし
て）を介して動脈血圧低下を調べる。抗高血圧作
用の尺度を血圧低下が30mmHgである投与量とす
る。
のＲ−及びＳ−カルバゾール誘導体並びにその薬
理学的に認容性の塩の不整合成及びその医薬品と
しての使用に関する。 Ｒは低級アルキル基、例えばメチル基、エチル
基、イソプロピル基又はtert−ブチル基により置
換されているアミノ基を表わすか、又は基 （ここで、R2は水素、低級アルキル基又はベン
ジル基、フエニルエチル基又はフエニルプロピル
基を表わし、R3は水素又は低級アルキル基を表
わし、R4は水素又は低級アルキル基を表わし、
Ｘは価標、−CH2−基、酸素原子又は硫黄原子を
表わし、Arはフエニル基、ナフチル基、インダ
ニル基、テトラヒドロナフチル基又はピリジル基
を表わし、R5及びR6は同一又は異なつていてよ
く、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル基、
アミノカルボニル基、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、ベンジルオキシ基、低級アルキルメルカ
プト基、低級アルキルスルフイニル基又は低級ア
ルキルスルホニル基を表わすか、又は一緒になつ
てメチレンジオキシ基を表わす）を表わす。 従来技術 前記置換分Ｒを有する化合物は西ドイツ国特許
第2240599号明細書及びヨーロツパ特許第4920号
明細書中に記載されている。 これらの文献中に記載されている方法によれ
ば、すべての方法において記載した化合物のラセ
ミ体が得られる。光学活性対掌体へのラセミ体の
分離は公知の光学活性酸又は塩基を使用して自体
公知の法によりジアステレオマー分割を介して行
なう。これらの方法は非常に費用がかかり、一般
に純粋な光学活性物質は得られない。それぞれ他
の対掌体による不純化は実質的には避けられな
い。 発明が解決しようとする問題点 従つて、本発明の課題は前記化合物の純粋な形
での光学対掌体の製造方法を見い出すことであ
る。 問題点を解決するための手段 この課題は前記発明により解決した。式のＲ
−カルバゾール誘導体の製造のためには一般式 〔式中、R1は置換スルホン酸誘導体を表わす〕
のＳ−エポキシドを４−ヒドロキシ−カルバゾー
ルと有機溶剤の存在下にアルカリ性媒体中で反応
させ、得られた Ｒ−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カ
ルバゾールをアンモニア又は前記のものを表わす
置換アミンRHと反応させ、所望の場合引き続き
得られた化合物を薬理学的に認容性の塩に変換す
る。 相応する一般式のＳ−カルバゾール誘導体は
同様な方法で得られる。このためにはまずＲ−
（−）エピクロルヒドリンを４−ヒドロキシ−カ
ルバゾールと有機溶剤の存在下にアルカリ性媒体
中で反応させ、得られた Ｓ−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カ
ルバゾールをアンモニア又は前記のものを表わす
置換アミンRHと反応させ、所望の場合引き続き
得られた化合物を薬理学的に認容性の塩に変換す
る。 一般式の重要な物質、有利にメシル誘導体、
及びＲ（−）−エピクロルヒドリンの製造はバルド
ウイン（Baldwin）、ジヤーナル・オブ・オーガ
ニツク・ケミストリー（J.org.Chem）第43巻、
1978年、第4876頁に記載されている。それによれ
ばＤ−マンニツトをアセトンと共にZnCl2の存在
下に１，２，５，６−ジ−ｏ−イソプロピリデン
−Ｄ−マンニツトに変換する。更に、メタ過よう
素酸ナトリウムで分解し、引き続き中間的に生じ
たアルデヒド官能基の還元によりＳ（＋）−イソプ
ロピリデン−グリセリンが得られる。この物質の
トシル化によりＲ−３−トシロキシ−プロパンジ
オール−アセトニドが得られ、これを単離するこ
となしに直接Ｒ（−）−３−トシロキシ−１，２，
−プロパンジオールに変換する。これから、ナト
リウムメチレートと反応させることによりＲ−グ
リシドールが得られ、これはラセミ化の危険があ
るので、すぐにメタンスルホニルクロリドでＳ
（＋）−３−メシロロキシ−１，２−エポキシプロ
パンに変換する。 Ｒ（−）−エピクロルヒドリンの製造のためには
Ｓ（＋）−３−メシロキシ−１，３−エポキシプロ
パンを塩酸を用いて開環し、Ｒ−１−クロル−２
−ヒドロキシ−３−メシロキシプロパンとし、精
製することなしにエチレングリコール中でナトリ
ウムメチレングリコレートと反応させ、Ｒ（−）−
エピクロルヒドリンとする。 両方の記載したカギとなる物質をそれぞれ４−
ヒドロキシカルバゾールを用いて立体配置の反転
下に従来非公知のＲ（−）−４−（２，３−エポキ
シ−プロポキシ）−カルバゾールもしくはＳ（＋）
−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カルバ
ゾールに変換する。これらの物質も同様に本発明
の課題である。両方の新規対掌体はこの方法にお
いては光学的純度ほぼ100％で生じる。 ４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カルバ
ゾールの光学的対掌体は立体配置の保持下に相応
するアミンで一般式の光学的に活性の化合物
に変換する。このためには一般に有機溶剤、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール中
で、このカルバゾール誘導体をアミンと長時間還
流下に加熱する。 作 用 一般式の光学活性カルバゾール誘導体は新規
化合物である。それぞれの対掌体の薬理学的作用
はラセミ体のそれとは全く異なるものである。例
えば、カルベジロール（Carvedilol）においては
