JPH05238960A - 電気化学的グルコースセンサー用親水性ポリウレタン膜 - Google Patents

電気化学的グルコースセンサー用親水性ポリウレタン膜

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JPH05238960A
JPH05238960A JP4264688A JP26468892A JPH05238960A JP H05238960 A JPH05238960 A JP H05238960A JP 4264688 A JP4264688 A JP 4264688A JP 26468892 A JP26468892 A JP 26468892A JP H05238960 A JPH05238960 A JP H05238960A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 親水性ポリウレタンからなる酸素およびグル
コース透過性均一膜であって、乾燥自重の１０〜５０％
の水を吸収することができ、グルコース拡散係数に対す
る酸素拡散係数が４０００まで(好ましくは２０００〜
４０００)である膜を提供する。 【効果】 上記均一膜は生体内での使用を意図する電気
化学的グルコースセンサーの製作に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、電気化学的グルコース
センサー、とりわけ生体内での使用を意図する電気化学
的グルコースセンサーの製作に有用な親水性ポリウレタ
ン製均一膜に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、尿および血液のグルコースレベル
の外部監視を可能にする装置がいくつか市販されてい
る。しかしこれらの装置では連続的監視ができず、また
これらの装置が有効であるためには、患者の応諾が高度
に要求される。
【０００３】多くの研究が、例えば真性糖尿病治療の補
助として生体内で機能するグルコースセンサーの開発に
向けられてきた。患者の血液グルコースレベルを連続的
に監視する移植(埋込み)可能なグルコースセンサーは、
低血糖症および高血糖症の警報として機能し得、また最
適な療法を開発するために、医師により正確な情報を提
供するであろう。さらにこのようなセンサーは、プログ
ラムに基づいてインスリンを送達するのではなく必要な
だけインスリンをポンプで送達する“閉環”インスリン
送達系の開発を可能にするであろう。
【０００４】埋込み可能なグルコースセンサーは光学的
原理および電気化学的原理の両方に基づいて開発されて
きた。SchultzとMansouriは光学的センサーの一種を開
示している(J.S.SchultzおよびS.Mansouri,“光学的繊
維親和性センサー(原題:Optical Fiber Affinity Senso
rs)",Mothods in Enzymology,K.Mosbach編,Academic Pr
ess,New York,1988,第137巻,349-366頁)。SchultzとMan
souriが開示した型の光学的センサーを商業ベースで製
造することの困難さが、このようなセンサーの商業化の
障害となっている。
【０００５】一方、電気化学的グルコースセンサーは半
導体産業でよく知られた技術を用いて製造することがで
きる。既知の商業的技術を用いて電気化学的グルコース
センサーを大量生産し得ることが、電気化学的グルコー
スセンサーの光学的センサーに優るコスト面での利点で
ある。したがって、かなり多くの研究が生体内(インビ
ボ)電気化学的グルコースセンサーの開発に向けられて
きた。埋込み可能な電気化学的グルコースセンサーの開
発に関する刊行物の優れた総説がTurnerとPickupによっ
て発表されている(A.P.F.TurnerおよびJ.C.Pickup,“真
性糖尿病:研究および管理のためのバイオセンサー(原
題:Diabetes Mellitus:Biosenseors forResearch and M
anagement)",Biosensors,1,85-115(1985))。
【０００９】現在最も好ましい電気化学的グルコースセ
ンサーの構成には、電気的信号を発生させるためにグル
コースと別の分子との間の反応を触媒する１または２種
の酵素を使用することが含まれる。典型的には下記の反
応式に示すように、グルコースオキシダーゼを用いてグ
ルコースと酸素との反応を触媒することにより、グルコ
ン酸と過酸化水素が得られる。
【化１】 生成した過酸化水素を直接検出することができ、また第
２の酵素カタラーゼで過酸化水素を分解することもでき
る。後者の場合、センサーはグルコースオキシダーゼが
関与する反応による酸素消費を測定することになる。
【００１０】グルコースオキシダーゼに基づくグルコー
スセンサーの作用には、分子状グルコースに対して過剰
量の分子状酸素が存在する必要がある。このことは、こ
のようなセンサーの設計における課題を提起する。とい
