JPH05255335A - 純粋なテトラヒドロ葉酸のジアステレオマーの塩の製造方法 - Google Patents
純粋なテトラヒドロ葉酸のジアステレオマーの塩の製造方法Info
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- JPH05255335A JPH05255335A JP4340766A JP34076692A JPH05255335A JP H05255335 A JPH05255335 A JP H05255335A JP 4340766 A JP4340766 A JP 4340766A JP 34076692 A JP34076692 A JP 34076692A JP H05255335 A JPH05255335 A JP H05255335A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】単純、安価で、工業規模で実施でき、環境に対
して悪影響を及ぼさずに、純粋なテトラヒドロ葉酸のジ
アステレオマーの塩を製造する方法の提供。 【構成】式（II）の（６ＲＳ）−Ｎ（１０）ホルミル−
５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の塩を水（水性緩衝
液）に溶解し、好ましくは不活性ガス雰囲気中で、酢酸
あるいは塩酸等とｐＨ５．５−５．７の範囲で長時間混
合し、それに水溶性のアルカリ土類金属塩を加え、生じ
た固型物Ａを単離し、該固型物を水に懸濁して、それに
塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を
長時間かけて添加しｐＨを２．０−１．０の範囲、好ま
しくは１．５の値に安定させ、かくして得られた式
（Ｉ）の固型物を分離する、工程よりなる製造法。 〔式中Ｍはアルカリ金属陽イオンまたはＮＨ４ ＋；Ｘは
陰イオンまたは陰イオンの等価物〕
して悪影響を及ぼさずに、純粋なテトラヒドロ葉酸のジ
アステレオマーの塩を製造する方法の提供。 【構成】式（II）の（６ＲＳ）−Ｎ（１０）ホルミル−
５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の塩を水（水性緩衝
液）に溶解し、好ましくは不活性ガス雰囲気中で、酢酸
あるいは塩酸等とｐＨ５．５−５．７の範囲で長時間混
合し、それに水溶性のアルカリ土類金属塩を加え、生じ
た固型物Ａを単離し、該固型物を水に懸濁して、それに
塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を
長時間かけて添加しｐＨを２．０−１．０の範囲、好ま
しくは１．５の値に安定させ、かくして得られた式
（Ｉ）の固型物を分離する、工程よりなる製造法。 〔式中Ｍはアルカリ金属陽イオンまたはＮＨ４ ＋；Ｘは
陰イオンまたは陰イオンの等価物〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、純粋なテトラヒドロ葉
酸のジアステレオマーの塩の製造方法に関する。
酸のジアステレオマーの塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】均一な６（Ｓ）−あるいは６（Ｒ）−の
形態を有する還元葉酸塩の製造方法は、国際特許出願Ｐ
ＣＴ／ＦＲ９１／００１８５ならびに欧州特許出願第９
１ １０５ ７１５．６号（公開番号第０ ４５５ ０
１３ Ａ１）に記載されている。本明細書には、さらに
別の従来技術も記載してある。これらの文献に言及する
ことによって、その記載内容も本明細書に開示したもの
とみなすものである。
形態を有する還元葉酸塩の製造方法は、国際特許出願Ｐ
ＣＴ／ＦＲ９１／００１８５ならびに欧州特許出願第９
１ １０５ ７１５．６号（公開番号第０ ４５５ ０
１３ Ａ１）に記載されている。本明細書には、さらに
別の従来技術も記載してある。これらの文献に言及する
ことによって、その記載内容も本明細書に開示したもの
とみなすものである。
【０００３】Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−ＴＨＦ
・Ｃｌ- が、中性あるいは塩基性のｐＨ値の水性緩衝液
中で加水分解すると、Ｎ（１０）−ホルミル−ＴＨＦが
生じることが知られている。ロビンソン（D. R. Robins
on）、酵素学の方法（Methods in Enzymology ）、１９
７１、第ＸＶＩＩＩ巻、第Ｂ部、１８４；スミスら（G.
K. Smith, P. A. Benkovic, S. J. Benkovic ）、生化
学（Biochem.）、１９８１、２０、４０３４；ならびに
ラビノウィッツ（J. C. Rabinowitz）、酵素学の方法
（Methods in Enzymology ）、１９６３、６、８１４を
参照されたい。
・Ｃｌ- が、中性あるいは塩基性のｐＨ値の水性緩衝液
中で加水分解すると、Ｎ（１０）−ホルミル−ＴＨＦが
生じることが知られている。ロビンソン（D. R. Robins
on）、酵素学の方法（Methods in Enzymology ）、１９
７１、第ＸＶＩＩＩ巻、第Ｂ部、１８４；スミスら（G.
K. Smith, P. A. Benkovic, S. J. Benkovic ）、生化
学（Biochem.）、１９８１、２０、４０３４；ならびに
ラビノウィッツ（J. C. Rabinowitz）、酵素学の方法
（Methods in Enzymology ）、１９６３、６、８１４を
参照されたい。
【０００４】Ｎ（１０）−ホルミル−ＴＨＦを、熱によ
ってＮ（５）−ホルミル−ＴＨＦに転化しうることも知
られている。上掲のロビンソン（D. R. Robinson）の論
文を参照されたい。 Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル
−ＴＨＦ・Ｃｌ- の純粋なジアステレオ異性体を加水分
解すると、これと対応したＮ（１０）−ホルミル−ＴＨ
Ｆの純粋なジアステレオ異性体が得られる。上掲のスミ
ス（G. K. Smith ）らの論文を参照されたい。
ってＮ（５）−ホルミル−ＴＨＦに転化しうることも知
られている。上掲のロビンソン（D. R. Robinson）の論
文を参照されたい。 Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル
−ＴＨＦ・Ｃｌ- の純粋なジアステレオ異性体を加水分
解すると、これと対応したＮ（１０）−ホルミル−ＴＨ
Ｆの純粋なジアステレオ異性体が得られる。上掲のスミ
ス（G. K. Smith ）らの論文を参照されたい。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、単
純、安価で、工業規模で実施することができ、しかも環
境に対して悪影響を及ぼすことのない、純粋なテトラヒ
ドロ葉酸のジアステレオマーの塩の製造方法を提供する
ことにある。
純、安価で、工業規模で実施することができ、しかも環
境に対して悪影響を及ぼすことのない、純粋なテトラヒ
ドロ葉酸のジアステレオマーの塩の製造方法を提供する
ことにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段および発明の構成】式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化１０】 で、式中のＸが陰イオンあるいは陰イオンの等価物であ
る（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸の塩、ならびに対応する
酸付加塩および／または対応する分子内塩を製造するに
あたり、式（ＩＩ）：
る（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸の塩、ならびに対応する
酸付加塩および／または対応する分子内塩を製造するに
あたり、式（ＩＩ）：
【化１１】 で、式中のＭがアルカリ金属陽イオンあるいはＮＨ4 +
である（６ＲＳ）−Ｎ（１０）−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウムあるいはアル
カリ金属塩を、水あるいは水性の緩衝液に溶解し、好ま
しくは不活性ガス雰囲気中で、少なくとも１種の酸Ｓ1
と、ｐＨの値が５．５−７．５の範囲となるまで長時間
をかけて混合し、次に、得られた混合物に、水溶性のア
ルカリ土類金属塩を加え、次に、生じた固形物Ａを単離
し、この固形物を水に懸濁し、酸Ｓ2 を、生じた混合物
のｐＨ測定値が２．０−１．０の範囲、好ましくは１．
５の値に安定するまで長時間をかけて加え、そして得ら
れた式（Ｉ）の固形物を分離する工程を含むことを特徴
とする方法。
である（６ＲＳ）−Ｎ（１０）−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウムあるいはアル
