JP2008545952A - 親水性ポリマーで被覆されたカバー膜層を含む酵素センサー - Google Patents
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Abstract
【選択図】図5
Description
更に、酵素センサーに有効なすすぎ溶液、具体的には、プロテアーゼ(例えば、ズブチリシン)を含むすすぎ溶液を使用することが望まれる。更に、このようなプロテアーゼは、酵素層中に浸透不能であることが重要である。
US6,200,772B1号は、非イオン界面活性剤、例えば、脂肪族ポリエーテルで修飾されたポリウレタンを含む膜を有するセンサーデバイスを開示している。
WO2003/076648A1号は、酵素およびメディエーターを含むポリマー(例えば、脂肪族ポリエーテルウレタン)の均一層を有する平面厚手皮膜バイオセンサーを開示している。
WO92/04438A1号は、疎水性プラスチック層、例えば、ポリウレタン層の基質制限層を有する電気化学バイオセンサーを開示している。
US2004/0011671A1号は、酵素層と、生体保護膜、例えば、ポリウレタン層、そして例えば、PTFE、PVF、セルロースエステル、PVC、ポリプロピレン、ポリスルホンまたはポリ(メチルメタクリレート)の血管新生性外層を有する植込み可能デバイスを開示している。
WO96/26668A1号は、ポリウレタンまたはシリコーンでコーティングされていてよい軟質細管膜であって、酵素センサー、例えば、グルコースセンサーと接触しているチャンネルに連通している細管膜を含む植込み可能センサーシステムを開示している。
JP2655727B2号は、ポリウレタンまたはセルロースアセテートの基質制限層またはこれらの二重層と、ポリビニルアルコール(PVOH)の生体適合性外部皮膜を有する酵素センサーを開示している。
発明の詳細な説明
本明細書中に記載のように、本発明は、流体試料中の被検体の濃度を決定する新規な酵素センサーを提供する。
酵素センサーのカバー膜は、例えば、一定の十分に規定された典型的な量の被検体を、酵素層中に確実に拡散させることにより、すなわち、制御条件下において、酵素センサーの品質に重要な役割を果たしている。このような被検体で制限される変換は、センサー応答と、妥当な範囲内の被検体濃度との間に実質的線形関係を得るための前提条件である。
一つの態様において、多孔質ポリマー性材料は、ポリエチレンテレフタレート(PETP)である。
少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料は、親水性ポリウレタンを含まないということが好適であるが、それは、このような材料が、特に、拡散制限作用を有する中間層が包含される場合、過剰レベルのH2O2拡散を与えるであろうと考えられるからである。
本文中の「で被覆される」という表現は、少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料の表面のみならず、細孔口も、親水性ポリマーで被覆されるということを意味する。
本文中の「含浸されている」という用語は、親水性ポリマーが、少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料の両面の外部表面および細孔口を被覆し、そして更に、多孔質ポリマー性材料の細孔に浸透しているということを意味するものである。
ポリマー性材料の望ましい多孔度は、ある程度は、検出範囲の望ましい上限に依存する。検出範囲のきわめて高い上限は、カバー膜が、被検体にかなり高い拡散抵抗を与えるはずであるような広い線形範囲を得るために、かなり低い多孔度を必要とするであろう。多孔度(%(vol/vol))および線形検出範囲の上限(被検体のmM)の数積として表される場合、その値は、好ましくは、0.05〜10[%(vol/vol)・mM]または好ましくは、0.1〜2[%(vol/vol)・mM]のように、0.01〜50[%(vol/vol)・mM]の範囲内である。
一つの態様において、具体的には、センサーが慣用的なタイプのものである場合、多孔質ポリマー性材料は、例えば、40,000〜40,000,000個細孔/cm2の範囲内の細孔密度を有するトラックエッチング処理済み材料である。