うのは、皮下組織中の酸素濃度はグルコース濃度よりは
るかに低いからである。その結果酸素は、“酸素不足”
問題を起こす制限的反応物となり得る。したがって、酸
素過剰の環境下でのセンサーの作用を可能にするため
に、何らかの工夫が必要である。
【００１１】“酸素不足”問題を配慮するために、グル
コースオキシダーゼに基づくグルコースセンサーの検知
部位への酸素とグルコースの拡散を釣り合わせる努力と
して、様々な種類の膜が使用されてきた。拡散を制御す
る最も簡単な方法は巨孔性膜または微孔性膜を使用する
ことである。例えばYoungらは米国特許第４７５９８２
８号に、グルコース分子の拡散を制限するために１０〜
１２５Åの孔径を有する外部微孔性膜を伴う薄層状膜を
使用することを開示している。しかし、巨孔性膜または
微孔性膜に伴う直接的な問題の１つは、センサーの検知
部材が身体の環境に暴露され、それゆえに付着を受け易
いということである。Youngらは、検知部材への付着物
質の移動を排除するために第２の内部膜を使用すること
によって、この問題を回避しようと試みた。この設計
は、第２の膜を通過する検知部材への輸送が妨害されて
はならないという点に新たな問題を生ずる。また２つの
膜が必要であるから、測定時間が過度に長くならないよ
うにそれぞれの膜が極めて薄くなくてはならない。
【００１２】もう１つの方法は、分離した親水性領域と
疎水性領域を含有する膜部材の使用である。Goughは米
国特許第４４８４９８７号に、非混和性親水性材料が疎
水性マトリックス中に物理的に組み込まれている混成膜
を開示している。このような膜の目的は、疎水性マトリ
ックスおよび親水性マトリックスを通過する酸素の拡散
と、親水性領域だけを通過するグルコースの拡散と間に
好ましい平衡を達成することにある。このような膜の有
効性は疎水性マトリックス内の親水性領域の相対量に依
存する。このような膜を再現性良く(特に身体内への移
植を意図するグルコースセンサーの規模で)製作するこ
とは困難である。またＧoughの上記米国特許第４４８４
９８７号に開示されている膜の不連続性ゆえに、物理的
特性が落ちる。
【００１３】Goughは米国特許第４８９０６２０号に、
“二次元”検知電極を用いて、この概念のさらなる詳細
を開示している。この技術では、酸素とグルコースが検
知電極に対して互いに正しい角度(一方向は酸素拡散に
有利であり、他方はグルコース拡散に有利である)で拡
散するように“膜”部材を物理的に構築する。Goughの
上記米国特許第４８９０６２０号の拡散部材を組み込ん
だグルコースセンサーは研究目的には有用であり得る
が、その複雑さゆえに、商業規模で製作することは困難
であろう。さらに、検知電極に対する２方向からの拡散
を可能にするためには、センサーのサイズおよび構成に
制約が生じるであろう。
【００１４】GernetらとScichiriは上述の困難性を認識
し、疎水性ポリウレタンからなる単一の均一膜を使用し
ている(S.Gernetら,“平面電気化学セルの製作および特
徴づけならびにグルコースセンサーとしてのその応用
(原題:Fabrication and Characterization of a Planar
Electrochemical Cell and its Application as a Glu
cose Sensor",Sensors and Actuators,18,59-70(198
9)；M.Shichiri,“着用可能な人工内分泌膵臓による膵
臓摘出犬の血糖制御(原題:Glycaemic Control in Pancr
eatectomized Dogs With a Wearable Artificial Endoc
rine Pancreas)",Diabetologia,24,179-184(1983))。均
一な疎水性膜は上述の困難性の多くを排除するが、電気
化学的グルコースセンサーに対する酸素輸送とグルコー
ス輸送の間の最適な平衡を提供するものではなく、また
電気化学的グルコースセンサーの設計上の要求を満たす
べくGernetらとShichiriが使用した均一な疎水性ポリウ
レタン膜の性質を調整することも不可能である。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】生体内での使用を意図
する電気化学的グルコースセンサーに関する第１の必要
条件は、検知部材の近傍における酸素供給が枯渇しない
ことである。これは、電気化学的グルコースセンサー膜
が酸素に対して極めて高い透過性を有する必要があると
いう意味ではない。必要なものは、酸素の局所濃度が枯
渇しないように酸素とグルコースの拡散を調節し得る膜
である。グルコースの拡散係数に対する酸素の拡散係数
の比がグルコースセンサーの設計にとって適切であれば
十分である。
【００１６】生体内での使用を意図する電気化学的グル
コースセンサーは身体と生体適合性でなければならず、
また敵対する環境下で機能可能でなければならない。こ
のようなセンサーで使用する酵素は、分解あるいは変性