Ｓ（−）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３−
〔２−（２−メトキシ−フエノキシ）〕−エチルアミ
ノ−プロパノール−(2)（左旋回異性体−例８）の
みがβ−遮断作用を示し、血管拡張作用はこの化
合物の両方の異性体において存在する（実験報告
参照）。これらの事実から、異なる薬理学的特性
が医薬品の開発の際に必要となつた。 Ｒ−及びＳ−光学的対掌体の混合比を自由に選
択することができるので、それぞれ両方の作用の
質において最適な比を相互に調節することができ
る。 例 ラセミ体においてＳ−光学的対掌体が有するβ
−遮断作用が、Ｒ−及びＳ−光学的対掌体が有す
る血圧低下作用に比較して強すぎる場合には、Ｓ
−配合分を変化させて、釣り合いのとれた作用比
を得ることができる。 これにより１：99〜99：１のＲ：Ｓ混合物が使
用可能である。本発明においては50：50の比（ラ
セミ体）を除く。 実験報告 β−遮断 覚醒家兎でβ−遮断作用をイソプレナリン頻脈
（Bartsch等による方法〔Experiments in
animals on the pharmacological effects of
metipranolol in comparison with propranolol
and pindolol−Drug Res.第27巻、（）、12、第
2319〜2322頁、1977年〕に相応）に基づき測定す
る。 β−遮断作用強度に関する尺度しては50％抑制
投与量を計算する。 血管拡張作用（１回投与後の直接的な血圧低下
作用として測定） 覚醒自発的高血圧ラツテ（SHR）に関してカ
テーテルを大腿動脈及び頚静脈中に移植した。静
脈を介して対掌体の相応する投与量（Ｒ−カルベ
ジロールもしくはＳ−カルベジロールを投与量
0.03；0.1；0.3；1.0及び３mg／Kg静脈内）を注入
し、動脈圧力カテーテル（血管拡張の表現とし
て）を介して動脈血圧低下を調べる。抗高血圧作
用の尺度を血圧低下が30mmHgである投与量とす
る。
【表】
カルベジロール（Carvedilol）＝〔１−カルバゾ
リル−(4)−オキシ〕−３−〔２−（２−メトキシ
−フエノキシ）〕−エチルアミノ−プロパノール
−(2)、ラセミ体 結 果 実験の結果をβ−遮断及び血圧−もしくは血管
作用に関して前記表中に記載する。これによれば
0.96〜0.99の相関係数(r)で非常に良好な投与量作
用関数が得られる。β−遮断に関しては両方の対
掌体に関して非常に大きな差があり、実質的には
Ｓ−カルベジロールのみがβ−遮断剤ということ
ができる。160倍高い投与量においてはじめて、
Ｒ−カルベジロールにもβ−遮断が検出可能であ
り、これが痕跡程度のＳ−カルベジロールに起因
していることも考えられる。 血圧低下作用に関してはＳ−及びＲ−カルベジ
ロールの間に比較的僅かな差が認められる。差異
の関数は11であり、30mmHgの血圧低下を達成す
るために必要な投与量はＳ−カルベジロールにお
いては270μｇ／Kg（静脈内）であり、β−遮断
に比較して約10倍高いのである。 一般式の化合物の対掌体の異なる薬理学的特
性のもう１つの特質はＲ−対掌体のみが著しい抗
緑内障作用を有し、従つて光学的に純粋な物質は
緑内障の治療の際に使用することができる。 一般式の化合物を薬理学的に認容性の塩に変
換するためには、有利に有機溶剤中で当量の無機
酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、
硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸と
反応させる。 医薬品の製造のためには一般式の化合物を自
体公知法で好適な医薬担体、芳香物質、矯味物質
及び色素と混合し、例えば錠剤又は糖衣錠として
成形するか、又は相応する助剤を添加して、水又
は油、例えばオリーブ油中に懸濁又は溶解させ
る。 緑内障治療のためには一般式の化合物もしく
はその薬理学的に認容性の塩を点眼液の形で使用
する。生理学的に認容性の無機又は有機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、サリチ
ル酸、クエン酸、安息香酸、ナフトエ酸、ｏ−ア
セトキシ安息香酸、アジピン酸又はマレイン酸と
の塩は有利である。 PH値約7.0の等張溶液が好適である。溶楳とし
ては有利に水を使用し、この水は常用の添加剤例
えば保存剤、溶解助剤又は緩衝剤を含有していて
よい。保存剤としては有利にベンジルアルコー
ル、塩化ベンザルコニウム、フエノール又はクロ
ルヘキシジンアセテートを挙げることができる。
溶解助剤は特にポリエチレングリコール、ポリビ
ニルピロリドン又はグリセリンである。緩衝剤と
しては有利に酢酸／酢酸ナトリウム、クエン酸／
クエン酸ナトリウム又はナトリウム−EDTAを
使用する。本発明による一般式の化合物及びそ
の塩は液体又は固体の形で腸管内又は腸管外投与
することができる。注射溶媒としては注射液に常
用の添加剤、例えば安定化剤、溶解助剤又は緩衝
剤を含有する水を使用するのが有利である。この
種の添加物は、例えば酒石酸塩緩衝剤及びクエン
酸塩緩衝剤、エタノール、錯形成剤（例えば、エ
チレンジアミンテトラ酢酸及びその無毒の塩）、
粘度調節用高分子ポリマー（例えば、液体ポリエ
チレンオキシド）である。固体担体は例えば、デ
ンプン、ラクトース、マンニツト、メチルセルロ
ース、タルク、高分散性珪酸、高分子脂肪酸（例
えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び
植物性脂肪及び固体高分子ポリマー（例えばポリ
エチレングリコール）であり、経口適用に好適な
