CN111712197A - 多层电化学分析物传感器及其制造和使用方法 - Google Patents

多层电化学分析物传感器及其制造和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明的实施方式提供了具有用于增强传感器功能的材料层(例如高密度胺层)和/或材料层的构造的多层分析物传感器，以及制造和使用这样的传感器的方法。本发明的典型实施方式包括用于糖尿病管理的葡萄糖传感器。

Description

多层电化学分析物传感器及其制造和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请根据第120节要求2018年2月7日提交的美国专利申请第15/891,264号的优先权，该申请的内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于分析物传感器系统的方法和材料，所述分析物传感器系统诸如用于糖尿病管理的葡萄糖传感器。
背景技术
传感器用于监测各种环境中的多种化合物，包括体内分析物。人体内分析物的定量测定在许多病理状态的诊断和维持中具有重要意义。在大量个体中通常监测的示例性分析物包括葡萄糖、乳酸、胆固醇和胆红素。体液中葡萄糖浓度的测定对糖尿病个体尤其重要，这些个体必须经常检查其体液中的葡萄糖水平以调节其饮食中的葡萄糖摄入量。这类测试的结果对于确定需要使用多少(如果有的话)胰岛素和/或其他药物至关重要。
分析物传感器典型地包括将与分析物的相互作用转换为可检测信号的部件，所述可检测信号可与分析物的浓度相关联。例如，一些葡萄糖传感器使用安培法来监测体内葡萄糖。这种安培型葡萄糖传感器典型地包括涂有葡萄糖氧化酶的电极，葡萄糖氧化酶是一种催化葡萄糖和氧气之间的反应以产生葡萄糖酸和过氧化氢(H2O2)的酶。在该反应中形成的H2O2改变电极电流以形成可检测和可测量的信号。基于该信号，可以测量个体中的葡萄糖浓度。
典型的电化学葡萄糖传感器根据以下化学反应工作：
Figure BDA0002612019660000021
H2O2→O2+2H++2e- 反应式2
葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧气之间的反应，生成葡萄糖酸和过氧化氢，如反应式1所示。H2O2发生电化学反应，如反应式2所示，并且电流由恒电位仪测量。反应的化学计量对开发体内传感器提出了挑战。特别是，为了获得最佳的基于葡萄糖氧化酶的传感器性能，传感器信号输出应仅由目标分析物(葡萄糖)确定，而不由任何共底物(O2)或动力学控制参数如扩散确定。如果氧气和葡萄糖以等摩尔浓度存在，则H2O2在化学计量上与同葡萄糖氧化酶反应的葡萄糖的量有关；并且产生传感器信号的相关电流与同酶反应的葡萄糖的量成正比。但是，如果没有足够的氧气使所有的葡萄糖与酶反应，那么电流将与氧气浓度成正比，而不是葡萄糖浓度。因此，为了使葡萄糖传感器提供仅依赖于葡萄糖浓度的信号，葡萄糖必须是限制性试剂，即，对于所有潜在的葡萄糖浓度，O2浓度必须过量。但是，在体内使用这种葡萄糖传感器的一个问题是，在体内植入传感器处的氧气浓度相对于葡萄糖而言较低，这种现象可能会损害葡萄糖传感器读数的准确性(并因此，这种现象被称为“氧气不足问题”)。
某些电化学分析物传感器的重要部件包括设置在电极上方的材料层，以使传感器能够考虑到诸如上述的氧气不足问题来适当地测量分析物信号。基于各种因素，诸如多层电化学传感器堆叠中使用的材料成分以及这些成分放置在堆叠架构中的位置，传感器在其检测分析物信号的稳定性、可靠性和灵敏度方面可能会有所不同。在这种情况下，在本领域中需要具有针对传感器的生产和功能而优化的具有分层材料的多层电化学传感器。还需要在检测分析物信号时具有改进的稳定性、可靠性和灵敏度的多层电化学传感器。本文公开的本发明的实施方式满足此需求以及其他需求。
发明内容
本文公开的本发明的实施方式提供了包括多层分析物传感器堆叠的电化学传感器设计。在这些实施方式中，多层分析物传感器堆叠的部件由选定的层/材料形成，并以特定的方向设置在堆叠架构内，该特定的方向被设计为向这些传感器提供增强的功能特性。本公开还提供了用于制造和使用这样的传感器的方法。如以下详细讨论的，本发明的典型实施方式涉及传感器的使用，该传感器测量目标含水分析物的浓度或指示体内分析物浓度或存在的物质的浓度(例如，用于糖尿病管理的葡萄糖传感器)。本发明的实施方式提供了创新的方式来简化某些常规电化学传感器的设计，该传感器具有设置在电极上方的多个层。
本发明的说明性实施方式是电化学分析物传感器，其包括基层，设置在该基层上的工作电极以及设置在该工作电极上的多层分析物传感器堆叠。在该实施方式中，多层分析物传感器堆叠包括直接设置在工作电极上的分析物感测层(例如，包含葡萄糖氧化酶的分析物感测层)，并且该层的功能是在存在分析物的情况下可检测地改变工作电极处的电流。在这些实施方式中，包含具有多个重复胺基的聚合物(例如聚-L-赖氨酸聚合物)的高密度胺(“HDA”)层直接设置在分析物感测层的顶部。在这些实施方式中，将分析物调节层(例如，包括调节葡萄糖从组织间液扩散到工作电极的葡萄糖限制膜的分析物调节层)直接设置在该高密度胺层的顶部。
在典型的分析物传感器实施方式中，多层分析物传感器堆叠不包括以下至少之一：包含白蛋白的另一层；包含硅氧烷粘合促进剂的另一层；或包含戊二醛的层。例如，在本文公开的工作实施方式中，多层分析物传感器堆叠基本上由分析物感测层、高密度胺层和分析物调节层组成。在本发明的典型实施方式中，高密度胺层包括与分析物感测层直接接触的第一面和与分析物调节层直接接触的第二面，并且该高密度胺层用作粘合剂层，将分析物感测层结合到分析物调节层。可选地，分析物感测层包括设置在该层中的葡萄糖氧化酶，从而使得所述分析物传感器感测葡萄糖；并且高密度胺层还具有减少由氧气(O2)水平波动引起的传感器信号变化的功能。在本文公开的本发明的说明性工作实施方式中，用于形成高密度胺层的具有多个重复胺基的聚合物包括分子量为30KDa至300KDa的聚-L-赖氨酸聚合物，例如分子量在150KDa和300KDa之间。典型地，在高密度胺层中具有多个重复胺基的聚合物的量为0.1重量％至0.5重量％。可选地，高密度胺层的厚度为0.1至0.4微米。
本发明的另一实施方式是制造电化学分析物传感器的方法，其包括以下步骤：在基层上设置工作电极；在工作电极上设置分析物感测层(例如，包含葡萄糖氧化酶的分析物感测层)。这些方法进一步包括将高密度胺层直接设置在分析物感测层上(例如使用喷涂或旋涂工艺)，该高密度胺层包括具有多个重复胺基的聚合物(例如聚-L-赖氨酸聚合物)；以及将分析物调节层(例如葡萄糖限制膜)直接设置在高密度胺层上。可选地，电化学传感器包括设置在工作电极上方的多层分析物传感器堆叠，所述多层分析物传感器堆叠基本上由分析物传感器层、高密度胺层和分析物调节层组成。在本文公开的工作实施方式中，分析物感测层包括设置在该层中的葡萄糖氧化酶，使得分析物传感器感测葡萄糖；并且高密度胺层的作用是减少在体内葡萄糖感测期间由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化。
本发明的又一实施方式是感测流体(例如，糖尿病患者的组织间液或氧气浓度相对于葡萄糖低的另一位置)中的葡萄糖浓度的方法，该方法包括在该流体中设置电化学葡萄糖传感器，其中该电化学葡萄糖传感器包括基层；设置在基层上的工作电极；以及设置在工作电极上的多层分析物传感器堆叠。在这些实施方式中，多层分析物传感器堆叠包括设置在工作电极上方的包含葡萄糖氧化酶的分析物感测层，其在葡萄糖存在下可检测地改变工作电极处的电流；；高密度胺层，其包括具有多个重复胺基的聚合物(例如聚-L-赖氨酸聚合物)，其中所述高密度胺层设置在所述分析物感测层之上；以及分析物调节层，所述分析物调节层设置在所述高密度胺层之上，所述分析物调节层包括调节葡萄糖通过其扩散的材料。这些方法还包括监测在葡萄糖存在时发生的电导率的波动；以及使电导率的波动与葡萄糖浓度相关联，以便感测流体中的葡萄糖浓度。在这样的实施方式中，高密度胺层起到增加多层分析物传感器堆叠的各层之间的粘合力的作用，而同时减少在感测流体中的葡萄糖浓度时由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化。
本领域技术人员将从以下详细描述中显而易见地了解到本发明的其他目标、特征和优点。然而，应当理解的是，尽管指示本发明的一些实施方式，但是详细描述和特定实施例是通过说明而非限制的方式给出的。在不脱离本发明精神的情况下，可以进行本发明范围内的许多改变和修改，并且本发明包括所有这类修改。