から保護されなければならない。同時に、このようなセ
ンサーの検知部材をセンサーに付着する分子から保護し
なければならず、そうしなければ時間と共にその精度が
減少するであろう。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明の膜は上記の目標
を満たす独特の属性を有する。本膜の性質は、ある電気
化学的グルコースセンサーの特定の構成の要求に合致す
るようにそのグルコースおよび酸素輸送特性を調整すべ
く変化させることができる。本発明の膜は、生体内での
使用を意図する電気化学的グルコースセンサーの構築に
特に有用である。
【００１８】本発明の均一膜は、生物学的に許容される
ポリマーであって、グルコースの拡散係数に対する酸素
の拡散係数の比を制御し、生体内での使用を意図する電
気化学的グルコースセンサーの設計上の要求にこの比を
合致させるべく、その疎水性／親水性バランスを広範囲
にわたって変化させ得るポリマーから製造される。
【００１９】本発明の膜は、ジイソシアネート、ポリ
(エチレンオキシド)、および脂肪族ジオールの反応によ
って調製されるポリマーから製作される。この重合反応
は溶液状態もしくは塊状で行うことができる。このよう
に製造される好ましい親水性ポリウレタンはその重量の
約１０〜約５０％の水を吸収することができ、自重の約
２０〜約３０％の水を吸収し得るものが好ましい。反応
成分を適切に選択することによって、グルコースに対す
る酸素の拡散係数の比が約４０００まで(約２０００〜
約４０００であることが好ましい)のこれらの好ましい
ポリマーから膜を製造することができる。
【００２０】これらのポリマーは最適な特性を開発する
ために架橋する必要がないので種々の溶媒および溶媒混
合物に可溶であり、したがって種々の形状の膜に容易に
加工できる。本発明の膜は水性環境中の基体に対して良
好な付着性を示し、優れた湿潤強度を有する。本発明の
膜を製作する材料となるポリマーのさらなる利点は、こ
れらのポリマーが優れた身体適合性を有することであ
り、これはあらゆる種類の埋込み可能なセンサーにとっ
て重要な必要条件である。
【００２１】本発明の目的は、電気化学的グルコースセ
ンサーの生体適合性を増大させるため、および該センサ
ーを皮下液の酸素レベルの変化に対して非感受性にする
ための電気化学的グルコースセンサー用親水性ポリウレ
タン膜を提供することにある。
【００２２】本発明のさらなる目的および利点ならびに
関連する目的および利点は以下の記述により明らかにな
るであろう。
【００２３】
【好ましい態様の説明】本発明の原理の理解を促進する
ためにここでは好ましい態様を参照し、その記述に当た
っては特定の用語を用いるが、本発明の範囲はこれによ
って何ら限定されるものではなく、好ましい態様の変法
およびさらなる改良、ならびに以下に示す本発明の原理
のさらなる応用は、本発明に関連する技術分野の当業者
が順当に思いつくであろうと予期される。
【００２４】本発明は、グルコースセンサー、特に生体
内での使用を意図するグルコースセンサーを覆うか、も
しくは包むために使用する新規ポリウレタン膜を提供す
る。このような膜を使用することにより、正確な分析を
可能にするためのグルコース反応物および酸素反応物の
制御、敵対する生体内環境からのセンサーの保護、およ
び生体適合性を含む多くの利点が得られることを発見し
た。
【００２５】添付の図面は、本発明に従って製作した膜
で覆うか、あるいは包んだ代表的構築物であるグルコー
スセンサー１０の模式図を示す。センサー１０の特殊な
構造および作用は本発明の一部を構成するものではな
い。例えば、グルコースと酸素との反応を達成するため
にグルコースオキシダーゼを用いるグルコースセンサー
は当該技術分野において公知であり、これを製作するこ
とは当該技術分野の技術範囲内にある。本発明はセンサ
ーの構成に拠るではなく、センサー部材を覆うか、もし
くは包むために親水性ポリウレタン膜を使用することに
拠るのである。したがって本明細書では、代表的センサ
ーについての記述を簡単なものにとどめる。糖尿病患者
のグルコース濃度を監視するための他のセンサーについ
ては、例えばShichiri,M.,Yamasaki,Y.,Nao,K.,Sekiya,
M.,Ueda,N.:“針型グルコースセンサーの生体内特性−
ヒト・ボランティアにおける皮下グルコースの測定(原
題:InVivo Characteristics of Needle-Type Glucose S
ensor - Measurements of Subcutaneous Glucose Conce
ntrations in Human Volunteers)",Horm.Metab.Res.,Su
ppl.Ser.20:17-20,1988；Bruckel,J.Kerner,W.,Zier,
H.,Steinbach,G.,Pfeiffer,E.:“酵素的グルコースセン
サーおよびウィック法による皮下グルコース濃度の生体
内測定(原題:In Vivo Measurement of Subcutaneous Gl