ポリウレタンは、血液接触表面に、例えば、インプラントおよび医療用具に最も広く用いられている生物医学的ポリマーである。ポリウレタンエラストマーは、硬質および軟質のセグメントの交互ブロックから成る多相ブロックコポリマーである。疎水性硬質セグメントは、脂肪族、環状脂肪族または芳香族のジイソシアネートと、ジオール、ジアミンまたは水との反応で形成される。軟質の親水性または相対的に親水性のセグメントは、低分子量のヒドロキシ末端付きポリエーテル、ポリエステルまたは脂肪族ポリオレフィンから構成される。親水性ポリオールは、連鎖延長剤として用いられるし、または或いは、プレポリマー中に包含することができる。硬質と軟質のセグメント間の、および疎水性と親水性のセグメント間の化学的不適合性は、ポリウレタン中の相凝離をもたらす。硬質セグメントドメインは、第二結合で相互連結していて且つ軟質セグメントマトリックス中に分散しているが、システム全体を強化する物理的架橋として働く。軟質マトリックスは、異なった親水性を有するポリエーテルまたはポリエステルの混合物を用いることにより、親水性に関して調節することができる。きわめて親水性のポリウレタンには、ポリエチレングリコールがしばしば用いられるが、それらの親水性の調節は、高級ポリアルキルエーテル、例えば、ポリプロピレングリコールおよびポリブチレングリコールで達成することができる。この方法で、ポリウレタンは、親水性、疎水性、親水性/疎水性、硬質且つ剛性または軟質且つ弾性、加水分解安定性、または意図的に分解性となるように製造することができる。それらの硬質および軟質セグメント構造のゆえに、それらポリウレタンは、機械的に強く、引裂抵抗性であり、そして良好な屈曲寿命を示す。これら性質は、それらポリウレタンを、センサー膜用の親水性コーティングとして適切なものにする。それらコーティングは、親水性セグメントの含有率による高吸水および良好な使用安定性を有する。それらの疑似架橋セグメント構造のゆえに、それらコーティングは、水に不溶性でもある。
本発明のある側面において、親水性ポリウレタンは、多糖(例えば、アルギネート、カラゲナン、ペクチンおよびデキストラン)、ポリ(HEMA)、部分加水分解ポリビニルアセテート(PVA)またはセルロース誘導体(例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース)の主鎖セグメントを、少なくとも7%(w/w)または少なくとも10%(w/w)のように、少なくとも5%(w/w)の多糖、ポリビニルアセテートまたはセルロース誘導体セグメントそれぞれの典型的な重量比で含む。
親水性ポリ(メタ)アクリレートの例には、エステルのアルコール部分の一部分としてポリ(エチレンオキシド)置換基を有するアクリル酸エステルから成る第一モノマー単位と、メタクリレートおよびアクリレートより選択される一つまたはそれを超える第二モノマー単位を含むアクリルコポリマーが含まれる。第一モノマー単位のポリ(エチレンオキシド)置換基は、典型的には、200〜2000、例えば、500〜1500の平均分子量を有する。このような第一モノマーの例には、メトキシポリ(エチレンオキシド)メタクリレート、メトキシポリ(エチレンオキシド)アクリレート等が含まれる。第二モノマー単位の例には、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート等が含まれる。
モノマーの好ましい組合せは、メトキシポリ(エチレンオキシド)メタクリレート、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートである。
本発明のある側面において、親水性ポリマーの親水性は、湿潤時の含水率が、25〜95%(w/w)または45〜95%(w/w)のように、5〜100%(w/w)または10〜95%(w/w)の範囲内となるようなものである。典型的には、その含水率は、より高い親水性セグメント含有率が(湿潤時の)より高い含水率を生じるという意味で、例えば、親水性ポリウレタンおよび親水性ポリ(メタ)アクリレートそれぞれにおける親水性ポリマーのタイプおよび含有率に依存する。多孔度も、含水率の好ましい範囲に関して、ある種の役割を果たすことがありうる、すなわち、小さい細孔を有する膜について、含水率の好ましい範囲は、10〜30%(w/w)のように、5〜80%(w/w)または8〜40%(w/w)であってよい。拡散、拡散速度、および特に大形の分子を排除する能力に関して、カバー膜の性質は重要である。
湿潤形のカバー膜の親水性ポリマー層の厚みと、乾燥形のカバー膜の親水性ポリマー層の厚みとの間の比率は、100:1〜1:1または80:1〜2:1の範囲内であってよい。