調剤形は所望の場合矯味及び甘味物質を有してい
てよい。 実施例 次に実施例につき本発明を詳細に説明する： 例 １ Ｓ（＋）−３−メシロキシ−１，２−エポキシプ
ロパン Ｒ−グリシドール10.5ｇをトリエチルアミン
23.3ml及び無水トルオール210mlからなる混合物
中に溶かす。ここに無水トルオール50ml中のメタ
ンスルホニルクロリド11.5mlの溶液を撹拌下に０
〜５℃で滴下し、次いで１夜冷蔵庫中に放置す
る。吸引濾過し、真空中で濃縮する。残分を塩化
メチレン中に溶かし、この溶液を1NHCl、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮する。残分を蒸留す
る。 収量：９ｇ、沸点：100℃／0.8mmHg、 〔α〕20 D：＋24.2°（ｃ＝2.9；メタノール）。 使用したＲ−グリシドールを次のように製造し
た。 (a) １，２，５，６−ジ−ｏ−イソプロピリデン
−Ｄ−マンニツト 中性酸化アルミニウムを介して乾燥したアセ
トン2350mlにモレキユラー・シーブ3A〓200mlを
加え、ゆつくりと撹拌下に塩化亜鉛456ｇを加
え、この際この溶液はわずかに熱くなり、次い
で室温で１夜放置する。更に、撹拌下にＤ（−）
−マンニツト285ｇを添加し、更に３時間室温
で撹拌し、この際マンニツトは溶解する。吸引
濾過し、少量の乾燥アセトンで濾過残分を後洗
浄し、この溶液を撹拌下に炭酸カリウム570ｇ、
水600ml及びエーテル1700mlからなる混合物に
加える。析出した炭酸亜鉛から濾別し、濃縮す
る。残分を塩化メチレン中に取り込み、なお存
在する水を分離する。引き続き、塩化メチレン
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フロリジ
ン（Floridin＝漂布土）で処理し、十分に濃縮
する。次いでシクロヘキサン３を加え、結晶
化する。残分をさらに精製するためにもう１度
シクロヘキサンから再結晶する。 収量：200ｇ、融点：120〜121℃ (b) Ｓ（＋）−イソプロピリデン−グリセリン 水1680ml中のメタ過沃素酸ナトリウム199ｇ
の溶液に撹拌及び冷氷化に１，，２，５，６−
ジ−ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニツト
244ｇを少量あて45分間かけて加える。添加終
了後、さらに15分間撹拌し、次いでエタノール
５を加える。吸引濾過し、エタノールで後洗
浄し、この濾液を僅かに冷却しつつ５分かけて
水素化硼素ナトリウム71ｇと混合する。更に、
２時間室温で撹拌し、次いでPH値を半濃縮酢酸
で7.5に調節し、更に15分間放置し、吸引濾過
する。 濾過残分をすてる。アルコールが全く留出し
なくなるまでこの溶液を濃縮する。残つた水溶
液を数回塩化メチレンで抽出する。合した塩化
エチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮する。残分を40cmビグロー塔を用いて蒸留す
る。 収量：198.5ｇ；沸点：45℃／0.7mmHg、 〔α〕20 D：＋11.6°（ｃ＝10；メタノール）、 〔α〕20 D：＋15.1°（ｃ＝100） (c) Ｒ（−）−３−トシロキシ−１，２−プロパン
ジオール 無水ピリジン150ml中のＳ（＋）−イソプロピ
リデングリセリン36ｇの氷冷溶液に、撹拌下に
ｐ−トルオールスルホニルクロリド52ｇを少量
あて加える。添加終了後、１夜冷蔵庫中に放置
し、付いでこの溶液をエーテル150mlで希釈し、
水相が酸性PH値を示すまで1NHClで洗浄する
（全部で1NHCl約600ml）。引き続き、更に２回
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、フロリジンで処理し、
濃縮する。Ｒ−３−トシロキシ−プロパンジオ
ール−アセトニドの油状残分69.1ｇが得られ、
これを更に精製することなく反応させる。この
アセトニドをアセトン50ml及び1NHCl147mlか
らなる混合物中で40分間80℃に加熱し、この際
透明な溶液が生じる。この溶液を真空中で濃縮
し、残分を塩化メチレン中に溶かす。この塩化
メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮する。この残分をジイソプロピルエーテル
から再結晶させる。 収量：45ｇ、融点：62℃、 〔α〕20 D：−9.9°（ｃ＝7.9；メタノール） 〔α〕20 D：−6.8°（ｃ＝7.5；ピリジン） (d) Ｒ−グリシドール Ｒ（−）−３−トシロキシ−１，２−プロパン
ジオール45ｇを無水メタノール40ml及び無水エ
ーテル75mlからなる混合物中に溶かす。ここ
に、撹拌下に０〜５℃で20分かけてメタノール
90ml中のナトリウム４ｇの溶液を加える。冷却
下に更に２時間撹拌し、濾別し、エーテルで後
洗浄し、この濾液を真空中で浴温20℃で濃縮す
る。残分を更にエーテル中に取り込み、この溶
液をフロリジンで処理し、セライトを介して吸
引濾過し、濃縮する。油状残分としてＲ−グリ
シドール10.5ｇが得られる。（この物質をすぐ
に次の工程で反応させ、ラセミ化を回避する）。 例 ２ Ｒ（−）−エピクロルヒドリン Ｓ（＋）−３−メシロキシ−１，２−エポキシプ
ロパン32.7ｇに濃塩酸130mlを十分な冷却下に滴
下する。添加終了後、更に30分間室温で撹拌し、
次いで浴温30℃で濃縮する。残留水の除去のため
に、アルコールの添加後数回濃縮する。溶剤の最
後の残りを高真空により除去する。こうして、Ｒ
−１−クロル−２−ヒドロキシ−３−メシロキシ
プロパン40.4ｇが得られる。これを乾燥エチレン
グリコール105ml中に溶かす。乾燥エチレングリ