ucose Concentrations with an Enzymatic Glucose Sen
sor and a Wick Method)",Klin.Wochenschr.67:391-49
5,1989；Pickup,J.,Shaw,G.,Claremont,D.:“真性糖尿
病における生体内での分子検知:直接電子移動を伴う埋
込み可能なグルコースセンサー(原題:In Vivo Molecula
r Sensing in Diabetes Mellitus:An Implantable Gluc
ose Sensor with Direct Electron Transfer)",Diabeto
logia.32:213-217,1989などに記述されている。
【００２６】センサー１０は、導線１５を通して接触子
１６に連結されたセンサー部材１２〜１４を内備する遠
位部１１を伴う。典型的な検知部材は、対電極１２、作
用電極１３および対照電極１４であろう。接触子１６
は、信号を受信してその情報を検出されるグルコースレ
ベルの測定値に翻訳する適当なモニター装置(図示して
いない)に接続される。
【００２７】この型のセンサーでは、センサー部材に隣
接する領域にグルコースオキシダーゼが配され、この酵
素がグルコースと酸素との反応を触媒する。この反応も
しくはこれに続く反応を検知部材で監視することによっ
て、周辺皮下組織に存在するグルコースを測定すること
ができる。
【００２８】１つの設計として、センサー１０に電気絶
縁体からなる基板材料１７を組み込む。この基板は患者
の快適性を増すために柔軟であることが好ましい。対電
極、作用電極および対照電極１２〜１４はこの基板の上
に位置し、これら３つの電極の活性領域を選択的に暴露
するようにかたどられた隔離層１８で互いに単離されて
いる。グルコースオキシダーゼ１９を作用電極上に沈積
させ、次いで、３つのセンサー／電極のすべてを本発明
の膜２０で覆う。
【００２９】センサーの遠位部は身体の皮下に埋込ま
れ、接触子１６を含む近位部は身体外に残る。本発明に
従って、埋め込まれるセンサー部材１２〜１４を、周辺
体組織からセンサー部材の領域へのグルコースおよび酸
素の拡散速度を制御する本発明の膜２０で覆う。膜２０
は、センサーの遠位部全体を完全に包んでもよいし、あ
るいは単にセンサー部材上に重層するだけでもよい。製
作の容易さの観点から後者の方法が好ましいであろう。
【００３０】本発明の膜は親水性ポリウレタン製であ
る。ポリウレタンは、ポリイソシアネートと水酸基含有
材料との縮合反応によって製造される熱可塑性ポリマー
である。本膜は水中で自重の約１０％〜約５０％、好ま
しくは約２０％〜約３０％を吸収することを特徴とす
る。また、酸素に関する本膜の拡散係数は、グルコース
に関する本膜の拡散係数の約４０００倍まで、より好ま
しくは約２０００〜約４０００倍でなければならない。
これらの好ましい範囲内で、当業者は種々の適切なポリ
エレタン組成物を合成することができ、本発明の膜の形
成に関するその有用性を容易に決定できる。
【００３１】好ましい本発明の膜を、ジイソシアネート
とポリ(エチレンオキシド)および脂肪族ジオールとの反
応によって製造した。好ましいジイソシアネートには、
４〜８メチレン単位を含有する脂肪族ジイソシアネート
が含まれる。具体的には、ヘキサメチレン-１,６-ジイ
ソシアネートが現在までに完了した研究中で最も好まし
い脂肪族ジイソシアネートであった。イソフォロンジイ
ソシアネートやジシクロヘキシルメタン-４,４'-ジイソ
シアネートなど脂肪族環部分を含有するジイソシアネー
トを使用してもよく、後者が最も好ましい脂肪族環ジイ
ソシアネートである。芳香族ジイソシアネートも使用で
きるが、その極度の毒性ゆえに医学的応用にはあまり適
していない。
【００３２】上記重合混合物のジオール成分はポリ(エ
チレンオキシド)および脂肪族ジオールを含む。ポリ(エ
チレンオキシド)は２００〜３０００の平均分子量を有
してもよく、６００〜１５００の分子量範囲が好まし
く、重合混合物の全ジオール成分の約１０〜５０モル％
を構成することが好ましい。適切な脂肪族ジオールに
は、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１,
２-プロパンジオール、１,３-プロパンジオール、およ
び１,４-ブタンジオールが含まれる。当業者には理解さ
れるであろうが、他の脂肪族ジオールも使用できる。こ
れらの好ましい脂肪族ジオールはコスト、市販性、溶解
性、反応性、あるいは精製の容易さを理由に選択され
る。脂肪族ジオールが重合混合物の全ジオール成分の約
５０〜９０モル％を構成することが好ましい。
【００３３】全ジオールとジイソシアネートを等モル量
用いて重合を実行した。ポリ(エチレンオキシド)は親水
性であり、脂肪族ジイソシアネートは疎水性であるの
で、この２つのモル比を変化させることにより、種々の
親水性／疎水性バランスを有するポリマーを製造するこ