いくつかの利点は、例えば、親水性ポリウレタンを用いて、少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料の少なくとも一つの面の外部表面(および細孔口)を被覆することによって確認された。一つには、ポリウレタンは、酵素/タンパク質の浸透/移行について、多孔質ポリマー性材料の細孔を有効にブロックする小さい細孔を有するが、親水性がより少なく且つ疎水性の分子の拡散を依然として可能にする。更に、親水性ポリウレタンは、通常は水に不溶性であるが、ポリウレタンは、膨潤性であり且つ実質的な量の水を保持することが可能である。結果として、ポリウレタンコーティングの浸出および退化は、センサーの寿命期間中に実質的に存在しないであろう。同じことが、例えば、親水性ポリ(メタ)アクリレートにも当てはまる。
酵素センサーの電極は、被検体と、一つまたは複数の酵素、例えば、クレアチニンセンサーの場合のような酵素カスケードとの反応生成物を考慮して選択される。電極は、貴金属、例えば、金、パラジウム、白金、ロジウム、インジウムまたはイリジウム、好ましくは、金または白金、またはそれらの混合物から製造することができる。他の好適な電子伝導性材料は、MnO2、プルシアンブルー、黒鉛、鉄、ニッケルおよびステンレス鋼である。
酵素層
酵素センサーの(一つまたは複数の)酵素層は、一つまたはそれを超える酵素が、電極表面で検出することができる二次種への被検体の変換を容易にするという点で、重要な役割を果たしている。いくつかの態様において、単一酵素が用いられるが(例えば、グルコースオキシダーゼまたはラクテートオキシダーゼ、ウレアーゼ)、複数の酵素(例えば、クレアチナーゼおよびサルコシンオキシダーゼ)を用いて、電極で検出することができる種をもたらす反応カスケードを容易にすることができる。
本発明のある態様において、酵素層は、電極と直接接触していない。したがって、酵素センサーは、好ましくは、電極と酵素層を隔離する1〜3個の層を更に含む。このような一つまたは複数の層は、典型的には、中間層、例えば、妨害制限層を包含する。その一つまたは複数の層は、電極と中間層を隔離する含水多孔質スペーサー層を更に包含してよい。
センサーが、きわめて低濃度で存在する被検体(例えば、クレアチニン、クレアチン、または1〜20μMの範囲内の検出限界を有する他の被検体)を検出するのに用いられる場合、被検体不含の流体試料は、電極上に疑似信号を生じることがありうるということが認められた。それら疑似信号は、−25μM〜25μM被検体の信号に該当するかもしれないが、それらは、酵素センサーと接触状態にされるいろいろな液体、例えば、血液試料、洗浄液、湿潤液、検量液等の組成差(ゼロである被検体以外)に由来する。疑似信号の知見は、おそらくは、二つの因子の組合せによる。
本文中の、多孔質スペーサー層と連結して用いられる「含水」という用語は、多孔質ポリマー性マトリックスが、実質的な量の水、例えば、多孔質ポリマー性マトリックスの重量に基づいて少なくとも6%の量の水を含むということを意味するものである。含水率は、なお一層高くてよく、例えば、少なくとも8%、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも40%または少なくとも50%またはそれより高くてよい。溶液流延平面センサーについて、全膨潤(水吸収)度は、過剰の水吸収が、酵素膜の構造保全性に有害であるかもしれないので、考慮すべきことである。したがって、平面センサーについて、含水率は、好ましくは、150%のように、200%を超えるべきではない。
本発明のある側面は、流体試料中のクレアチンの濃度を決定する酵素センサーであって、金属電極(例えば、白金電極);その金属電極と接触している含水多孔質スペーサー層(例えば、ポリエチレンテレフタレート(PETP));そのスペーサー層と接触している妨害制限層(例えば、セルロースアセテート(CA)のもの);そのセルロースアセテート層と接触している、サルコシンオキシダーゼおよびクレアチナーゼを含む酵素層;およびその酵素層のためのカバー膜層を含み、ここにおいて、このカバー膜層は、多孔質ポリエチレンテレフタレート材料を含み、そしてここにおいて、少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、例えば、ポリエチレングリコールの主鎖セグメントを、少なくとも5%(w/w)のポリエチレングリコールセグメントの重量比で含む親水性ポリウレタンで被覆されている、および/または少なくとも25%(w/w)の湿潤時含水率を有するセンサーに関する。好ましくは、カバー膜層の多孔質ポリマー性材料は、親水性ポリウレタンで少なくとも一部分含浸されている。
本発明のある側面は、親水性ポリマーで少なくとも一部分含浸されている、トラックエッチング処理済み材料の膜に関する。代表的な親水性ポリマーには、親水性ポリウレタンおよび親水性ポリ(メタ)アクリレート、具体的には、親水性ポリウレタンが含まれる。