コール130ml中のナトリウム5.2ｇの溶液を添加し
た後、更に15分間室温で撹拌する。この生じたＲ
（−）−エピクロルヒドリンを室温で高真空（0.1
〜0.2mmHg）下に留出させる。Ｒ（−）−エピクロ
ルヒドリンの凝縮のためには冷却器に−40℃〜−
50℃の冷却食塩水を供給する。受容フラスコは同
様にこの温度に冷却する。 こうして、Ｒ（−）−エピクロルヒドリン15.7ｇ
が得られる（収率：78％）、〔α〕20 D：−33.8°（ｃ
＝
１、メタノール） 例 ３ Ｓ（＋）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール ４−ヒドロキシ−カルバゾール27.5ｇを1N水
酸化ナトリウム水溶液150ml及びジメチルスルホ
キシド70mlからなる混合物中に溶かす。これに室
温でＲ（−）−エピクロルヒドリン139ｇを加え、
室温で18時間撹拌する。次いで、水280mlを加え、
更に15分間撹拌し、吸引濾過する。濾過残分を
0.1N水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄し、引
き続き塩化メチレン中に溶かす。塩化メチレン溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、活性炭及びフ
ロリジンで処理し、濃縮する。残分を精製のため
に２回酢酸エステルから再結晶させる。 収量：15.2ｇ、融点：163〜164℃、 〔α〕20 D：＋64.4°（ｃ＝１；ピリジン） 母液から更に物質6.7ｇが単離された。 融点： 163〜164℃、〔α〕20 D：＋64.5°（ｃ＝１；
ピリジン） 例 ４ Ｒ（−）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール ４−ヒドロキシ−カルバゾール21.9ｇを1N水
酸化ナトリウム溶液120ml及びジメチルスルホキ
シド40mlからなる混合物中に溶かす。これに室温
でジメチルスルホキシド20ml中のＳ（＋）−３−メ
シロキシ−１，２−エポキシ−プロパン18.2ｇの
溶液を滴下する。室温で７時間撹拌し、水225ml
を加え、更に15分間撹拌し、吸引濾過する。濾過
残分を0.1N水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗
浄し、引き続き塩化メチレン中に溶かす。塩化メ
チレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、活性炭
及びフロリジンで処理し、濃縮する。残分を精製
のために２回酢酸エステルから再結晶させる。 収量：18.5ｇ、融点：162〜163℃、 〔α〕20 D：＋63.4°（ｃ＝１；ピリジン） 例 ５ Ｓ（−）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３
−イソプロピルアミノ−プロパノール−(2)−ヒ
ドロアセテート Ｓ（＋）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール500mgをメタノール４ml中に溶か
し、この溶液にイソプロピルアミン2.8mlを加え
た後、65℃に２時間加熱する。イソプロピルアミ
ンがもはや存在しなくなるまで注意して乾燥濃縮
し、残分を酢酸エステル10ml中に加熱溶解し、こ
の溶液を氷酢酸0.24mlと混合する。冷却の際に表
題の化合物が析出する。沈殿を濾別し、酢酸エス
テルで洗浄し、乾燥させる。 収量：410mg、融点：158〜160℃ 〔α〕20 D：−20.1°（ｃ＝１、氷酢酸） GC−結果による光学純度：99.5％ 例 ６ Ｒ（＋）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３
−イソプロピルアミノ−プロパノール−(2)−ヒ
ドロアセテート Ｒ（−）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール18ｇをメタノール140ml中に溶か
し、この溶液をイソプロピルアミン100mlの添加
後、65℃に２時間加熱する。蒸発乾燥させ、更に
１時間残りのイソプロピルアミンを除去するため
に高真空中で乾燥させ、残分を熱酢酸エステル
300ml中に溶かす。この酢酸エステル溶液をフロ
リジンで処理し、吸引濾過した後、更に氷酢酸
8.6mlを熱時添加する。冷却し、生じた結晶を吸
引濾過する。更に精製するために、結晶を少量の
メタノールの添加下に酢酸エステルから再結晶さ
せる。 収量：23ｇ、融点：158〜160℃ 〔α〕20 D：＋20.2°（ｃ＝１；氷酢酸） 光学純度：98.6％ 化学的純度：99.97％ 例 ７ Ｒ（＋）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３
−〔２−（２−メトキシ−フエノキシ）〕−エチル
アミノ−プロパノール−(2) Ｒ（−）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール５ｇをｏ−メトキシ−フエノキシ
−エチルアミン6.9ｇと一緒にイソプロパノール
35ml中で２時間加熱還流する。溶剤を留去し、残
分を２時間トルオール115ml、シクロヘキサン35
ml及び酢酸エステル40mlからなる混合物と撹拌す
る。吸引濾過し、残分を酢酸エステル150mlから
再結晶させる。収量3.7ｇ、融点121〜123℃、
〔α〕20 D：＋18.4°（ｃ＝１；氷酢酸） 例 ８ Ｓ（−）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３
−〔２−（２−メトキシ−フエノキシ）〕−エチル