とができるであろう。ポリ(エチレンオキシド)のモル量
および分子量ならびに特定の脂肪族ジオールのモル量を
適切に選択することによって、僅かに親水性を示すもの
から極めて親水性の高いものまで、種々のポリマーを製
造することができ、これをグルコースの拡散係数に対す
る酸素の拡散係数の比が４０００まで(好ましくは約２
０００〜約４０００)になるように調整することができ
る。グルコースに対する酸素の拡散係数の比が４０００
以上であるポリマーはグルコースに対する透過性が低す
ぎ、応答時間が遅くなり過ぎるであろう。約２０００未
満の比を有する膜は、グルコースオキシダーゼに基づく
電気化学的センサーにとって酸素不足をもたらすであろ
う。
【００３４】重合は溶媒系でも塊状でも行うことができ
る。重合を触媒なしでも行えるが、ジブチリン(dibutyl
in)ビス(２-エチルヘキサノエート)などの適当な有機金
属化合物の添加が好ましかった。塊状重合の代表的な場
合、反応物の十分な混合を保証するために約２５℃(典
型的には５０℃)の初期温度で重合を行った。反応物を
混合した際、典型的には発熱が観測され、温度が約１０
０℃に上昇した。この初期発熱の後、反応フラスコを７
５〜１２５℃(好ましい温度は９０〜１００℃)に加熱し
た。加熱を通常１〜２時間行った。溶液重合も同様の方
法で行った。適切な重合溶媒はジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、１,２,３
-トリクロロプロパンなどのハロゲン化溶媒、および４-
メチル-２-ペンタノンなどのケトン類であった。ジメチ
ルホルムアミドが好ましい溶媒であった。重合を溶媒中
で行う場合、典型的には反応混合物の加熱を３〜４時間
行った。
【００３５】塊状重合によって製造したポリマーをジメ
チルホルムアミドに溶解し、水から沈殿させた。水と混
和しない溶媒中で製造したポリマーは溶媒の減圧除去で
単離した。次いでこれらのポリマーをジメチルホルムア
ミドに溶解し、水から沈殿させた。水で充分洗浄した
後、ポリマーを減圧下５０℃で恒重量に達するまで乾燥
した。
【００３６】
【実施例】実施例１ ：塊状重合の代表的操作法 分子量６００のポリ(エチレンオキシド) ４.８０g、エ
チレングリコール ２.５０gおよびヘキサメチレン-１,
６-ジイソシアネート ８.０７gを１００mlフラスコに充
填した。このフラスコを窒素で連続的にパージした。こ
の反応混合物を５０℃に加熱した後、４-メチル-２-ペ
ンタノン ７mlに溶解したジブチリンビス(２-エチルヘ
キサノエート) １０mgを反応混合物に加えた。反応は直
ちに発熱性となり、温度が数分以内に１００℃に上昇し
た。この反応混合物を９０℃に冷却し、この温度で６０
分間加熱した。この期間中に、反応混合物が透明粘性液
から半透明固体に変化した。このポリマーをジメチルホ
ルムアミド(９０℃)２００mlに溶解することによってフ
ラスコから取り出した。室温に冷却した後、このポリマ
ー溶液を激しく撹拌しながら脱イオン水 ２リットル中
に注いだ。沈殿したポリマーを小片に砕き、水を頻繁に
交換しながら脱イオン水中に２４時間浸漬した。このポ
リマー(表中のポリマー１)を真空乾燥器中５０℃で恒量
に達するまで乾燥した。
【００３７】実施例２：溶液重合の代表的操作法 分子量６００のポリ(エチレンオキシド)(ＰＥＯ) １４.
４０g、ジエチレングリコール １２.７３g、ヘキサメチ
レン-１,６-ジイソシアネート ２４.２２gおよびジメチ
ルホルムアミド ２５０mlを１０００mlフラスコに入れ
た。このフラスコを窒素で連続的にパージした。この反
応混合物を５０℃に加熱し、４-メチル-２-ペンタノン
２５mlに溶解したジブチリンビス(２-エチルヘキサノエ
ート)３０mgをこのフラスコに加えた。わずかな発熱に
よって温度が約５５℃に上昇した。次に、この反応混合
物を７５℃で１２０分間加熱した後、９０℃でさらに１
２０分間加熱した。この期間中に反応混合物の粘度が顕
著に増大した。この反応混合物をジメチルホルムアミド
１００mlで希釈し、室温に冷却した。この溶液を激し
く撹拌された水 ５リットル中に注いだ。沈殿したポリ
マー(表中のポリマー２)を実施例１と同様にして単離し
た。
【００３８】ガードナーナイフ(Gardner Labs)を用いて
適切な溶媒からガラス上にフィルムをキャスティングす
ることにより、膜を製造した。クロロホルムは容易に揮
発するので、現在までに完了した研究ではクロロホルム
が好ましい溶媒であった。しかし本発明のすべてのポリ
マーがこの溶媒に可溶であるわけではなく、その場合に
はジメチルホルムアミドが好ましい溶媒であった。溶媒
を除去した後、膜を脱イオン水で３０〜６０分間水和し
た。次に、これらを取り出してMylarR支持シートに移し
た。この支持を除去する前に、湿潤フィルムをマイクロ
メーターで測定した。
【００３９】フィックの関係式：Ｊ＝−Ｄ ｄＣ／ｄｘ ［Ｊは全流量を表し、Ｄは拡散定数を表し、ｄＣ／ｄｘ
は膜を横切る濃度勾配を表す］を用い、３７.０℃±０.