カリ金属塩を、水あるいは水性の緩衝液に溶解し、好ま
しくは不活性ガス雰囲気中で、少なくとも１種の酸Ｓ1
と、ｐＨの値が５．５−７．５の範囲となるまで長時間
をかけて混合し、次に、得られた混合物に、水溶性のア
ルカリ土類金属塩を加え、次に、生じた固形物Ａを単離
し、この固形物を水に懸濁し、酸Ｓ2 を、生じた混合物
のｐＨ測定値が２．０−１．０の範囲、好ましくは１．
５の値に安定するまで長時間をかけて加え、そして得ら
れた式（Ｉ）の固形物を分離する工程を含むことを特徴
とする方法。
【０００７】上記陰イオンＸが、塩化物あるいは臭化物
であるのが好ましい。
であるのが好ましい。
【０００８】上記酸付加塩が、ヒドロクロリド、ヒドロ
ブロミド、有機スルホン酸塩、たとえばメタンスルホン
酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、トリクロロ
酢酸塩、あるいはトリフルオロ酢酸塩であるのが好まし
い。
ブロミド、有機スルホン酸塩、たとえばメタンスルホン
酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、トリクロロ
酢酸塩、あるいはトリフルオロ酢酸塩であるのが好まし
い。
【０００９】上記酸Ｓ1 が、水溶性の低級カルボン酸、
特に蟻酸および酢酸、ならびにハロゲン化水素酸、特に
ＨＣｌおよびＨＢｒよりなる群から選ばれ、好ましくは
水溶液として使用されるのが好ましい。
特に蟻酸および酢酸、ならびにハロゲン化水素酸、特に
ＨＣｌおよびＨＢｒよりなる群から選ばれ、好ましくは
水溶液として使用されるのが好ましい。
【００１０】上記酸Ｓ1 の添加、ならびに上記アルカリ
土類金属塩の添加を、０℃−６０℃、特に１０℃−４０
℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
土類金属塩の添加を、０℃−６０℃、特に１０℃−４０
℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
【００１１】上記アルカリ土類金属塩が、水溶性の低級
カルボン酸、特に蟻酸あるいは酢酸のアルカリ土類金属
塩、またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、特に塩化
物および／または臭化物であり、好ましくは対応するカ
ルシウムあるいはマグネシウム塩であるのが好ましい。
カルボン酸、特に蟻酸あるいは酢酸のアルカリ土類金属
塩、またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、特に塩化
物および／または臭化物であり、好ましくは対応するカ
ルシウムあるいはマグネシウム塩であるのが好ましい。
【００１２】上記アルカリ土類金属塩を、式（ＩＩ）の
化合物の使用量の、０．５−１．０モル当量、特に０．
７モル当量の量使用するのが好ましい。
化合物の使用量の、０．５−１．０モル当量、特に０．
７モル当量の量使用するのが好ましい。
【００１３】式（ＩＩ）の化合物を得るにあたって、式
（ＩＩＩ）：
（ＩＩＩ）：
【化１２】 で、式中のＸが上記定義の通りである、Ｎ（５），Ｎ
（１０）−メテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸の塩または対応する酸付加塩あるいは対応する分子内
塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の、必要に応
じて１種の緩衝液を含有する水性懸濁液に、対応する塩
基、好ましくは水素化ナトリウムあるいはアンモニア
を、２０℃−６０℃の範囲、特に５０℃の温度で、ｐＨ
の値が、７．５−９．０の範囲の値、特に８．３に安定
するまでの長時間をかけて加えることを特徴とする方
法。
（１０）−メテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸の塩または対応する酸付加塩あるいは対応する分子内
塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の、必要に応
じて１種の緩衝液を含有する水性懸濁液に、対応する塩
基、好ましくは水素化ナトリウムあるいはアンモニア
を、２０℃−６０℃の範囲、特に５０℃の温度で、ｐＨ
の値が、７．５−９．０の範囲の値、特に８．３に安定
するまでの長時間をかけて加えることを特徴とする方
法。
【００１４】上記酸Ｓ2 が、塩化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、お
よびトリクロロ酢酸よりなる群から選ばれるのが好まし
い。
スルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、お
よびトリクロロ酢酸よりなる群から選ばれるのが好まし
い。
【００１５】式（ＩＶ）：
【化１３】 で、式中のＹがアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+
あるいはＭｇ2+である（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）
−メテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のヘミ
アルカリ土類金属塩を製造するにあたり、式（ＩＩ）：
あるいはＭｇ2+である（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）
−メテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のヘミ
アルカリ土類金属塩を製造するにあたり、式（ＩＩ）：
【化１４】 で、式中のＭがアルカリ金属陽イオンあるいはＮＨ4 +
である（６ＲＳ）−Ｎ（１０）−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウムあるいはアル
カリ金属塩を、水あるいは水性の緩衝液に溶解し、好ま
しくは不活性ガス雰囲気中で、少なくとも１種の酸Ｓ1
と、ｐＨの値が５．５−７．５の範囲となるまで長時間
をかけて混合し、次に、得られた混合物に、水溶性のア
ルカリ土類金属塩を加え、そして生じた式（ＩＶ）の固
形物Ａを単離する工程を含むことを特徴とする方法。
である（６ＲＳ）−Ｎ（１０）−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウムあるいはアル
カリ金属塩を、水あるいは水性の緩衝液に溶解し、好ま
しくは不活性ガス雰囲気中で、少なくとも１種の酸Ｓ1
と、ｐＨの値が５．５−７．５の範囲となるまで長時間
をかけて混合し、次に、得られた混合物に、水溶性のア
ルカリ土類金属塩を加え、そして生じた式（ＩＶ）の固
形物Ａを単離する工程を含むことを特徴とする方法。
【００１６】式（ＩＶ）は、必要によりＸ- で示される
陰イオンあるいは陰イオンの等価物を有していてもよ
く、上記陰イオンＸが、塩化物あるいは臭化物であるの
が好ましい。
陰イオンあるいは陰イオンの等価物を有していてもよ
く、上記陰イオンＸが、塩化物あるいは臭化物であるの
が好ましい。
【００１７】上記酸付加塩が、ヒドロクロリド、ヒドロ
ブロミド、有機スルホン酸塩、たとえばメタンスルホン
酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、トリクロロ
酢酸塩、あるいはトリフルオロ酢酸塩であるのが好まし
い。
ブロミド、有機スルホン酸塩、たとえばメタンスルホン
酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、トリクロロ
酢酸塩、あるいはトリフルオロ酢酸塩であるのが好まし
い。
【００１８】上記酸Ｓ1 が、水溶性の低級カルボン酸、
特に蟻酸および酢酸、ならびにハロゲン化水素酸、特に
ＨＣｌおよびＨＢｒよりなる群から選ばれ、好ましくは
水溶液として使用されるのが好ましい。
特に蟻酸および酢酸、ならびにハロゲン化水素酸、特に
ＨＣｌおよびＨＢｒよりなる群から選ばれ、好ましくは
水溶液として使用されるのが好ましい。
【００１９】上記酸Ｓ1 の添加、ならびに上記アルカリ
土類金属塩の添加を、０℃−６０℃、特に１０℃−４０
℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
土類金属塩の添加を、０℃−６０℃、特に１０℃−４０
℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
【００２０】上記アルカリ土類金属塩が、水溶性の低級
カルボン酸、特に蟻酸あるいは酢酸のアルカリ土類金属
塩、またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、特に塩化
物および／または臭化物であり、好ましくは対応するカ
ルシウムあるいはマグネシウム塩であるのが好ましい。