附图简要说明
图1提供了说明可用于制造高密度胺聚合物的高密度胺(HDA)聚合物单元的一般结构的示意图。R1包括烷基官能团，例如包含1-20个碳原子的那些。R2包括酮官能团，例如包含至少一个氧原子和1-20个碳原子的那些。R3包括氮官能团，例如包含至少一个氮原子和1-20个碳原子的那些。
图2A提供了示出常规(现有技术)传感器设计的示意图，该常规传感器设计包括由多个平面分层元件形成的安培型分析物传感器，所述多个平面分层元件包括白蛋白层和粘合促进剂层。图2B提供了示出这种常规多层传感器堆叠与本文公开的新型传感器堆叠(即不包括含戊二醛的层、含血清白蛋白的层或含硅氧烷粘合促进剂的层的传感器堆叠)之间的差异的示意图。
图3提供了说明体现本发明特征的皮下传感器插入套件、遥测特征监视器发射器装置和数据接收装置的透视图。
图4示出了在本发明的实施方式中可用于测量电流的恒电位仪的示意图。如图4所示，恒电位仪300可包括运算放大器310，其连接在电路中以具有两个输入：V设定和V测量。如所示，V测量是参比电极与工作电极之间电压的测量值。另一方面，V设定是工作电极和参比电极之间的最佳期望电压。测量对电极与参比电极之间的电流，从而创建从恒电位仪输出的电流测量结果(isig)。
图5示出了使用安培型葡萄糖传感器监测猪体内葡萄糖的体内研究数据，该传感器包括已被环氧乙烷(ETO)灭菌的HDA材料层。该数据表明，在ETO灭菌后，包括HDA材料层的葡萄糖传感器在佩戴的至少11天中表现出出色的感测体内葡萄糖传感器的能力。
图6是来自由具有不同分子量的聚-L-赖氨酸形成的HDA多层堆叠的传感器实施方式的数据的曲线图。该数据证实，与使用常规多层堆叠形成的传感器实施方式相比，具有HDA多层堆叠的传感器实施方式具有较低的基线氧响应。
图7示出了来自体内比较研究的数据，该体内比较研究使用本文所公开的包含HDA材料层的安培型葡萄糖传感器监测猪体内的葡萄糖，并与不具有HDA层的常规传感器(例如图2A)进行比较。来自该研究的数据显示了具有HDA聚合物层的葡萄糖传感器的有效性，该HDA聚合物层例如在具有多层传感器堆叠的电化学分析物传感器中起到粘合促进剂等的作用。
图8示出了来自体外比较研究的数据，该体外比较研究监测了在不同O2浓度下的葡萄糖感测，以便比较基于传统/常规葡萄糖氧化酶的传感器与本文所公开的包含HDA材料层的安培型葡萄糖传感器中的氧响应。这些研究表明，与基于传统/常规葡萄糖氧化酶的传感器相比，本文所公开的包含HDA材料层的葡萄糖传感器对氧浓度变化显示出较低的体外信号变化。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其他科学术语或专业术语旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，出于清楚起见和/或方便参考，可在本文定义具有通常理解的含义的术语，并且在本文中包括此类定义不应必然解释为表示与在所属领域中一般理解的实质性差异。所属领域的技术人员使用常规方法很好地理解且通常使用本文中描述或参考的许多技术和程序。按需要，除非另外指出，否则涉及使用可商购的工具包和试剂的程序一般根据制造商所定义的方案和/或参数进行。下面定义了许多术语。
说明书和相关权利要求书中所述的所有数字，指的是可以用整数以外的值进行数值表征的值(例如圆盘的直径)，应理解为由术语“约”修饰。在提供值范围的情况下，应当理解的是，介于该范围的上限与下限之间的每个中间值，除非另外明确说明，到下限单位的十分之一，以及所述范围中的任何其它规定的值或中间值均涵盖于本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含于较小范围中，并且也涵盖于本发明内，在所述范围内受到任何特定排他性限制。在所陈述的范围包括一个或两个限值时，排除了那些所包括的限值的任一个或两者的范围也被包括在本发明之内。此外，本文中提及的所有出版物均以引用的方式并入本文，从而公开和描述了与引用出版物相关的方法和/或材料。本文引用的出版物针对其在本申请的申请日之前的公开内容而被引用。本文中的任何内容均不得解释为承认发明人无权凭借较早的发明优先权日期或在先发明日期而使出版物的日期提前。此外，实际公开日期可能与所示日期不同，需要单独核实。
如本文所用，术语“分析物”是广义术语，并以其一般含义使用，包括但不限于指可以进行分析的流体如生物流体(例如血液、组织间液、脑脊液、淋巴液或尿液)中的物质或化学成分。分析物可包括天然存在的物质、人工物质、代谢物和/或反应产物。在普通实施方式中，分析物为葡萄糖。然而，本发明的实施方式可以与被设计用于检测多种其他分析物的传感器一起使用。说明性分析物包括但不限于乳酸盐以及体内(例如，在血液或组织间液中)天然存在的盐、糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素。分析物可以天然存在于生物流体中或是内源的，例如，代谢产物、激素、抗原、抗体等。替代地，分析物可以被引入人体或是外源的，例如，用于成像的造影剂、放射性同位素、化学试剂、基于碳氟化合物的合成血液或药物或药物组合物，包括但不限于胰岛素。药物和药物组合物的代谢产物也是所涵盖的分析物。
术语“传感器”例如在“分析物传感器”中以其一般含义使用，包括但不限于用于检测化合物如分析物的装置。“传感器系统”包括例如被设计为有助于传感器使用和功能的元件、结构和架构(例如，元件的特定3维群集(constellations))。传感器系统可以包括，例如，诸如具有选定特性的材料层的组合物，诸如由具有多个重复胺基的聚合物形成的高密度胺层(例如，包含具有的分子量在150KDa和300KDa之间的0.1重量％到0.5重量％的聚-L-赖氨酸的高密度胺层)，以及电子部件，诸如用于信号检测和分析的元件和装置(例如，电流检测器、监视器、处理器等)。
本文中使用的术语“电化学反应表面”和“电活性表面”是广义的术语，并且以其一般含义使用，包括但不限于发生电化学反应的电极表面。在一个实例中，工作电极测量由被检测的分析物的酶催化反应产生的过氧化氢，从而产生电流(例如，葡萄糖分析物的检测是利用葡萄糖氧化酶产生副产物H2O2，H2O2与工作电极的表面反应产生两个质子(2H+)、两个电子(2e-)和一个氧分子(O2)，其产生被检测的电子电流)。在对电极的情况下，可还原物质例如O2在电极表面被还原，以平衡由工作电极产生的电流。
如以下详细讨论的，本发明的实施方式涉及电化学传感器的使用，该电化学传感器测量目标分析物的浓度或指示流体中分析物浓度或存在的物质的浓度。在一些实施方式中，传感器是连续装置，例如皮下、透皮或血管内装置。在一些实施方式中，装置可以分析多个间歇性血液样本。本文公开的传感器实施方式可以使用任何已知方法，包括侵入式、微创和非侵入式感测技术，以提供指示目标分析物浓度的输出信号。然后使用电化学方法测量产物，并因此电极系统的输出用作分析物的量度。
本文公开的本发明的实施方式提供了例如在糖尿病患者的皮下或经皮血糖水平监测中使用的类型的传感器。已经开发出多种可植入的电化学生物传感器来治疗糖尿病和其他威胁生命的疾病。许多现有的传感器设计都使用某种形式的固定化酶来实现其生物特异性。本文所述的本发明的实施方式可适用并实现于多种已知的电化学传感器，包括例如美国专利申请第20050115832号，美国专利第6,001,067、6,702,857、6,212,416、6,119,028、6,400,974、6,595,919、6,141,573、6,122,536、6,512,939、5,605,152、4,431,004、4,703,756、6,514,718、5,985,129、5,390,691、5,391,250、5,482,473、5,299,571、5,568,806、5,494,562、6,120,676、6,542,765、7,033,336号以及PCT国际公布第WO 01/58348、WO04/021877、WO 03/034902、WO 03/035117、WO 03/035891、WO 03/023388、WO 03/022128、WO03/022352、WO 03/023708、WO 03/036255、WO03/036310、WO 08/042,625和WO 03/074107号，和欧洲专利申请EP 1153571，这些文献中每个的内容以引用的方式并入本文。
本发明的说明性实施方式和相关特性