１℃に維持した標準的透過性セル(Crown Glass Co.,In
c.)中で拡散定数を測定した。
【００４０】両半分を１つにつないで３７.０℃±０.１
℃に維持した拡散セルの両半分の間の２つのラバーガス
ケットで膜を固定することによって、酸素拡散定数を決
定した。セルの両側をリン酸緩衝化食塩水で満たした。
片側を窒素で飽和させ、他方の側を空気で飽和させた。
較正した酸素センサー(Microelectrodes,Inc.)をセルの
窒素側に設置し、系が平衡に達するまで５分間隔で測定
した。
【００４１】セルの半分を３００mg／dl グルコースを
含有するリン酸緩衝化食塩水で満たしたこと以外は上述
と同様にして、グルコース拡散定数を決定した。Cooper
Assist Clinical Analyzerを用いて、セルの各半分の
グルコース濃度を適当な間隔で測定した。
【００４２】室温で直径４.５cm、厚さ０.５mm未満のフ
ィルムについて水補集を測定した。キャスティング溶媒
を留去した後、減圧下５０℃でフィルムを恒量に達する
まで乾燥し、重量を測定し、脱イオン水中に２４時間浸
漬し、取り出し、濾紙で吸い取り、重量を測定した。水
補集率(％)を次の式から決定した。 水補集率(％)＝(ＷW−Ｗd)／Ｗd ｘ １００ ［ＷWは膨潤したフィルムの重量を表し、Ｗdは乾燥フィ
ルムの重量を表す］
【００４３】実施例１および実施例２の重合反応に従う
ことによって、広範囲の酸素拡散定数とグルコース拡散
定数および広範囲の水補集率を有するポリマーならびに
それから得られる膜を、容易に製造することができる。
上記実施例に記述したように製造した代表的組成物を、
その組成と水補集率をもって表１に同定する。得られた
膜に関する酸素拡散係数およびグルコース拡散係数、な
らびにグルコース拡散係数に対する酸素拡散係数の比
を、表２に列挙する。これらの処方は、上述の望ましい
範囲の全範囲にわたってこれらのパラメーターを変化さ
せ得ることを示している。この制御は、当業者が膜を特
定のグルコースセンサー用に調整することを可能にす
る。
【表１】 ホ゜リマーシ゛イソシアネート(M) ク゛リコール(M) PEO(M) 型 水補集率(％) 1 HMDI(0.048) エチレン (0.040) 600(0.008) 塊状 22.0 2 HMDI(0.048) シ゛エチレン(0.040) 600(0.008) DMF 24.5 3 HMDI(0.048) シ゛エチレン(0.040) 1500(0.008) 塊状 56.0 4 HMDI(0.054) シ゛エチレン(0.048) 1000(0.006) 塊状 21.8 5 HMDI(0.052) シ゛エチレン(0.048) 600(0.004) 塊状 9.4 6 HMDI(0.052) シ゛エチレン(0.048) 1000(0.004) 塊状 15.0 7 MCHI(0.045) シ゛エチレン(0.042) 1500(0.003) 塊状 13.4 8 HMDI(0.048) シ゛エチレン(0.042) 600(0.006) 塊状 20.0 HMDI＝ヘキサメチレン-1,6-シ゛イソシアネート MCHI＝シ゛シクロヘキシルメタン-4,4'-シ゛イソシアネート
【表２】 ポリマー Ｄ（cm2／秒) 比 酸素 グルコース Ｄ(酸素)／Ｄ(グルコース) 1 5.50x10-6 17.4 x10-8 32 2 8.83x10-6 2.33x10-9 3790 3 6.93x10-6 7.60x10-8 20 4 4.59x10-6 1.81x10-8 254 5 3.87x10-6 ＊ --- 6 5.72x10-6 3.85x10-8 149 7 4.83x10-6 4.78x10-8 101 8 1.6 x10-5 1.1 x10-8 1454 ＊＝非透過性
【００４４】
【試験例】アンペア測定用白金−銀／塩化銀グルコース
センサーを用いて、表１および表２でポリマー２と同定
した好ましい膜を試験管内(インビトロ)および生体内
(インビボ)で評価した。このセンサーの構築に関する情
報は過去に刊行されており(R.J.Morff,D.Lipson,K.W.Jo
hnson,J.J.Mastrototaro,C.C.Andrew,A.R.Potvin,“弾
性基板上の電気酵素的グルコースセンサーの再現可能な
微小製作(原題:Reproducible Microfabrication of Ele
ctroenzymatic Glucose Sensors on FlexibleSubstrat
e)",Proc.1st World Congress on Biosensors,(1990年5
月2-4日)；J.J.Mastrototaro,K.W.Johnson,R.J.Morff,
D.Lipson,C.C.Andrew,“弾性基板上に製作された電気酵
素的グルコースセンサー(原題:An Electroenzymatic Gl
ucose Sensor Fabricated on a Flexible Substrate)",
Proc.Third International Meeting on Chemical Senso
rs,(1990年9月24-26日))、このセンサーに関するこれら
の文献の開示は本明細書の一部を構成する。
【００４５】このセンサーの作用は、グルコースオキシ
ダーゼ存在下でグルコースと酸素が反応して過酸化水素
を発生させることに基づいている。過酸化水素は引き続
いて白金アノードで酸化され、グルコース濃度に比例す
る信号をもたらす。
【００４６】膜を検知領域上に適用した。次いで、この