アミノ−プロパノール−(2) Ｓ（＋）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール10ｇをｏ−メトキシ−フエノキシ
−エチルアミン13.97ｇと一緒にイソプロパノー
ル70ml中で２時間加熱還流下に加熱する。この溶
剤を留去し、残分をトルオール115ml、シクロヘ
キサン35ml及び酢酸エステル40mlからなる混合物
と２時間撹拌する。吸引濾過し、残分を酢酸エス
テル150mlから再結晶させる。 収量7.2ｇ、融点121〜123℃、 〔α〕20 D：−18.4（ｃ＝１；氷酢酸）
リル−(4)−オキシ〕−３−〔２−（２−メトキシ
−フエノキシ）〕−エチルアミノ−プロパノール
−(2)、ラセミ体 結 果 実験の結果をβ−遮断及び血圧−もしくは血管
作用に関して前記表中に記載する。これによれば
0.96〜0.99の相関係数(r)で非常に良好な投与量作
用関数が得られる。β−遮断に関しては両方の対
掌体に関して非常に大きな差があり、実質的には
Ｓ−カルベジロールのみがβ−遮断剤ということ
ができる。160倍高い投与量においてはじめて、
Ｒ−カルベジロールにもβ−遮断が検出可能であ
り、これが痕跡程度のＳ−カルベジロールに起因
していることも考えられる。 血圧低下作用に関してはＳ−及びＲ−カルベジ
ロールの間に比較的僅かな差が認められる。差異
の関数は11であり、30mmHgの血圧低下を達成す
るために必要な投与量はＳ−カルベジロールにお
いては270μｇ／Kg（静脈内）であり、β−遮断
に比較して約10倍高いのである。 一般式の化合物の対掌体の異なる薬理学的特
性のもう１つの特質はＲ−対掌体のみが著しい抗
緑内障作用を有し、従つて光学的に純粋な物質は
緑内障の治療の際に使用することができる。 一般式の化合物を薬理学的に認容性の塩に変
換するためには、有利に有機溶剤中で当量の無機
酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、
硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸と
反応させる。 医薬品の製造のためには一般式の化合物を自
体公知法で好適な医薬担体、芳香物質、矯味物質
及び色素と混合し、例えば錠剤又は糖衣錠として
成形するか、又は相応する助剤を添加して、水又
は油、例えばオリーブ油中に懸濁又は溶解させ
る。 緑内障治療のためには一般式の化合物もしく
はその薬理学的に認容性の塩を点眼液の形で使用
する。生理学的に認容性の無機又は有機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、サリチ
ル酸、クエン酸、安息香酸、ナフトエ酸、ｏ−ア
セトキシ安息香酸、アジピン酸又はマレイン酸と
の塩は有利である。 PH値約7.0の等張溶液が好適である。溶楳とし
ては有利に水を使用し、この水は常用の添加剤例
えば保存剤、溶解助剤又は緩衝剤を含有していて
よい。保存剤としては有利にベンジルアルコー
ル、塩化ベンザルコニウム、フエノール又はクロ
ルヘキシジンアセテートを挙げることができる。
溶解助剤は特にポリエチレングリコール、ポリビ
ニルピロリドン又はグリセリンである。緩衝剤と
しては有利に酢酸／酢酸ナトリウム、クエン酸／
クエン酸ナトリウム又はナトリウム−EDTAを
使用する。本発明による一般式の化合物及びそ
の塩は液体又は固体の形で腸管内又は腸管外投与
することができる。注射溶媒としては注射液に常
用の添加剤、例えば安定化剤、溶解助剤又は緩衝
剤を含有する水を使用するのが有利である。この
種の添加物は、例えば酒石酸塩緩衝剤及びクエン
酸塩緩衝剤、エタノール、錯形成剤（例えば、エ
チレンジアミンテトラ酢酸及びその無毒の塩）、
粘度調節用高分子ポリマー（例えば、液体ポリエ
チレンオキシド）である。固体担体は例えば、デ
ンプン、ラクトース、マンニツト、メチルセルロ
ース、タルク、高分散性珪酸、高分子脂肪酸（例
えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び
植物性脂肪及び固体高分子ポリマー（例えばポリ
エチレングリコール）であり、経口適用に好適な
調剤形は所望の場合矯味及び甘味物質を有してい
てよい。 実施例 次に実施例につき本発明を詳細に説明する： 例 １ Ｓ（＋）−３−メシロキシ−１，２−エポキシプ
ロパン Ｒ−グリシドール10.5ｇをトリエチルアミン
23.3ml及び無水トルオール210mlからなる混合物
中に溶かす。ここに無水トルオール50ml中のメタ
ンスルホニルクロリド11.5mlの溶液を撹拌下に０
〜５℃で滴下し、次いで１夜冷蔵庫中に放置す
る。吸引濾過し、真空中で濃縮する。残分を塩化
メチレン中に溶かし、この溶液を1NHCl、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濃縮する。残分を蒸留す
る。 収量：９ｇ、沸点：100℃／0.8mmHg、 〔α〕20 D：＋24.2°（ｃ＝2.9；メタノール）。 使用したＲ−グリシドールを次のように製造し
た。 (a) １，２，５，６−ジ−ｏ−イソプロピリデン
−Ｄ−マンニツト 中性酸化アルミニウムを介して乾燥したアセ
トン2350mlにモレキユラー・シーブ3A〓200mlを
加え、ゆつくりと撹拌下に塩化亜鉛456ｇを加
え、この際この溶液はわずかに熱くなり、次い
で室温で１夜放置する。更に、撹拌下にＤ（−）
−マンニツト285ｇを添加し、更に３時間室温
で撹拌し、この際マンニツトは溶解する。吸引
濾過し、少量の乾燥アセトンで濾過残分を後洗
浄し、この溶液を撹拌下に炭酸カリウム570ｇ、
水600ml及びエーテル1700mlからなる混合物に