本文公开的本发明的实施方式提供了传感器，该传感器被设计为包括由所选材料形成的多层分析物传感器堆叠，其为传感器提供了增强的功能和/或材料特性。本公开还提供了用于制造和使用这样的传感器的方法。如以下详细讨论的，本发明的典型实施方式涉及传感器的用途，该传感器测量目标含水分析物的浓度或指示体内分析物浓度或存在的物质的浓度。在一些实施方式中，传感器是皮下、肌内、腹膜内、血管内或经皮装置。典型地，传感器可用于连续分析物监测。本文公开的传感器实施方式可以使用任何已知方法，包括侵入式、微创和非侵入式感测技术，以提供指示目标分析物浓度的输出信号。本发明的实施方式提供了一种创新的方式来简化具有设置在工作电极上方的多个层的常规电化学传感器的设计。
与常规多层电化学传感器设计(例如，如图2A中所公开的)相比，具有包括高密度胺层的元件群集的本发明的实施方式表现出许多优点。例如，本发明的实施方式具有较少的材料层，与用于制造分析物传感器堆叠的常规工艺相比，该特性可用于简化制造过程并减少传感器之间的差异，该工艺利用多组分粘合剂层将GLM“胶粘”到GOx(其中通过同时进行的许多化学反应在原位产生层，导致传感器之间的差异)。参照图2B，用于比较常规分析物传感器和本文公开的HDA传感器。另一个优点是，本文公开的某些HDA传感器实施方式不包含人血清白蛋白(HSA)。本发明的实施方式的其他优点包括随着戊二醛的消除而带来的稳定性提高(常规传感器设计中的戊二醛交联的葡萄糖氧化酶可能降低GOx活性和稳定性)。通过去除戊二醛，我们消除了这一传感器不稳定的潜在原因。另一个相关的优点是，观察到本文公开的传感器实施方式在电子束和ETO过程中表现出更强大的灭菌特性。
本文公开的设置在工作电极(一个或多个)上的层状材料的独特群集的其他相关优势包括，更坚固的层表面以及相对于不同初始化轮廓的布置提高的稳定性(包括HDA层的传感器在一系列不同的初始化轮廓下是稳定的)。其他优点可包括例如更均匀的层以及用于电化学反应的更多位点，这些特征有助于分层传感器结构的稳定性和/或灵敏度。例如，通过减少一层或多层材料可能脱层的可能性，提供更平滑和更粘合的表面，从而有助于传感器的稳定性。重要的是，一个关键的优势是在用HDA层形成的基于葡萄糖氧化酶的传感器中观察到改善的氧响应，其中HDA聚-L-赖氨酸传感器在可变氧浓度(5％至1％)下显示出较少的信号变化。该特性解决了上文讨论的葡萄糖传感器的氧气不足问题(如图6和8所示的来自包括HDA的传感器实施方式的说明性工作实例的数据所示)。然后，图7示出了来自体内比较研究的数据，该体内比较研究使用如本文所公开的包括HDA材料层的安培型葡萄糖传感器来监测猪体内葡萄糖，并与不具有HDA层的常规传感器(例如图2A)进行比较。
在本文公开的高密度胺层中，具有多个重复胺基的聚合物可采用多种构型。具有多个重复胺基的最简单的聚合物架构是线性链：没有支链的单一主链。替代地，该聚合物可以是支链的。支链聚合物分子由具有一个或多个取代基侧链或支链的主链组成。特殊类型的支链聚合物包括树状聚合物。树状聚合物是大分子的特例，其中每个单体单元都是分支的。在本发明的一些实施方式中，在HDA层内具有多个重复胺基的聚合物表现出直链和/或支链和/或树状聚合物样结构。在本文公开的本发明的说明性实施方式中，HDA层包含聚-L-赖氨酸聚合物。
尽管本发明的说明性工作实施方式由线性聚合物形成，但是在HDA层内具有多个重复胺基的聚合物可表现出直链、支链和/或树状聚合物样结构。这样的HDA聚合物包括，例如，聚-L-赖氨酸、聚-D-赖氨酸、壳聚糖、氨基葡聚糖、聚乙烯亚胺、其他聚-L-氨基酸聚合物等。在本发明的某些实施方式中，聚合物包括以下所示的具有R1、R2和R3的一般结构，其中：
Figure BDA0002612019660000111
R1＝各种链长的烷基官能团(直链和/或支链)
R2＝酮官能团
R3＝氮官能团
在某些实施方式中，该聚合物包含聚-L-赖氨酸单元：
Figure BDA0002612019660000112
在一个具体的说明性实施方式中，聚合物包含分子结构，诸如：
Figure BDA0002612019660000121
在另一个具体的说明性实施方式中，聚合物包含分子结构，诸如：
Figure BDA0002612019660000122
可以根据本领域公认的方法形成高密度胺层，例如通过称出适量的聚合物如聚-L-赖氨酸，将该量的聚-L-赖氨酸溶解在适量的水中，使得形成澄清溶液并搅拌1小时。然后，技术人员可以使用该溶液制备浓度为0.1至0.5重量％
(w/w％)的高密度胺组合物，以在本文公开的传感器中形成层。典型地，通过将聚-L-赖氨酸溶液喷涂到衬底上若干次(例如3次，其中生物点重复喷涂循环)，将层施加到传感器堆叠上，使得更多重复的施加＝更多的材料沉积到衬底上。在本文公开的工作实施方式中，检查具有不同分子量的聚-L-赖氨酸聚合物，其中HMW＝高分子量＝150至300KDa，MMW＝中分子量＝70至150KDa，以及LMW＝低分子量＝30至70KDa。
本发明的说明性实施方式是电化学分析物传感器，其包括基层，设置在该基层上的工作电极以及设置在该工作电极上的多层分析物传感器堆叠。在该实施方式中，多层分析物传感器堆叠包括直接设置在工作电极上的分析物感测层，其中在存在分析物的情况下，分析物感测层可检测地改变工作电极处的电流；设置在分析物感测层上的高密度胺层，其中高密度胺层包括聚-L-赖氨酸聚合物；以及设置在高密度胺层上的分析物调节层(例如，葡萄糖限制膜)，其中分析物调节层调节分析物(例如葡萄糖)从外部环境(例如组织间液)扩散到工作电极。
在这样的分析物传感器实施方式中，多层分析物传感器堆叠不包括以下至少之一：包含白蛋白的另一层(和可选地没有包含白蛋白的传感器层)；包含硅氧烷粘合促进剂的另一层；或包含戊二醛的另一层(和可选地没有使用戊二醛形成的传感器层或没有包含戊二醛部分的传感器层)。例如，在本文公开的工作实施方式中，多层分析物传感器堆叠基本上由分析物感测层、高密度胺层和分析物调节层组成。在本发明的典型实施方式中，高密度胺层包括与分析物感测层直接接触的第一侧和与分析物调节层直接接触的第二侧，该接触使该层起粘合剂层的作用，将分析物感测层结合到分析物调节层。可选地，分析物感测层包括设置在该层中的葡萄糖氧化酶，使得分析物传感器感测葡萄糖；并且高密度胺层还具有减少由O2水平波动引起的传感器信号变化的功能(参见例如图6所示的来自本发明的说明性实施方式的数据)。在HDA层内具有多个重复胺基的聚合物表现出直链和/或支链和/或树状聚合物样结构。在本发明的某些实施方式中，高密度胺层中的聚-L-赖氨酸具有的分子量在30KDa至300KDa之间，例如，分子量在150KDa至300KDa之间。典型地，高密度胺层中的聚-L-赖氨酸的量为0.1重量％至0.5重量％。可选地，高密度胺层的厚度为0.1至0.4微米。这些0.1至0.4微米薄的粘合剂层具有意想不到的优点，因为与不具有这种薄HDA层的常规传感器相比，它们显示出较低的氧响应以及更快的水合时间。
本发明的另一实施方式是制造电化学分析物传感器的方法，其包括以下步骤：在基层上设置工作电极；在工作电极上设置分析物感测层，其中，在存在分析物的情况下，分析物感测层可检测地改变工作电极处的电流；将包括例如HDA聚合物的高密度胺层直接设置在分析物感测层上(例如使用喷涂工艺)；以及将分析物调节层直接设置在高密度胺层上，其中分析物调节层调节分析物通过其的扩散，从而制成电化学分析物传感器。可选地，电化学传感器包括设置在工作电极上方的多层分析物传感器堆叠，所述多层分析物传感器堆叠基本上由分析物传感器层、高密度胺层和分析物调节层组成。用于制造本发明实施方式的说明性聚-L-赖氨酸溶液是150至300KDa的聚-L-赖氨酸，0.3聚-L-赖氨酸w/w％，其以大约2次喷雾重复施加。在本文公开的工作实施方式中，分析物感测层包括设置在该层中的葡萄糖氧化酶，使得分析物传感器感测葡萄糖；并且高密度胺层还具有在葡萄糖感测期间减少由于氧气(O2)水平波动引起的传感器信号变化的功能。
包括本文公开的高密度胺层的分析物传感器的一个出乎意料的优点是，在通过环氧乙烷灭菌后，它们能够保持出色的功能性(即分析物感测)。具体地说，当用环氧乙烷对诸如分析物传感器的装置进行灭菌时，如果环氧乙烷与该装置的一种或多种敏感部件(诸如安培型葡萄糖传感器中的葡萄糖氧化酶)反应并抑制了其活性，则会出现问题。这样的问题可能会阻止在这样的设备上有效使用环氧乙烷灭菌程序。因此，期望设计用于解决该技术中的此类挑战的方法和材料(例如，本文公开的高密度胺层)。在这种情况下，本发明的实施方式包括用于制造本文公开的包括高密度胺层的分析物传感器的方法，该方法包括用环氧乙烷对传感器进行灭菌的步骤；已经用环氧乙烷灭菌的本文所公开的包括高密度胺层的传感器；以及用本文公开的包括高密度胺层的这些传感器感测分析物如葡萄糖的方法，这些传感器已经用环氧乙烷灭菌。各种环氧乙烷灭菌程序是本领域已知的(参见，例如，美国专利公开20120252125、20110233068、20070292305和20050089442，其内容通过引用并入本文)。环氧乙烷的说明性参数如下。