酵素センサーの使用
本発明の酵素センサーは、その最初の使用前に、通常は、信号が安定するまで、湿潤液または検量液に曝露されてよい。
更に、本発明は、流体試料中の被検体の濃度を測定する方法であって、流体試料と、本明細書中に記載の酵素センサーとを接触させ、そして酵素センサーの電極が関与する少なくとも一つの測定を行う工程を含む方法を更に提供する。
酵素センサーを洗浄する方法
驚くべきことに、本発明の背後にある原理は、酵素センサー用の洗浄液中にプロテアーゼを利用することを可能にするということが判明した。したがって、本発明は、更に、酵素センサーを洗浄する方法であって、そのセンサーは、電極、少なくとも一つの酵素層および少なくとも一つの酵素層のためのカバー膜層を含み、そのカバー膜の表面を、プロテアーゼを含む洗浄溶液に接触させる工程を含む方法を提供する。
洗浄工程が、流体試料を測定する測定工程の前および後にあるということは理解されるはずである(しかし必ずしも直前又は直後であるとは限らない)。したがって、その方法は、好ましくは、カバー膜と洗浄溶液とを接触させる工程の前に、更には、後に、被検体の濃度を測定する工程を更に含む。
材料
シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)からのクレアチニナーゼは、Roche Diagnostics, Mannheim, Germany より入手した。Hydromed D4、Hydromed D640および Hydromed TPは、Cardiotech International Inc., Wilminton, MA, USA より入手した。
拡散性の測定
拡散性は、拡散セル中で測定することができるが、その場合、基質の見掛け拡散係数の値は、全細孔度および水中の基質の拡散係数の結果として得られる。「見掛け拡散係数」とは、膜の細孔度を考慮していない膜全体の面積の「有効な」拡散係数を意味する。
ポリエチレンテレフタレート(PETP)の約12μm層の多孔質膜(細孔直径約0.1μm;細孔密度:1.6・106個細孔/cm2)に、親水性ポリウレタン(PUR;Hydromed D4および/またはHydromed D640)を、150・200mmのサイズのシートを96%EtOH中の1%PUR溶液中に十分に浸漬することにより含浸させた。5秒後、その膜を、約50mm/sの一定速度で溶液から取り出した。その後、エタノールが蒸発するまで(30分未満)、膜を乾燥させた。引き続き、それらシートを、必要な場合に切断して、適切な試験片とした。
図1に関して、センサー1は、電極2を含み、その上に、膜リング3が取り付けられている。電極2は、ミクロプラグ6を介して銀アノード接触体7と接続している白金線5と接続した白金アノード4を含む。その白金アノード4と、白金線の下方部分は、ガラス体8中に密封されている。ガラス体8とミクロプラグ6との間で、白金線5は、熱収縮チューブで保護されている。チューブ状銀参照電極10は、ガラス体8の上方部分を取り囲み、そして固定体11およびエポキシ12によって参照電極内部に固定されているアノード接触体7へと、電極2の長さで延びている。ガラス体8の下方部分は、電極基材13によって取り囲まれ、それに、膜リング3が取り付けられている。
図3は、作用電極(120)および参照電極(130;140)が形成されている誘電性支持体(110)上に形成された代表的な平面厚手皮膜センサー構築を示している。それら電極は、二層誘電性封入材(150;160および151;161)によって境界形成されている。作用電極は、本明細書中に開示のように、含水多孔質スペーサー層(121)、中間層(170)、酵素層(180)およびカバー膜(190)で被覆されている。
直径1200μmおよび2μmの厚みの、グルタルアルデヒドで架橋したグルコースオキシダーゼの円形酵素層180は、その内膜170を被覆している。
実施例1−慣用的なグルコースセンサー用のカバー膜の製造
ポリエチレンテレフタレート(PETP)の約12μm層の拡散制限多孔質膜(細孔直径約0.1μm;細孔密度:1.6・106個細孔/cm2)に、親水性ポリウレタン(Hydromed D4)を、150×200mmのサイズのシートを96%EtOH中の1%PUR溶液中に十分に浸漬することにより含浸させた。5秒後、その膜を、約50mm/sの一定速度で溶液から取り出した。その後、エタノールが蒸発するまで(30分未満)、膜を乾燥させた。引き続き、それらシートを、必要な場合には切断して、適切な試験片とした。