加える。析出した炭酸亜鉛から濾別し、濃縮す
る。残分を塩化メチレン中に取り込み、なお存
在する水を分離する。引き続き、塩化メチレン
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フロリジ
ン（Floridin＝漂布土）で処理し、十分に濃縮
する。次いでシクロヘキサン３を加え、結晶
化する。残分をさらに精製するためにもう１度
シクロヘキサンから再結晶する。 収量：200ｇ、融点：120〜121℃ (b) Ｓ（＋）−イソプロピリデン−グリセリン 水1680ml中のメタ過沃素酸ナトリウム199ｇ
の溶液に撹拌及び冷氷化に１，，２，５，６−
ジ−ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニツト
244ｇを少量あて45分間かけて加える。添加終
了後、さらに15分間撹拌し、次いでエタノール
５を加える。吸引濾過し、エタノールで後洗
浄し、この濾液を僅かに冷却しつつ５分かけて
水素化硼素ナトリウム71ｇと混合する。更に、
２時間室温で撹拌し、次いでPH値を半濃縮酢酸
で7.5に調節し、更に15分間放置し、吸引濾過
する。 濾過残分をすてる。アルコールが全く留出し
なくなるまでこの溶液を濃縮する。残つた水溶
液を数回塩化メチレンで抽出する。合した塩化
エチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃
縮する。残分を40cmビグロー塔を用いて蒸留す
る。 収量：198.5ｇ；沸点：45℃／0.7mmHg、 〔α〕20 D：＋11.6°（ｃ＝10；メタノール）、 〔α〕20 D：＋15.1°（ｃ＝100） (c) Ｒ（−）−３−トシロキシ−１，２−プロパン
ジオール 無水ピリジン150ml中のＳ（＋）−イソプロピ
リデングリセリン36ｇの氷冷溶液に、撹拌下に
ｐ−トルオールスルホニルクロリド52ｇを少量
あて加える。添加終了後、１夜冷蔵庫中に放置
し、付いでこの溶液をエーテル150mlで希釈し、
水相が酸性PH値を示すまで1NHClで洗浄する
（全部で1NHCl約600ml）。引き続き、更に２回
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、フロリジンで処理し、
濃縮する。Ｒ−３−トシロキシ−プロパンジオ
ール−アセトニドの油状残分69.1ｇが得られ、
これを更に精製することなく反応させる。この
アセトニドをアセトン50ml及び1NHCl147mlか
らなる混合物中で40分間80℃に加熱し、この際
透明な溶液が生じる。この溶液を真空中で濃縮
し、残分を塩化メチレン中に溶かす。この塩化
メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮する。この残分をジイソプロピルエーテル
から再結晶させる。 収量：45ｇ、融点：62℃、 〔α〕20 D：−9.9°（ｃ＝7.9；メタノール） 〔α〕20 D：−6.8°（ｃ＝7.5；ピリジン） (d) Ｒ−グリシドール Ｒ（−）−３−トシロキシ−１，２−プロパン
ジオール45ｇを無水メタノール40ml及び無水エ
ーテル75mlからなる混合物中に溶かす。ここ
に、撹拌下に０〜５℃で20分かけてメタノール
90ml中のナトリウム４ｇの溶液を加える。冷却
下に更に２時間撹拌し、濾別し、エーテルで後
洗浄し、この濾液を真空中で浴温20℃で濃縮す
る。残分を更にエーテル中に取り込み、この溶
液をフロリジンで処理し、セライトを介して吸
引濾過し、濃縮する。油状残分としてＲ−グリ
シドール10.5ｇが得られる。（この物質をすぐ
に次の工程で反応させ、ラセミ化を回避する）。 例 ２ Ｒ（−）−エピクロルヒドリン Ｓ（＋）−３−メシロキシ−１，２−エポキシプ
ロパン32.7ｇに濃塩酸130mlを十分な冷却下に滴
下する。添加終了後、更に30分間室温で撹拌し、
次いで浴温30℃で濃縮する。残留水の除去のため
に、アルコールの添加後数回濃縮する。溶剤の最
後の残りを高真空により除去する。こうして、Ｒ
−１−クロル−２−ヒドロキシ−３−メシロキシ
プロパン40.4ｇが得られる。これを乾燥エチレン
グリコール105ml中に溶かす。乾燥エチレングリ
コール130ml中のナトリウム5.2ｇの溶液を添加し
た後、更に15分間室温で撹拌する。この生じたＲ
（−）−エピクロルヒドリンを室温で高真空（0.1
〜0.2mmHg）下に留出させる。Ｒ（−）−エピクロ
ルヒドリンの凝縮のためには冷却器に−40℃〜−
50℃の冷却食塩水を供給する。受容フラスコは同
様にこの温度に冷却する。 こうして、Ｒ（−）−エピクロルヒドリン15.7ｇ
が得られる（収率：78％）、〔α〕20 D：−33.8°（ｃ
＝
１、メタノール） 例 ３ Ｓ（＋）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール ４−ヒドロキシ−カルバゾール27.5ｇを1N水
酸化ナトリウム水溶液150ml及びジメチルスルホ
キシド70mlからなる混合物中に溶かす。これに室
温でＲ（−）−エピクロルヒドリン139ｇを加え、
室温で18時間撹拌する。次いで、水280mlを加え、
更に15分間撹拌し、吸引濾過する。濾過残分を
0.1N水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄し、引
き続き塩化メチレン中に溶かす。塩化メチレン溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、活性炭及びフ
ロリジンで処理し、濃縮する。残分を精製のため
に２回酢酸エステルから再結晶させる。 収量：15.2ｇ、融点：163〜164℃、 〔α〕20 D：＋64.4°（ｃ＝１；ピリジン） 母液から更に物質6.7ｇが単離された。 融点： 163〜164℃、〔α〕20 D：＋64.5°（ｃ＝１；