カルボン酸、特に蟻酸あるいは酢酸のアルカリ土類金属
塩、またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、特に塩化
物および／または臭化物であり、好ましくは対応するカ
ルシウムあるいはマグネシウム塩であるのが好ましい。
【００２１】上記アルカリ土類金属塩を、式（ＩＩ）の
化合物の使用量の、０．５−１．０モル当量、特に０．
７モル当量の量使用するのが好ましい。
化合物の使用量の、０．５−１．０モル当量、特に０．
７モル当量の量使用するのが好ましい。
【００２２】式（ＩＩ）の化合物を得るにあたって、式
（ＩＩＩ）：
（ＩＩＩ）：
【化１５】 で、式中のＸが上記定義の通りである、Ｎ（５），Ｎ
（１０）−メテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸の塩または対応する酸付加塩あるいは対応する分子内
塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の、必要に応
じて１種の緩衝液を含有する水性懸濁液に、対応する塩
基、好ましくは水素化ナトリウムあるいはアンモニア
を、２０℃−６０℃の範囲、特に５０℃の温度で、ｐＨ
の値が、７．５−９．０の範囲の値、特に８．３に安定
するまでの長時間をかけて加えることを特徴とする方
法。
（１０）−メテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸の塩または対応する酸付加塩あるいは対応する分子内
塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の、必要に応
じて１種の緩衝液を含有する水性懸濁液に、対応する塩
基、好ましくは水素化ナトリウムあるいはアンモニア
を、２０℃−６０℃の範囲、特に５０℃の温度で、ｐＨ
の値が、７．５−９．０の範囲の値、特に８．３に安定
するまでの長時間をかけて加えることを特徴とする方
法。
【００２３】（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の形
態、または（６Ｒ）−あるいは（６Ｓ）−ジアステレオ
マーの単独の形態である、式（ＩＶ’）：
態、または（６Ｒ）−あるいは（６Ｓ）−ジアステレオ
マーの単独の形態である、式（ＩＶ’）：
【化１６】 で、式中のＹがアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+
あるいはＭｇ2+である、Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のヘミアルカリ
土類金属塩。
あるいはＭｇ2+である、Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のヘミアルカリ
土類金属塩。
【００２４】（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチルＴＨＦ、およ
び／または（６Ｓ）−Ｎ（５）−ホルミルＴＨＦを製造
するにあたっての、式（Ｉ）の化合物の出発物質として
の使用。
び／または（６Ｓ）−Ｎ（５）−ホルミルＴＨＦを製造
するにあたっての、式（Ｉ）の化合物の出発物質として
の使用。
【００２５】式（Ｖ）：
【化１７】 で、式中のＹがアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+
あるいはＭｇ2+である、（６Ｓ）−Ｎ（５）−ホルミル
−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金
属塩を製造するにあたり、式（ＩＩ）：
あるいはＭｇ2+である、（６Ｓ）−Ｎ（５）−ホルミル
−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金
属塩を製造するにあたり、式（ＩＩ）：
【化１８】 で、式中のＭがアルカリ金属陽イオンあるいはＮＨ4 +
である（６ＲＳ）−Ｎ（１０）−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウムあるいはアル
カリ金属塩を、水あるいは水性の緩衝液に溶解し、好ま
しくは不活性ガス雰囲気中で、少なくとも１種の酸Ｓ1
と、ｐＨの値が５．５−７．５の範囲となるまで長時間
をかけて混合し、次に、得られた混合物に、水溶性のア
ルカリ土類金属塩を加え、次に、生じた固形物Ａを単離
し、次に、この固形物を水に懸濁し、生じた懸濁液を不
活性ガス雰囲気中で７０℃−１００℃の温度に加熱する
と同時に、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、およ
び炭酸水素塩よりなる群から選ばれる塩基の水溶液ある
いは懸濁液を連続的に加えることによって、ｐＨの測定
値を５．０−８．０の範囲に保ち、得られた溶液を３０
℃−５０℃の温度まで冷却し、上記の塩基の１種を加え
ることによって、ｐＨの測定値を６．５−８．５の値ま
で上昇させ、この溶液を、４５℃以上の温度で当初の容
積の約３／４まで濃縮し、この４５℃以上の温かい濃縮
溶液を徐々に冷却し、２４時間以上にわたって室温に保
ち、そして得られた式（Ｖ）の固形物を分離する工程を
含むことを特徴とする方法。
である（６ＲＳ）−Ｎ（１０）−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウムあるいはアル
カリ金属塩を、水あるいは水性の緩衝液に溶解し、好ま
しくは不活性ガス雰囲気中で、少なくとも１種の酸Ｓ1
と、ｐＨの値が５．５−７．５の範囲となるまで長時間
をかけて混合し、次に、得られた混合物に、水溶性のア
ルカリ土類金属塩を加え、次に、生じた固形物Ａを単離
し、次に、この固形物を水に懸濁し、生じた懸濁液を不
活性ガス雰囲気中で７０℃−１００℃の温度に加熱する
と同時に、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、およ
び炭酸水素塩よりなる群から選ばれる塩基の水溶液ある
いは懸濁液を連続的に加えることによって、ｐＨの測定
値を５．０−８．０の範囲に保ち、得られた溶液を３０
℃−５０℃の温度まで冷却し、上記の塩基の１種を加え
ることによって、ｐＨの測定値を６．５−８．５の値ま
で上昇させ、この溶液を、４５℃以上の温度で当初の容
積の約３／４まで濃縮し、この４５℃以上の温かい濃縮
溶液を徐々に冷却し、２４時間以上にわたって室温に保
ち、そして得られた式（Ｖ）の固形物を分離する工程を
含むことを特徴とする方法。
【００２６】上記酸Ｓ1 が、水溶性の低級カルボン酸、
特に蟻酸および酢酸、ならびにハロゲン化水素酸、特に
ＨＣｌおよびＨＢｒよりなる群から選ばれ、好ましくは
水溶液として使用されるのが好ましい。
特に蟻酸および酢酸、ならびにハロゲン化水素酸、特に
ＨＣｌおよびＨＢｒよりなる群から選ばれ、好ましくは
水溶液として使用されるのが好ましい。
【００２７】上記酸Ｓ1 の添加、ならびに上記アルカリ
土類金属塩の添加を、０℃−６０℃、特に１０℃−４０
℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
土類金属塩の添加を、０℃−６０℃、特に１０℃−４０
℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
【００２８】上記アルカリ土類金属塩が、水溶性の低級
カルボン酸、特に蟻酸あるいは酢酸のアルカリ土類金属
塩、またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、特に塩化
物および／または臭化物であり、好ましくは対応するカ
ルシウムあるいはマグネシウム塩であるのが好ましい。
カルボン酸、特に蟻酸あるいは酢酸のアルカリ土類金属
塩、またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、特に塩化
物および／または臭化物であり、好ましくは対応するカ
ルシウムあるいはマグネシウム塩であるのが好ましい。
【００２９】上記アルカリ土類金属塩を、式（ＩＩ）の
化合物の使用量の、０．５−１．０モル当量、特に０．
７モル当量の量使用するのが好ましい。
化合物の使用量の、０．５−１．０モル当量、特に０．
７モル当量の量使用するのが好ましい。
【００３０】上記塩基が水酸化カルシウムあるいはマグ
ネシウムであるのが好ましい。
ネシウムであるのが好ましい。
【００３１】このようにして得られた式（Ｉ）の化合物
を出発物質として（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチルＴＨＦ、
および（６Ｒ）−Ｎ（５）−ホルミルＴＨＦを製造する
ことが可能である。
を出発物質として（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチルＴＨＦ、