クレアチンセンサーおよびクレアチニンセンサーは各々、既知のアンペロメトリックセンサーとして層成する。図1は、このようなセンサー1(上記)を示しているが、それは、生体試料中の被検体の濃度を測定するための装置、例えば、ABLTM735 Blood Gas Analyzer(Radiometer Medical ApS, Copenhagen, Denmark)に取り付けるのに適している。
アンペロメトリック電極では、過酸化水素を、Ag/AgClに対して+675mVでアノード酸化する。得られた電流の流れは、試料中のクレアチニン/クレアチン濃度に比例する。
酵素に触媒されたラクテートと酸素との間の反応は、過酸化水素(H2O2)およびピルベートを生じる。次に、過酸化水素を、アンペロメトリック電極で検出する。センサー1(図1)は、生体試料中の被検体の濃度を測定するための装置、例えば、ABLTM735 Blood Gas Analyzer(Radiometer Medical A/S, Copenhagen, Denmark)に取り付けるのに適している。
線形性
親水性ポリウレタンのコーティングを含むセンサー及び含まないセンサーを、ABL735に入れ、定期的に検量する(1/2〜4時間毎に1回)。取り付け後1日目に、それらセンサーを、適切な液体(Radiometer Rinse 溶液S4970)中の異なった濃度の被検体に曝露する。理論濃度と真濃度との間の偏差を、図9の真濃度に対してプロットする。塗りつぶした四角は、未コーティング膜を含むセンサーであり、空白丸は、コーティングされた膜を含むセンサーである。理解されうるように、より高い偏差は、コーティングされた膜を含むセンサーと比較して、未コーティング膜を含むセンサーについて認められる。
親水性ポリウレタンのコーティングを含むセンサー及び含まないセンサーを、ABL735に入れ、定期的に検量する(1/2〜4時間毎に1回)。1日1回、それらセンサーを、Radiometer QC5アンプルで測定することによって品質管理する。センサー寿命は、そのセンサーが、QC限界内で作動できなくなるまでの時間として示す。
親水性ポリウレタンのコーティングを含むセンサー及び含まないセンサーを、ABL735に入れ、定期的に検量する(1/2〜4時間毎に1回)。2〜6日後に(センサータイプに依存して)得られた「定常状態」感度に対する実測感度を、始動以後の時間に対してプロットするが、ラクテートセンサーについては(実施例3)図7を、また、クレアチニンセンサーについては(実施例2)図8をそれぞれ参照されたい。
親水性ポリウレタンのコーティングを含むセンサー及び含まないセンサーを、ABL735に入れ、定期的に検量する(1/2〜4時間毎に1回)。取り付け後1日目に、それらセンサーを、適切な液体(Radiometer QC5レベル3)中の同じ濃度の被検体に、追加のBSA(50g/L)を含有させて及び含有させずに曝露する(BSAは、血液試料を模擬するためにQC液に加える)。血液バイアスは、センサーが、タンパク質を含む試料中において、タンパク質不含の試料よりも低い濃度または同じ濃度を測定する原因となりうる。
この研究の目的は、平面センサー(ここでは、グルコースセンサー。「一般的なセンサー構築(厚手皮膜センサータイプ)」を参照されたい)に関して用いられる、親水性ポリマー(ここでは、親水性ポリウレタン)でコーティングされた膜が、一連の試料測定について、測定ごとに0.5%未満の信号の減少を得ることを可能にするということを示すことであった。
結果
血液測定
図10は、20種類の連続した試料について、血液での最初の測定(=100)に対する実測値を示している。各2回の測定の平均を、コーティングされたセンサー(実線)および未コーティングのセンサー(破線)それぞれについて示している。
親水性ポリウレタン(Cardiotech Inc. 製の Hydromed D4)でコーティングされたカバー膜を有するセンサーは、該当する未コーティングのセンサーの場合よりも、有意に低い信号減少を引き起こすということが判明した。10mMグルコースでの10回の血液測定にわたる実測値の減少は、コーティングされたセンサーについては約2%であったが、該当する未コーティングのセンサーの減少は、約6%であった。