参数 水平 单位
环氧乙烷浓度 200-800 mg/L
湿度 >＝30 ％RH
温度 <＝140 F
停留时间 2-12 小时
CO2混合物 <＝80％ ％组成
图5示出了使用包括HDA材料层的安培型葡萄糖传感器监测猪体内葡萄糖的体内研究数据，该传感器已经按照这样的环氧乙烷(ETO)灭菌参数进行了ETO灭菌。该数据表明，在ETO灭菌后，包括HDA材料层的葡萄糖传感器在佩戴的至少11天中表现出出色的感测体内葡萄糖传感器的能力。
本发明的又一实施方式是感测流体(例如，其中葡萄糖浓度相对于氧浓度较低的环境)中的葡萄糖浓度的方法，包括在流体中设置电化学葡萄糖传感器，其中，电化学葡萄糖传感器包括基层；设置在基层上的工作电极；以及设置在工作电极上的多层分析物传感器堆叠。在这些实施方式中，多层分析物传感器堆叠包括设置在工作电极上方的包含葡萄糖氧化酶的分析物感测层，其中在存在分析物的情况下，分析物感测层可检测地改变工作电极处的电流。该堆叠还包括高密度胺层，例如包含聚-L-赖氨酸聚合物的层，其中高密度胺层设置在分析物感测层上方；以及设置在该高密度胺层上的分析物调节层，其中，分析物调节层调节葡萄糖通过其的扩散。这些方法还包括监测当葡萄糖与葡萄糖氧化酶反应时可以观察到的电导率的波动；以及将电导率的波动与葡萄糖浓度相关联，以便感测流体中的葡萄糖浓度。在这样的实施方式中，高密度胺层起到增加多层分析物传感器堆叠的各层之间的粘合力的作用，而同时减少在感测流体中的葡萄糖浓度时由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化。可选地，分析物调节层是包含聚氨酯/聚脲聚合物的葡萄糖限制膜，所述聚氨酯/聚脲聚合物由包含二异氰酸酯、含有亲水性二醇或亲水性二胺的亲水性聚合物和在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷的混合物形成。
在本发明的典型实施方式中，电化学传感器可操作地耦合到能够接收来自电化学传感器的信号的传感器输入端；以及耦合到传感器输入端的处理器，其中处理器能够表征从电化学传感器接收的一个或多个信号。在本发明的某些实施方式中，电极的电导管耦合到恒电位仪(参见，例如图4)。可选地，使用脉冲电压获得来自电极的信号。在本发明的典型实施方式中，处理器能够将响应于第一工作电位从工作电极接收的第一信号与响应于第二工作电位从工作电极接收的第二信号进行比较。可选地，电极耦合到处理器，该处理器适于将通过观察电流的波动而获得的数据从第一格式转换为第二格式。这类实施方式包括例如处理器，其被设计成将传感器电流输入信号(例如，以nA为单位测量的ISIG)转换为血糖浓度。
在本发明的许多实施方式中，传感器包括适于植入体内的生物相容区域。在一些实施方式中，传感器包括刺穿体内环境的分立的探针。在本发明的实施方式中，生物相容区域可包括接触体内组织的聚合物。可选地，该聚合物是亲水性聚合物(例如吸收水的聚合物)。以这种方式，在本发明的系统中使用的传感器可以用于感测不同水性环境中的多种分析物。在本发明的一些实施方式中，电极耦合到适于植入体内的穿刺构件(例如针头)。尽管本发明的传感器实施方式可以包括一个或两个穿刺构件，但是可选地，这类传感器设备可以包括3个或4个或5个或更多个穿刺构件，这些穿刺构件耦合至基底元件并从其延伸，并且可操作地耦合至3个或4个或5个或更多个电化学传感器(例如微针阵列，其实施方式公开在例如美国专利第7,291,497和7,027,478号，以及美国专利申请第20080015494号中，其内容通过引用并入本文)。
在本发明的一些实施方式中，设备包括一个或多个工作电极、对电极和参比电极，可选地，它们以基本上由一个工作电极、一个对电极和一个参比电极组成的单元聚集在一起；并且该聚集的单元以重复的单元模式在基层上纵向分布。在一些传感器实施方式中，分布式电极被组织/设置在柔性电路组件(即，利用柔性而不是刚性材料的电路组件)内。这样的柔性电路组件实施方式提供了元件(例如，电极、电导管、接触垫等)的互连组件，其被配置为有助于穿着者的舒适度(例如，通过减小垫刚度和穿着者的不适感)。
如上所述，本发明的传感器电极涂覆有多种材料，这些材料具有例如有助于分析物感测的特性。在本发明的典型实施方式中，分析物感测层直接设置在工作电极上，并且包括试剂，该试剂因为其在存在分析物的情况下可检测地改变工作电极处的电流的能力而被选择。在本文公开的本发明的工作实施方式中，试剂是葡萄糖氧化酶，一种在葡萄糖存在下发生化学反应的蛋白质，所述化学反应导致工作电极处电流的改变。这些工作实施方式还包括设置在分析物感测层上方的分析物调节层，其中当葡萄糖从体内环境迁移到分析物感测层时，分析物调节层调节葡萄糖的扩散。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包含亲水性梳型共聚物，其具有中心链和偶联到中心链的多个侧链，其中至少一个侧链包含硅氧烷部分。在本发明的某些实施方式中，分析物调节层包含以下的共混混合物：线性聚氨酯/聚脲聚合物和支化丙烯酸酯聚合物；并且线性聚氨酯/聚脲聚合物和支化丙烯酸酯聚合物以1:1至1:20(例如1:2)重量％的比例共混。典型地，该分析物调节层组合物包括由包含二异氰酸酯；至少一种亲水性二醇或亲水性二胺；和硅氧烷的混合物形成的第一聚合物；该第一聚合物与由包含以下的混合物形成的第二聚合物共混：甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯；甲基丙烯酸甲酯；单甲基丙烯酰氧基丙基聚二甲基硅氧烷；聚(环氧乙烷)甲基醚甲基丙烯酸酯；和甲基丙烯酸2-羟乙酯。如本文所公开的，附加材料层可以包括在这样的设备中。例如，在本发明的典型实施方式中，该设备包括高密度胺层，该高密度胺层设置在分析物感测层和分析物调节层之间并与之直接接触，以显示出许多有益的特性，包括能够提供更光滑的表面结构，并进一步促进分析物感测层和分析物调节层之间的粘合。不受特定科学理论或作用机理的束缚，据信层之间的粘合力被以下促进：更光滑的层接触架构，以及HDA层中的HDA聚合物与设置于该HDA层第一侧上的分析物感测层中存在的化合物之间的范德华力相互作用，以及HDA聚合物与设置于该HDA层第二侧上的分析物调节层中存在的化合物之间的范德华力相互作用(即，使得HDA层为“三明治”构造)。
图2A中示出的一种现有技术常规传感器实施方式是具有多个分层元件的安培传感器100，其包括基层102、设置在基层102上和/或与基层102结合的导电层104(例如，包括多个导电构件的导电层)。以下评论涉及该常规传感器，其被描述以帮助理解这种常规传感器与本文公开的本发明之间的差异。典型地，导电层104包括一个或多个电极。分析物感测层110(典型地包括酶，诸如葡萄糖氧化酶)设置在导电层104的一个或多个暴露电极上。蛋白质层116设置在分析物感测层110上。分析物调节层112设置在分析物感测层110上方，以调节分析物(例如葡萄糖)与分析物感测层110的接近。如图2A所示，粘合促进剂层114设置在诸如分析物调节层112与分析物感测层110的层之间，以有助于它们的接触和/或粘合。该实施方式还包括覆盖层106，诸如可以设置在传感器100的部分上的聚合物涂层。孔108可以形成在这类传感器的一层或多层中。具有这种类型设计的安培型葡萄糖传感器公开在例如美国专利申请公开第20070227907、20100025238、20110319734和20110152654号中，这些专利申请公开中的每个的内容以引用的方式并入本文。图2B示出了这些常规多层传感器堆叠与本文公开的本发明(即，包括HDA层500的多层传感器堆叠)之间的比较。
如上所述，本发明的实施方式还包括用于制造和使用本文公开的HDA多层传感器堆叠的方法。本发明的又一实施方式是感测哺乳动物体内的分析物的方法。典型地，该方法包括将具有HDA多层传感器堆叠的分析物传感器植入哺乳动物体内(例如，在糖尿病个体的间隙空间中)，在存在分析物的情况下感测工作电极处的电流变化；并然后将电流的变化与分析物的存在相关联，使得感测分析物。