被覆センサーの試験管内評価および生体内評価を次のよ
うに実行した。
【００４７】試験管内試験では、作用電極にＡg／ＡgＣ
lに対して＋０.６Ｖの電位をかけることによって、グル
コースオキシダーゼ存在下におけるグルコースと酸素の
反応によって生成した過酸化水素を酸化した。この反応
によって生じた電流は試験溶液中に存在するグルコース
量に対して線形に相関した。
【００４８】皮下組織への移植を意図するグルコースセ
ンサーの性能を完全に特徴づけるためには、グルコース
濃度の変化に対するセンサーの応答だけでなく、酸素濃
度の変化に対するセンサーの応答をも試験する必要があ
った。本発明の膜を用いて供給される１６個のセンサー
を４つの異なるグルコース濃度(０、１００、２００、
および４００mg／dL)および４つの異なる酸素濃度(１、
２、５、および２０.９％酸素：約７〜１５０mmHg)から
なる配列に対して同時に暴露するために、コンピュータ
ー制御した系を構築した。
【００４９】この系を用いることによって、本膜中に封
入したセンサーが０〜４００mg／dLにわたるグルコース
濃度に対して線形に応答(相関係数＞０.９８)し、グル
コースを含有しない緩衝溶液中で極めて再現性の高いベ
ースライン値を有することが分かった。上記センサーの
この特徴は一点較正を妥当なものとした。さらに、較正
溶液の酸素濃度の１〜２０.９％の範囲の変化は、高グ
ルコース濃度においてもセンサーの出力に影響を与えな
かった。分解能は全較正範囲にわたって１０％より良好
であり、０〜１００mg／dLの範囲のグルコース濃度変化
に関する９０％応答時間は９０秒未満であった。
【００５０】上記センサーをグルコース溶液(１００mg
／dL)に３７℃で７２時間連続的に暴露することによる
長期間評価も行った。上記センサーからの電流出力は安
定であり、継続時間中の変動(ドリフティング)は１０％
未満であった。このことは上記センサーが少なくとも３
日間は連続的モニターとして機能し得ることを示してい
る。
【００５１】現在までに完了した生体内試験で使用した
動物モデルは、ニュージーランド白ウサギである。ウサ
ギに静脈カニューレおよび動脈カニューレを外科的に装
着することによって、液体の注入および分析用動脈血液
試料の採取を可能にした。
【００５２】皮下組織に移植する前に、本膜中に封入し
たセンサーをポリエチレンカニューレまたはテフロンR
カニューレ中に挿入した。単一内腔および二重内腔カニ
ューレを成功裏に使用した。ステンレス鋼針状心棒をカ
ニューレ中に挿入することにより、挿入中の剛性を得
た。この心棒はカニューレ中に残してもよいし、柔軟性
を増すために挿入後に除去してもよい。センサーに連結
器を取り付け、局部麻酔下で皮膚に縫合した。
【００５３】グルコースを静脈内にボーラス投与するこ
とによる標準的グルコース耐性試験を行った。動脈血液
の前試料および注射１、２、５、１０、３０、および６
０分後の試料を集めた。この型の試験は、静脈へのグル
コースボーラス注射とセンサーによって示される皮下組
織中の極大グルコースレベルとの間の遅延時間を決定す
るのに有用であった。平均遅延時間が１０分であること
がわかった。これはグルコースが毛細管壁を通って皮下
組織に拡散するのに必要な時間に関連する生理学的現象
であると思われる。
【００５４】より確定的な試験であるグルコース制限試
験も行った。この試験では、グルコースまたはインスリ
ンを連続的に注入することによって、ウサギの血液グル
コースレベルを上昇させるか、あるいは減少させた。グ
ルコース制限試験でのウサギの血液グルコースレベルの
変化速度は耐性試験の場合より遅く、したがってこの試
験は実際の生理学的糖尿病状態をより精密に模倣する試
験となった。さらに、血漿グルコース値および皮下グル
コース値が定常状態に達するのに必要な期間の間、上昇
または減少したグルコースレベルを維持することができ
た。これによって、センサー出力と血漿グルコースレベ
ルとの間の直接比較が可能になった。
【００５５】血漿グルコース値と皮下組織グルコース値
は極めて良好な相関関係にあることが明らかになった。
これらの試験の結果は、本発明の膜を用いて供給される
センサーが、４０mg／dL程度の低濃度から４００mg／dL
を超す範囲までの血漿グルコース濃度の変化に対して生
体内で充分に応答するであろうことを示している。
【００５６】本発明の膜は、ある与えられたグルコース
センサーのためにその拡散特性と水補集特性を最適化す
るよう、容易に処方される。約１０％、３０％および５
０％の水補集率を有する本発明の膜を評価した。さら
に、グルコース対酸素の拡散比が約１０００、２０００
および３０００である本発明の膜は上記の環境下で許容
できる性能を示す。
【００５７】上に本発明を記述したが、上述の記載は例
示的なものであって限定的なものではないと見なされる
べきであり、好ましい態様を記述したに過ぎず、本発明
の範囲に包含されるすべての改変および改良が保護され
ること望んでいることは理解されるところである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の親水性ポリウレタン膜を上部に固定
したセンサー部材を有するグルコースセンサーの模式
図。
【図２】 本発明の親水性ポリウレタン膜で覆われた検
知部材を伴うグルコースセンサーの埋込み可能部分の模