この実験では、グルコースセンサー(実施例1に記載のように製造される、すなわち、2種類の未コーティング(「PUR不含」)および3種類のコーティング済み(「PUR含有」))(High met. レベル1(S7570)Radiometer Medical Aps;QCレベル1液)を、測定番号1および番号7の前に検量し、そして測定2〜6および8〜12各々の前に、Cleaning 液(S4706Radiometer Medical Aps)で洗浄した。この洗浄溶液は、プロテアーゼ(Subtilisin A)を含有する。表Aから、親水性ポリウレタン(PUR)のコーティングを含まない装置について、感度が増加するということが理解されうる。したがって、それら結果は、カバー膜が親水性ポリマーで被覆されている場合の感度の減少を伴うことなく、プロテアーゼを含む洗浄溶液を利用することが可能であるということを示している。
PETPカバー膜(親水性ポリウレタンでコーティングされたおよび未コーティングの)を介して通過する酵素溶液の活量百分率を決定した(表B)。親水性ポリウレタンでコーティングされた膜は、酵素の移動を有効にブロックし、それによって、このようなコーティングされたカバー膜を有する酵素センサーの線形性、寿命および試料ごとの感度を改善するということが分かった。
親水性ポリ(メタ)アクリレートを、表Dに記載の出発物質の量を用いて、次のように製造した。
クレアチニンセンサーおよびクレアチンセンサーを、拡散制限多孔質ポリマー性材料26を、実施例10に記載のように、親水性ポリ(メタ)アクリレートA(L555−1)およびD(L555−4)を用いて製造したことを除いて、実施例2の場合のように製造した。
実施例9で製造したクレアチニンセンサーの二つタイプを調べ(2x4センサー)、クレアチニンへの感度を測定した。親水性ポリ(メタ)アクリレートA(L555−1)のカバー層を有するセンサーは、数時間以内に所望の感度を得たが、親水性ポリ(メタ)アクリレートA(L555−4)のカバー層を有するセンサーは、やや遅い「起動」であった。図11を参照されたい。
Claims (35)
- 流体試料中の被検体の濃度を決定する酵素センサーであって、
電極、
少なくとも一つの酵素層および
該少なくとも一つの酵素層のためのカバー膜層
を含み、ここにおいて、該カバー膜は、少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料を含み、そしてここにおいて、該少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、親水性ポリウレタンおよび親水性ポリ(メタ)アクリレートより選択される親水性ポリマーで被覆されている酵素センサー。 - カバー膜層の少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料が、親水性ポリマーで少なくとも一部分含浸されている、請求項1に記載の酵素センサー。
- 少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料が、0.002〜30%(vol/vol)の範囲内の多孔度を有する、請求項1又は2に記載の酵素センサー。
- 少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料が、トラックエッチング処理済みである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- 少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料の細孔密度が、40,000〜40,000,000個細孔/cm2の範囲内である、請求項4に記載の酵素センサー。
- 少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料の平均細孔サイズが、0.05〜250nmの範囲内である、請求項4又は5に記載の酵素センサー。
- 親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンより選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- 親水性ポリウレタンが、脂肪族ポリエーテルウレタン、脂肪族ポリエーテルウレタン尿素、環状脂肪族ポリエーテルウレタン、環状脂肪族ポリエーテルウレタン尿素、芳香族ポリエーテルウレタン、芳香族ポリエーテルウレタン尿素、脂肪族ポリエステルウレタン、脂肪族ポリエステルウレタン尿素、環状脂肪族ポリエステルウレタン、環状脂肪族ポリエステルウレタン尿素、芳香族ポリエステルウレタンおよび芳香族ポリエステルウレタン尿素より選択される、請求項7に記載の酵素センサー。