本发明的实施方式还提供了用于观测分析物浓度的制品和试剂盒。在说明性实施方式中，试剂盒包括传感器，所述传感器包括如本文所述的HDA多层传感器堆叠。在典型的实施方式中，传感器设置在密封的无菌干燥包装内的试剂盒中。可选地，试剂盒包括有助于传感器插入的插入装置。试剂盒和/或传感器套件典型地包括容器、标签和如上所述的分析物传感器。合适的容器包括例如由诸如金属箔的材料制成的易于打开的包装，瓶，小瓶，注射器和试管。容器可以由多种材料形成，诸如金属(例如箔)纸产品、玻璃或塑料。容器上或与容器相关的标签指示该传感器用于分析所选分析物。试剂盒和/或传感器套件可包括从商业和用户角度出发期望的其他材料，包括缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插入物。
在以下部分中详细讨论本发明的实施方式的具体方面。
本发明的典型元件、构造和分析物传感器实施方式
A.在本发明的实施方式中存在的典型元件
本文公开的本发明包括含有高密度胺(HDA)聚合物的组合物，该组合物可用于多层电化学传感器堆叠中，作为赋予传感器功能优势的一种方式。图1提供的示意图说明了可用于制备这些聚合物的此类聚合物的一般结构。
图2A示出了常规传感器实施方式100的横截面。传感器的部件在本文中典型地以该多层电化学传感器堆叠的层为特征，因为，例如，它可以简单地表征诸如图2A所示的常规传感器结构，及其与图2B(即，包括HDA层500的传感器)所示的本文公开的本发明的区别。技术人员将理解，在本发明的某些实施方式中，传感器成分被组合成使得多种成分形成一个或多个异质层。在这种情况下，本领域技术人员理解，尽管常规传感器实施方式的某些层/部件可用于本文公开的HDA传感器，但是分层成分的布置和组成在本发明的HDA传感器实施方式中是非常不同的。本领域技术人员将理解，在某些实施方式中，本发明包括在常规传感器中存在的元件/层，而排除其他元件，和/或包括新的材料层/元件。例如，图2A中公开的某些元件也可在本文公开的发明中存在(例如，基层、分析物感测层、分析物调节层等)，而如图2B所示，其他元件则不存在(例如分离的HSA蛋白层，包含硅氧烷粘合促进剂的层等)。类似地，本发明的实施方式包括具有以独特构造设置的材料的层/元件，这在常规传感器中是不存在的(例如，高密度胺(HDA)聚合物层500)。
图2A所示的常规实施方式包括支撑传感器100的基层102。基层102可以由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合物基材的材料制成，其可以是自支撑的或者进一步由本领域已知的另一种材料支撑。实施方式可包括设置在基层102上和/或与基层102组合的导电层104。典型地，导电层104包括用作电极的一个或多个导电元件。操作传感器100典型地包括多个电极，诸如工作电极、对电极和参比电极。其他实施方式还可包括多个工作电极和/或对电极和/或参比电极和/或一个或多个执行多种功能的电极，例如既用作参比电极又用作对电极的电极。
如下面详细讨论的，可以使用许多已知的技术和材料来产生基层102和/或导电层104。在本发明的某些实施方式中，通过将设置的导电层104蚀刻成所需的导电路径图案来限定传感器的电路。用于传感器100的典型电路包括两个或更多个相邻的导电路径，其具有在近端处的区域以形成接触垫以及在远端处的区域以形成传感器电极。电绝缘覆盖层106如聚合物涂层可以设置在传感器100的部分上。用作绝缘保护覆盖层106的可接受聚合物涂层可以包括但不限于无毒生物相容性聚合物，诸如硅氧烷化合物、聚酰亚胺、生物相容性焊料掩模、环氧丙烯酸酯共聚物等。在本发明的传感器中，可以形成一个或多个穿过覆盖层106的暴露区域或孔108，以将导电层104向外部环境敞开，并例如允许分析物如葡萄糖透过传感器的层并被感测元件感测。孔108可以通过多种技术形成，包括激光烧蚀、带掩蔽、化学研磨或蚀刻或光刻显影等。在本发明的某些实施方式中，在制造期间，还可以将第二光刻胶施加到保护层106，以限定待移除的保护层的区域，以形成一个或多个孔108。暴露的电极和/或接触垫也可以经历二次处理(例如，通过孔108)，诸如附加电镀处理，以制备表面和/或加强导电区域。
在图2A中示出的常规传感器构造中，分析物感测层110设置在导电层104的一个或多个暴露电极上。典型地，分析物感测层110是酶层。最典型地，分析物感测层110包括能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶，例如葡萄糖氧化酶。可选地，分析物感测层中的酶与第二载体蛋白如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等组合。在说明性实施方式中，分析物感测层110中的氧化还原酶如葡萄糖氧化酶与葡萄糖反应以产生过氧化氢，该化合物随后调节电极处的电流。由于电流的这种调节取决于过氧化氢的浓度，而过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度相关，因此可以通过监测电流的这种调节来确定葡萄糖的浓度。在本发明的具体实施方式中，过氧化氢在作为阳极的工作电极(在本文中也称为阳极工作电极)上被氧化，所得电流与过氧化氢浓度成比例。由过氧化氢浓度变化引起的电流的这种调节可以通过多种传感器检测器设备中的任一种进行监测，诸如通用传感器安培型生物传感器检测器或本领域已知的其他多种类似装置中的一种，诸如由Medtronic Diabetes生产的葡萄糖监测装置。
在本发明的实施方式中，分析物感测层110可以施加在导电层的部分上方或导电层的整个区域上方。典型地，分析物感测层110设置在工作电极上，该工作电极可以是正极或负极。可选地，分析物感测层110也设置在对电极和/或参比电极上。用于产生薄分析物感测层110的方法包括将该层刷到衬底(例如铂黑电极的反应性表面)上，以及旋涂工艺、浸涂和干燥工艺、低剪切喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝网工艺等。
在这种情况下，本领域中已知多种旋涂材料和方法(参见，例如Sahu等人，《印度物理学杂志(Indian J.Phys.)》83(4)493-502(2009)，以及美国专利公开20020127878、20020127878、20090285982和20140272704)。在本发明的某些实施方式中，包含具有多个重复胺基的聚合物(例如聚-L-赖氨酸聚合物)的高密度胺层的材料与另一种材料如调节溶液粘度的溶剂或其它试剂混合，以便优化旋涂均匀性。在这种情况下，为了制备用于旋涂的HDA层，可以将粘度调节剂和/或一种或两种或更多种溶剂混合在一起。例如，使用两种溶剂时，可以使用蒸发相对较快的某物的主要组分，和蒸发相对较慢的某物的次要组分。通过使用这种组合，通常可以优化此过程的各个方面，因为在旋涂过程中，主要组分会快速蒸发以提供良好的覆盖率和均匀的厚膜，而剩余的次要组分仍然留下了足够的可塑性，从而在薄膜完全干燥之前组织分子。
分析物调节膜层112可以包括葡萄糖限制膜，其调节与存在于分析物感测层中的酶如葡萄糖氧化酶接触的葡萄糖的量。这样的葡萄糖限制膜可以由多种已知适合于这类目的的材料制造，例如硅氧烷化合物，诸如聚二甲基硅氧烷、聚氨酯、聚脲乙酸纤维素、纳菲(Nafion)、聚酯磺酸(例如Kodak AQ)、水凝胶或本领域技术人员已知的任何其他合适的亲水膜。
在本发明的典型实施方式中，如图2B所示，包括高密度胺组合物层500的材料层设置在分析物调节层112与分析物感测层110之间，以便于它们的接触和/或粘合。在本发明的典型实施方式中，高密度胺层500包括与分析物感测层直接接触的第一侧和与分析物调节层直接接触的第二侧，并且用作将分析物感测层结合到分析物调节层的粘合剂层。可选地，分析物感测层包括设置在该层中的葡萄糖氧化酶，使得分析物传感器感测葡萄糖；并且高密度胺层500还具有减少由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化的功能。在本发明的某些实施方式中，高密度胺层500中的聚-L-赖氨酸具有的分子量在30KDa和300KDa之间，例如，分子量在150KDa和300KDa之间。典型地，高密度胺层500中的聚-L-赖氨酸的量为0.1重量％至0.5重量％。可选地，高密度胺层500为0.1至0.4微米厚。
本发明的典型分析物传感器成分