ピリジン） 例 ４ Ｒ（−）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール ４−ヒドロキシ−カルバゾール21.9ｇを1N水
酸化ナトリウム溶液120ml及びジメチルスルホキ
シド40mlからなる混合物中に溶かす。これに室温
でジメチルスルホキシド20ml中のＳ（＋）−３−メ
シロキシ−１，２−エポキシ−プロパン18.2ｇの
溶液を滴下する。室温で７時間撹拌し、水225ml
を加え、更に15分間撹拌し、吸引濾過する。濾過
残分を0.1N水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗
浄し、引き続き塩化メチレン中に溶かす。塩化メ
チレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、活性炭
及びフロリジンで処理し、濃縮する。残分を精製
のために２回酢酸エステルから再結晶させる。 収量：18.5ｇ、融点：162〜163℃、 〔α〕20 D：＋63.4°（ｃ＝１；ピリジン） 例 ５ Ｓ（−）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３
−イソプロピルアミノ−プロパノール−(2)−ヒ
ドロアセテート Ｓ（＋）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール500mgをメタノール４ml中に溶か
し、この溶液にイソプロピルアミン2.8mlを加え
た後、65℃に２時間加熱する。イソプロピルアミ
ンがもはや存在しなくなるまで注意して乾燥濃縮
し、残分を酢酸エステル10ml中に加熱溶解し、こ
の溶液を氷酢酸0.24mlと混合する。冷却の際に表
題の化合物が析出する。沈殿を濾別し、酢酸エス
テルで洗浄し、乾燥させる。 収量：410mg、融点：158〜160℃ 〔α〕20 D：−20.1°（ｃ＝１、氷酢酸） GC−結果による光学純度：99.5％ 例 ６ Ｒ（＋）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３
−イソプロピルアミノ−プロパノール−(2)−ヒ
ドロアセテート Ｒ（−）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール18ｇをメタノール140ml中に溶か
し、この溶液をイソプロピルアミン100mlの添加
後、65℃に２時間加熱する。蒸発乾燥させ、更に
１時間残りのイソプロピルアミンを除去するため
に高真空中で乾燥させ、残分を熱酢酸エステル
300ml中に溶かす。この酢酸エステル溶液をフロ
リジンで処理し、吸引濾過した後、更に氷酢酸
8.6mlを熱時添加する。冷却し、生じた結晶を吸
引濾過する。更に精製するために、結晶を少量の
メタノールの添加下に酢酸エステルから再結晶さ
せる。 収量：23ｇ、融点：158〜160℃ 〔α〕20 D：＋20.2°（ｃ＝１；氷酢酸） 光学純度：98.6％ 化学的純度：99.97％ 例 ７ Ｒ（＋）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３
−〔２−（２−メトキシ−フエノキシ）〕−エチル
アミノ−プロパノール−(2) Ｒ（−）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール５ｇをｏ−メトキシ−フエノキシ
−エチルアミン6.9ｇと一緒にイソプロパノール
35ml中で２時間加熱還流する。溶剤を留去し、残
分を２時間トルオール115ml、シクロヘキサン35
ml及び酢酸エステル40mlからなる混合物と撹拌す
る。吸引濾過し、残分を酢酸エステル150mlから
再結晶させる。収量3.7ｇ、融点121〜123℃、
〔α〕20 D：＋18.4°（ｃ＝１；氷酢酸） 例 ８ Ｓ（−）−〔１−カルバゾリル−(4)−オキシ〕−３
−〔２−（２−メトキシ−フエノキシ）〕−エチル
アミノ−プロパノール−(2) Ｓ（＋）−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）
−カルバゾール10ｇをｏ−メトキシ−フエノキシ
−エチルアミン13.97ｇと一緒にイソプロパノー
ル70ml中で２時間加熱還流下に加熱する。この溶
剤を留去し、残分をトルオール115ml、シクロヘ
キサン35ml及び酢酸エステル40mlからなる混合物
と２時間撹拌する。吸引濾過し、残分を酢酸エス
テル150mlから再結晶させる。 収量7.2ｇ、融点121〜123℃、 〔α〕20 D：−18.4（ｃ＝１；氷酢酸）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは基 （ここで、R2〜R4はそれぞれ水素を表わし、Ｘ
は酸素原子を表わし、Arはフエニル基を表わし、
R5及びR6は異なつて、それぞれ水素又は低級ア
ルコキシ基を表わす）を表わす］のＲ（＋）−及び
Ｓ（−）−カルバゾール誘導体並びにその薬理学的
に認容性の塩。 ２ Ｒ（＋）−及びＳ（−）−［１−カルバゾリル−
(4)−オキシ］−３−［２−（２−メトキシ−フエノ
キシ）］−エチルアミノ−プロパノール−(2)並びに
その薬理学的に認容性の塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ 一般式′ ［式中、Ｒは未置換又は置換アミノ基を表わす］
のＲ−カルバゾール誘導体並びにその薬理学的に
認容性の塩を製造するために、一般式の ［式中、R1は置換スルホン酸誘導体を表わす］
のＳ−エポキシド誘導体を４−ヒドロキシ−カル