- 親水性ポリマーが、親水性ポリ(メタ)アクリレートより選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- 親水性ポリマーが、10〜95%(w/w)の範囲内の含水率へと湿潤性である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- センサーが慣用的なセンサーである場合、カバー膜層が、湿潤形であり且つ5〜40μmの範囲内の厚みを有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- センサーが平面センサーである場合、カバー膜層が、湿潤形であり且つ1〜20μmの範囲内の厚みを有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- カバー膜の親水性ポリマー層が、乾燥形であり且つ少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料の平均細孔サイズの100〜2,000%の範囲内の厚みを有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- カバー膜の親水性ポリマー層が、乾燥形であり且つ0.1〜5μmの範囲内の厚みを有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- カバー膜が、乾燥形または湿潤形であり、そして湿潤形のカバー膜の厚みと、乾燥形のカバー膜の厚みとの比率が、2:1〜1:1の範囲内である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- カバー膜が、乾燥形または湿潤形であり、そして湿潤形のカバー膜の親水性ポリマー層の厚みと、乾燥形のカバー膜の親水性ポリマー層の厚みとの比率が、100:1〜1:1の範囲内である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- 親水性ポリマーが非湿潤形である場合、少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料と親水性ポリマーとの重量比が、100:1〜1:1の範囲内である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- カバー膜が、センサーの最も外部層である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- 少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料が、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネートおよびそれらの混合物より選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- 電極と少なくとも一つの酵素層を隔離する1〜3個の層を更に含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の酵素センサー。
- 電極と少なくとも一つの酵素層を隔離する少なくとも一つの層が、含水多孔質スペーサー層である、請求項20に記載の酵素センサー。
- 流体試料中のクレアチンの濃度を測定する酵素センサーであって、
金属電極、
該金属電極と接触している含水多孔質スペーサー層、
該多孔質スペーサー層と接触している妨害制限層、
該妨害制限層と接触している、サルコシンオキシダーゼおよびクレアチナーゼを含む酵素層、および
該酵素層のためのカバー膜層
を含み、ここにおいて、該カバー膜層は、多孔質ポリエチレンテレフタレート材料を含み、そしてここにおいて、該多孔質ポリエチレンテレフタレート材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、ポリエチレングリコールの主鎖セグメントを少なくとも5%(w/w)のポリエチレングリコールセグメントの重量比で含む親水性ポリウレタンで被覆され、および/または、少なくとも25%(w/w)の湿潤時含水率を有する酵素センサー。 - 流体試料中のクレアチニンの濃度を測定する酵素センサーであって、
金属電極、
該金属電極と接触している含水多孔質スペーサー層、
該多孔質スペーサー層と接触している妨害制限層、
該妨害制限層と接触している、サルコシンオキシダーゼ、クレアチニナーゼおよびクレアチナーゼを含む酵素層、および
該酵素層のためのカバー膜層