および（６Ｒ）−Ｎ（５）−ホルミルＴＨＦを製造する
ことが可能である。
【００３２】上記の固形物Ａを適当な溶剤、たとえば水
あるいはホルムアミドに溶解し、ＨＰＬＣで分析する
と、得られたピークは、メテニル−ＴＨＦの場合の保持
時間と同一の保持時間を示す。このことから、固形物Ａ
がメテニル−ＴＨＦの部分構造を示すと考えることがで
きる。さらに、質量スペクトル（ＦＡＢ／マトリックス
＝チオグリセリン）も、同じｍ+ ＝４５６を示す。
あるいはホルムアミドに溶解し、ＨＰＬＣで分析する
と、得られたピークは、メテニル−ＴＨＦの場合の保持
時間と同一の保持時間を示す。このことから、固形物Ａ
がメテニル−ＴＨＦの部分構造を示すと考えることがで
きる。さらに、質量スペクトル（ＦＡＢ／マトリックス
＝チオグリセリン）も、同じｍ+ ＝４５６を示す。
【００３３】固形物Ａの元素分析では、１／２当量のア
ルカリ土類金属陽イオン（Ｃａ2+あるいはＭｇ2+）が存
在することが示され、このことは、下記にまとめて示す
式： Ｃ20Ｈ20Ｎ7 Ｏ6 Ｍｅ0.5 （式中のＭｅはアルカリ土類金属陽イオン、たとえばＣ
ａ2+およびＭｇ2+）に符合するものである。
ルカリ土類金属陽イオン（Ｃａ2+あるいはＭｇ2+）が存
在することが示され、このことは、下記にまとめて示す
式： Ｃ20Ｈ20Ｎ7 Ｏ6 Ｍｅ0.5 （式中のＭｅはアルカリ土類金属陽イオン、たとえばＣ
ａ2+およびＭｇ2+）に符合するものである。
【００３４】以下の部分では、（６Ｒ）−メテニル−Ｔ
ＨＦ・Ｃｌ- と固形物Ａ（Ｃａ2+およびＭｇ2+塩）の1
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ／ｄ3 ホルムアミ
ド中で検出）の違いに着目する。図１は、固形物ＡのＣ
ａ2+塩の1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルの一部を示す。図２
は、固形物ＡのＭｇ2+塩の1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルの一
部を示す。図３は、（６Ｒ）−メテニル−ＴＨＦ・Ｃｌ
- の1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルの一部を示す。
ＨＦ・Ｃｌ- と固形物Ａ（Ｃａ2+およびＭｇ2+塩）の1
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ／ｄ3 ホルムアミ
ド中で検出）の違いに着目する。図１は、固形物ＡのＣ
ａ2+塩の1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルの一部を示す。図２
は、固形物ＡのＭｇ2+塩の1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルの一
部を示す。図３は、（６Ｒ）−メテニル−ＴＨＦ・Ｃｌ
- の1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルの一部を示す。
【００３５】上記のＣａ2+およびＭｇ2+塩のスペクトル
では、Ｃ原子に結合した１５個の水素原子のすべてが、
はっきりした別々の信号を示した。（６Ｒ）−メテニル
−ＴＨＦ・Ｃｌ- のスペクトルでは、４．７１ｐｐＭで
多重線が観察され、これは２つの陽子が一体となったも
のに相当していた。これとは対照的に、上記のＣａ2+お
よびＭｇ2+塩では、２つの別々の信号、すなわちＣａ2+
については４．５２（１Ｈ）および４．７１（１Ｈ）
が、Ｍｇ2+については４．４９（１Ｈ）および４．７１
（１Ｈ）が、それぞれ観察された。また、（６Ｒ）−メ
テニル−ＴＨＦ・Ｃｌ- の場合には、グルタミン酸側鎖
のγ−ＣＨ2 基が２．６５ｐｐＭではっきりした三重線
を示す。これとは対照的に、Ｃａ2+およびＭｇ2+塩の場
合、この基については、２．５５ｐｐＭおよび２．５３
ｐｐＭで、多重線がそれぞれ観察された。
では、Ｃ原子に結合した１５個の水素原子のすべてが、
はっきりした別々の信号を示した。（６Ｒ）−メテニル
−ＴＨＦ・Ｃｌ- のスペクトルでは、４．７１ｐｐＭで
多重線が観察され、これは２つの陽子が一体となったも
のに相当していた。これとは対照的に、上記のＣａ2+お
よびＭｇ2+塩では、２つの別々の信号、すなわちＣａ2+
については４．５２（１Ｈ）および４．７１（１Ｈ）
が、Ｍｇ2+については４．４９（１Ｈ）および４．７１
（１Ｈ）が、それぞれ観察された。また、（６Ｒ）−メ
テニル−ＴＨＦ・Ｃｌ- の場合には、グルタミン酸側鎖
のγ−ＣＨ2 基が２．６５ｐｐＭではっきりした三重線
を示す。これとは対照的に、Ｃａ2+およびＭｇ2+塩の場
合、この基については、２．５５ｐｐＭおよび２．５３
ｐｐＭで、多重線がそれぞれ観察された。
【００３６】以上のデータから、固形物Ａが式（ＩＶ）
の構造を示すと結論づけることができる。このように、
極めて驚くべきことに、Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニ
ル−ＴＨＦのヘミアルカリ土類金属塩が見いだされたの
である。この種のアルカリ土類金属塩は、極めて驚くべ
きことに、晶出にあたって選択性の挙動を示すので、
（６Ｒ）の形態を蓄積する際にこの選択性を利用するこ
とができる。この種の塩を還元してＮ（５）−メチル−
ＴＨＦとしてからキラルカラム上で分析すると、（６
Ｓ）の形態のジアステレオマー純度が８５−９５％であ
るのが観察される。酸Ｓ2 は強酸とする必要があり、こ
の酸は、アルカリ土類金属陽イオンで沈殿するものであ
ってはならない。Ｓ2 としては、硫酸と燐酸は不安定で
ある。塩化水素酸、とくに塩化水素酸水溶液が好適であ
る。
の構造を示すと結論づけることができる。このように、
極めて驚くべきことに、Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニ
ル−ＴＨＦのヘミアルカリ土類金属塩が見いだされたの
である。この種のアルカリ土類金属塩は、極めて驚くべ
きことに、晶出にあたって選択性の挙動を示すので、
（６Ｒ）の形態を蓄積する際にこの選択性を利用するこ
とができる。この種の塩を還元してＮ（５）−メチル−
ＴＨＦとしてからキラルカラム上で分析すると、（６
Ｓ）の形態のジアステレオマー純度が８５−９５％であ
るのが観察される。酸Ｓ2 は強酸とする必要があり、こ
の酸は、アルカリ土類金属陽イオンで沈殿するものであ
ってはならない。Ｓ2 としては、硫酸と燐酸は不安定で
ある。塩化水素酸、とくに塩化水素酸水溶液が好適であ
る。
【００３７】上記の新規なアルカリ土類金属塩を塩酸
（ｐＨ約１）で処理すると、公知の化合物である式
（Ｉ）の（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−
ＴＨＦ・Ｃｌ- が得られる。スイス国特許出願第０２
７９４／９１−０号を参照されたい。
（ｐＨ約１）で処理すると、公知の化合物である式
（Ｉ）の（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−
ＴＨＦ・Ｃｌ- が得られる。スイス国特許出願第０２
７９４／９１−０号を参照されたい。
【００３８】式（Ｉ）の化合物は、公知の方法にしたが
って、還元により（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチル−ＴＨＦ
・Ｃａ2+に転化したり（ホワイトら（Ｗｈｉｔｅ、Ｂａ
ｉｌｅｙ、およびＧｏｌｄｍａｎ）、生物化学雑誌
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ）、（１９７８）、２５３、
２４２参照）、また加水分解により（６Ｓ）−Ｎ（５）
−ホルミル−ＴＨＦ・Ｃａ2+に転化したり（スイス国特
許明細書第３０５ ５７４号参照）することができる。
この新規なアルカリ土類金属塩を、（６Ｓ）−葉酸アル
カリ土類金属、特に（６Ｓ）−葉酸カルシウムに直接転
化できることも見いだした。
って、還元により（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチル−ＴＨＦ
・Ｃａ2+に転化したり（ホワイトら（Ｗｈｉｔｅ、Ｂａ
ｉｌｅｙ、およびＧｏｌｄｍａｎ）、生物化学雑誌
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ）、（１９７８）、２５３、
２４２参照）、また加水分解により（６Ｓ）−Ｎ（５）
−ホルミル−ＴＨＦ・Ｃａ2+に転化したり（スイス国特
許明細書第３０５ ５７４号参照）することができる。
この新規なアルカリ土類金属塩を、（６Ｓ）−葉酸アル
カリ土類金属、特に（６Ｓ）−葉酸カルシウムに直接転
化できることも見いだした。
【００３９】本発明にしたがって製造したジアステレオ
異性体として純粋な化合物は、前述のロビンソン（D.