式図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/483 Ｆ 7055−2Ｊ // Ｃ１２Ｑ 1/26 6807−4Ｂ 1/54 6807−4Ｂ (72)発明者 カーク・ウィリス・ジョンソン アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、チャドウッド・レイン 8417番 アパートメント１シー (72)発明者 ロバート・スティーブン・ネビン アメリカ合衆国87109ニューメキシコ州ア ルバーカーキ、メンドーザ・アベニュー・ ノース・イースト9641番

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 グルコースと酸素との反応の評価に基づ
    くセンサーであってそのためのセンサー部材を有する電
    気化学的グルコースセンサー、に使用するに適した均一
    な膜であって、水中で自重の約１０％〜約５０％を吸収
    しグルコースに関する拡散係数に対する酸素に関する拡
    散係数の比が約４０００までである親水性ポリウレタン
    組成物からなる、センサー部材へのグルコースおよび酸
    素の拡散を制御する膜。
  2. 【請求項２】 該組成物が水中で自重の約２０％〜約３
    ０％を吸収する請求項１の膜。
  3. 【請求項３】 該組成物に関する拡散比が約２０００〜
    約４０００である請求項１の膜。
  4. 【請求項４】 該組成物が水中で自重の約２０％〜約３
    ０％を吸収する請求項３の膜。
  5. 【請求項５】 ヘキサメチレン-１,６-ジイソシアネー
    ト、ジシクロヘキシルメタン-４,４'-ジイソシアネー
    ト、およびイソフォロンジイソシアネートから選択さ
    れ、反応混合物の約５０モル％を構成するジイソシアネ
    ート；反応混合物の全ジオール含量の約１０モル％〜約
    ５０モル％を構成する平均分子量約６００〜約１５００
    のポリ(エチレンオキシド)；およびエチレングリコー
    ル、ジエチレングリコール、１,２-プロパンジオール、
    １,３-プロパンジオール、および１,４-ブタンジオール
    から選択され、反応混合物の全ジオール含量の約５０モ
    ル％〜約９０モル％を構成する脂肪族ジオールの反応の
    生成物を構成するポリマーから成形される請求項１の
    膜。
  6. 【請求項６】 脂肪族ジオールがジエチレングリコール
    である請求項５の親水性ポリウレタン膜。
  7. 【請求項７】 ポリ(エチレンオキシド)の平均分子量が
    約６００である請求項５の親水性ポリウレタン膜。
  8. 【請求項８】 ジイソシアネートがヘキサメチレン-１,
    ６-ジイソシアネートである請求項５の親水性ポリウレ
    タン膜。
  9. 【請求項９】 脂肪族ジオールがジエチレングリコール
    である請求項８の親水性ポリウレタン膜。
  10. 【請求項１０】 ポリ(エチレンオキシド)の平均分子量
    が約６００である請求項９の親水性ポリウレタン膜。
  11. 【請求項１１】 水中で自重の約２０％〜約３０％を吸
    収し得る請求項５の親水性ポリウレタン膜。
  12. 【請求項１２】 膜が約２０００〜４０００の範囲のグ
    ルコースの拡散係数に対する酸素の拡散係数の比を示す
    請求項５の親水性ポリウレタン膜。
  13. 【請求項１３】 身体中のグルコースのレベルを測定す
    るための埋込み可能な装置であって、センサー部材を含
    むグルコースと酸素との反応を評価するための手段を伴
    う電気化学的グルコースセンサー、およびセンサー部材
    を覆うように該グルコースセンサーに固定され、センサ
    ー部材へのグルコースおよび酸素の拡散を制御する膜で
    あって、水中で自重の約１０％〜約５０％を吸収し、グ
    ルコースに関する拡散係数に対する酸素に関する拡散係
    数の比が約４０００までである親水性ポリウレタン組成
    物からなる膜からなる装置。
  14. 【請求項１４】 該組成物が水中で自重の約２０％〜約
    ３０％を吸収する請求項１３の装置。
  15. 【請求項１５】 該組成物の拡散比が約２０００〜約４
    ０００である請求項１３の装置。
  16. 【請求項１６】 該組成物が水中で自重の約２０％〜約
    ３０％を吸収する請求項１５の装置。
  17. 【請求項１７】 該膜が、ヘキサメチレン-１,６-ジイ
    ソシアネート、ジシクロヘキシルメタン-４,４'-ジイソ
    シアネート、およびイソフォロンジイソシアネートから
    選択され、反応混合物の約５０モル％を構成するジイソ
    シアネート；反応混合物の全ジオール含量の約１０モル
    ％〜約５０モル％を構成する平均分子量約６００〜約１
    ５００のポリ(エチレンオキシド)；およびエチレングリ
    コール、ジエチレングリコール、１,２-プロパンジオー
    ル、１,３-プロパンジオール、および１,４-ブタンジオ
    ールから選択され、反応混合物の全ジオール含量の約５
    ０モル％〜約９０モル％を構成する脂肪族ジオールの反
    応の生成物を構成するポリマーから成形される請求項１
    ３の装置。
  18. 【請求項１８】 脂肪族ジオールがジエチレングリコー
    ルである請求項１７の装置。
  19. 【請求項１９】 ポリ(エチレンオキシド)の平均分子量
    が約６００である請求項１７の装置。
  20. 【請求項２０】 ジイソシアネートがヘキサメチレン-
    １,６-ジイソシアネートである請求項１８の装置。
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