以下公开提供了在本发明的传感器实施方式中使用的典型元件/成分的实例。尽管这些元件可以描述为分立的单元(例如，层)，但是本领域技术人员理解，传感器可以被设计为包含具有下文讨论的元件/成分的一些或全部材料性质和/或功能的组合的元件(例如，元件既用作支撑基底成分和/或导电成分和/或用于分析物感测成分的基质，又进一步用作传感器中的电极)。本领域技术人员理解，来自这些薄膜分析物传感器的所选元件可以适用于许多传感器系统，诸如下文描述的那些。
基底成分
本发明的传感器典型地包括基底成分(参见例如图2A中的元件102)。术语“基底成分”在本文中根据本领域公认的专业术语使用，并且是指设备中的成分，所述设备典型地为多个成分提供支撑基质，所述多个组分彼此堆叠在一起并包括功能传感器。在一种形式中，基底成分包括绝缘(例如电绝缘和/或不透水)材料的薄膜片。此基底成分可以由具有所需品质(诸如介电性质、不透水性和气密性)的各种材料制成。一些材料包括金属和/或陶瓷和/或聚合物基材等。
导电成分
本发明的电化学传感器典型地包括设置在基底成分上的导电成分，该导电成分包括用于接触待分析的分析物或其副产物(例如氧气和/或过氧化氢)的至少一个电极(参见，例如图2A中的元件104)。本文中根据本领域公认的专业术语使用术语“导电成分”。其一个说明性实例是形成工作电极的导电成分，与不经历分析物浓度变化的参比电极相比，该工作电极可以响应于暴露于刺激(诸如分析物或其副产物的浓度变化)来测量电流的增加或减少，所述分析物是当分析物与分析物感测成分110中存在的组合物(例如酶葡萄糖氧化酶)相互作用时使用的一种共反应物(例如氧气)，或者所述分析物是此相互作用的反应产物(例如过氧化氢)。这类元件的说明性实例包括电极，其能够在存在诸如过氧化氢或氧气的可变浓度的分子时产生可变的可检测信号。
除了工作电极之外，本发明的分析物传感器典型地还包括参比电极或组合的参比和对电极(也称为准参比电极或对/参比电极)。如果传感器不具有对电极/参比电极，则其可以包括单独的对电极，该对电极可以由与工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或多个工作电极和一个或多个对、参比和/或对/参比电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个、三个或四个或更多个工作电极。传感器中的这些工作电极可以整体连接，也可以保持分开。可选地，电极可设置在传感器结构的单个表面或一侧上。替代地，电极可以设置在传感器结构的多个表面或侧面上(并且例如可以通过穿过传感器材料的通孔连接到其上设置电极的表面)。在本发明的某些实施方式中，电极的反应性表面具有不同的相对面积/尺寸，例如1X参比电极、2.6X工作电极和3.6X对电极。
分析物感测成分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器的电极上的分析物感测成分(参见，例如图2A中的元件110)。术语“分析物感测成分”在本文中根据本领域公认的专业术语使用，并且是指包含能够识别分析物或与分析物反应的材料的成分，分析物的存在将由分析物传感器设备检测。典型地，分析物感测成分中的此材料在与待感测的分析物相互作用后通常经由导电成分的电极产生可检测的信号。在这方面中，分析物感测成分和导电成分的电极以组合方式工作以产生通过与分析物传感器相关联的设备读取的电信号。典型地，分析物感测成分包括氧化还原酶，例如葡萄糖氧化酶，该氧化还原酶能够与分子反应和/或产生分子，所述分子的浓度变化可以通过测量导电成分的电极处的电流变化来测量(例如，氧气和/或过氧化氢)。可以根据本领域已知的许多方法将能够产生分子如过氧化氢的酶设置在电极上。分析物感测成分可以涂覆传感器的各种电极的全部或一部分。在这种情况下，分析物感测成分可以以相等的程度涂覆电极。替代地，分析物感测成分可以不同程度地涂覆不同电极，例如工作电极的涂覆表面大于对电极和/或参比电极的涂覆表面。
本发明的此元件的一些传感器实施方式利用酶(例如葡萄糖氧化酶)，该酶可选地已与第二蛋白(例如白蛋白)以固定比例(例如，典型地针对葡萄糖氧化酶稳定性质而优化的比例)结合，然后应用于电极表面以形成薄的酶成分。在典型的实施方式中，分析物感测成分包括GOx和HSA混合物。在具有GOx的分析物感测成分的典型实施方式中，GOx与感测环境(例如哺乳动物的身体)中存在的葡萄糖反应并产生过氧化氢。
如上所述，可以对酶和第二蛋白(例如白蛋白)进行处理以形成交联基质(例如，通过向蛋白混合物中添加交联剂)。如本领域中已知的，可以控制交联条件以调节诸如酶的保留生物活性、其机械和/或操作稳定性的因素。说明性的交联程序在美国专利申请序列第10/335,506号和PCT公开WO 03/035891中描述，其以引用的方式并入本文。例如，可以将胺交联剂(诸如但不限于戊二醛)添加到蛋白质混合物中(但是在本文公开的本发明的某些实施方式中，戊二醛被排除在外，因为添加交联剂到蛋白混合物中会产生活性较低的蛋白糊)。
分析物感测成分的替代实施方式不使用戊二醛形成，而是形成为包括被包裹和/或交联的多肽，诸如与聚乙烯醇(PVA，参见例如CAS号9002-89-5)聚合物交联的葡萄糖氧化酶。如本领域中已知的，聚乙烯醇与醛反应以形成水不溶性聚缩醛。在pH为5.0左右的纯PVA介质中，聚合物与二醛反应预期形成缩醛交联结构。在本发明的某些实施方式中，这种交联反应可以使用化学气相沉积(CVD)工艺进行。由于PVA聚合物溶液的酸性，CVD系统中的交联反应既简单又常规。此外，可以通过将诸如乙酸的化合物引入戊二醛溶液中来创建酸性条件，因此CVD系统可以提供酸性蒸汽条件。另外，可以通过加入酸性化合物如柠檬酸、聚合物添加剂如聚赖氨酸、HBr等来调节聚合物介质的pH。
分析物感测成分的实施方式包括具有使其特别适合用于糖尿病个体佩戴类型的移动葡萄糖传感器的性质的组合物。本发明的此类实施方式包括用于层状分析物传感器结构中的PVA-SbQ组合物，其包含1mol％至12.5mol％的SbQ。在适于或用于葡萄糖传感器的本发明的某些实施方式中，选择该层中的成分，使得聚乙烯醇的分子量在30千道尔顿至150千道尔顿之间，并且聚乙烯醇中的SbQ的存在量在1mol％至4mol％之间。在本发明的一些实施方式中，分析物感测层形成为包含按重量计从5％至12％的PVA。在本发明的一些实施方式中，分析物感测层形成为包含10kU/ml至20kU/ml的量的葡萄糖氧化酶。
分析物感测成分的实施方式包括分析物感测层，所述分析物感测层是根据其为可植入传感器提供所需特性的能力而选择的。在本发明的某些实施方式中，组合物中PVA的量或比例用于调节组合物的水吸附、组合物的交联密度等。可以容易地评估此类制剂对诸如H2O吸附、传感器isig漂移和体内启动曲线的现象的影响。足够的H2O吸附可以帮助维持安培型分析物传感器内的正常化学和电化学反应。因此，期望由具有适当的亲水性化学的组合物形成这样的传感器。在这种情况下，本文公开的PVA-GOx组合物可用于产生可用于内部涂层/膜层的电解质水凝胶，也可被涂覆在分析物调节层(例如，葡萄糖限制膜或“GLM”)的顶部，以改善GLM层的生物相容性和亲水性。
如上所述，在本发明的一些实施方式中，分析物感测成分包括能够产生信号(例如氧气和/或过氧化氢浓度的变化)的试剂(例如葡萄糖氧化酶)，所述信号可以由导电元件(例如感测氧气和/或过氧化氢浓度的变化的电极)感测。然而，其它有用的分析物感测成分可以由在与待检测其存在的目标分析物相互作用之后能够产生可以由导电元件感测的可检测信号的任何组合物形成。在一些实施方式中，组合物包含酶，所述酶在与待感测分析物反应时调节过氧化氢浓度。替代地，组合物包含与待感测分析物反应时调节氧气浓度的酶。在这种情况下，在与生理学分析物的反应中使用或产生过氧化氢和/或氧气的多种酶是本领域已知的，并且这些酶可以容易地结合到分析物感测成分组合物中。本领域已知的多种其他酶可产生和/或利用可由导电元件检测其调节的化合物，所述导电元件诸如并入本文所述传感器设计中的电极。这样的酶包括例如Richard F.Taylor(编辑)，出版商：马塞尔·德克(Marcel Dekker)(1991年1月7日)的《蛋白质固定化：原理和应用(生物工艺技术，第14卷)(Protein Immobilization:Fundamentals and Applications(BioprocessTechnology,Vol 14))》的表1、第15-29页和/或表18、第111-112页中具体描述的酶，其全部内容以引用的方式并入本文中。
高密度胺成分