R. Robinson）の論文にしたがって、（６Ｓ）−Ｎ
（５）−ホルミル−ＴＨＦに転化することができる。
異性体として純粋な化合物は、前述のロビンソン（D.
R. Robinson）の論文にしたがって、（６Ｓ）−Ｎ
（５）−ホルミル−ＴＨＦに転化することができる。
【００４０】本発明で製造したジアステレオ異性体とし
て純粋な化合物は、公知の方法にしたがって、酸性条件
下で、（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−Ｔ
ＨＦに転化することもできる。前述のラビノウィッツ
（J. C. Rabinowitz）の論文を参照されたい。
て純粋な化合物は、公知の方法にしたがって、酸性条件
下で、（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−Ｔ
ＨＦに転化することもできる。前述のラビノウィッツ
（J. C. Rabinowitz）の論文を参照されたい。
【００４１】（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニ
ル−ＴＨＦは、公知の方法にしたがって、（６Ｓ）−Ｎ
（５）−メチル−ＴＨＦに還元することもできる。ホワ
イトら（White, B ailey, Goldman）、生物化学雑誌
（J. Biol. Chem.）、１９７８、２５３、２４２を参照
されたい。
ル−ＴＨＦは、公知の方法にしたがって、（６Ｓ）−Ｎ
（５）−メチル−ＴＨＦに還元することもできる。ホワ
イトら（White, B ailey, Goldman）、生物化学雑誌
（J. Biol. Chem.）、１９７８、２５３、２４２を参照
されたい。
【００４２】本発明の方法で得られるジアステレオ異性
体の塩は、上述のように、医薬用に用いられる種々の混
合物を製造する原料として用いることができる。
体の塩は、上述のように、医薬用に用いられる種々の混
合物を製造する原料として用いることができる。
【００４３】
【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するものであ
る。
る。
【００４４】実施例１ ５０ｇの（６ＲＳ）−メテニル−ＴＨＦ・Ｃｌ- の４５
０mlの水への懸濁液に、温度が５０℃の窒素雰囲気中
で、２０％ＮａＯＨをｐＨの測定値が８．３で安定する
まで長時間をかけて攪拌しつつ滴下して加えた。得られ
た混合物をＨＰＬＣで分析したところ、メテニル−ＴＨ
Ｆは含まれず、かわりに新たなピークを示し、このピー
クは、Ｎ（１０）−ホルミル−ＴＨＦ・Ｎ2 が形成した
ことによると考えられた。次に、得られた溶液に、３０
％の酢酸水溶液を、４０℃の温度で、混合物のｐＨの値
が６．８を示すまでの長時間をかけて加えた。次に、１
２ｇの酢酸カルシウムを加え、混合物を同じ温度でさら
に攪拌したところ、生成物が晶出しはじめた。次に、８
mlの３０％酢酸水溶液を３時間にわたって滴下して加え
ると、混合物は６．８のｐＨ値を示した。このようにし
て得られた晶出生成物を濾別し、水で２回、アセトンで
２回洗浄し、最後に６０℃の温度で減圧下にて乾燥する
と、１２ｇの黄色の固形物が単離された（収率、２５ｗ
／ｗ％）。逆相（ＲＰ）カラム上にてＨＰＬＣで分析す
ると、化学純度は９５％であった。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３９２、３２２０、３０９５、２
９３０、１６５０、１６０１、１５５９、１５１０、１
４５０、１４００、１３４１、１３１８、１２８９、１
２４３、７５７cm-1。 ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックス：チオグリセリン）： ｍ
+ ＝４５６ ＵＶ（H2O/ HCONH2 (99:1)中で20mg／l ）： λmax ＝
３６０．５ｎｍ λmin ＝３０３．５ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝４．２４ ジアステレオマー純度を測定するために、１５ｇの上述
の結晶を、１．５mlの１．８％ｐ−トルエンスルホン酸
溶液に溶解した。次に、６mgのＮａＢＨ3 ＣＮを加え、
混合物を室温で３０分間攪拌したところ、上記の結晶
は、Ｎ（５）−メチル−ＴＨＦに完全に転化した。この
化合物をキラルＨＰＬＣカラム（リゾルボシル（ＲＥＳ
ＯＬＶＯＳＩＬ））を用いて分析したところ、ジアステ
レオマー純度は９０％（６Ｓ）であった。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ／ｄ3 ホルムア
ミド中／参照：ＴＭＳ）：９．６６（１Ｈ，ｓ）；８．
０６（２Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；４．９２
（１Ｈ，ｄｑ）；４．７１（１Ｈ，ｔ）；４．５１（１
Ｈ，ｄｄ）；４．３３（１Ｈ，ｔ）；４．０７（１Ｈ，
ｄｄ）；３．７１（１Ｈ，ｍ）；２．５５（２Ｈ，ｄ
ｔ）；２．３４（１Ｈ，ｍ）；２．２０（１Ｈ，ｍ）。
０mlの水への懸濁液に、温度が５０℃の窒素雰囲気中
で、２０％ＮａＯＨをｐＨの測定値が８．３で安定する
まで長時間をかけて攪拌しつつ滴下して加えた。得られ
た混合物をＨＰＬＣで分析したところ、メテニル−ＴＨ
Ｆは含まれず、かわりに新たなピークを示し、このピー
クは、Ｎ（１０）−ホルミル−ＴＨＦ・Ｎ2 が形成した
ことによると考えられた。次に、得られた溶液に、３０
％の酢酸水溶液を、４０℃の温度で、混合物のｐＨの値
が６．８を示すまでの長時間をかけて加えた。次に、１
２ｇの酢酸カルシウムを加え、混合物を同じ温度でさら
に攪拌したところ、生成物が晶出しはじめた。次に、８
mlの３０％酢酸水溶液を３時間にわたって滴下して加え
ると、混合物は６．８のｐＨ値を示した。このようにし
て得られた晶出生成物を濾別し、水で２回、アセトンで
２回洗浄し、最後に６０℃の温度で減圧下にて乾燥する
と、１２ｇの黄色の固形物が単離された（収率、２５ｗ
／ｗ％）。逆相（ＲＰ）カラム上にてＨＰＬＣで分析す
ると、化学純度は９５％であった。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３９２、３２２０、３０９５、２
９３０、１６５０、１６０１、１５５９、１５１０、１
４５０、１４００、１３４１、１３１８、１２８９、１
２４３、７５７cm-1。 ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックス：チオグリセリン）： ｍ
+ ＝４５６ ＵＶ（H2O/ HCONH2 (99:1)中で20mg／l ）： λmax ＝
３６０．５ｎｍ λmin ＝３０３．５ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝４．２４ ジアステレオマー純度を測定するために、１５ｇの上述
の結晶を、１．５mlの１．８％ｐ−トルエンスルホン酸
溶液に溶解した。次に、６mgのＮａＢＨ3 ＣＮを加え、
混合物を室温で３０分間攪拌したところ、上記の結晶
は、Ｎ（５）−メチル−ＴＨＦに完全に転化した。この
化合物をキラルＨＰＬＣカラム（リゾルボシル（ＲＥＳ
ＯＬＶＯＳＩＬ））を用いて分析したところ、ジアステ
レオマー純度は９０％（６Ｓ）であった。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ／ｄ3 ホルムア
ミド中／参照：ＴＭＳ）：９．６６（１Ｈ，ｓ）；８．
０６（２Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；４．９２
（１Ｈ，ｄｑ）；４．７１（１Ｈ，ｔ）；４．５１（１
Ｈ，ｄｄ）；４．３３（１Ｈ，ｔ）；４．０７（１Ｈ，
ｄｄ）；３．７１（１Ｈ，ｍ）；２．５５（２Ｈ，ｄ
ｔ）；２．３４（１Ｈ，ｍ）；２．２０（１Ｈ，ｍ）。
【００４５】実施例２ ５０ｇの（６ＲＳ）−メテニル−ＴＨＦ・Ｃｌ- から出
発し、実施例１に記載したのと同様にして、Ｎ（１０）
−ホルミル−ＴＨＦ・Ｎａ2 の溶液を生成した。室温
で、３０％酢酸水溶液を、ｐＨ値が６．９となるまで滴
下して加えた。次に、１５ｇの固形の酢酸マグネシウム
四水和物を加え、混合物を同じ温度で攪拌したところ、
結晶状の固形物が分離しはじめた。同時に、８mlの３０
％酢酸水溶液を１０時間にわたって滴下して加えること
によって、ｐＨ値を６．８−７．０の範囲に保った。次
に、得られた溶液を温度が０℃となるまで冷却し、この
温度で１時間攪拌した。晶出物を濾過によって単離し、
Ｈ2 Ｏで３回、アセトンで２回洗浄し、６０℃の温度で
減圧下にて２時間乾燥した。 収量：１４ｇ（２８ｗ／ｗ％）の黄色固体。 ＲＰカラム上にてＨＰＬＣで分析すると、化学純度は９
５％であった。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３４０、３１１０、２９５０、１
６３０、１６００、１５６０、１５０８、１４５０、１
４０５、１３１８、１２８９、１２４３、７６３、６５