を含み、ここにおいて、該カバー膜層は、多孔質ポリエチレンテレフタレート材料を含み、そしてここにおいて、該多孔質ポリエチレンテレフタレート材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、ポリエチレングリコールの主鎖セグメントを少なくとも5%(w/w)のポリエチレングリコールセグメントの重量比で含む親水性ポリウレタンで被覆され、および/または、少なくとも25%(w/w)の湿潤時含水率を有する酵素センサー。 - 流体試料中のラクテートの濃度を測定する酵素センサーであって、
金属電極、
該金属電極と接触している妨害制限層、
該妨害制限層と接触している、ラクテートオキシダーゼを含む酵素層、および
該酵素層のためのカバー膜層
を含み、ここにおいて、該カバー膜層は、多孔質ポリエチレンテレフタレート材料を含み、そしてここにおいて、該多孔質ポリエチレンテレフタレート材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、ポリエチレングリコールの主鎖セグメントを少なくとも5%(w/w)のポリエチレングリコールセグメントの重量比で含む親水性ポリウレタンで被覆され、および/または、少なくとも25%(w/w)の湿潤時含水率を有する酵素センサー。 - 流体試料中のグルコースの濃度を測定する酵素センサーであって、
金属電極、
該金属電極と接触している妨害制限層、
該妨害制限層と接触している、グルコースオキシダーゼを含む酵素層、および
該酵素層のためのカバー膜層
を含み、ここにおいて、該カバー膜層は、多孔質ポリエチレンテレフタレート材料を含み、そしてここにおいて、該多孔質ポリエチレンテレフタレート材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、ポリエチレングリコールの主鎖セグメントを少なくとも5%(w/w)のポリエチレングリコールセグメントの重量比で含む親水性ポリウレタンで被覆され、および/または、少なくとも25%(w/w)の湿潤時含水率を有する酵素センサー。 - トラックエッチング処理済み多孔質ポリマー性材料を含む膜であって、該多孔質ポリマー性材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、親水性ポリウレタンおよび親水性ポリ(メタ)アクリレートより選択される親水性ポリマーで少なくとも一部分含浸されている膜。
- 多孔質ポリエチレンテレフタレート材料を含む膜であって、該多孔質ポリエチレンテレフタレート材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、親水性ポリウレタンおよび親水性ポリ(メタ)アクリレートより選択される親水性ポリマーで少なくとも一部分含浸されている膜。
- 多孔質ポリ塩化ビニル材料を含む膜であって、該多孔質ポリ塩化ビニル材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、親水性ポリウレタンおよび親水性ポリ(メタ)アクリレートより選択される親水性ポリマーを少なくとも一部分含浸している膜。
- 親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである、請求項26〜28のいずれか1項に記載の膜。
- 酵素センサーを洗浄する方法であって、該センサーが、電極、少なくとも一つの酵素層および該少なくとも一つの酵素層のためのカバー膜層を含み、該カバー膜の表面と、プロテアーゼを含む洗浄溶液とを接触させる工程を含む方法。
- プロテアーゼが、ズブチリシンである、請求項30に記載の方法。
- カバー膜と洗浄溶液とを接触させる工程の前後に、被検体の濃度を測定する工程を更に含む、請求項30又は31に記載の方法。
- カバー膜が、少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料を含み、ここにおいて、該少なくとも一つの多孔質ポリマー性材料の少なくとも一つの面の外部表面および細孔口が、親水性ポリウレタンおよび親水性ポリ(メタ)アクリレートより選択される親水性ポリマーで被覆されている、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 流体試料中の被検体の濃度を測定する装置であって、請求項1〜25のいずれか1項に記載の一つまたはそれ以上の酵素センサーを含む装置。
- 流体試料中の被検体の濃度を測定する方法であって、該流体試料と、請求項1〜25のいずれか1項に記載の酵素センサーとを接触させ、そして該酵素センサーの電極を必要とする少なくとも一つの測定を行う工程を含む方法。
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