本发明的电化学传感器包括一个或多个高密度胺成分层(参见，例如图2B中的元件500)，其为传感器提供了许多有益的功能。这样的层可以优化传感器功能，例如，通过充当邻近HDA层的层的粘合促进成分，通过减少在氧浓度波动的存在下基于葡萄糖氧化酶的传感器中可能出现的波动，通过改善传感器初始化配置等。术语“粘合促进成分”在本文根据本领域公认的专业术语使用，并且是指这样的成分，其包含因能够促进传感器中相邻成分之间的粘合而被选择的材料。典型地，高密度胺粘合促进成分设置在分析物感测成分与分析物调节成分之间，并与分析物感测成分和分析物调节成分直接接触。在典型的实施方式中，高密度胺层500包括分子量在30KDa与300KDa之间(例如150KDa与300KDa之间)的聚-L-赖氨酸。在这样的高密度胺层500中，聚-L-赖氨酸的浓度通常为0.1重量％至0.5重量％，而高密度胺层500的厚度为0.1至0.4微米。在实施方式中，分析物感测层包括葡萄糖氧化酶以使得分析物传感器感测葡萄糖，并且高密度胺层500起到减小由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化的作用。
分析物调节成分
本发明的电化学传感器包括设置在传感器上的分析物调节成分(参见，例如图2A中的元件112)。术语“分析物调节成分”在本文中根据本领域公认的专业术语使用，并且是指典型地在传感器上形成膜的成分，该膜用于调节一种或多种分析物如葡萄糖通过该成分的扩散。在本发明的某些实施方式中，分析物调节成分是分析物限制膜，其用于防止或限制一种或多种分析物如葡萄糖通过该成分的扩散。在本发明的其他实施方式中，分析物调节成分用于促进一种或多种分析物通过该成分的扩散。可选地，可以形成这样的分析物调节成分，以防止或限制一种类型的分子通过该成分扩散(例如葡萄糖)，而同时允许或甚至促进其他类型的分子通过该成分扩散(例如O2)。
关于葡萄糖传感器，在已知的酶电极中，来自血液的葡萄糖和氧气以及一些干扰物如抗坏血酸和尿酸，通过传感器的初级膜扩散。当葡萄糖、氧气和干扰物到达分析物感测成分时，酶如葡萄糖氧化酶催化葡萄糖转化为过氧化氢和葡萄糖酸内酯。过氧化氢可以通过分析物调节成分扩散回去，或者可以扩散到电极，在该处过氧化氢可以反应形成氧气和质子，从而产生与葡萄糖浓度成比例的电流。分析物调节传感器膜组件用于若干功能，包括选择性地允许葡萄糖从中通过(参见，例如，美国专利申请第2011-0152654号)。
C.本发明的典型分析物传感器系统实施方式
传感器元件和传感器的实施方式可以可操作地耦合到典型地与分析物传感器一起使用的多种其他系统元件(例如，结构元件如穿刺构件、插入套件等，以及电子部件如处理器、监视器、药物输注泵等)，例如使它们适于在各种环境(例如植入哺乳动物体内)中使用。本发明的一种实施方式包括使用本发明的实施方式监测用户的生理特征的方法，该实施方式包括输入元件，其能够从传感器接收基于用户被感测到的生理特征值的信号，以及用于分析接收到的信号的处理器。在本发明的典型实施方式中，处理器确定生理特征值的动态行为，并基于如此确定的生理特征值的动态行为提供可观察的指标。在一些实施方式中，生理特征值是用户体内血糖浓度的量度。在其他实施方式中，分析接收到的信号并确定动态行为的过程包括重复测量生理特征值以获得一系列生理特征值，以便例如以设计成提供有关传感器功能、分析物浓度测量、干扰存在等的确认信息的方式将比较冗余合并到传感器设备中。
图4示出了在本发明的实施方式中可用于测量电流的恒电位仪的示意图。如图4所示，恒电位仪300可包括运算放大器310，其连接在电路中以具有两个输入：V设定和V测量。如所示，V测量是参比电极与工作电极之间电压的测量值。另一方面，V设定是工作电极和参比电极之间的最佳期望电压。测量对电极与参比电极之间的电流，从而创建从恒电位仪输出的电流测量结果(isig)。
本发明的实施方式包括这样的装置，该装置以定制的方式和格式处理来自感测到的生理特征(例如，血糖浓度)的测量结果的显示数据，以允许该装置的用户容易地监测并在必要时调节该特征的生理状态(例如，通过胰岛素给药调节血糖浓度)。本发明的说明性实施方式是包括以下的装置：传感器输入端，其能够接收来自传感器的信号，该信号基于感测到的用户的生理特征值；存储器，其用于根据来自传感器的接收信号存储用户的感测到的生理特征值的多个测量结果；以及显示器，其用于呈现所感测的生理特征值的多个测量结果的文本和/或图形表示(例如，文本、线图等，条形图等，栅格图等或它们的组合)。典型地，图形表示显示感测的生理特征值的实时测量结果。这样的装置可以在多种情况下使用，例如与其他医疗设备结合使用。在本发明的一些实施方式中，该装置与至少一个其他医疗装置(例如，葡萄糖传感器)结合使用。
说明性系统实施方式由葡萄糖传感器、发射器和泵接收器以及葡萄糖仪组成。在此系统中，可以每5分钟将来自发射器的无线电信号发送到泵接收器，以提供实时的传感器葡萄糖(SG)值。值/曲线图显示在泵接收器的监视器上，使得用户可以自行监测血糖并使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。典型地，本文公开的装置的实施方式经由有线或无线连接与第二医疗装置通信。无线通信可以包括例如接收发射的辐射信号，如通过RF遥测、红外传输、光传输、声波和超声波传输等进行信号传输时所发生的。可选地，该装置是药物输注泵(例如胰岛素泵)的整体部分。典型地，在这样的装置中，生理特征值包括血糖的多个测量结果。
图3提供了根据本发明的一种说明性实施方式的皮下传感器插入系统的一个广义实施方式的透视图和传感器电子器件装置的框图。与这样的传感器系统实施方式通常一起使用的附加元件例如公开于美国专利申请第20070163894号中，其内容以引用的方式并入。图3提供了遥测特征监测系统1的透视图，该系统包括皮下传感器套件10，其被提供用于将柔性传感器12等的活性部分经皮下放置在用户身体的选定部位处。传感器套件10的皮下或经皮部分包括具有尖锐的尖端44的中空开槽插入针14和套管16。在套管16内部是传感器12的感测部分18，以通过形成在套管16中的窗口22将一个或多个传感器电极20暴露于用户的体液。感测部分18接合到终止于导电接触垫等的连接部分24，导电接触垫等也通过绝缘层之一暴露。连接部分24和接触垫通常适于直接有线电连接到合适的监视器200，该监视器200耦合到显示器214，以响应于源自传感器电极20的信号以监测用户的状况。连接部分24可以通过连接器块28(等)方便地电连接到监视器200或特征监视器发射器100。
如图3所示，根据本发明的实施方式，皮下传感器套件10可以被配置或形成为与有线或无线特征监测系统一起工作。传感器12的近端部分安装在适于放置在用户皮肤上的安装基底30中。安装基底30可以是具有下侧表面的垫，该下侧表面涂覆有合适的压敏粘合剂层32，在传感器套件10准备使用之前，通常提供剥离纸带34以覆盖和保护粘合剂层32。安装基底30包括上层36和下层38，柔性传感器12的连接部分24被夹在层36与38之间。连接部分24具有接合到传感器12的活性感测部分18的前部，该前部被成角度地折叠以向下延伸穿过形成在下基层38中的孔40。可选地，粘合剂层32(或与体内组织接触的设备的另一部分)包括抗炎剂以减少炎性反应和/或抗细菌剂以减少感染机会。插入针14适于通过形成在上基层36中的针口42以及通过下基层38中的下孔40滑动配合接收。在插入之后，抽出插入针14以使套管16与感测部分18和传感器电极20留在选定的插入位置处。在此实施方式中，遥测特征监视器发射器100通过连接器104经线材102耦合到传感器套件10，该连接器104电耦合到传感器套件10的连接器部分24的连接器块28。
在图3所示的实施方式中，遥测特征监视器100包括壳体106，其支撑印刷电路板108、电池110、天线112以及具有连接器104的线材102。在一些实施方式中，壳体106由上外壳114和下外壳116形成，该上外壳114和下外壳116被超声焊接密封以形成防水(或耐水)密封，从而允许通过用水、清洁剂、酒精等进行浸入(或擦拭)来清洁。在一些实施方式中，上外壳114和下外壳116由医疗级塑料制成。然而，在替代实施方式中，上外壳114和下外壳116可以通过其他方法连接在一起，诸如卡扣配合(snap fit)、密封环、RTV(硅氧烷密封剂)以及粘结一起等，或者由其他材料形成，诸如金属、复合材料、陶瓷等。在其他实施方式中，可以省去单独的外壳，并且将组件简单地封装在环氧树脂或其它可模塑材料中，所述环氧树脂或其它可模塑材料与电子器件兼容并且合理地防潮。如所示，下外壳116可以具有涂覆有合适压敏粘合剂层118的下侧表面，通常提供剥离纸带120以覆盖和保护粘合剂层118，直到传感器套件遥测特征监视器发射器100准备使用。