７、６１２cm-1。 ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックス：チオグリセリン）： ｍ
+ ＝４５６ ＵＶ（H2O/ HCONH2 (99:1)中で20mg／ｌ）： λmax ＝
３５９ｎｍ λmin ＝３０１ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝４．２４ マグネシウムの錯滴定： ２．３５％のＭｇ （Ｈ2 Ｏ含量換算の理論値：２．３１％） ジアステレオマー純度を測定するために、１５ｇの上述
の結晶を、１．５mlの１．８％ｐ−トルエンスルホン酸
溶液に溶解した。次に、６mgのＮａＢＨ3 ＣＮを加え、
混合物を室温で３０分間攪拌したところ、上記の結晶
は、Ｎ（５）−メチル−ＴＨＦに完全に転化した。この
化合物をキラルＨＰＬＣカラム（リゾルボシル（ＲＥＳ
ＯＬＶＯＳＩＬ））を用いて分析したところ、ジアステ
レオマー純度は８８％（６Ｓ）であった。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ／ｄ3 ホルムア
ミド中／参照：ＴＭＳ）：９．６６（１Ｈ，ｓ）；８．
０６（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；４．９２
（１Ｈ，ｄｑ）；４．７１（１Ｈ，ｔ）；４．４９（１
Ｈ，ｄｄ）；４．３２（１Ｈ，ｔ）；４．０７（１Ｈ，
ｄｄ）；３．７１（１Ｈ，ｍ）；２．５３（２Ｈ，
ｍ）；２．３１（１Ｈ，ｍ）；２．２０（１Ｈ，ｍ）。
発し、実施例１に記載したのと同様にして、Ｎ（１０）
−ホルミル−ＴＨＦ・Ｎａ2 の溶液を生成した。室温
で、３０％酢酸水溶液を、ｐＨ値が６．９となるまで滴
下して加えた。次に、１５ｇの固形の酢酸マグネシウム
四水和物を加え、混合物を同じ温度で攪拌したところ、
結晶状の固形物が分離しはじめた。同時に、８mlの３０
％酢酸水溶液を１０時間にわたって滴下して加えること
によって、ｐＨ値を６．８−７．０の範囲に保った。次
に、得られた溶液を温度が０℃となるまで冷却し、この
温度で１時間攪拌した。晶出物を濾過によって単離し、
Ｈ2 Ｏで３回、アセトンで２回洗浄し、６０℃の温度で
減圧下にて２時間乾燥した。 収量：１４ｇ（２８ｗ／ｗ％）の黄色固体。 ＲＰカラム上にてＨＰＬＣで分析すると、化学純度は９
５％であった。 ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３４０、３１１０、２９５０、１
６３０、１６００、１５６０、１５０８、１４５０、１
４０５、１３１８、１２８９、１２４３、７６３、６５
７、６１２cm-1。 ＭＳ（ＦＡＢ／マトリックス：チオグリセリン）： ｍ
+ ＝４５６ ＵＶ（H2O/ HCONH2 (99:1)中で20mg／ｌ）： λmax ＝
３５９ｎｍ λmin ＝３０１ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝４．２４ マグネシウムの錯滴定： ２．３５％のＭｇ （Ｈ2 Ｏ含量換算の理論値：２．３１％） ジアステレオマー純度を測定するために、１５ｇの上述
の結晶を、１．５mlの１．８％ｐ−トルエンスルホン酸
溶液に溶解した。次に、６mgのＮａＢＨ3 ＣＮを加え、
混合物を室温で３０分間攪拌したところ、上記の結晶
は、Ｎ（５）−メチル−ＴＨＦに完全に転化した。この
化合物をキラルＨＰＬＣカラム（リゾルボシル（ＲＥＳ
ＯＬＶＯＳＩＬ））を用いて分析したところ、ジアステ
レオマー純度は８８％（６Ｓ）であった。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ／ｄ3 ホルムア
ミド中／参照：ＴＭＳ）：９．６６（１Ｈ，ｓ）；８．
０６（２Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；４．９２
（１Ｈ，ｄｑ）；４．７１（１Ｈ，ｔ）；４．４９（１
Ｈ，ｄｄ）；４．３２（１Ｈ，ｔ）；４．０７（１Ｈ，
ｄｄ）；３．７１（１Ｈ，ｍ）；２．５３（２Ｈ，
ｍ）；２．３１（１Ｈ，ｍ）；２．２０（１Ｈ，ｍ）。
【００４６】実施例３ 実施例１にしたがって製造した２０ｇの生成物を、温度
３０℃の２００mlの水に懸濁した。次に、１８％塩酸
を、生じた混合物のｐＨ測定値が１．３で安定となるま
で長時間をかけて滴下して加えた。この混合物を、温度
３０℃で３０分間にわたって攪拌した。生じた固形物を
濾別し、水で２回、アセトンで２回洗浄し、最後に温度
６０℃で減圧下にて乾燥した。１８．４ｇの黄色の固形
物、すなわち（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニ
ル−ＴＨＦ塩化物が得られた。ＲＰカラム上にてＨＰＬ
Ｃで分析すると、化学純度は１００％であった（３５４
ｎｍで検出）。実施例１に記載したのと同じジアステレ
オマー純度が得られた。
３０℃の２００mlの水に懸濁した。次に、１８％塩酸
を、生じた混合物のｐＨ測定値が１．３で安定となるま
で長時間をかけて滴下して加えた。この混合物を、温度
３０℃で３０分間にわたって攪拌した。生じた固形物を
濾別し、水で２回、アセトンで２回洗浄し、最後に温度
６０℃で減圧下にて乾燥した。１８．４ｇの黄色の固形
物、すなわち（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニ
ル−ＴＨＦ塩化物が得られた。ＲＰカラム上にてＨＰＬ
Ｃで分析すると、化学純度は１００％であった（３５４
ｎｍで検出）。実施例１に記載したのと同じジアステレ
オマー純度が得られた。
【００４７】実施例４ （６Ｒ）−ヘミカルシウム塩の（６Ｓ）−葉酸カルシウ
ムへの転化 実施例１に記載したようにして得た１００．０ｇの（６
Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−ＴＨＦのヘミ
カルシウム塩を、８００mlの水中で、窒素雰囲気中に
て、温度８０℃に加熱した。水酸化カルシウムの水への
２５％懸濁液を連続的に加えることによって、反応時の
混合物のｐＨ値を５．８に保った。８０℃にて１２時間
加熱した後、得られた（６Ｓ）−Ｎ（５）−ホルミル−
ＴＨＦ溶液を３０℃の温度まで冷却し、５．０ｇの木炭
で処理し、水酸化カルシウムの水への懸濁液を加えるこ
とによってｐＨ値を７．５に調整した。次に、得られた
混合物をセライトの層を通して濾過し、容積が６００ml
となるまで、温度５０℃で減圧下にて濃縮した。次に、
得られた溶液を３２時間かけて徐々に冷却し、温度を５
０℃から室温に制御したところ、所望の（６Ｓ）−葉酸
カルシウムが晶出した。生成物を濾別し、再度水から晶
出させた。濾過によって得た晶出物を、水で１回、９４
％エタノールで１回洗浄し、減圧下で温度５０℃にて乾
燥した。その結果、４２．０ｇの純粋な（６Ｓ）−葉酸
カルシウムが単離された。ＲＰカラム上でＨＰＬＣによ
って分析したところ、化学純度は９９．６％であった。
ＨＰＬＣによって参照物質〔ＵＳＰ標準／（６ＲＳ）−
混合物〕と比較したところ、含量は９７．３％であっ
た。ジアステレオマー純度をキラルＨＰＬＣカラム（リ
ゾルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩＬ））上で調べたとこ
ろ、９９．３％の値が得られた。 フィッシャー（Karl Fischer）の方法による水分含量の
測定値：１４％ エタノ−ルのガスクロマトグラフィーによる測定値：
０．６％ カルシウムの錯滴定による測定値：８．０％（理論値：
７．８４％）
ムへの転化 実施例１に記載したようにして得た１００．０ｇの（６
Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−ＴＨＦのヘミ
カルシウム塩を、８００mlの水中で、窒素雰囲気中に
て、温度８０℃に加熱した。水酸化カルシウムの水への
２５％懸濁液を連続的に加えることによって、反応時の
混合物のｐＨ値を５．８に保った。８０℃にて１２時間
加熱した後、得られた（６Ｓ）−Ｎ（５）−ホルミル−
ＴＨＦ溶液を３０℃の温度まで冷却し、５．０ｇの木炭
で処理し、水酸化カルシウムの水への懸濁液を加えるこ
とによってｐＨ値を７．５に調整した。次に、得られた
混合物をセライトの層を通して濾過し、容積が６００ml
となるまで、温度５０℃で減圧下にて濃縮した。次に、
得られた溶液を３２時間かけて徐々に冷却し、温度を５
０℃から室温に制御したところ、所望の（６Ｓ）−葉酸
カルシウムが晶出した。生成物を濾別し、再度水から晶
出させた。濾過によって得た晶出物を、水で１回、９４
％エタノールで１回洗浄し、減圧下で温度５０℃にて乾
燥した。その結果、４２．０ｇの純粋な（６Ｓ）−葉酸
カルシウムが単離された。ＲＰカラム上でＨＰＬＣによ
って分析したところ、化学純度は９９．６％であった。
ＨＰＬＣによって参照物質〔ＵＳＰ標準／（６ＲＳ）−
混合物〕と比較したところ、含量は９７．３％であっ
た。ジアステレオマー純度をキラルＨＰＬＣカラム（リ
ゾルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩＬ））上で調べたとこ
ろ、９９．３％の値が得られた。 フィッシャー（Karl Fischer）の方法による水分含量の
測定値：１４％ エタノ−ルのガスクロマトグラフィーによる測定値：
０．６％ カルシウムの錯滴定による測定値：８．０％（理論値：
７．８４％）
【００４８】
【発明の効果】本発明の方法によれば、単純、安価で、
工業規模で実施することができ、しかも環境に対して悪
影響を及ぼすことなく、純粋なテトラヒドロ葉酸のジア
ステレオマーの塩または酸付加塩および／または対応す
る分子内塩を製造することができる。
工業規模で実施することができ、しかも環境に対して悪
影響を及ぼすことなく、純粋なテトラヒドロ葉酸のジア
ステレオマーの塩または酸付加塩および／または対応す
る分子内塩を製造することができる。
【図１】 固形物ＡのＣａ2+塩の 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルの一部を示すグラフである。
ルの一部を示すグラフである。
【図２】 形物ＡのＭｇ2+塩の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
の一部を示すグラフである。
の一部を示すグラフである。
【図３】 （６Ｒ）−メテニル−ＴＨＦ・Ｃｌ- の1 Ｈ
−ＮＭＲスペクトルの一部を示すグラフである。
−ＮＭＲスペクトルの一部を示すグラフである。
Claims (25)
- 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 で、式中のＸが陰イオンあるいは陰イオンの等価物であ
る（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニル−５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸の塩、ならびに対応する
酸付加塩および／または対応する分子内塩を製造するに
あたり、式（ＩＩ）： 【化２】 で、式中のＭがアルカリ金属陽イオンあるいはＮＨ4 +
である（６ＲＳ）−Ｎ（１０）−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウムあるいはアル
カリ金属塩を、水あるいは水性の緩衝液に溶解し、 好ましくは不活性ガス雰囲気中で、少なくとも１種の酸
Ｓ1 と、ｐＨの値が５．５−７．５の範囲となるまで長
時間をかけて混合し、 次に、得られた混合物に、水溶性のアルカリ土類金属塩
を加え、 次に、生じた固形物Ａを単離し、 この固形物を水に懸濁し、酸Ｓ2 を、生じた混合物のｐ
Ｈ測定値が２．０−１．０の範囲、好ましくは１．５の
値に安定するまで長時間をかけて加え、そして得られた
式（Ｉ）の固形物を分離する工程を含むことを特徴とす
る方法。 - 【請求項２】上記陰イオンＸが、塩化物あるいは臭化物
であることを特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】上記酸付加塩が、ヒドロクロリド、ヒドロ
ブロミド、有機スルホン酸塩、たとえばメタンスルホン
酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、トリクロロ
酢酸塩、あるいはトリフルオロ酢酸塩であることを特徴
とする請求項１ないし２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項４】上記酸Ｓ1 が、水溶性の低級カルボン酸、
特に蟻酸および酢酸、ならびにハロゲン化水素酸、特に
ＨＣｌおよびＨＢｒよりなる群から選ばれ、好ましくは
水溶液として使用されることを特徴とする請求項１ない
し３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】上記酸Ｓ1 の添加、ならびに上記アルカリ
土類金属塩の添加を、０℃−６０℃、特に１０℃−４０
℃の範囲の温度で行うことを特徴とする請求項１ないし
４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】上記アルカリ土類金属塩が、水溶性の低級
カルボン酸、特に蟻酸あるいは酢酸のアルカリ土類金属
塩、またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、特に塩化
物および／または臭化物であり、好ましくは対応するカ
ルシウムあるいはマグネシウム塩であることを特徴とす
る請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】上記アルカリ土類金属塩を、式（ＩＩ）の
化合物の使用量の、０．５−１．０モル当量、特に０．
７モル当量の量使用することを特徴とする請求項１ない
し６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】式（ＩＩ）の化合物を得るにあたって、式
（ＩＩＩ）： 【化３】 で、式中のＸが上記定義の通りである、Ｎ（５），Ｎ
（１０）−メテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸の塩または対応する酸付加塩あるいは対応する分子内
塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の、必要に応
じて１種の緩衝液を含有する水性懸濁液に、対応する塩
基、好ましくは水素化ナトリウムあるいはアンモニア
を、２０℃−６０℃の範囲、特に５０℃の温度で、ｐＨ
の値が、７．５−９．０の範囲の値、特に８．３に安定
するまでの長時間をかけて加えることを特徴とする請求
項１ないし７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】上記酸Ｓ2 が、塩化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、お
よびトリクロロ酢酸よりなる群から選ばれることを特徴
とする請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】式（ＩＶ）： 【化４】 で、式中のＹがアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+
あるいはＭｇ2+である（６Ｒ）−Ｎ（５），Ｎ（１０）
−メテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のヘミ
アルカリ土類金属塩を製造するにあたり、式（ＩＩ）： 【化５】 で、式中のＭがアルカリ金属陽イオンあるいはＮＨ4 +
である（６ＲＳ）−Ｎ（１０）−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウムあるいはアル
カリ金属塩を、水あるいは水性の緩衝液に溶解し、 好ましくは不活性ガス雰囲気中で、少なくとも１種の酸
Ｓ1 と、ｐＨの値が５．５−７．５の範囲となるまで長
時間をかけて混合し、 次に、得られた混合物に、水溶性のアルカリ土類金属塩
を加え、そして生じた式（ＩＶ）の固形物Ａを単離する
工程を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項１１】上記陰イオンＸが、塩化物あるいは臭化
物であることを特徴とする請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】上記酸付加塩が、ヒドロクロリド、ヒド
ロブロミド、有機スルホン酸塩、たとえばメタンスルホ
ン酸塩、蟻酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、トリクロ
ロ酢酸塩、あるいはトリフルオロ酢酸塩であることを特
徴とする請求項１０ないし１１のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１３】上記酸Ｓ1 が、水溶性の低級カルボン
酸、特に蟻酸および酢酸、ならびにハロゲン化水素酸、
特にＨＣｌおよびＨＢｒよりなる群から選ばれ、好まし
くは水溶液として使用されることを特徴とする請求項１
０ないし１２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１４】上記酸Ｓ1 の添加、ならびに上記アルカ
リ土類金属塩の添加を、０℃−６０℃、特に１０℃−４
０℃の範囲の温度で行うことを特徴とする請求項１０な
いし１３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１５】上記アルカリ土類金属塩が、水溶性の低
級カルボン酸、特に蟻酸あるいは酢酸のアルカリ土類金
属塩、またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、特に塩
化物および／または臭化物であり、好ましくは対応する
カルシウムあるいはマグネシウム塩であることを特徴と