バゾールと有機溶剤の存在下にアルカリ性媒体中
で反応させ、得られた Ｒ−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カ
ルバゾールをアンモニア又は前記のものを表わす
置換アミンRHと反応させ、引き続き得られた化
合物を薬理学的に認容性の塩に変換してもよいこ
とを特徴とするＲ−カルバゾール誘導体の製法。 ４ 式中、Ｒがイソプロピルアミン基、tert−ブ
チルアミン基又はｏ−メトキシ−フエノキシ−エ
チルアミン基を表わし、R1がメシル基を表わす
特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 一般式″ ［式中、Ｒは未置換又は置換アミノ基を表わす］
のＳ−カルバゾール誘導体並びにその薬理学的に
認容性の塩を製造するために、Ｒ−（−）エピク
ロルヒドリンを４−ヒドロキシ−カルバゾールと
有機溶剤の存在下にアルカリ性媒体中で反応さ
せ、得られた Ｓ−４−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−カ
ルバゾールをアンモニア又は前記のものを表わす
置換アミンRHと反応させ、引き続き得られた化
合物を薬理学的に認容性の塩に変換してもよいこ
とを特徴とするＳ−カルバゾール誘導体の製法。 ６ 式中、Ｒがイソプロピルアミン基、tert−ブ
チルアミン基又はｏ−メトキシ−フエノキシ−エ
チルアミン基を表わす特許請求の範囲第５項記載
の方法。 ７ 一般式 ［式中、Ｒは基 （ここで、R2〜R4はそれぞれ水素を表わし、Ｘ
は酸素原子を表わし、Arはフエニル基を表わし、
R5及びR6は異なつて、それぞれ水素又は低級ア
ルコキシ基を表わす）を表わす］のＲ（＋）−及び
Ｓ（−）−カルバゾール誘導体、又はこれらの薬理
学的に認容性の塩の１種並びに自体公知の薬理学
的に認容性の担体を含有していることを特徴とす
る血圧降下剤。 ８ Ｒ（＋）−又はＳ（−）−カルバゾール誘導体又
はこれらの薬理学的に認容性の塩がＲ（＋）−又は
Ｓ（−）−［１−カルバゾリル−(4)−オキシ］−３−
［２−（２−メトキシ−フエノキシ）］−エチルアミ
ノ−プロパノール−(2)又はこれらの薬理学的に認
容性の塩である特許請求の範囲第７項記載の薬
剤。 ９ 一般式 ［式中、Ｒは基 （ここで、R2〜R4はそれぞれ水素を表わし、Ｘ
は酸素原子を表わし、Arはフエニル基を表わし、
R5及びR6は異なつて、それぞれ水素又は低級ア
ルコキシ基を表わす）を表わす］のＲ（＋）−又は
Ｓ（−）−カルバゾール誘導体、又はこれらの薬理
学的に認容性の塩である光学的に純粋な対掌体並
びに常用の薬理学的に認容性の担体の他にもう一
方の光学的対掌体を適当な量で（但し対掌体比
Ｒ：Ｓ＝50：50は除く）含有することを特徴とす
る血圧降下剤。 １０ Ｒ（＋）−又はＳ（−）−カルバゾール誘導体
又はこれら薬理学的認容性の塩がＲ（＋）−又はＳ
（−）−［１−カルバゾリル−(4)−オキシ］−３−
［２−（２−メトキシ−フエノキシ）］−エチルアミ
ノ−プロパノール−(2)又はこれらの薬理学的に認
容性の塩である特許請求の範囲第９項記載の薬
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3319027.5 | 1983-05-26 | ||
| DE19833319027 DE3319027A1 (de) | 1983-05-26 | 1983-05-26 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
Related Child Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP4256343A Division JPH0613508B2 (ja) | 1983-05-26 | 1992-09-25 | 新規ｒ−及びｓ−カルバゾール誘導体 |
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| JPH0527622B2 true JPH0527622B2 (ja) | 1993-04-21 |
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Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP59102778A Granted JPS59222473A (ja) | 1983-05-26 | 1984-05-23 | 新規ｒ―及びｓ―カルバゾール誘導体、その製法及び該化合物を含有する血圧降下剤 |
| JP4256343A Expired - Lifetime JPH0613508B2 (ja) | 1983-05-26 | 1992-09-25 | 新規ｒ−及びｓ−カルバゾール誘導体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4256343A Expired - Lifetime JPH0613508B2 (ja) | 1983-05-26 | 1992-09-25 | 新規ｒ−及びｓ−カルバゾール誘導体 |
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| EP (1) | EP0127099B1 (ja) |
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| KR (1) | KR860001761B1 (ja) |
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