在图3示出的说明性实施方式中，皮下传感器套件10有助于精确放置用于监测表示用户状况的特定血液参数的一类柔性薄膜电化学传感器12。传感器12监测体内的葡萄糖水平，并可与如美国专利第4,562,751号、第4,678,408号、第4,685,903号或第4,573,994号中所述的外部或可植入式自动或半自动药物输注泵结合使用，来控制对糖尿病患者的胰岛素递送。
在图3中示出的说明性实施方式中，传感器电极10可用于多种感测应用并且可通过多种方式来配置。例如，传感器电极10可用于其中一些类型的生物分子被用作催化剂的生理参数感测应用中。例如，传感器电极10可用于葡萄糖和氧传感器，其具有催化与传感器电极20反应的葡萄糖氧化酶。传感器电极10，连同生物分子或一些其它催化剂，可以放置在人体中的血管或非血管环境中。例如，传感器电极20和生物分子可以放置在静脉中并经受血流，或者可以放置在人体的皮下或腹膜区域。
在图3示出的本发明的实施方式中，传感器信号的监视器200也可以称为传感器电子器件装置200。监视器200可以包括电源、传感器接口、处理电子器件(即处理器)和数据格式化电子器件。监视器200可以经线材102通过连接器耦合到传感器套件10，该连接器电耦合到连接部分24的连接器块28。在替代性实施方式中，可以省去线材。在本发明的此实施方式中，监视器200可以包括用于直接连接到传感器套件10的连接部分104的合适的连接器。传感器套件10可以被修改成使连接器部分104位于不同的位置，例如位于传感器套件的顶部，以有助于将监视器200放置在传感器套件上方。
尽管本文公开的分析物传感器和传感器系统典型地被设计为可植入哺乳动物体内，但是本文公开的本发明不限于任何特定的环境，而是可以在多种情形中使用，例如用于分析大多数体内和体外液体样品，包括生物流体，诸如组织间液、全血、淋巴、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗液、粘液、眼泪、脑脊液、鼻分泌物、宫颈或阴道分泌物、精液、胸腔液、羊水、腹膜液、中耳液、关节液、胃液等。另外，可以将固体或干燥的样品溶解在适当的溶剂中，以提供适合分析的液体混合物。
应该理解，本发明不限于所描述的具体实施方式，因为它们当然可以变化。还应理解，本文中所使用的专业术语仅出于描述具体实施方式的目的，而不旨在限制本发明，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限定。在优选实施方式的描述中，参考了构成其一部分的附图，并且附图中通过图示的方式示出可以实践本发明的具体实施方式。应理解，在不脱离本发明的范围的情况下可利用其它实施方式且可进行结构改变。

Claims (20)

1.一种电化学分析物传感器，包括：
基层；
设置在所述基层上的工作电极；和
设置在所述工作电极上的多层分析物传感器堆叠，所述多层分析物传感器堆叠包括：
(a)直接设置在所述工作电极上的分析物感测层，其中所述分析物感测层在存在分析物的情况下可检测地改变所述工作电极处的电流；
(b)设置在所述分析物感测层上的高密度胺层，其中所述高密度胺层包括具有重复胺基的聚合物；和
(c)设置在所述高密度胺层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层调节分析物从外部环境向所述工作电极的扩散。
2.根据权利要求1所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层包括：
与所述分析物感测层直接接触的第一侧；和
与所述分析物调节层直接接触的第二侧。
3.根据权利要求2所述的电化学分析物传感器，其中，所述多层分析物传感器堆叠不包括以下中的至少一种：
包含白蛋白的另一层；
包含硅氧烷粘合促进剂的另一层；或
包含戊二醛的层。
4.根据权利要求2所述的电化学分析物传感器，其中，所述多层分析物传感器堆叠基本上由(a)-(c)组成。
5.根据权利要求2所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层用作将所述分析物感测层与所述分析物调节层结合的粘合层。
6.根据权利要求1所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层包括具有的分子量在30KDa至300KDa之间的聚-L-赖氨酸聚合物。
7.根据权利要求6所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层中的聚-L-赖氨酸具有的分子量在150KDa至300KDa之间。
8.根据权利要求6所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层中的聚-L-赖氨酸的量为0.1重量％至0.5重量％。
9.根据权利要求1所述的电化学分析物传感器，其中，所述高密度胺层的厚度为0.1至0.4微米。
10.根据权利要求1所述的电化学分析物传感器，其中，所述分析物感测层包括设置在所述层中的葡萄糖氧化酶，使得所述分析物传感器感测葡萄糖；并且所述高密度胺层起到减少由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化的作用。
11.一种制造电化学分析物传感器的方法，包括以下步骤：
在基层上设置工作电极；
在所述工作电极上设置分析物感测层，其中所述分析物感测层在存在分析物的情况下可检测地改变所述工作电极处的电流；
直接在所述分析物感测层上设置高密度胺层，所述高密度胺层包括具有重复胺基的聚合物；和
直接在所述高密度胺层上设置分析物调节层，其中所述分析物调节层调节分析物通过其的扩散；
从而制成电化学分析物传感器。
12.根据权利要求11所述的方法，所述电化学传感器包括设置在所述工作电极上的多层分析物传感器堆叠，所述多层分析物传感器堆叠基本上由所述分析物传感器层、所述高密度胺层和所述分析物调节层组成。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述分析物感测层包括设置在所述层中的葡萄糖氧化酶，使得所述分析物传感器感测葡萄糖；并且所述高密度胺层起到在葡萄糖感测期间减少由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化的作用。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述高密度胺层使用喷涂工艺沉积，并且所述传感器暴露于环氧乙烷灭菌工艺。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，具有重复胺基的所述聚合物包括以下一般结构：
Figure FDA0002612019650000031
16.一种感测流体中葡萄糖浓度的方法，包括：
(a)将电化学葡萄糖传感器设置在所述流体中，其中所述电化学葡萄糖传感器包括：
基层；
设置在所述基层上的工作电极；和
多层分析物传感器堆叠，所述多层分析物传感器堆叠包括：
(i)设置在所述工作电极上的包含葡萄糖氧化酶的分析物感测层，其中所述分析物感测层在存在分析物的情况下可检测地改变所述工作电极处的电流；
(ii)包含聚-L-赖氨酸聚合物的高密度胺层，其中所述高密度胺层设置在所述分析物感测层上；和
(iii)设置在所述高密度胺层上的分析物调节层，其中所述分析物调节层调节葡萄糖通过其的扩散；
(b)监测电导率的波动；和
(c)将电导率的所述波动与葡萄糖浓度相关联；
从而感测所述流体中的葡萄糖浓度。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述流体是组织间液。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述组织间液是患有糖尿病的个体中的。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，在感测所述流体中的葡萄糖浓度时，所述高密度胺层起到减少由于氧气(O2)水平波动而引起的传感器信号变化的作用。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述分析物调节层包括由包含以下的混合物形成的聚氨酯/聚脲聚合物：
(a)二异氰酸酯；
(b)包含亲水性二醇或亲水性二胺的亲水性聚合物；和
(c)在末端具有氨基、羟基或羧酸官能团的硅氧烷。
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