する請求項１０ないし１４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１６】上記アルカリ土類金属塩を、式（ＩＩ）
の化合物の使用量の、０．５−１．０モル当量、特に
０．７モル当量の量使用することを特徴とする請求項１
０ないし１５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１７】式（ＩＩ）の化合物を得るにあたって、
式（ＩＩＩ）： 【化６】 で、式中のＸが上記定義の通りである、Ｎ（５），Ｎ
（１０）−メテニル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸の塩または対応する酸付加塩あるいは対応する分子内
塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の、必要に応
じて１種の緩衝液を含有する水性懸濁液に、対応する塩
基、好ましくは水素化ナトリウムあるいはアンモニア
を、２０℃−６０℃の範囲、特に５０℃の温度で、ｐＨ
の値が、７．５−９．０の範囲の値、特に８．３に安定
するまでの長時間をかけて加えることを特徴とする請求
項１０ないし１６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１８】（６ＲＳ）−ジアステレオマー混合物の
形態、または（６Ｒ）−あるいは（６Ｓ）−ジアステレ
オマーの単独の形態である、式（ＩＶ’）： 【化７】 で、式中のＹがアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+
あるいはＭｇ2+である、Ｎ（５），Ｎ（１０）−メテニ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のヘミアルカリ
土類金属塩。 - 【請求項１９】（６Ｓ）−Ｎ（５）−メチルＴＨＦ、お
よび／または（６Ｓ）−Ｎ（５）−ホルミルＴＨＦを製
造するにあたっての、式（Ｉ）の化合物の出発物質とし
ての使用。 - 【請求項２０】式（Ｖ）： 【化８】 で、式中のＹがアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+
あるいはＭｇ2+である、（６Ｓ）−Ｎ（５）−ホルミル
−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアルカリ土類金
属塩を製造するにあたり、式（ＩＩ）： 【化９】 で、式中のＭがアルカリ金属陽イオンあるいはＮＨ4 +
である（６ＲＳ）−Ｎ（１０）−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウムあるいはアル
カリ金属塩を、水あるいは水性の緩衝液に溶解し、 好ましくは不活性ガス雰囲気中で、少なくとも１種の酸
Ｓ1 と、ｐＨの値が５．５−７．５の範囲となるまで長
時間をかけて混合し、 次に、得られた混合物に、水溶性のアルカリ土類金属塩
を加え、 次に、生じた固形物Ａを単離し、 次に、この固形物を水に懸濁し、生じた懸濁液を不活性
ガス雰囲気中で７０℃−１００℃の温度に加熱すると同
時に、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、および炭
酸水素塩よりなる群から選ばれる塩基の水溶液あるいは
懸濁液を連続的に加えることによって、ｐＨの測定値を
５．０−８．０の範囲に保ち、 得られた溶液を３０℃−５０℃の温度まで冷却し、上記
の塩基の１種を加えることによって、ｐＨの測定値を
６．５−８．５の値まで上昇させ、 この溶液を、４５℃以上の温度で当初の容積の約３／４
まで濃縮し、 この４５℃以上の温かい濃縮溶液を徐々に冷却し、２４
時間以上にわたって室温に保ち、そして得られた式
（Ｖ）の固形物を分離する工程を含むことを特徴とする
方法。 - 【請求項２１】上記酸Ｓ1 が、水溶性の低級カルボン
酸、特に蟻酸および酢酸、ならびにハロゲン化水素酸、
特にＨＣｌおよびＨＢｒよりなる群から選ばれ、好まし
くは水溶液として使用されることを特徴とする請求項２
０に記載の方法。 - 【請求項２２】上記酸Ｓ1 の添加、ならびに上記アルカ
リ土類金属塩の添加を、０℃−６０℃、特に１０℃−４
０℃の範囲の温度で行うことを特徴とする請求項２０な
いし２１のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２３】上記アルカリ土類金属塩が、水溶性の低
級カルボン酸、特に蟻酸あるいは酢酸のアルカリ土類金
属塩、またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、特に塩
化物および／または臭化物であり、好ましくは対応する
カルシウムあるいはマグネシウム塩であることを特徴と
する請求項２０ないし２２のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２４】上記アルカリ土類金属塩を、式（ＩＩ）
の化合物の使用量の、０．５−１．０モル当量、特に
０．７モル当量の量使用することを特徴とする請求項２
０ないし２３のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２５】上記塩基が水酸化カルシウムあるいはマ
グネシウムであることを特徴とする請求項２０ないし２
４のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH03799/91-3 | 1991-12-21 | ||
| CH3799/91A CH683690A5 (de) | 1991-12-21 | 1991-12-21 | Verfahren zur Herstellung von diastereoisomerenreinen Tetrahydrofolaten. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255335A true JPH05255335A (ja) | 1993-10-05 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4340766A Pending JPH05255335A (ja) | 1991-12-21 | 1992-12-21 | 純粋なテトラヒドロ葉酸のジアステレオマーの塩の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5446156A (ja) |
| EP (1) | EP0548895A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05255335A (ja) |
| CH (1) | CH683690A5 (ja) |
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| CH694251A5 (de) * | 1999-07-14 | 2004-10-15 | Eprova Ag | Herstellung von Tetrahydropterin und Derivaten. |
| ITMI20020132A1 (it) | 2002-01-25 | 2003-07-25 | Gmt Fine Chemicals Sa | Processo per l'ottenimento dell'acido (6s)-5,6,7,8-tetraidrofolico |
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|---|---|---|---|---|
| JPH03128380A (ja) * | 1989-07-21 | 1991-05-31 | Sapec Sa Fine Chem | Ｎ↑５，ｎ↑１↑０―メチレン―５，６，７，８―テトラヒドロ葉酸の塩およびその製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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-
1992
- 1992-12-21 US US07/994,308 patent/US5446156A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1992-12-21 JP JP4340766A patent/JPH05255335A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03128380A (ja) * | 1989-07-21 | 1991-05-31 | Sapec Sa Fine Chem | Ｎ↑５，ｎ↑１↑０―メチレン―５，６，７，８―テトラヒドロ葉酸の塩およびその製造方法 |
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